1.

Jelaskan cara memproduksi sediaan SVP (Small Volume Parenteral) dan LVP
(Large Volume Parenteral)
LVP
a. Persiapan bahan awal
Bahan baku dan bahan pengemas yang akan digunakan harus diperiksa dan
dinyatakan diluluskan terlebih dahulu oleh bagian QC. Bahan baku dan bahan
pengemas, yang telah diluluskan bagian QC dikirim dari gudang bahan baku dan
gudang bahan pengemas sesuai dengan jumlah yang diperlukan berdasarkan batch
record. Bahan baku dan bahan pengemas primer dibawa melalui pass through ke area
produksi. Di area penerimaan ruang produksi, bahan-bahan dibawa melalui pass
through lagi ke ruang penimbangan untuk bahan baku dan ke ruang pengisian untuk
bahan pengemas primer. Sebelum proses penimbangan harus dipastikan dahulu bahwa
ruang penimbangan harus bersih, bahan baku yang akan ditimbang harus sudah
dinyatakan lulus oleh QC dan bahan yang akan ditimbang belum expired date. Proses
penimbangan bahan baku dilakukan di ruang grade A (3.500 partikel / m3 untuk
partikel berukuran 0,5 µm) di bawah LAF dengan latar belakang ruang grade C
(350.000 partikel/m3 untuk partikel berukuran 0,5 µm). Proses penimbangan
dilakukan oleh bagian gudang, disaksikan oleh IPC inspector dan diserahkan ke
bagian produksi.
b. Persiapan alat dan jalur transfer
Sebelum digunakan, tangki yang akan digunakan untuk mixing harus
dipastikan telah dibersihkan dan disterilkan terlebih dahulu kemudian diberi label
bersih dan label steril. Tangki dibersihkan dengan menggunakan metode CIP (Clean-
In Place) dan di SIP (Sterilization-In Place). Proses CIP meliputi pencucian
menggunakan PW (purified water) dan pembilasan menggunakan hot WFI (water for
injection). Proses SIP dilakukan dengan cara mengalirkan pure steam dari pure steam
generator. Selain tangki, sebelum proses filling, proses CIP dan SIP juga dilakukan di
sepanjang jalur transfer sampai ke nozzle mesin pengisian larutan infus. SIP yang
dilakukan ada 2 jenis yaitu SIP jalur transfer dan SIP lokal / filter. Pada saat dilakukan
SIP jalur transfer, steam tidak melalui filter melainkan melalui housing tanpa filter.
Hal ini dimaksudkan supaya suhu pada nozzle dapat mencapai 121oC secara konstan.
Untuk SIP lokal dilakukan pada pre filter (0,45 µm) dan final filter (0,22 µm).
Pada awal jalur pengisian terdapat dua jenis filter, yaitu 1 unit pre-filter
berukuran 0,45 µm dan 1 unit final filter yang berukuran 0,22 µm kemudian pada
 akhir jalur filter, yaitu pada mesin pengisian (nozzle) terdapat 3 unit filter 0,22 µm
untuk 3 nozzle. Untuk pembilasan jalur transfer digunakan 60 kg produk. Pembilasan
jalur transfer bertujuan untuk membersihkan jalur dari sisa-sisa uap air.
Uji integritas filter digunakan untuk memastikan bahwa selama proses filtrasi,
filter tersebut berfungsi dengan baik (tidak bocor) atau tidak mampet sehingga produk
yang dihasilkan memenuhi syarat. Uji integritas filter dilakukan sebelum dan setelah
proses filling dengan menggunakan integrity tester..
c. Mixing
Proses Mixing dilakukan menggunakan mixing tank. Proses mixing dimulai
dengan memasukkan sebagian WFI, kemudian bahan baku dimasukkan, dan
ditambahkan WFI sampai dengan volume batch size. Setiap mixing tank dilengkapi
dengan agitator pada bagian bawah mixing tank serta magnetic stirrer. Setelah proses
mixing dilakukan sampling oleh bagian IPC kemudian dicek oleh QC untuk
pemeriksaan kimia (pemerian larutan, homogenitas kadar, BJ, dan pH) dan
mikrobiologi (bioburden). Jika memenuhi spesifikasi, maka dapat dilanjutkan dengan
proses transfer.
d. Filling
Filling dilakukan menggunakan Automatic Bag Form, Fill and Seal Machine.
