HALAMAN JUDUL

PENGARUH PEMBERIAN RANITIDIN DOSIS BERTINGKAT

TERHADAP DEGENERASI AKSON NERVUS OPTIK
(Studi pada Tikus Wistar dengan Intoksikasi Metanol Akut)

PROPOSAL PENELITIAN
KARYA TULIS ILMIAH

Diajukan sebagai syarat untuk mengikuti ujian proposal Karya Tulis Ilmiah
mahasiswa Program Strata- 1 Kedokteran Umum

ERSANANDA ARLISA PUTRI

22010115120041

PROGRAM PENDIDIKAN SARJANA KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS DIPONEGORO

2017

i
 LEMBAR PENGESAHAN PROPOSAL PENELITIAN

PENGARUH PEMBERIAN RANITIDIN DOSIS BERTINGKAT

TERHADAP DEGENERASI AKSON NERVUS OPTIK
(Studi pada Tikus Wistar dengan Intoksikasi Metanol Akut)

Disusun oleh

ERSANANDA ARLISA PUTRI

22010115120041

Telah disetujui:

Semarang, 14 Agustus 2017

Penguji Dosen Pembimbing

(dr. Hexanto Muhartomo, Sp.S.,M.Kes) (Dr.dr.Dwi Pudjonarko,M.Kes.,Sp.S(K))

NIP. 196504212005011001 NIP. 196607201995121001

ii
 PERNYATAAN KEASLIAN PENELITIAN

Yang bertanda tangan ini,

Nama : Ersananda Arlisa Putri
NIM : 22010115120041
Program Studi : Program Pendidikan Sarjana Program Studi Pendidikan
Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro

Judul KTI : Pengaruh Pemberian Ranitidin Dosis Bertingkat terhadap Degenerasi

Akson akibat Neuropati Nervus Optik (studi pada Tikus Wistar dengan
Intoksikasi Metanol Akut)
Dengan ini menyatakan bahwa:

1. KTI ini ditulis sendiri dengan tulisan saya sendiri tanpa bantuan orang
lain selain pembimbing dan narasumber yang diketahui oleh
pembimbing.
2. KTI ini sebagian atau seluruhnya belum pernah dipublikasikan dalam
bentuk artikel ataupun tugas ilmiah lain di Universitas Diponegoro
maupun di perguruan tinggi lain.
3. Dalam KTI ini tidak terdapat karya atau pendapat yang telah ditulis orang
lain kecuali secara tertulis dicantumkan sebagai rujukan dalam naskah
dan tercantum pada daftar pustaka.

Semarang, 14 Maret 2017

Yang membuat pernyataan,

Ersananda Arlisa Putri

iii
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL..........................................................................................................i
LEMBAR PENGESAHAN...............................................................................................ii
PERNYATAAN KEASLIAN PENELITIAN...................................................................iii
DAFTAR GAMBAR........................................................................................................vi
DAFTAR TABEL.............................................................................................................vi
DAFTAR LAMPIRAN.....................................................................................................vi
DAFTAR SINGKATAN..................................................................................................vii
BAB I................................................................................................................................2
PENDAHULUAN.............................................................................................................2
1.1 Latar Belakang...................................................................................................2
1.2 Rumusan Masalah..............................................................................................5
1.3 Tujuan Penelitian................................................................................................5
1.4 Manfaat Penelitian..............................................................................................6
1.4.1 Bagi Peneliti...............................................................................................6
1.4.2 Bagi Masyarakat maupun Institusi Terkait.................................................6
1.5 Keaslian Penelitian.............................................................................................6
TINJAUAN PUSTAKA....................................................................................................8
2.1 Landasan Teori...................................................................................................8
2.1.1 Nervus Optik..............................................................................................8
2.1.2 Metanol dan Toksisitasnya.......................................................................12
2.1.3 Ranitidin...................................................................................................16
2.1.4 Neuropati Nervus Optik...........................................................................19
2.1.5 Degenerasi Akson....................................................................................20
2.1.6 Hubungan Antara Metanol, Ranitidin, Neuropati Nervus Optik dan
Degenerasi Akson.............................................................................................21
2.2 Kerangka Teori.................................................................................................23
2.3 Kerangka Konsep.............................................................................................24
2.4 Hipotesis Penelitian..........................................................................................24
BAB III............................................................................................................................25
METODE PENELITIAN.................................................................................................25

iv
 3.1 Ruang Lingkup Penelitian................................................................................25
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian...........................................................................25
3.3 Jenis dan Rancangan Penelitian........................................................................25
3.4 Populasi dan Sampel.........................................................................................26
3.5 Variabel Penelitian...........................................................................................27
3.5.1 Variabel Bebas.........................................................................................27
3.5.2 Variabel Tergantung.................................................................................27
3.6 Definisi Operasional Variabel..........................................................................28
3.7 Cara Pengumpulan Data...................................................................................29
3.8 Alur Penelitian..................................................................................................30
3.9 Pengolahan dan Analisis Data..........................................................................31
3.10 Etika Penelitian.................................................................................................32
3.11 Jadwal Penelitian..............................................................................................33
DAFTAR PUSTAKA......................................................................................................34

v
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Visual Pathway.....................................................................................8

Gambar 2. Jalur Metabolisme dari Metanol di dalam Tubuh...............................12
Gambar 3. Rumus Struktur Ranitidin...................................................................15
Gambar 4. Struktur 3 Dimensi Ranitidin..............................................................15
Gambar 5. Kerangka Teori...................................................................................21
Gambar 6. Kerangka Konsep................................................................................22
Gambar 7. Skema Rancangan Penelitian..............................................................23
Gambar 8. Diagram Alur Penelitian.....................................................................28

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Orisinalitas Penelitian................................................................................5

Tabel 2. Definisi Operasional Variabel.................................................................26
Tabel 3. Jadwal Penelitian.....................................................................................31
Tabel 4. Klasifikasi Nilai Histopatologi Degenerasi Akson..................................37

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Klasifikasi Nilai Histopatologi Saraf Optik......................................37

Lampiran 2. Cara Pengambilan Nervus Optik dan Pembuatan Preparat
Histopatologi....................................................................................38

vi
 DAFTAR SINGKATAN

WHO = World Health Organization

SSP = Sistem Saraf Pusat

RNFL = Retinal Nerve Fiber Layer

ADH = Alkohol Dehidrogenase

LD-50 = Lethal Dose 50 / Dosis Toksik

BBB = Blood Brain Barrier

ATP = Adhenosine Triphospate

gms-1 = Gram per milisecon

vii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kejadian keracuan Minuman Keras (miras) oplosan marak terjadi di

Indonesia. Diketahui bahwa miras oplosan sangat berbahaya bagi kesehatan dan

banyak menelan korban jiwa. Pada awalnya miras oplosan sendiri merupakan

minuman beralkohol tradisional dengan kadar alkohol yang rendah.1 Namun

belakangan ini diketahui banyak oknum yang mengkombinasikan miras

tradisional dengan bahan campuran berbahaya, salah satunya adalah metanol yang

merupakan produk denaturasi alkohol sehingga berbahaya jika dikonsumsi.2

Insidensi keracunan metanol paling tinggi di Indonesia melalui oral.

