MAKALAH SITOGENETIKA

“SINDROM MARFAN”

JESICCA DEA RAPAR H41115305

UNZIA SAGITA PUTRI H41115301

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

DEPARTEMEN BIOLOGI
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2018

1
PENDAHULUAN
Sindrom Marfan adalah gangguan jaringan ikat. Fungsi utama dari
jaringan ikat adalah untuk menahan tubuh bersama-sama dan menyediakan arahan
bagi pertumbuhan dan perkembangan. Jaringan ikat terdiri dari serabut, sel-sel
dan cairan ekstra seluler. Cairan ekstra seluler dan serabut disebut matriks. Marfan
syndrome (MFS) adalah gangguan spektrum disebabkan oleh cacat genetik
diwariskan dari jaringan ikat yang memiliki mode dominan autosomal transmisi
cacat itu sendiri telah diisolasi dengan gen FBN1 pada kromosom 15 yang kode
untuk protein jaringan ikat fibrillin. Kelainan pada protein ini menyebabkan
segudang masalah klinis yang berbeda, dimana masalah sistem muskuloskeletal,
jantung, dan mata mendominasi. Kerangka pasien dengan MFS biasanya
menampilkan cacat multiple termasuk arachnodactyly (yaitu, normal panjang dan
angka tipis), dolichostenomelia (yaitu, kaki panjang relatif terhadap panjang
batang), kelainan bentuk pectus (yaitu, pectus excavatum dan pectus carinatum),
dan scoliosis torakolumbalis.
Dalam sistem kardiovaskular dapat terjadi gangguan dilatasi aorta,
regurgitasi aorta, dan aneurisma yang merupakan gangguan paling
mengkhawatirkan.  Katup mitral prolaps yang membutuhkan penggantian katup
dapat juga terjadi. Temuan gangguan mata dapat terjadi termasuk miopia, katarak,
ablasi retina, dan dislokasi lensa utama. Kejadian Sindrom Marfan diperkirakan
berkisar dari 1 dalam 5.000 sampai 2-3 dalam 10.000 orang. Mutasi pada gen
fibrillin menyebabkan efek pleiotropic;. Dengan demikian, berbagai fitur fenotipik
yang berasal dari mutasi gen tunggal. Beberapa penyakit lain memiliki presentasi
yang mirip dengan MFS, sehingga sangat sulit untuk menentukan kejadian tepat.

ANAMNESIS
 Keluhan Utama
Bervariasi dan meliputi jaringan skeleta dan jaringan ikat (Mata, Skeletal
dan Kardiovaskuler)
 Riwayat Penyakit Sekarang
 Riwayat Penyakit Dahulu
 Riwayat Penyakit Keluarga

2
 Untuk memutuskan bahwa pasangan memiliki resiko memiliki bayi
dengan masalah genetic, dokter menanyakan mengenai :
 Penyakit yang diderita anggota keluarga
 Penyebab kematian anggota keluarga
 Kesehatan dalam hidup mulai dari tingkatan pertama seperti orang tua,
saudara dan anak dan tingkatan kedua seperti bibi dan paman
 Keguguran, mati lahir, atau bayi yang meninggal setelah lahir
 Bayi dengan cacat lahir
 Pernikahan dengan saudara (dapat meningkatkan resiko timbulnya penyakit
genetika)
 Latar belakang etnik tertentu yang memiliki resiko mengalami penyakit
tertentu
Informasi dari 3 generasi juga selalu dibutuhkan. Jika family history
sudah lengkap, maka informasi saudara jauh mungkin juga diperlukan. Kadang
dokter mereview juga catatan medis dari keluarga yang memiliki penyakit
genetika. Untuk diagnosis MFS, salah satu criteria utama harus ada. Kriteria
keluarga besar adalah orang tua, anak, atau saudara yang memenuhi kriteria
diagnostic berikut secara independen :
 Adanya mutasi pada FBN1 diketahui menyebabkan MFS
 Adanya haplotype sekitar FBN1, diwarisi oleh keturunan yang diketahui
terkait dengan MFS tegas di diagnosis dalam keluarga
 Tidak ada sejarah keluarga dengan criteria minor

PEMERIKSAAN FISIK
1. Skeletal
Pasien yang terkena biasanya lebih tinggi dan lebih tipis dari anggota
keluarga mereka. Anggota badan mereka tidak proporsional lama dibandingkan
dengan batang (dolichostenomelia). Arachnodactyly adalah fitur umum. Lihat
gambar di bawah untuk contoh.

3
Gambar : Dewasa dengan sindrom Marfan. Catatan tinggi dan kurus membangun,
lengan panjang proporsional dan kaki, dan kyphoscoliosis.