Area didalam mesin filling adalah area grade A (3.500 partikel/m3 untuk partikel
berukuran 0,5 µm ketika mesin sedang tidak beroperasi) karena mesin ditempatkan di
bawah LAF, tetapi latar belakang yang digunakan adalah ruangan grade B (3.500
partikel/m3 untuk partikel berukuran 0,5 µm ketika mesin sedang tidak beroperasi).
Proses filling diawali dengan mencetak tulisan pada pengemas, kemudian membentuk
double wound medical film, dibentuk huruf “U” (contour) dan welding, selanjutnya
bag yang sudah terbentuk dipotong. Kemudian dilakukan pre-heating untuk
memasang tubing (flexible connection tube) dan dilanjutkan proses sealing pada
bagian tubing. Setelah terbentuk soft bag, dilanjutkan dengan proses filling. Pada
proses filling infus double port, injection port dipasang terlebih dahulu, dilanjutkan
filling dan terakhir pemasangan infusion closure. Sedangkan untuk infus single port
(setelah soft bag terbentuk), dilakukan pemasangan port single function closure (port
SFC) dilanjutkan filling dan pemasangan cap SFC.
e. Sterilisasi
Sterilisasi dilakukan dengan autoklaf dengan suhu 121ºC selama 15 menit.
Sterilisasi dilakukan menggunakan super heated water yang disirkulasi sehingga
 produk akan tersterilkan oleh super heated water tersebut. Satu siklus sterilisasi
umumnya berlangsung selama kurang lebih 2 jam. Tahapan sterilisasi dengan autoklaf
yaitu:
1) Persiapan autoklaf (pengecekan parameter sterilisasi seperti suhu, waktu
pemaparan, dsb.)
2) Pengisian chamber dengan H2O
3) Sirkulasi H2O
4) Stabilisasi
5) Pemanasan
6) Sterilisasi (suhu minimal 121ºC dipertahankan selama 15 menit)
7) Cooling (penurunan suhu dari 121ºC sampai 100ºC)
8) Cooling extension (pengontrol untuk memantau penurunan suhu yang terjadi)
9) Cooling (penurunan suhu dari 100ºC sampai 60ºC)
10) Cooling extension (pengontrol untuk memantau penurunan suhu yang terjadi)
11) Chamber drain
12) Atmosphere pressure balance and exchange drain
13) Cycle end
Autoclave mempunyai dua pintu yaitu satu pintu di ruang persiapan sterilisasi
(grey area) dan yang satunya di ruang packaging (black area). Pada setiap trolley
ditempelkan indicator tape yang akan berubah warna dari putih menjadi garis-garis
coklat bila suhu sterilasasi sudah dilakukan dan suhu 121 ºC tercapai.

SVP
Sediaan Small Volume Parenteral antara lain ampul injeksi, tetes mata, salep mata,
infus botol (asam amino), dry injection dan fat emulsion.
a. Persiapan bahan awal (bahan baku dan bahan kemas primer)
Bahan baku dan bahan kemas primer yang akan digunakan untuk produksi,
sebelumnya harus diperiksa oleh bagian QC terlebih dahulu. Bahan baku dan
pengemas yang memenuhi syarat dan dinyatakan lolos oleh bagian QC kemudian
dibawa dari gudang ke ruang produksi oleh orang gudang. Kemasan terluar bahan
dilepas di ruang antara kemudian bahan dimasukkan melalui pass box khusus barang.
Bahan baku dibawa dari pass box menuju ke ruang produksi dengan menggunakan
trolley. Bahan baku kemudian disimpan dalam gudang penyimpanan bahan baku
dalam ruang produksi sedangkan bahan kemas primer dibawa ke ruang persiapan
(pencucian dan sterilisasi) bahan kemas primer.
• Pencucian dan sterilisasi ampul
Setelah sampai di ruang persiapan bahan kemas, bahan kemas ampul dilepas
kemudian ampul diletakkan pada conveyor washing ampoule machine, selanjutnya
dicuci dengan recycle WFI. Proses recycle WFI menggunakan filter ukuran 2 µm
untuk menyaring pecahan ampul dan partikel lainnya yang timbul pada saat pencucian
ampul pertama. Selanjutnya ampul dicuci menggunakan WFI fresh yang dialirkan
langsung dari clean utility (bersuhu 70-80 °C ) dan terakhir dilewatkan lagi ke clean
air yang sudah disaring dengan filter ukuran 0,22 µm. Ampul yang sudah dicuci
dimasukkan dalam tray kemudian dibawa melalui conveyor dibawah LAF untuk
disterilisasi. Proses sterilisasi (depirogenasi) ampul menggunakan oven (suhu 260ºC
selama 1jam). Oven yang digunakan mempunyai dua pintu. Pintu yang satu berada di
ruang persiapan bahan kemas (grade D) dan pintu yang lain berada di ruang produksi
(grade C). Ampul yang sudah disterilisasi dikeluarkan dari oven melalui pintu yang
berada di ruang produksi.