Berdasarkan data World Health Organization (WHO), setiap harinya sekitar

225 juta liter metanol dikonsumsi, dan hal tersebut menimbulkan outbreak di

beberapa negara termasuk Indonesia dengan jumlah korban lebih dari 800 orang

dan angka kematian mencapai 30%.3 Kandungan minuman beralkohol yang biasa

dikonsumsi adalah etanol. Jika dibandingkan dengan etanol, harga metanol relatif

lebih murah sehingga masyarakat sering menggunakan metanol sebagai bahan

campuran miras oplosan. Hal tersebut juga dipicu karena ketidak pahaman akan

bahaya dari methanol itu sendiri, masyarakat beranggapan bahwa sifat dan fungsi

metanol sama dengan etanol.

8
 Metanol adalah bentuk paling sederhana dari alkohol dengan rumus kimia

CH3OH. Metanol mudah diabsorbsi oleh tubuh, baik secara ingesti, inhalasi,

maupun kontak langsung. Sebenarnya metanol bukan merupakan zat yang

berbahaya, namun hasil metabolismenya di dalam tubuh menghasilkan zat yang

dapat mengakibatkan gangguan pada tubuh manusia, salah satunya adalah asam

format bebas yang bersifat sangat toksik dengan organ sasaran: Sistem

pernapasan, paru-paru, kulit, ginjal, hati, mata , sistem saraf pusat.4

Asam format berperan sebagai inhibitor cytochrome-c oxidase yang dapat

menyebabkan jaringan tidak dapat menggunakan oksigen dengan maksimal.

Selain itu, asam format dapat menembus sawar darah otak (blood brain barier)

sehingga dapat menyebabkan toksisitas sistem saraf pusat. 5 Toksisitas yang

ditimbulkan dapat menyebabkan terjadinya disfungsi retinal dan gangguan pada

nervus optik yang pada akhirnya menyebabkan gejala gangguan penglihatan salah

satunya berupa neuropati nervus optik yang dapat berdampak pada terjadinya

degenerasi akson.6,7

Penanganan medis secara cepat diketahui dapat mencegah komplikasi dari

keracunan metanol. Kejadian metabolik asidosis pada keracunan metanol dapat

diminimalisir dengan penambahan bikarbonat. Selain itu, antidote (penawar

racun) sering juga digunakan untuk meredakan reaksi intoksikasi karena metanol.

Ethanol atau fomepizole merupakan antidote yang sering digunakan. Antidote

bekerja langsung menunda metabolisme metanol menjadi asam format sampai

metanol dieliminasi dari tubuh manusia baik secara natural maupun dengan

9
bantuan dialisis.8 Selain itu dapat digunakan juga competitive inhibition

(penghambat enzim pengurai metanol) sehingga metanol tidak sempat terurai dan

akan dikeluarkan melalui ginjal dalam bentuk utuhnya

Selain obat yang tersebut diatas, ranitidin yang awalnya hanya digunakan

sebagai terapi pendamping ternyata memiliki efek penurunan kadar asam format

cukup besar hingga mendekati nilai asam format pada kondisi normal. 9 Penelitian

sebelumnya menunjukkan bahwa ranitidin lebih efektif dalam menurunkan

terjadinya metabolisme asam format dibandingkan etanol dan memiliki efek yang

hampir sama dengan 4-Methyl Pyrazole (Fomepizole). 7 Pada tahun 1995 juga

telah dilakukan penelitian mengenai pengaruh pemberian dosis ranitidin

bertingkat yaitu 300 mg dua kali sehari dan juga 150 mg empat kali sehari, dan

menunjukkan hasil bahwa dosis 300 mg dua kali sehari lebih efektif dalam

mengatasi erosive eosophagitis derajat ringan.10 Ranitidin selain untuk

menghambat asam lambung juga dapat mencegah metabolisme metanol dengan

cara menghambat aktifitas alkohol dehydrogenase. Diduga terdapat hubungan

antara efek pemberian ranitidine dosis bertingkat dalam menghambat aktifitas

alkohol dehidrogenasi terhadap kejadian degenerasi akson akibat neuropati nervus

optik yang merupakan salah satu dampak dari intoksikasi alkohol.

Berdasarkan latar belakang tersebut, maka dilakukan penelitian untuk

menilai pengaruh pemberian ranitidin dosis bertingkat terhadap degenerasi akson

akibat neuropati nervus optik dengan menggunakan subjek penelitian tikus Wistar

dengan intoksikasi metanol akut.

10
1.2 Rumusan Masalah

Apakah terdapat pengaruh dari pemberian dosis ranitidin bertingkat

terhadap degenerasi akson pada tikus dengan intoksikasi metanol akut?

1.3 Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui pengaruh pemberian ranitidine bertingkat terhadap

degenerasi akson akibat neuropati nervus optik pada tikus Wistar dengan

intoksikasi metanol akut.

2. Tujuan Khusus
Untuk mengetahui efektivitas pemberian dosis ranitidine 30 mg dan

60 mg terhadap degenerasi akson akibat nervus optik pada tikus Wistar

dengan intoksikasi methanol akut.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Bagi Peneliti

1. Meningkatkan kemampuan penelitian.

Meningkatkan pengetahuan mengenai pengaruh dosis

ranitidine bertingkat 30 mg dan 60 mg terhadap degenerasi akson

akibat neuropati nervus optik pada tikus Wistar dengan intoksikasi

11
 metanol akut.

2. Meningkatkan pemikiran kritis ilmiah terhadap permasalahan yang

berkaitan dengan dunia kedokteran.

3. Sebagai bentuk kontribusi terhadap dunia kesehatan khususnya

bidang kedokteran.

1.4.2 Bagi Masyarakat maupun Institusi Terkait

Meningkatkan pengetahuan mengenai pengaruh pemberian dosis

ranitidin bertingkat terhadap degenerasi akson akibat neuropati nervus optik

pada tikus Wistar dengan intoksikasi metanol akut.

1.5 Keaslian Penelitian

Tabel 1. Orisinalitas Penelitian

Judul Metode Hasil

Penelitian
Halisa S, Prayitnaningsih S, Way O. posttest only Ranitidin memberikan
Perbandingan Efek Ranitidin , with control penurunan asam format darah
Dexametason dan Kombinasinya dan pelepasan sitokrom C retina
terhadap Kadar Asam Format Darah yang paling signifikan bila
dan Pelepasan Sitokrom C Retina pada dibandingkan dengan kelompok
Model Tikus Intoksikasi Metanol Akut pemberian dexametason dan
Comparison of Ranitidine , kombinasi ranitidin
Dexamethasone and Their dexametason pada intoksikasi
Combination Effect on BloodFormic metanol.
Acid. 26(3):171–5

12
Ferdinanto (2013). Studi Deteksi True Pajanan toluena menyebabkan
Toksisitas Pajanan Toluena Pada Saraf experimental degenerasi akson dan fibrosis
Optik Tikus Wistar Jantan.Program pada saraf optik tikus.
Pendidikan Dokter Spesialis-1
Kedokteran Okupasi,Indonesia
University.