Gambar : Arachnodactyly.
Meskipun sebagian besar pasien yang didiagnosis sebelum usia 10 tahun,
beberapa hadir dengan 4 kriteria skeletal, yang dikembangkan di kemudian hari.
Kriteria utama meliputi:
 Pectus excavatum yang memerlukan pembedahan atau pectus carinatum
(Lihat gambar di bawah.)

Gambar : Pectus excavatum keparahan moderat.

4
 Rasio rentang-to-height mengurangi rasio segmen tubuh bagian atas-ke-
bawah (0,85 vs 0,93) atau lengan lebih besar dari 1,05: Lengan dan kaki
mungkin sangat panjang sebanding dengan batang tubuh.
 Pergelangan positif (Walker) dan jempol (Steinberg) tanda-tanda: Dua
manuver sederhana dapat membantu menunjukkan arachnodactyly. Pertama,
tanda praktis adalah positif jika ibu jari, ketika benar-benar bertentangan
dalam tangan mengepal, proyek luar perbatasan ulnaris. Kedua, tanda
pergelangan tangan positif jika falang distal pertama dan kelima digit satu
tumpang tindih tangan ketika melilit pergelangan tangan berlawanan.

Gambar : Positif pergelangan tangan (tanda Walker)

Gambar : Positif jempol (tanda Steinberg)

 Scoliosis lebih besar dari 20 °: Lebih dari 60% pasien menderita scoliosis.
Kemajuan yang paling mungkin dengan kelengkungan lebih dari 20 ° pada
pasien tumbuh.
 Mengurangi perpanjangan siku (<170 °)

5
 Perpindahan medial maleolus medial, sehingga pes planus: planus Pes paling
didiagnosis dengan memeriksa kaki dari belakang. Penyimpangan valgus
hindfoot menunjukkan pes planus.
 Protrusio acetabuli gelar apapun: Ini adalah kelainan bentuk sendi panggul di
mana dinding medial acetabulum menyerang rongga panggul dengan terkait
perpindahan medial kepala femoral dan dipastikan menggunakan radiografi.
Protrusio acetabuli mempengaruhi 31-100% dari pasien untuk berbagai
derajat. Manifestasi klinis termasuk hip kekakuan sendi dan keterbatasan
progresif dalam kegiatan yang berkaitan dengan nyeri sendi, gaya berjalan
terhuyung-huyung, berbagai gerakan terbatas, kontraktur fleksi, kemiringan
panggul dengan hasil hyperlordosis tulang belakang lumbal, dan perubahan
osteoarthritic akhirnya tonjolan progresif lokal dapat menyebabkan nyeri
pinggul dini dan osteoarthritis.
Kriteria minor adalah sebagai berikut:
 Pectus excavatum keparahan moderat
 Scoliosis kurang dari 20 °
 lordosis Thoracic
 Hipermobilitas sendi

Gambar : Hipermobilitas sendi jari

 Langit-langit yang sangat melengkung
 Crowding gigi
 Fasies Khas (dolichocephaly, malar hipoplasia, enophthalmos, retrognathia,
turun-miring celah palpebral)

2. Okuler

6
 Kriteria utama adalah ectopia lentis. Sekitar 50% dari pasien mengalami
dislokasi lensa. Dislokasi biasanya unggul dan temporal. Ini mungkin hadir pada
saat lahir atau berkembang selama masa kanak-kanak atau remaja. Kriteria minor
untuk sistem okular meliputi:
 Kornea datar (diukur dengan keratometry)
 Peningkatan panjang aksial dari dunia (diukur dengan USG)
 Katarak (sklerotik nuklir) pada pasien lebih muda dari 50 tahun
 Hipoplasia iris atau otot ciliary hipoplasia yang menyebabkan penurunan
miosis
 Rabun jauh terlepas dari apakah lensa adalah di tempat: Kesalahan refraksi
yang paling umum adalah miopia karena dunia memanjang dan amblyopia.
 Glaukoma (pasien <50 y)
 Ablasi retina

3. Kardiovaskular
Keterlibatan kardiovaskular merupakan masalah yang paling serius yang
berhubungan dengan sindrom Marfan. Kriteria utama meliputi:
 Aortic akar dilatasi melibatkan sinus dari Valsava: Prevalensi dilatasi aorta
pada sindrom Marfan adalah 70-80%. Hal ini memanifestasikan pada usia
dini dan cenderung lebih sering terjadi pada pria daripada wanita. Sebuah
murmur diastolik di atas katup aorta mungkin hadir
 Diseksi aorta melibatkan aorta asendens
Kriteria minor terdaftar sebagai berikut:
 Mitral valve prolapse (55-69%): Midsystolic klik dapat diikuti oleh murmur
akhir-sistolik bernada tinggi dan, dalam kasus yang parah, murmur
holosystolic.
 Dilatasi proksimal arteri pulmonalis utama dalam ketiadaan stenosis
pulmonal perifer atau penyebab lainnya.
 Pengapuran anulus mitral (pasien <40 y)
 Dilatasi perut atau turun aorta dada (pasien <50 y)