• Pencucian dan sterilisasi botol infus
Botol dicuci dengan menggunakan recycle PW yang telah dipanaskan dengan
heater hingga suhunya mencapai 80°C dalam keadaan terbalik. Tahapan selanjutnya
botol infus dicuci dengan fresh PW, kemudian dilewatkan dengan clean air.
Kemudian dicuci lagi menggunakan fresh PW dan terakhir dilewatkan lagi melalui
clean air. Setelah dicuci, botol diletakkan dibawah LAF kemudian didepirogenasi
dengan oven pada suhu 260ºC selama satu jam.
• Pembersihan dan sterilisasi botol tetes mata dan tube salep mata
Di ruang persiapan bahan kemas, botol obat tetes mata dibersihkan dengan
blow and suction machine. Botol dan tube salep tetes mata dibersihkan dengan di-
blow menggunakan compressed air yang sudah terfiltrasi untuk menghilangkan
partikel-partikel yang ada pada botol atau tube. Sedangkan plug dan cap dibilas
dengan alkohol dan dikeringkan dibawah LAF selama 24 jam. Setelah dibersihkan
botol dan tube kemudian ditimbang dan dikemas dalam plastik rangkap tiga untuk
kemudian disterilisasi dengan radiasi sinar gamma. Plastik pertama ditempeli dengan
stiker GONOGO (stiker indikator) yang berwarna kuning sebelum diradiasi dan akan
berubah warna menjadi merah bila terkena radiasi sinar gamma. Plastik kedua
ditempeli label dari produksi SVP dan plastik ketiga merupakan lapisan terluar untuk
 membungkus. Selanjutnya masing-masing plastik rangkap tiga tersebut dikumpulkan
dengan dibungkus menggunakan plastik besar untuk kemudian dipack menggunakan
kardus.
b. Penimbangan / weighing
Sebelum proses penimbangan bahan baku, terlebih dahulu dilakukan line
clearance ruang timbang agar terbebas dari sisa penimbangan sebelumnya untuk
menghindari mix up. Sebelum penimbangan juga dilakukan pengecekan kesesuaian
jenis dan jumlah bahan yang akan ditimbang. Penimbangan bahan baku dilakukan di
bawah LAF dengan latar belakang ruang grade C. Penimbangan dilakukan oleh orang
gudang dengan diawasi pihak produksi dan IPC. Penimbangan dimulai dari bahan
penolong (eksipien), kemudian bahan aktif. Penimbangan antar zat aktif diberikan
jeda waktu selama 15 menit. Hal ini untuk menghindari terjadinya cross
contamination. Diharapkan setelah jeda waktu tersebut sisa serbuk penimbangan
sebelumnya yang ada di udara telah dihisap oleh sistem HVAC dan digantikan dengan
udara baru yang lebih bersih.
c. Mixing
Proses pencampuran bahan dilakukan dalam mixing tank di bawah LAF pada
latar belakang ruang grade C. Sebagian WFI untuk proses pencampuran dimasukkan
dalam mixing tank terlebih dahulu, dilanjutkan bahan aktif dan penolong yang akan
dilarutkan, baru kemudian ditambahkan WFI hingga volume yang ditentukan dalam
batch record. Setelah proses mixing dilakukan, diambil sampel untuk pemeriksaan
kadar, pH, bobot jenis,dan bioburden.
d. Transfer
Transfer bulk product dari mixing tank ke holding tank lalu ke buffer tank
dilakukan di bawah LAF. Untuk mendorong larutan ke holding tank digunakan
filtered nitrogen yang telah disaring dengan filter 0,2 µm. Larutan ditransfer dari
mixing tank ke dalam holding tank melewati filter 0,45 µm (pre filter) dan 0,2 µm
(final filter). Transfer larutan steril dari holding tank ke buffer tank yang terpasang
sebelum mesin filling melewati final filter 0,2 µm.
e. Filling
Proses pengisian dilakukan dengan filling machine dalam ruang grade A
dengan background ruang grade B. Selama proses filling dilakukan, diambil sampel
untuk pemeriksaan kimia dan mikrobiologi (sterility dan endotoksin test).