Armatussolikha, Herna Rizkia post test only Ranitidin dosis 30 mg/kgbb

(2017). Pengaruh Ranitidin yang diberikan 30 menit setelah
group design
Terhadap Degenerasi Akson Akibat
intoksikasi metanol akut tidak
Neuropati Nervus Optik (Studi Pada
Tikus Wistar dengan Intoksikasi memiliki pengaruh yang
Metanol Akut) Program Strata- 1 signifikan
Kedokteran Umum, Diponegoro
University

Penelitian penulis berbeda dengan penelitian sebelumnya. Perbedaan

terletak pada segi sampel, variabel bebas, dan variabel tergantung. Belum ada

penelitian tentang pengaruh pemberian dosis bertingkat ranitidin terhadap

degenerasi akson akibat neuropati nervus optik dengan menggunakan subjek

penelitian tikus Wistar dengan intoksikasi metanol akut. Penelitian penulis akan

dilakukan secara eksperimental yang dibagi menjadi 1 kelompok kontrol dan 3

kelompok perlakuan. Kelompok kontrol menggunakan hewan coba tikus wistar

tanpa perlakuan apapun. Kelompok perlakuan pertama hewan coba tikus Wistar

akan diberikan metanol saja, Kelompok kontrol kedua akan diberikan methanol

dan ranitidine dengan dosis 30 mg dan Kelompok Kontrol ketiga akan

diberikanmethanol dengan ranitidine 60 mg, kemudian peneliti akan mengawasi

pengaruhnya terhadap degenerasi akson akibat neuropati nervus optik tikus wistar

sebagai dampak intoksikasi metanol akut.

13
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Landasan Teori

2.1.1 Nervus Optik

Nervus optik merupakan kumpulan neurit atau akson sel-sel multipoler yang

terdapat pada stratum ganglioner retina. Setelah menembus sklera pada lamina

kribosa, saraf ini diselubungi oleh selubung myelin, namun tidak memiliki

neurilemma.

Nervus optik sebenarnya merupakan bagian dari Sistem Saraf Pusat (SSP)

yang memiliki jumlah sel neuron lebih sedikit dan terisolasi dari pada sel lain

yang berada di otak, karena nervus optik merupakan bagian dari SSP maka nervus

optik juga memiliki selubung meningen yaitu duramater, arachnoidea, dan

piamater. Piamater melekat pada substansi nervus optik. Antara piamater dan

arachnoidea terdapat ruang subarachnoidea yang berisi cairan serebrospinal. Di

dalam nervus optik juga terdapat vasa sentralis retina. Nervus optik membentang

dari retina melewati foramen di belakang sklera sampai ganglion genikulatum

lateral di thalamus.11

Nervus optik disusun oleh dendrit, badan sel (perikarion), dan akson.

Dendrit memiliki fungsi sebagai pembawa impuls ke badan sel, sedangkan akson

berfungsi menghantarkan impuls menjauhi badan sel yang terletak pada lapisan

retina bagiandalam (ganglion cell layer), akson memiliki jumlah yang cenderung

tetap. Dendrit merupakan komponen yang bersinaps dengan sel bipolar dan

14
amakrin pada lapisan pleksiform dalam. Gambaran khas perikarion yang berupa

badan nissl dapat dilihat menggunakan mikroskop cahaya.11

Pada sel saraf tidak didapati adanya sentrosom sehingga sel saraf tidak dapat

melakukan mitosis. Oleh karena itu, kematian sel saraf tidak akan digantikan oleh

sel saraf baru. Pada manusia, panjang nervus optik yang terbentang dari belakang

bola mata sampai kiasma optikum adalah sekitar 50 mm dan terdiri dari empat

bagian, yaitu:

1. Bagian intraokuler (head nervus optik) memiliki panjang sekitar 1 sampai 1,5

mm dengan diameter terhadap sklera sebesar 1,5mm.

2. Bagian intraorbital (pars orbitalis) dimulai dari bagian posterior permukaan

sklera, memiliki panjang sekitar 30-40 mm dengan diameter 3-4 mm. Sekitar

8-15 mm dibelakang bola mata, arteri sentralis retina berpenetrasi kedalam

nervus optik.

3. Bagian intrakanalikuler yang memiliki panjang sekitar 5-8 mm terfiksasi erat

di dalam kanalis optik.

4. Bagian intrakranial memiliki panjang sekitar 10 mm dan bergabung dengan

nervus kontralateral membentuk kiasma optikum. Karena merupakan bagian

dari SSP, bagian intarorbita nervus optik diselubungi pula oleh lapisan

piamater, araknoid, dan duramater.12

15
 Gambar 1. Visual Pathway13

Nervus optik berjalan kearah posteromedial, meninggalkan foramen

optikum. Setelah melewati kanalis optikus, kedua saraf ini bergabung di garis

median membentuk kiasma optikum. Pada kiasma serabut-serabut yang berasal

dari bagian nasal retina menyilang (melakukan decussatio). Serabut ini berfungsi

untuk penglihatan daerah temporal. Sedangkan, serabut bagian temporal yang

berguna untuk penglihatan daerah nasal tidak melakukan persilangan.

Setelah melalui kiasma optikum, serabut optik lalu disebut sebagai traktus

optikus dan berjalan ke arah dorsolateral, mengelilingi pedunkulus serebri.

Sebagian besar traktus ini berakhir pada korpus genikulatum lateral (berfungsi

unuk penglihatan sadar), dan sebagian kecil meninggalkan traktus optikus sebagai

radix mesencephalicus nervi optici yang akan menuju ke nukleus pada area

16
pretektal (berfungsi untuk refleks cahaya pupil dan refleks optik lainnya) dan

kolikulus kranialis.

Setelah berganti neuron di korpus genikulatum lateral, maka akson akan

menuju ke area Broadman 17 dan serabut geniculocalcarina membentuk radiatio

optica. Radiatio optica akan mengelilingi kornu inferior dan posterior dari

ventrikulus lateralis terlebih dahulu sebelum sampai ke area striata.

Bagian intraokuler dari nervus optik meluas dari permukaan diskus optik

sampai kepermukaan posterior sklera, dimana akson dari sel ganglion retina

membentuk sebuah bundle sebelum keluar dari bola mata. Bagian Intraokuler dari

nervus optik ini terbagi menjadi tiga bagian, yaitu bagianpermukaaan Retinal

Nerve Fiber Layer (RNFL), bagian Prelaminar, dan bagian Lamina Kribrosa.

Bagian permukaaan RNFL terdiri atas akson sel ganglion retina yang tidak

bermielin. Lapisan ini dipisahkan dari bagian vitreus oleh lapisan astrosit

(membran limitan interna Elschnig). Jumlah serabut saraf retina adalah sekitar

satu juta serabut saraf tiap mata pada awal gestasi dan akan berkurang dengan

semakin bertambahnya usia.

Akson yang berasal dari daerah makula langsung menuju nervus optik dan

membentuk berkas papilomakuler. Berkas papilomakuler memiliki densitas akson

atau neural retinal rim paling tebal dibandingkan tempat yang lain, dimana polus

superior dan inferior dari nervus optik memiliki jumlah akson terbanyak.

Ketebalan lapisan ini dipengaruhi oleh ukuran dari papil. Pada mata dengan papil

kecil umumnya memiliki lapisan yang tebal, sebaliknya mata dengan papil yang

besar biasanya memiliki lapisaan RNFL yang tipis.