4. Paru

7
 Untuk sistem paru, hanya kriteria minor dicatat. Untuk sistem paru untuk
terlibat, kriteria minor harus hadir. Kriteria minor meliputi:
 Pneumotoraks spontan (sekitar 5% dari pasien)
 Blebs apikal pada radiografi dada

5. Kulit dan integumen

Untuk kulit dan lapisan atas, hanya kriteria minor dicatat. Untuk kulit dan
sistem integumen untuk terlibat, kriteria minor harus hadir. Kriteria minor
meliputi:
 Striae atrophicae tanpa adanya perubahan yang ditandai berat badan,
kehamilan, atau stres yang berulang: Stretch mark biasanya ditemukan di
bahu, pertengahan punggung, dan paha.

Gambar : Striae atrophicae

 Berulang atau insisional hernia

6. Temuan dural
Untuk dura, hanya satu kriteria utama didefinisikan : Dural ektasia harus
hadir dan dikonfirmasi menggunakan CT atau MRI. Dural ektasia adalah
pembesaran kantung dural dan kanal tulang belakang dan kadang-kadang dengan
lengan saraf membesar. Dural ektasia adalah fitur umum dari sindrom Marfan.
Prevalensi dural ektasia antara pasien dengan sindrom Marfan adalah 65-92 %.
Dural ektasia didefinisikan sebagai balon atau pelebaran kantung dural, sering
dikaitkan dengan herniasi lengan akar saraf keluar dari foramen terkait. Dural
ektasia paling sering terjadi pada tulang belakang lumbosakral. Gejala klinis yang
paling umum adalah nyeri pinggang, sakit kepala, lemah, dan kehilangan sensasi
atas dan di bawah badan yang terkena, nyeri rektum sesekali dan nyeri di daerah

8
genital. Gejala tersebut diperparah terutama dalam posisi terlentang dan lega
dengan berbaring di belakang.
Keparahan tampaknya meningkatkan dengan usia, mendukung hipotesis
bahwa dural sac melemah mengembang dari efek kumulatif dari tekanan
intratekal meningkat di dasar tulang belakang dari postur tegak . Kurang dari 20
% dari pasien mengalami dural serius ectasia. Dural ektasia juga dapat dikaitkan
dengan kondisi seperti sindrom Ehlers-Danlos, neurofibromatosis tipe 1,
ankylosing spondylitis, trauma, scoliosis, atau tumor .

Kunci dalam penilaian sindrom Marfan

Diagnosis atau pengecualian dari sindrom Marfan pada individu harus
didasarkan pada nosology diagnostik Ghent. Penilaian awal harus mencakup
sejarah pribadi , sejarah keluarga rinci dan pemeriksaan klinis termasuk
pemeriksaan oftalmologi dan ekokardiogram transthoracic . Diameter aorta pada
sinus dari Valsava harus terkait dengan nilai normal berdasarkan usia dan luas
permukaan tubuh .
Perkembangan scoliosis dan protrusio acetabulae adalah tergantung umur,
sering terjadi periode selanjutnya pertumbuhan yang cepat. Radiografi
diindikasikan untuk fitur ini, tergantung pada usia, jika menemukan positif
menegaskan diagnosis sindrom Marfan. Scan MRI panggul untuk mendeteksi
ektasia dural diindikasikan jika menemukan positif akan membuat diagnosis
sindrom Marfan. The Ghent nosology tidak bisa mengecualikan sindrom Marfan
pada anak-anak, karena penetrasi usia tergantung dari banyak fitur.
Pasien yang lebih muda dengan riwayat positif keluarga tetapi tes DNA
berhasil dan fitur klinis cukup untuk memenuhi kriteria diagnostik, dan pasien
yang lebih muda yang tidak memiliki riwayat keluarga yang tidak memenuhi
kriteria diagnostik dengan satu sistem hanya harus ditawarkan evaluasi lebih
lanjut klinis setidaknya sampai usia 18 tahun, atau sampai diagnosis dapat dibuat.
Riwayat keluarga aneurisma aorta mungkin merupakan gangguan seperti
aneurisma aorta toraks kekeluargaan sehingga penggunaan nosology Ghent untuk
menilai risiko pada keluarga yang tidak pantas.