17
 Bagian prelaminar terdiri dari aksonyang tidak bermielin, astrosit, kapiler,

dan jaringan ikat disekitarnya. Akson tersusun dalam ikatan yang dikelilingi oleh

astrosit. Pada tepi lateral dari bagian prelaminar, axonal bundle dipisahkan dari

retina oleh jaringan glia (jaringan intermedia Kuhnt) dan dipisahkan dari koroid

oleh lapisan jaringan kolagen Elschnig. Bagian Prelaminar ini mengandung

jaringan kolagen yang sangat sedikit bila dibandingkan dengan jaringan sekitar

yang mengelilingi arteri sentralis dan kapiler pembuluh darah pada diskus optik.

Lamina kribrosa memiliki karakteristik khas, yaitu tersusun seperti sieve

dengan lubang-lubang berbentuk bulat dan oval yang ditembus oleh serabut saraf

dan arteri sentralis. Lamina kribrosa ini terdiri atas lapisan kolagen yang padat

dan tebal dari sklera serta jaringan glia. Jaringan ikat elastis dijumpai pula pada

bagian ini. Astrosit yang terletak pada lubang dari lamina kribrosa membentuk

lapisan glia yang menyelubungi setiap bundle saraf dan memisahkan bundle saraf

tersebut dari jaringan ikat disekitarnya.12

Mitokondria yang tedapat dalam sitoplasma sangat penting bagi fungsi

normal nervus optik. Keadaan yang menyebabkan berkurangnya jumlah

mitokondria ataupun penurunan fungsi mitokondria secara langsung berakibat

gangguan pada nervus optik. Salah satu hipotesis apoptosis atau kematian sel yang

terprogram adalah akibat dari defek DNA mitokondria saat terjadi mitosis dan

proses penuaan dari sel.

2.1.2 Metanol dan Toksisitasnya

Metanol yang memiliki nama lain yaitu metil alkohol, wood alcohol, wood

spirits dan karbinol, merupakan senyawa alkohol paling sederhana dan mudah

ditemukan dengan rumus kimia CH3OH.2Pada keadaan atmosfer metanol

18
berbentuk cairan yang ringan, mudah menguap, tidak berwarna, mudah terbakar,

dan beracun dengan bau yang khas (berbau lebih ringan daripada etanol). Metanol

digunakan sebagai bahan pendingin anti beku,pelarut, bahan bakar dan sebagai

bahan aditif bagi etanol industri.Secara global, setiap harinya digunakan sekitar

225 juta liter metanol.14

Metanoldiabsorbsi kedalam tubuh melalui saluran pencernaan, kulit, saluran

pernafasan (paru-paru) yang kemudian didistribusikan ke dalam cairan tubuh

kecuali lemak dan tulang dengan volume distribusi 0,6L/kg.15 Kecepatan absorbsi

dari metanol dipengaruhi oleh beberapa faktor. Dua faktor yang paling berperan

dalam mempengaruhi kecepatan absorbsi metanol adalah konsentrasi metanol dan

ada tidaknya makanan dalam saluran cerna. Dalam bentuk larutan proses

penyerapan metanol terjadi lebih lambat dibandingkan metanol murni. Adanya

makanan dalam saluran cerna terutama lemak dan protein diketahui akan

memperlambat absorbsi metanol dalam saluran cerna.16

Setelah diabsorbsi metanol akan didistribusikan secara cepat dan mencapai

kadar puncak dalam darah dalam waktu 30-90 menit setelah paparan. 17 Metanol

kemudian dibawa ke hati yang merupakan tempat metabolisme primer dari

metanol. Saat metabolisme primer, metanol akan dimetabolisme menjadi

formaldehid dengan bantuan enzim alkohol dehidrogenase (ADH), kemudian

formaldehid akan dimetabolisme dengan cepat menjadi asam format dengan

bantuan enzim formaldehid dehidrogenase. Proses oksidasi yang menghasilkan

asam format berlangsung lebih cepat dibandingkan perubahan metanol menjadi

formaldehid sehingga hanya sedikit formaldehid yang terakumulasi dalam

serum.Manusia memiliki kemampuan detoksifikasi asam format dan metabolitnya

19
dalam kadar yang terbatas.18Waktu paruh dari formaldehid adalah sekitar 1-2

menit.15,19

Metanol

Alkohol Dehidrogenase

Formaldehid

Formaldehid Dehidrogenase

Asam Format

10-Formil Tetrahidrofolat Sinthetase

10-Formil Tetrahidrofolat

10-Formil Tetrahidrofolat Dehidrogenase

Karbon Dioksida + Air (H2O)

Gambar 2. Jalur Metabolisme dari Metanol di dalam Tubuh20

Proses selanjutnya, asam format akan diubah menjadi 10-formil

tetrahidrofolat oleh enzim 10-formil tetrahidrofolat sintase yang kemudian

dioksidasi dengan bantuan enzim 10-formil tetrahidrofolat dehidrogenase menjadi

CO2 dan H2O. Namun, metabolisme dari asam format berlangsung sangat lama,

sehingga asam format akan terakumulasi dalam tubuh dan dapat menyebabkan

munculnya efek toksik dari metanol serta asidosis metabolik. 20Hal ini menjelaskan