9
PEMERIKSAAN PENUNJANG
Karena tidak ada mutasi umum telah diidentifikasi, pengujian genetik
meliputi skrining seluruh FBN1 gen. Tes DNA tidak bisa mengecualikan
diagnosis sindrom Marfan. Studi molekuler dari gen fibrillin harus dilakukan pada
pasien yang dicurigai sindrom Marfan. Pada tahun 1998, 137 FBN1 mutasi telah
ditandai pada pasien dengan sindrom Marfan. Mutasi didistribusikan di seluruh
gen FBN1. Kebanyakan mutasi adalah mutasi missense, kecil penghapusan di-
frame, atau sisipan yang mengubah peptida tunggal sekitar 3000 asam amino.
Semua mutasi dijelaskan ke titik ini diperkirakan menghasilkan mutan fibrillin-1
protein. Analisis mutasi dapat mengidentifikasi mutasi pada gen yang tepat
fibrillin, dan analisis hubungan dapat digunakan untuk melacak gen fibrillin
abnormal dalam sebuah keluarga.
Sequencing dari seluruh gen untuk tujuan mendeteksi mutasi yang
membosankan dan mahal. Mutasi dideteksi dengan menggunakan sequencing
dapat mewakili variasi normal, sehingga hasil baik positif palsu dan negatif palsu.
Diagnosis molekuler tersedia secara komersial dengan urutan daerah pengkode
seluruh atau pilih ekson, oleh mutasi scanning, dengan melakukan analisis mutasi
ditargetkan, dengan melakukan analisis keterkaitan, dan dengan sekuensing RNA.
Sebuah gambaran klinis dan molekuler yang komprehensif dari serangkaian besar
kasus anak dengan mutasi FBN1. Selain sindrom Marfan neonatal mematikan,
yang merupakan entitas asli, manifestasi yang paling klinis peningkatan sindrom
Marfan dengan usia, menyoroti keterbatasan kegunaan kriteria internasional untuk
diagnosis pada awal masa bayi dan menekankan nilai FBN1 skrining mutasi, yang
tidak hanya menegaskan diagnosis tetapi juga memfasilitasi penentuan prognosis
dan manajemen yang tepat waktu. Kemajuan dalam modalitas pencitraan
diagnostik invasif memiliki pengaruh besar pada manajemen kasus. Studi ini
memberikan deteksi akurat dan kuantifikasi tingkat keparahan penyakit
kardiovaskular , membantu dalam waktu yang tepat dari intervensi bedah.
Radiografi
 Dada radiografi harus difokuskan pada blebs apikal. Radiografi dada
mungkin juga nilai dalam mendeteksi diseksi aorta toraks dengan
menunjukkan pembesaran siluet aorta dan jantung.

10
 Radiografi panggul diperlukan hanya jika temuan positif protrusio acetabula
diperlukan untuk diagnosis.
Echocardiography
 Echocardiography cross-sectional adalah alat yang biasa dalam diagnosis dan
manajemen dari aorta dilatasi akar. Batas atas ukuran akar aorta normal
adalah 1,9 cm/m2 dari luas permukaan tubuh dan bersifat independen dari
seks pasien.
 Standar echocardiography sangat berharga dalam menilai prolaps katup
mitral, ukuran ventrikel kiri dan fungsi, ukuran atrium kiri, dan fungsi katup
trikuspid.
 Transesophageal echocardiography menggambarkan distal naik dan turun
aorta. Hal ini juga meningkatkan penilaian dari katup prostetik.
 Doppler echocardiography berguna dalam mendeteksi dan grading beratnya
regurgitasi aorta dan mitral.
CT dan MRI
 MRI adalah pilihan terbaik untuk menilai diseksi kronis setiap wilayah aorta.
Ini harus dilakukan pada setiap pasien di segala usia yang memiliki dimensi
aorta lebih dari 150 % dari rata-rata untuk luas permukaan tubuh mereka atau
rasio aktual diprediksi dimensi aorta lebih dari 1,5.
 CT atau MRI tulang belakang lumbosakral mungkin diperlukan untuk
mendeteksi ektasia dural . MRI dan CT berikut kriteria untuk ektasia dural
pada orang dewasa telah diusulkan :
 Kehadiran ektasia dural memerlukan satu kriteria utama atau kedua kriteria
minor
 Kriteria utama - lebar sagital dari kantung dural di S1 atau di bawah yang
lebih besar dari lebar sagital dari kantung dural atas L4
 Kriteria minor - saraf lengan akar di L5 lebih dari 6,5 mm atau scalloping di
S1 lebih dari 3,5 mm
Aortography
 Banyak yang masih menganggap prosedur ini standar kriteria untuk
mendiagnosa diseksi aorta akut.
 Namun, sensitivitas tidak 100 % , dan aortography telah terkait risiko.

11
 Sebuah elektrokardiogram rawat jalan harus diperoleh pada pasien dengan
palpitasi bergejala, sinkop, atau dekat sinkop atau dasar EKG yang menunjukkan
ritme besar atau gangguan konduksi. Setelah pemeriksaan celah-lampu, pupil
pasien harus dilebarkan dan diperiksa untuk dislokasi lensa dan tanda-tanda air
mata retina.

WORKING DIAGNOSIS
Sindrom Marfan saat didiagnosis dengan menggunakan kriteria
berdasarkan evaluasi dari sejarah keluarga, data molekuler, dan 6 sistem organ.
Diagnosis tidak dapat didasarkan pada analisis molekuler sendirian karena
diagnosis molekuler umumnya tidak tersedia , deteksi mutasi tidak sempurna, dan
tidak semua FBN1 mutasi dikaitkan dengan sindrom Marfan. Dengan kriteria
Berlin sebelumnya, sindrom Marfan didiagnosis atas dasar keterlibatan sistem
kerangka dan 2 sistem lain, dengan persyaratan minimal satu manifestasi utama
( yaitu, ectopia lentis, dilatasi aorta atau diseksi, atau dural ektasia ) .
Pada tahun 1995, sekelompok dokter terkemuka di dunia dan peneliti
dalam sindrom Marfan mengusulkan kriteria diagnostik direvisi. Dikenal sebagai
kriteria Ghent, mereka mengidentifikasi temuan diagnostik mayor dan minor,
yang sebagian besar didasarkan pada pengamatan klinis berbagai sistem organ dan
sejarah keluarga. Sebuah kriteria utama didefinisikan sebagai salah satu yang
membawa presisi diagnostik yang tinggi karena relatif jarang terjadi dalam
kondisi lain dan pada populasi umum. Kriteria Ghent dimaksudkan untuk
melayani sebagai standar internasional untuk studi klinis dan molekuler dan untuk
investigasi heterogenitas genetik dan korelasi genotipe - fenotip. Diagnosis klinis
pada orang dewasa harus dilakukan dengan menggunakan kriteria Ghent, yang
tidak dapat diandalkan pada anak-anak. Revisi nosologies ini diperlukan karena
kriteria Berlin tidak menyediakan data molekuler dan karena mereka mungkin
telah mengakibatkan diagnosa palsu kerabat terpengaruh. Namun, kriteria baru
mungkin terlalu ketat dan mungkin belum termasuk sindrom Marfan pada pasien
yang terkena banyak. Sebagai contoh, 19 % dari pasien yang penyakit didiagnosis
bawah kriteria Berlin tidak memenuhi kriteria Ghent. Ketika pasien disaring untuk
ektasia dural, 23 % dari mereka yang diagnosis sindrom Marfan didirikan dengan

12
menggunakan kriteria Berlin dianggap tidak memiliki sindrom Marfan apabila
memenuhi kriteria Ghent diterapkan.
Riwayat keluarga dan hasil studi molekuler adalah beberapa kriteria
utama, sebuah fakta yang menekankan kebutuhan untuk mendapatkan riwayat
keluarga yang lengkap dan silsilah. Kriteria utama adalah sebagai berikut:
 Seorang kerabat tingkat pertama ( orang tua, anak, atau saudara kandung )
yang secara independen memenuhi kriteria diagnostik
 Kehadiran mutasi FBN1 diketahui menyebabkan sindrom Marfan
 Warisan dari haplotype FBN1 diketahui terkait dengan sindrom Marfan tegas
didiagnosis dalam keluarga
 Dalam anggota keluarga, keterlibatan besar dalam satu sistem organ dan
keterlibatan dalam sistem organ kedua
 Jika sejarah keluarga dan genetik tidak iuran, kriteria utama dalam 2 sistem
organ yang berbeda dan keterlibatan sistem organ ketiga untuk membuat
diagnosis

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS
Dislocated High Myopia
Miopia atau rabun jauh, adalah penyakit mata manusia yang paling umum
tunggal di dunia. Miopia terjadi ketika mata telah tumbuh terlalu lama, sehingga
gambar yang difokuskan dalam vitreous dalam mata bukan pada retina di
belakang mata. Diagnosis miopia dibuat dengan mengukur, dalam dioptri,
kekuatan atau daya optik dari lensa korektif yang berfokus gambar jauh pada
retina. Tingkat keparahan miopia tergantung pada pengukuran diopter ini, dengan
miopia rendah digambarkan sebagai -3.00 dioptri atau kurang, miopia menengah /
moderat antara -3.00 dan -5.00 dioptri, dan miopia tinggi -5.00 atau lebih dioptri.
Sekitar 25-30% orang di Amerika Serikat memiliki miopia, dan angka ini
meningkat menjadi 70-80% pada populasi Asia. Miopia tinggi mempengaruhi
hingga 2% dari populasi umum di Amerika Serikat, dan sangat umum di populasi
Asia. Miopia tinggi merupakan penyebab utama kebutaan hukum karena
hubungannya dengan peningkatan risiko katarak dini, glaukoma, ablasi retina, dan
degenerasi makula.