latensi dari gejala antara penelanan dan timbulnya gejala toksisitas metanol.18

20
 Tubuh manusia dalam kondisi normal dapat mencerna 10 gms-1 (gram per

milisecond) metanol murni. Metanol dalam jumlah maksimum yaitu 300 ml

metanol murni, dapat dimetabolisme dalam tubuh dalam waktu 24 jam. Dosis

toksik (LD-50) dari metanol adalah 14g/kgbb peroral atau 9,5g/kgbb

perintraperitoneal. Dosis ini sering digunakan dalam penelitian untuk menentukan

efek toksisitas akut dari metanol.20,21,22

Jika metanol dikonsumsi dalam jumlah berlebihan, konsentrasi metanol

dalam darah akan meningkat sehingga akan muncul gejala toksisitas

metanol.15Toksisitas metanol dapat semakin meningkat akibat strukturnya yang

tidak murni sehingga metanol akan diekskresikan secara lambat sehingga

menyebabkan terjadinya akumulasi metanol yang bersifat toksik di dalam

tubuh.2,15 Pendistribusian metanol secara cepat menimbulkan munculnya efek

toksisitas metanol pada beberapa bagian tubuh, salah satunya adalah mata dengan

gejala diantaranya adalah fotofobia, penglihatan kabur, sampai kebutaan komplit

akibat paparan metanol tinggi. Pada saat terjadi intoksikasi metanol maka tubuh

membuat respon guna mengeliminasi metanol tersebut dengan cara muntah dan

dalam jumlah kecil diekskresikan melalui pernafasan, keringat, serta urin. 23,24

Karakteristik yang sering dijumpai pada toksisitas metanol akut diawali

dengan depresi dari sistem saraf pusat (Parkinsonian-like condition) dan iritasi

gastrointestinal yang akan diikuti periode laten selama kurang lebih 12-24 jam,

terkadang dapat pula sampai 48 jam. Setelah terjadi intoksikasi metanol, maka

akan timbul gejala mual, muntah, dan sakit kepala. Jika tubuh terpapar metanol

dalam jumlah banyak, maka dapat menyebabkan koma bahkan kematian. Selain

21
itu, intoksikasi yang parah akan menyebabkan kerusakan permanen pada sistem

saraf pusat, salah satu dampaknya adalah terjadinya kebutaan permanen. 25,26

Toksisitas pada sistem saraf pusat disebabkan oleh asam format bebas yang

dapat menembus blood-brain barrier (BBB). Hal ini dapat menimbulkan depresi

SSP dengan periode simptomatik selama 12-24 jam. Selain itu, asam format juga

merupakan inhibitor dari enzim sitokrom-c oksidase sehingga mengakibatkan

terganggunya oksigenasi pada jaringan. Hal ini menyebabkan terjadinya

metabolisme anaerob pada jaringan, dimana proses ini akan menghasilkan

metabolit asam laktat yang dapat menimbulkan asidosis. Efek lain dari kurangnya

oksigenasi jaringan adalah penurunan aktivitas membran sel yang menyebabkan

pembengkakan sel dan dilatasi retikulum endoplasma, kegagalan pompa kalsium

sehingga terjadi influks ion kalsium yang berlebihan dan mengakibatkan

hilangnya potensial membran sehingga sel menjadi tidak mampu membentuk

energi, serta kerusakan organel pembentuk protein yang berakhir dengan rusaknya

mitokondria dan membran lisosom secara irreversibel dimana kondisi hipoksia

seluler akibat dari hilangnya kemampuan respirasi sel akibat dari kerusakan

mitokondria ini akan mengakibatkan kegagalan proses fosforilasi oksidatif

sehingga jumlah energi dalam sel akan menurun. Kondisi-kondisi yang disebutkan

tersebut dapat menyebabkan kematian pada sel.15,19

Sementara ini, prinsip utama dalam mencegah metabolisme metanol lebih

lanjut adalah dengan memperbaiki abnormalitas metabolik dan menyediakan

suportive care yang lain. Metabolisme dari metanol dapat dicegah dengan

pemberian antidotum seperti etanol atau fomepizole.27,28

22
2.1.3 Ranitidin

Ranitidin merupakan salah satu obat yang cukup dikenal dikalangan

masyarakat umum. Ranitidin yang memiliki rumus molekul C13H22N4O3S dengan

bobot molekul 314,4 g/mol merupakan antagonis reseptor histamin H 2. Ranitidin

dikenal lebih potensial daripada cimetidine dalam fungsinya untuk menghambat

sekresi asam lambung pentagastrin-stimulated. Di pasaran, ranitidin tersedia dalam

bentuk tablet 150 mg dan larutan suntik 25 mg/ml, dengan dosis 50 mg IM (Intra

muscular) atau 6-8 jam IV (Intravena). Ranitidin bekerja untuk waktu lama yaitu

sekitar 8 – 12 jam dengan dosis yang dianjurkan adalah 2 kali 150 mg/hari.29

Gambar 3. Rumus Struktur Ranitidin

Gambar 4.Struktur 3 Dimensi Ranitidin

Jika dikonsumsi secara oral maupun intravena ranitidin memiliki

bioavailibilitas sekitar 50%, bioavailibilitas ini akan meningkat pada pasien

dengan penyakit hati. Namun, pada sumber lain juga dikatakan bahwa ranitidin

memiliki bioavailibiltas sekitar 88%. Ranitidin didistribusikan secara luas di

23
dalam tubuh termasuk ASI dan plasenta. Dengan dosis 150mg ranitidin per oral,

kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 1-3 jam. Dari jumlah

keseluruhan 15% dari ranitidin akan terikat oleh protein plasma.30

Metabolisme lintas pertama dari ranitidin terjadi di hati dalam jumlah yang

cukup besar setelah pemberian oral, sedangkan 70% ranitidin diekskresi melalui

ginjal dalam bentuk urin. Waktu paruh dari ranitidin yang terpendek adalah

sekitar 1,7-3 jam pada orang dewasa, dan memanjang pada orang tua serta pasien

gagal ginjal. Pada pasien dengan penyakit pada hepar, waktu paruh dari ranitidin

juga akan memanjang namun tidak sesignifikan perpanjangan waktu paruh pada

pasien gagal ginjal.29

Selain sebagai anti-histamin (H2), ranitidine memiliki farmakodinamik lain

di dalam tubuh manusia yaitu sebagai inhibitor reversible dan non selektif dari

sitokrom enzim P450 serta sebagai inhibitor dari enzim alkohol dehidrogenase

(ADH) gaster dan hepar. Dimana enzim ADH bekerja dalam proses metabolisme

metanol menjadi formaldehid. Dengan menurunnya produksi formaldehid maka

produksi asam format pun dapat diturunkan. Sehingga dapat disimpulkan bahwa

ranitidin dapat menjadi antidot dari intoksikasi metanol.31

Dosis ranitidin yang biasa digunakan secaraoral, untuk tukak peptik ringan

dan tukak duodenum adalah 150 mg 2 kali sehari atau 300 mg pada malam hari

selama 4-8 minggu, sampai 6 minggu pada dispepsia episodik kronis, dan sampai

8 minggu pada tukak akibat AINS (pada tukak duodenum 300 mg dapat diberikan

dua kali sehari selama 4 minggu untuk mencapai laju penyembuhan yang lebih

tinggi). Pada kasus erosive esophagithisdapat digunakan dosis 150 mg empat kali

sehari dan 300 mg dua kali sehari. Pada penanganan beberapa kasus seperti

24
erosive esophagitis frekuensi pemberian ranitidine lebih penting dibandingkan

dosis total pemberian ranitidin per hari. Peningkatan dosis ranitidin dua kali lipat

lebih efektif untuk megatasi keluhan seperti erosive esophagithis derajat ringan.10

Selain itu ranitidin dosis 30 mg / kgbb diketahui dapat menghambat metabolisme

metanol pada tikus.7

2.1.4 Neuropati Nervus Optik

Neuropati nervus optik adalah penyebab tersering dari hilangnya

penglihatan yang sering ditemukan oleh ophtalmologist. Diagnosis dibuat

berlandaskan kondisi klinis. Onset yang cepat biasanya disebabkan oleh

demielinasi, inflamasi, iskemia, ataupun trauma. Tanda klinis yang sering

ditemukan adalah defek pada lapangan pandang, dyschromatopsia, dan

abnormalitas respon pupil.32

Neuropati nervus optik dapat diakibatkan oleh paparan toksin dari

lingkungan, ingesti makanan tertentu atau material lain yang mengandung zat

beracun tersebut, atau dari peningkatan level suatu obat dalam serum darah. Dari

sekian banyak penyebab neuropati nervus optik, salah satu penyebabnya yang

paling umum terjadi adalah karena konsumsi metanol (wood alcohol).33

Walaupun etiologi dari neuropati nervus optik sangat bervariasi, individu

yang mengonsumsi alkohol terutama metanol memiliki risiko yang lebih besar

untuk terjadinya neuropati nervus optik. Karena hasil metabolisme metanol

menghasilkan asam format yang menghambat rantai transport elektron dan fungsi

mitokondria yang mengakibatkan terganggunya produksi adenosine triphospate

25
(ATP) dan akhirnya mengganggu sistem transport ATP aksonal. Metanol

menyebabkan delaminasi fokal nervus optik retrolaminar.34,35

2.1.5 Degenerasi Akson

Degenerasi akson memiliki peran yang penting dalam patogenesis dari

banyak gangguan neurologis yang sering menyebabkan kematian sel neuron dan

mengakibatkan cacat fungsional persisten.36 Seperti apoptosis, bentuk degenerasi

akson yang paling sering terlihat adalah menyerupai proses self-destructing dalam