13
 Sementara sejumlah teori tentang etiologi miopia ada, hal ini sangat luas
diyakini bahwa miopia disebabkan oleh kombinasi dari beberapa gen dan
beberapa faktor lingkungan yang bekerja sama. Aktivitas dekat-kerja lebih tinggi
dari rata-rata seperti membaca mungkin pengaruh lingkungan dalam
memproduksi pertumbuhan mata normal. Selain itu, model hewan telah
menunjukkan bahwa miopia dapat disebabkan oleh artifisial mengubah
pengalaman visual awal kehidupan. Namun, faktor-faktor lingkungan tidak dapat
sepenuhnya menjelaskan mengapa begitu banyak orang dalam satu keluarga yang
terpengaruh dengan miopia. Dengan demikian, harus ada peran yang kuat bahwa
faktor genetik memainkan dalam perkembangan miopia.
Beberapa studi keluarga melaporkan hubungan antara miopia orangtua dan
miopia pada anak-anak mereka. Sebagai contoh, satu studi tujuh tahun anak-anak
dengan miopia menemukan prevalensi dari 45% dalam keluarga ketika kedua
orang tua juga memiliki miopia. Selanjutnya, anak-anak dengan riwayat keluarga
memiliki miopia, pada pemeriksaan mata, perubahan dalam struktur mata (yaitu:
mata lagi diukur dengan ultrasound) yang mempengaruhi untuk miopia bahkan
sebelum mengembangkan miopia. Hal ini menunjukkan bahwa gen memainkan
peranan besar dalam pengembangan bentuk awal dan pertumbuhan selanjutnya
mata. Twin Studi ini memberikan bukti yang paling meyakinkan bahwa miopia
diwariskan.
Secara khusus, ada hubungan yang lebih besar antara miopia dan
perubahan terkait di mata yang mempengaruhi untuk miopia pada kembar identik
daripada kembar fraternal. Miopia tinggi paling sering muncul sebagai penyakit
kompleks yang disebabkan oleh kombinasi faktor genetik dan lingkungan bekerja
sama. Namun, kadang-kadang muncul sebagai salah satu fitur di berbagai
kelainan genetik, termasuk sindrom Stickler, sindrom Marfan, dan kelainan
kromosom seperti sindrom Down.

ETIOLOGI
Sindrom Marfan disebabkan oleh mutasi pada gen FBN1 terletak pada
kromosom 15q21.1 dan, sesekali, oleh mutasi pada TGFβR1 atau TGFβR2 gen
terletak pada kromosom 9 dan pada kromosom 3p24.2-P25, masing-masing.
Lebih dari 500 mutasi gen fibrillin telah diidentifikasi. Hampir semua mutasi ini

14
unik untuk individu atau keluarga yang terkena dampak. Mutasi fibrillin berbeda
bertanggung jawab untuk heterogenitas genetik. Variabilitas genetik di hadapan
fibrillin mutasi yang sama menunjukkan pentingnya lainnya, belum-to-be-
mengidentifikasi faktor-faktor yang mempengaruhi fenotip.
Meskipun upaya internasional yang intensif, korelasi genotipe-fenotip
belum dibuat, dengan pengecualian dari pengelompokan jelas mutasi neonatal
antara ekson 24 dan 32 dari FBN1. The neonatal sindrom Marfan merupakan
akhir paling parah dari spektrum klinis dari fibrillinopathies dan berhubungan
dengan mutasi pada ekson 24-32. Individu yang terkena umumnya didiagnosis
pada saat lahir atau segera sesudahnya.. Fitur unik termasuk kontraktur sendi,
telinga eksternal "kusut", dan kulit longgar. Gagal jantung kongestif yang
berhubungan dengan mitral dan trikuspid regurgitasi adalah penyebab utama
kematian, sedangkan diseksi aorta jarang terjadi. Kelangsungan hidup melampaui
24 bulan jarang terjadi.
 Korelasi genotipe-fenotip dalam sindrom Marfan telah rumit dengan jumlah
besar mutasi unik yang dilaporkan, serta oleh heterogenitas klinis antara
individu dengan mutasi yang sama.
 Mutasi pada gen FBN1 juga telah ditemukan pada pasien dengan
fibrillinopathies lainnya.
 Mengidentifikasi mutasi yang diberikan saat ini nilai terbatas dalam
membangun fenotipe atau memberikan prognosis.
Sindrom Marfan dikenal sebagai gangguan jaringan ikat dominan
autosomal. Namun, baru-baru ini sebuah keluarga dilaporkan memiliki
homozigositas untuk mutasi missense FBN1 dan bukti molekuler untuk sindrom
Marfan resesif. Ini jelas memiliki implikasi untuk konseling genetik dan untuk
diagnosis molekuler.