tingkat selular. Namun, apoptosis dan degenerasi akson merupakan dua hal yang

berbeda. Degenerasi akson terjadi hanya pada akson.37

Degenerasi akson dapat terjadi secara akut yang terjadi dalam waktu

beberapa jam mengikuti lesi trauma pada SSP. Hal ini diinisiasi oleh influks

kalsium yang cepat ke dalam akson yang dengan perlahan meningkatkan

konsentrasi kalsium aksoplasma dalam waktu sekitar 40 detik setelah lesi. Influks

kalsium menyebabkan aktivasi dari calcium-sensitive protease calpain, yang

mencapai kadar maksium dalam waktu 30 menit setelah lesi.38

Perubahan pertama yang terjadi pada level struktur terkecil akan terlihat

pada 30 menit pertama setelah lesi dan terdiri dari kondensasi dan misalignment

dari neurofilamen yang diikuti oleh fragmentasi mikrotubulus. Aktivitas dari

kalpain bertanggung jawab atas perubahan ultrastruktur yang cepat pada

degenerasi akson akut.39 Rusaknya sitoskeleton dengan cepat dapat menyebabkan

gangguan pada mekanisme transport dari akson.39

26
2.1.6 Hubungan Antara Metanol, Ranitidin, Neuropati Nervus Optik dan

Degenerasi Akson

Salah satu dampak dari intoksikasi metanol akut adalah depresi susunan

saraf pusat yang diikuti dengan periode simptomatik selama 12 sampai 24 jam.

Proses intoksikasi selanjutnya adalah tejadinya asidosis metabolik, toksisitas

visual, koma, dan berakhir dengan kematian. Penyebab efek patologis dari

intoksikasi metanol adalah terjadinya akumulasi dari metabolit formaldehid dan

asam format yang bersifat toksik. Zat-zat tersebut bersifat toksik pada sistem saraf

pusat, saluran pencernaan, dan mata dan dapat menyebabkan asidosis metabolik

yang dapat berakhir dengan disfungsi selular. Beberapa saat setelah terjadi

intoksikasi methanol gejala yang muncul diantaranya adalah penglihatan kabur,

penglihatan ganda, fotofobia, dan perubahan persepsi warna. Dapat juga terjadi

penyempitan lapangan pandang dan pada kasus yang parah dapat terjadi kebutaan

total.8

Asam format merupakan metabolit yang berperan dalam terjadinya asidosis

metabolik dan toksisitas visual karena menyebabkan kerusakan pada mitokondria.

Metanol pada awalnya dioksidasi menjadi formaldehid yang kemudian

didegradasi dengan cepat menjadi asam format oleh beberapa enzim termasuk

formaldehid dehidrogenase. Metabolisme formaldehid menjadi asam format yang

sangat cepat dan metabolisme asam format yang sangat lama menyebabkan asam

format akan terakumulasi dalam tubuh sehingga dapat menyebabkan terjadinya

intoksikasi metanol.

Mata merupakan organ utama yang terkena dampak dari metanol. Hal yang

paling sering sering terjadi akibat intoksikasi metanol akut adalah neuropati

27
nervus optik.Berdasarkan beberapa penelitian didapatkan bahwa penyebab utama

dari efek toksisitas metanol pada mata adalah asam format yang dapat

menghambat sitokrom oksidase pada saraf optik, menghambat rantai transport

elektron dan mengganggu fungsi mitokondria yang mengakibatkan inhibisi dari

pembentukan ATP serta sistem transport ATP sehingga dapat terjadi gangguan

berat pada fungsi saraf optik. Salah satu akibatnya adalah statisnya aliran

aksoplasma yang dapat menyebabkan edema pada akson, edema pada optic disk ,

sampai hilangnya fungsi penglihatan akibat akson yang terdegenerasi.40

Penanganan keracunan metanol adalah pemberian antidotum (fomepizole

atau etanol), asam folat, koreksi asidosis, dan hemodialisa untuk meningkatkan

eliminasi metanol. Ranitidin juga merupakan salah satu obat yang diberikan pada

korban intoksikasi metanol. Penggunaannya selama ini adalah sebagai obat untuk

mengatasi efek samping dari penggunaan obat kortikosteroid yang dahulu

digunakan sebagai terapi utama untuk intoksikasi metanol. Namun, berdasarkan

penelitian yang terbaru, ditemukan ranitidin sebagai anti-histamin (H2), memiliki

farmakodinamik sebagai inhibitor dari sitokrom enzim P450 serta sebagai

inhibitor dari enzim alkohol dehidrogenase (ADH) gaster dan hepar yang bekerja

dalam proses metabolisme metanol menjadi formaldehid. Dengan menurunnya

produksi formaldehid maka produksi asam format pun dapat diturunkan. Sehingga

dapat disimpulkan bahwa ranitidin dapat menjadi antidot dari intoksikasi

metanol.31

28
 2.2 Kerangka Teori
Gambar 5. Kerangka Teori
Paparan
Toksin Demielinasi Inflamasi Iskemia Trauma

Ranitidin
dosis Metanol
Bertingkat
Alkohol Dehidrogenase
Etanol Antidotum

Fomeprazol
e Formaldehid
Neuropati
Nervus Optik
Formaldehid Dehidrogenase Efek toksik
metanol

Asam Format
Degenerasi
Akson
10-Formil Tetrahidrofolat Sinthetase Asidosis
Metabolik

10-Formil Tetrahidrofolat

10-Formil Tetrahidrofolat Dehidrogenase

Karbon Dioksida + Air

(H2O)

2.3 Kerangka Konsep

Setelah dilakukan elaborasi pada kerangka teori tersebut, maka dihasilkan

kerangka konsep sebagai berikut ini :

Pemberian Ranitidin dosis

bertingkat:
-Ranitidin 30 mg
-Ranitidin 60 mg

Metanol Degenerasi Akson akibat

Neuropati Nervus Optik

Gambar 6. Kerangka Konsep

29
 Kerangka konsep tersebut menjelaskan bahwa pemberian ranitidin dosis

bertingkat dapat menurunkan terjadinya degenerasi akson akibat neuropati nervus

optik yang dikarenakan intoksikasi metanol akut.

2.4 Hipotesis Penelitian

1. Metanol dapat menyebabkan terjadinya degenerasi akson

2. Ranitidin dosis 30 mg dapat menurunkan terjadinya degenerasi

akson akibat neuropati nervus optik yang dikarenakan intoksikasi

metanol akut.

3. Ranitidin dosis 60 mg dapat menurunkan terjadinya degenerasi

akson akibat neuropati nervus optik yang dikarenakan intoksikasi

metanol akut.

30
 BAB III

METODE PENELITIAN

3.1 Ruang Lingkup Penelitian

Penelitian ini mencakup disiplin ilmu Neurologi, Mata, Patologi Anatomi

dan Farmakologi.

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini akan dilakukan di Laboratorium Biologi Universitas Negeri

Semarang, dan Laboratorium Patologi Anatomi rumah sakit dokter Karyadi

Semarang pada bulan Mei – Juli 2018.

3.3 Jenis dan Rancangan Penelitian

Jenis penelitian yang digunakan adalah penelitian eksperimental dengan

rancangan penelitian post test only group design. Penelitian ini menggunakan 4

(empat) kelompok yang terdiri atas: 1 (satu) kelompok perlakuan 1 (P1), 1 (satu)

kelompok perlakuan 2 (P2), 1 (satu) kelompok kontrol positif, dan 1 (satu)

kelompok kontrol negatif. Pengamatan hanya dilakukan saat post test dengan

membandingkan antar kelompok.