PATOFISIOLOGI
Hasil sindrom Marfan dari mutasi pada fibrillin -1 ( FBN1 ) gen pada
kromosom 15, yang mengkode untuk fibrillin glikoprotein. Fibrillin adalah sebuah
blok bangunan utama mikrofibril, yang merupakan komponen struktural dari
ligamentum suspensorium lensa dan berfungsi sebagai substrat untuk elastin pada
aorta dan jaringan ikat lainnya. Kelainan yang melibatkan mikrofibril

15
melemahkan dinding aorta. Dilatasi aorta progresif dan diseksi aorta akhirnya
terjadi karena ketegangan yang disebabkan oleh impuls kiri ejeksi ventrikel.
Demikian juga, deposisi fibrillin kekurangan menyebabkan berkurangnya
integritas struktural zonules lensa, ligamen, saluran udara paru-paru, dan tulang
belakang dura.
Produksi normal fibrillin-1 monomer dari gen bermutasi mengganggu
multimerization dari fibrillin-1 dan mencegah pembentukan mikrofibril.
Mekanisme patogenetik ini telah disebut dominan - negatif karena mutan fibrillin-
1 mengganggu pembentukan mikrofibril meskipun gen fibrillin lainnya
mengkodekan fibrillin normal. Mekanisme yang diusulkan tampak oleh fakta
bahwa fibroblas kulit berbudaya dari pasien dengan sindrom Marfan
menghasilkan mikrofibril sangat berkurang dan abnormal. FBN1 mutasi
menyebabkan beberapa gangguan Marfanlike, seperti prolaps katup mitral,
dilatasi aorta, kulit, dan tulang (MASS) fenotip atau terisolasi ectopia lentis.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kelainan dalam pertumbuhan transformasi
faktor - beta (TGF β) - sinyal jalur mungkin merupakan jalur akhir yang umum
untuk pengembangan fenotip Marfan. Cacat gen pada akhirnya menyebabkan
penurunan dan teratur penggabungan fibrillin ke matriks jaringan ikat.
Identifikasi mutasi pada transforming growth factor - beta reseptor 2
(TGFβR2) pada pasien dengan sindrom Marfan tipe II (MFS2 dipetakan pada
3p24.2 - P25) memberikan bukti langsung TGFβ normal sinyal dalam patogenesis
sindrom Marfan. Kelainan pada TGFβR 2 dan TGFβR1 juga dilaporkan
menyebabkan sindrom dominan baru yang mirip dengan sindrom Marfan, itu
terkait dengan aneurisma aorta dan anomali kongenital, termasuk Loeys - Dietz
sindrom aneurisma aorta. Hasil ini mendefinisikan sebuah kelompok baru Marfan
sindrom yang berhubungan dengan gangguan jaringan ikat, yaitu signalopathies β
TGF. Sebuah fibrillin gen kedua, gen FBN2, bertanggung jawab atas
arachnodactyly contractural bawaan, yang dikenal sebagai sindrom Beals.

MANIFESTASI KLINIS
Presentasi klinis adalah sebagai berikut:

16
a) Prestasi tertunda kasar dan halus tonggak motorik sekunder untuk kelemahan
ligamen dari pinggul, lutut, pergelangan kaki, lengkungan, pergelangan
tangan, dan jari
b) Sebuah decrescendo murmur diastolik dari regurgitasi aorta
c) Sebuah klik ejeksi di puncak diikuti oleh holosystolic murmur bernada tinggi
dari prolaps mitral dan regurgitasi
d) Dysrhythmia (fitur utama)
e) Onset mendadak nyeri dada, yang terjadi pada lebih dari 90% pasien dengan
diseksi aorta (Tanda lainnya termasuk sinkop, syok, pucat, pulselessness, dan
paresthesia atau kelumpuhan pada ekstremitas. Onset hipotensi dapat
menunjukkan pecahnya aorta.)
f) Nyeri pinggang di dekat tulang selangka, sensasi terbakar dan mati rasa atau
kelemahan pada kaki di serius ektasia dural (dural ektasia dapat menyebabkan
sakit kepala dan defisit neurologis bahkan.) Dural ektasia ditunjukkan pada
gambar di bawah.