R X O2
O2

Gambar 7. Skema Rancangan Penelitian

31
 32

Rancangan penelitian ini dapat digambarkan seperti skema di atas, dengan

keterangan sebagai berikut :
R = Alokasi random
X = Perlakuan
O2 = Pengukuran post test

3.4 Populasi dan Sampel

3.4.1 Populasi Penelitian

a. Populasi Target

Populasi yang merupakan target dari penelitian ini adalah tikus dari galur

Wistar.

b. Populasi Terjangkau

Populasi terjangkau dari penelitian ini adalah tikus dari dari galur Wistar

yang ada di Laboratorium Biologi Universitas Negeri Semarang.

3.4.2 Sampel Penelitian

a. Kriteria Inklusi

1. Tikus Wistar jantan

2. Usia 2-3 bulan

3. Berat badan 150-250 gram

4. Tikus aktif

5. Tidak ada kelainan anatomi

b. Besar Sampel

Pada penelitian ini, karena subjek penelitian dianggap homogen, maka

jumlah sampel menggunakan ketentuan WHO yaitu 6 ekor tikus per kelompok

percobaan. Pada penelitian ini terdapat 4 kelompok percobaan, sehingga

 33

jumlah tikus yang digunakan adalah sebanyak 24 ekor tikus.

c. Cara Pengambilan Sampel

Untuk menghindari bias karena faktor variasi umur dan berat badan maka

pengambilan sampel dilakukan dengan allocation random sampling.

Randomisasi langsung dapat dilakukan karena sampel diambil dari tikus Wistar

yang sudah memenuhi kriteria inklusi sehingga dianggap cukup homogen.

3.5 Variabel Penelitian

3.5.1 Variabel Bebas

Pada penelitian ini variabel bebas yang digunakan adalah Ranitidin dan

Metanol.

3.5.2 Variabel Tergantung

Pada penelitian ini variabel tergantung yang digunakan adalah degenerasi

akson pada kejadian neuropati nervus optik pada tikus wistar dengan intoksikasi

metanol akut.
 34

3.6 Definisi Operasional Variabel

Tabel 2. Definisi Operasional Variabel

N Variabel Definisi Operasional dan Cara Skala Nilai

o Pengukuran
Variabel Bebas :
1 Metanol Dosis yang digunakan adalah Nominal Ditetapkan
dosis toksik metanol (LD-50) berdasarkan
yang biasa digunakan dalam penelitian
penelitian kejadian keracunan sebelumnya
akut yaitu 14g/kgBB single dose
per oral. Dengan konversi dosis
untuk hewan menggunakan
rumus:
Dosis Tikus=BB tikus x 14 g /kgBB
2 Ranitidin Dosis yang digunakan adalah 30 Nominal Ditetapkan
mg/kgBB dan 60 mg/kgBB berdasarkan
intraperitoneal single doses penelitian
dengan cara injeksi 30 menit sebelumnya
setelah pemberian metanol.
Variabel terikat :
3 Degenerasi Pengukuran ini dilakukan dengan Rasio 1= <10%
Akson melihat preparat histopatologi. 2= 11-20%
dikatakan terdegenerasi bila 3= 21-30%
ditemukan adanya perubahan 4= 31-40%
bentuk akson, pembengkakan 5= 41-50%
atau penciutan akson, kekacauan 6=51-60%
struktur aksoplasma atau 7= 61-70%
hilangnya akson, pembentukan 8= 71-80%
ovoid (debris akson). 9= 81-90%
10=>90%

3.7 Cara Pengumpulan Data

3.7.1 Alat untuk perlakuan

 35

a. Kandang tikus Wistar

b. Sonde

3.7.2 Alat untuk bedah minor

a. Pisau skapel

b. Pinset bedah

c. Gunting

3.7.3 Alat untuk pengamatan

a. Object glass

b. Mikroskop

3.7.4 Bahan

Bahan yang digunakan dalam percobaan ini adalah :

a. Tikus Wistar sebagai subjek penelitian

b. Ranitidin

c. Metanol 99% (Spiritus)

d. Kloroform

e. Bahan-bahan untuk metode baku histologi pemeriksaan jaringan

3.8 Alur Penelitian

Gambar 8. Diagram Alur Penelitian

Populasi

24 ekor sampel tikus wistar yang

memenuhi kriteria inklusi

Kelompok Kelompok Kelompok Kontrol

Kontrol Kontrol Positif Kelompok Kontrol
Perlakuan 1 (P1) Perlakuan 2 (P2)
Negatif N= 6
N= 6 N= 6
N= 6

Metanol per oral

Aquades per Metanol per Metanol per oral
14g/kgbb 14g/kgbb
oral oral 14g/kgbb
 Ranitidin60mg/kgB
B Intraperitoneal
Dikosongkan
(setelah36
30 menit
pemberian metanol)

3.9 Pengolahan dan Analisis Data

Data hasil penelitian akan diperiksa kelengkapan, keakuratan dan

Terminasi setelah 8 jam
selanjutnya data tersebut akan diberi kode,
(anastesi ditabulasi
untuk dan dimasukkan ke dalam
kontrol negatif:
kloroform overdose)
komputer. Analisis data yang dilakukan meliputi analisis deskriptif dan uji

hipotesis.
Pengambilan nervus optikus
Pada analisis deskriptif data yang berskala kategorial dideskripsikan dalam

jumlah (n) dan persentase (%) pada setiap kategori, sedangkan data yang berskala
Pembuatan Preparat
numerik dideskripsikan dalamDengan
ukuran pemusatan
pewarnaan dan ukuran Eosin)
HE (Hematoksilin penyebaran. Ukuran

pemusatan adalah mean dan median. Ukuran penyebaran adalah simpangan baku

Pembacaan
dan persentil. Jika distribusi data normal Hasil
maka digunakan mean sebagai ukuran

pemusatan, dan simpangan baku sebagai ukuran penyebaran, sedangkan jika

distribusi data tidak normal maka digunakan median sebagai ukuran pemusatan

dan persentil sebagai ukuran penyebaran.

Uji normalitas distribusi data dilakukan dengan Uji Saphiro-wilk karena

jumlah sampel kurang dari 50 atau sampel kecil. Jika didapatkan nilai p>0,05 hal

tersebut menunjukkan bawa data terdistribusi normal. Pada penelitian ini

digunakan lebih dari 2 kelompok coba dengan 1 kali perlakuan, oleh karena itu

setelah didapatkan hasil bahwa data terdistribusi normal, maka dilakukan uji

varian dengan Levene’s test. Jika hasil uji varian menghasilkan nilai p>0,05 maka

varian adalah sama, sehingga uji hipotesis yang dilakukan adalah One Way

Anova dan Post Hoc Benforroni. Namun, jika hasil uji varian menunjukkan nilai

p<0,05 maka varian adalah berbeda, maka uji hipotesis yang dilakukan adalah

One Way Anova dan Post hoc Tamhane’s.

 37

Jika dalam uji Shapiro-Wilk menunjukkan hasil p<0,05 maka dapat

diketahui bahwa data tidak terdistribusi normal dan uji hipotesis yang selanjutnya

dilakukan adalah Kruskal-Wallis dan Post hoc Mann-Whitney.

3.10 Etika Penelitian

Etika penelitian akan diajukan ke Komisi Etik Fakultas Kedokteran

UNDIP/RSUP dr. Kariadi Semarang.

 38

3.11 Jadwal Penelitian

Tabel 3. Jadwal Penelitian

Bulan
Program 1 2 3 4 5
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
1. Persiapan
a. Proposal
penelitian
b. Ethical
clearance
c. Persiapan
material
d. Diskusi
2. Operasional
a. Skrining data
b. Pengumpulan
sampel
c. Konsultasi
3. Eksperimen
a. Intervensi
b. Feedback
c. Konsultasi
4. Seminar
a. Progress report
b. Feedback
5. Laporan akhir
a. Konsultasi
b. Analisis data
c. Presentasi
d. Revisi
e. Publikasi
 39

DAFTAR PUSTAKA

1. Sosial K. Darurat miras oplosan. 2014;VI(24):3–6.

2. WHO. Global status report on alcohol and health. World Heal Organ. 2014;1–

100.

3. Huen Y. Information note. 2013. 2013;(July):1–22.

4. Identifikasi N, Risiko F. ASAM FORMAT FORMIC ACID. (11).

5. Science M. Key Points. Science (80- ). 2015;(August).

6. Verma P. in Brief. 2014;

7. El-bakary AA, El-dakrory SA, Attalla SM, Hasanein NA, Malek HA. Human &

Experimental Toxicology. 2010;

8. Sharma R, Marasini S, Sharma AK, Shrestha JK, Nepal BP. Methanol poisoning:

ocular and neurological manifestations. Optom Vis Sci. 2012;89(2):178–82.

9. Halisa S, Prayitnaningsih S, Way O. Perbandingan Efek Ranitidin , Dexametason

dan Kombinasinya terhadap Kadar Asam Format Darah dan Pelepasan Sitokrom

C Retina pada Model Tikus Intoksikasi Metanol Akut Comparison of Ranitidine ,

Dexamethasone and Their Combination Effect on Blood Formic Aci. 26(3):171–

5.

10. Carolina N. Ranitidine 300 mg twice daily and 150 mg four-times daily are

effective in healing erosive oesophagitis. 1996;373–80.

11. Levin,L. Adler’s physiology of the eye. St Louis: Mosby; 2011.

 40

12. Zhang, Jie, Rubin, Richard M, Rao, N. Anatomy and Embryology of the Optic

Nerve. 2006.

13. Science Blogs. Ask a Scienceblogger: Sensation and Perception Basics [internet].

2010. Cited: 2017 Mar 04.

14. Methanol Basics. Methanol Institute.

15. Public Health England. Methanol: Toxicological Overview. England: Public

Health England; 2015.

16. McCoy HG, Cipolle RJ, Ehlers SM, Sawchuk RJ, Zaske DE. Severe methanol

poisoning. Application of a pharmacokinetic model for ethanol therapy and

hemodialysis. Am J Med. 1979;67(5):804–7.

17. Korabathina K. Methanol Toxicity. 2015.

18. Barceloux, DG et al . Methanol Guidelines - AACT/EAPCCT American

Academy of Clinical Toxicology Practice Guidelines on the Treatment of

Methanol Poisoning. Journal of Toxicology - Clinical Toxicology. 2002; 40 (4):

415-446.

19. Acid-Base Physiology: 8.6 Metabolic Acidosis due to Drugs and Toxins.

20. Wallage HR, Watterson JH. Formic acid and methanol concentrations in death

investigations. J Anal Toxicol. 2008;32(3):241–7.

21. Liu D, Zhou S, Chen J, Peng S, Xia W.The Intoxication Effects of Methanol and

Formic Acid on Rat Retina Function. 2016.[cited in 2017 April 5].

22. Canadian Centre for Occupational Health and Safety. What is a LD50 and LC50.

Canada: Goverment of Canada;2017.

23. Paasma, R et al. Methanol poisoning and long term sequelae - a six years follow-
 41

up after a large methanol outbreak. BMC Clinical Pharmacology. 2009; 9:

5.http://www.biomedcentral.com/1472-6904/9/5 accessed 5 March 2017.

24. Gee P, Martin E. Toxic cocktail: methanol poisoning in a tourist to Indonesia.

Emergency Medicine Australasia. 2012;24: 451-453.

25. Kraut JA, Kurtz I. Toxic alcohol ingestions: Clinical features, Diagnosis, and

management. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(1):208–25.

26. Rohleder N, Kirschbaum C. Effects of nutrition on neuro-endocrine stress

responses. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10(4):504–10.

27. Barceloux D, Bond GR, Krenzelok EP, et al. American Academy of Clinical

Toxicology Practice Guidelines on the Treatment of Methanol Poisoning. Journal

of Toxicology-Clinical Toxicology. 2002; 40(4): 415–446.

28. Sharma P, Sharma R. Toxic optic neuropathy. Indian Journal of Ophthalmology.

2011;59(2):137-141. doi:10.4103/0301-4738.77035.

29. Ranitidine [Internet]. 2016 [Updated 2010 Oct 10; cited 2017 Feb 20]. Available

from: http://www.drugs.com/pro/ranitidine.html.

30. van Hecken AM, Tjandramaga TB, Mullie A, Verbesselt R, de Schepper PJ.

Ranitidine: single dose pharmacokinetics and absolute bioavailability in man. Br J

Clin Pharmacol. 1982;14(2):195–200.

31. El-Bakary A a, El-Dakrory S a, Attalla SM, Hasanein N a, Malek H a. Ranitidine

as an alcohol dehydrogenase inhibitor in acute methanol toxicity in rats. Hum Exp

Toxicol. 2010;29(2):93–101.

32. Behbehani R. Clinical approach to optic neuropathies. Clin Ophthalmol.

2007;1(3):233–46.
 42

33. Kerrison JB. Optic neuropathies caused by toxins and adverse drug reactions.

Ophthalmol Clin North Am. 2004;17:481–8.

34. Danesh-Meyer H, Kubis KC, Wolf MA. Chiasmopathy Survival Ophthalmol.

2000; 44: 329–35.

35. Dunphy EB. Alcohol and tobacco amblyopia: a historical survey. Am J

Ophthalmol. 1969;68:569–78.

36. Knöferle J, Koch JC, Ostendorf T, Michel U, Planchamp V, Vutova P, et al.

Mechanisms of acute axonal degeneration in the optic nerve in vivo. Proc Natl

Acad Sci U S A. 2010;107(13):6064–9.

37. Raff MC, Whitmore AV, Finn JT (2002) Axonal self-destruction and

neurodegeneration. Science 296:868–871.

38. Kerschensteiner M, Schwab ME, Lichtman JW, Misgeld T (2005) In vivo

imaging of axonal degeneration and regeneration in the injured spinal cord. Nat

Med 11:572–577.

39. Knöferle J, Koch JC, Ostendorf T, Michel U, Planchamp V, Vutova P, Tönges L,

Stadelmann C, Brück W, Bähr M, Lingor P (2010) Mechanisms of acute axonal

degeneration in the optic nerve in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 107:6064–6069.

40. Jacobsen D, McMartin KE. Methanol and Ethylene Glycol Poisoning: Mechanism

of Toxicity, Clinical Course, Diagnosis and Treatment. Med Toxicol.

1986;1(5):309–34.