Gambar : Dural ektasia di wilayah lumbosakral.

g) Nyeri sendi pada pasien dewasa
h) Dyspnea, palpitasi parah, dan nyeri substernal di excavatum pectus parah
i) Sesak napas, sering dengan nyeri dada, di pneumotoraks spontan
j) Masalah visual, mungkin kehilangan penglihatan, dari dislokasi lensa atau
ablasi retina (Kesalahan refraktori yang paling umum adalah miopia dan
amblyopia.)

17
PENATALAKSANAAN
Langkah-langkah umum untuk semua orang dewasa dengan sindrom
Marfan adalah sebagai berikut:
 Pembatasan moderat aktivitas fisik
 Profilaksis endokarditis
 Echocardiography pada interval tahunan
 Beta- blocking pengobatan
Kunci utama dalam pengelolaan kardiovaskular adalah sebagai berikut:
 Terapi beta - blocker harus dipertimbangkan pada usia berapa pun jika aorta
melebar, tetapi pengobatan profilaksis mungkin lebih efektif pada mereka
dengan diameter aorta kurang dari 4 cm .
 Faktor risiko untuk diseksi aorta meliputi diameter aorta lebih besar dari 5 cm
, dilatasi aorta memperluas luar sinus dari Valsava , pesatnya laju dilatasi ( 45
% per tahun , atau 1,5 mm per y pada orang dewasa ) , dan riwayat keluarga
diseksi aorta .
 Setidaknya evaluasi tahunan harus ditawarkan dan harus mencakup sejarah
klinis , pemeriksaan , dan ekokardiografi .
 Pada anak-anak , echocardiography serial pada 6 - bulan untuk interval 12
bulan dianjurkan , dan frekuensi tergantung pada diameter aorta ( dalam
kaitannya dengan luas permukaan tubuh ) dan tingkat kenaikan .
 Operasi akar aorta profilaksis harus dipertimbangkan ketika diameter aorta
pada sinus dari Valsava lebih dari 5 cm .
Konseling untuk kehamilan adalah sebagai berikut:
 Risiko lima puluh persen untuk transmisi mutasi patogen kepada
keturunannya
 Kehamilan berisiko tinggi dengan diameter akar aorta lebih dari 40 mm atau
operasi jantung sebelumnya atau penyakit jantung yang parah
 Prepartum aorta akar penggantian dengan diameter lebih dari 40 mm
 Serial ekokardiografi sampai 3 bulan setelah melahirkan

Beta- blocker adalah sebagai berikut :

18
 Antagonis reseptor beta -adrenergic telah memperoleh penerimaan sebagai
agen potensial untuk menunda ekspansi aorta dan menunda pengembangan
untuk pecah atau diseksi .
 Tingkat intervensi bedah telah secara substansial menurun selama dekade
terakhir penggunaan beta - blokade .
 Beta- blocker terapi menghambat pertumbuhan aorta pada anak-anak dan
remaja dengan sindrom Marfan .
 Sebuah penelitian terbaru menyimpulkan bahwa data tidak cukup untuk
merekomendasikan atau mencegah penggunaan beta -blocker pada anak
dengan gagal jantung kongestif .
 Terapi antagonis kalsium juga memperlambat pertumbuhan aorta , tetapi
dosis yang dianjurkan belum ditetapkan .
 Usia optimal untuk memulai terapi beta - blokade belum ditentukan .
Beberapa peneliti mulai terapi selama masa bayi , tetapi yang lain menunggu
sampai diameter aorta melebihi persentil ke-95 atau pesatnya laju pelebaran
diamati .
 Pada pasien tanpa gejala , sifat elastis dari akar aorta tampaknya memiliki
respon heterogen setelah pengobatan jangka panjang dengan atenolol .
 Indeks kekakuan dan distensibility yang paling mungkin akan berguna ketika
awal akhir diastolik aorta diameter akar lebih dari 40 mm .
 Pengalaman lebih lanjut diperlukan untuk menentukan dosis optimal beta -
blocker untuk meminimalkan pertumbuhan akar aorta .
ACE inhibitor adalah sebagai berikut :
 ACE inhibitor mengurangi tekanan arteri pusat dan saluran kekakuan arteri
dan mungkin berguna dalam sindrom Marfan. Pendekatan ini mendapat
dukungan oleh jangka pendek, studi nonrandomized membandingkan
enalapril dengan blokade beta di mana kekakuan dan tingkat dilatasi
ditingkatkan dengan inhibitor ACE.
 Studi lain dari pasien dengan sindrom Marfan dipertahankan pada blokade
beta meneliti dampak dari penambahan inhibitor ACE, perindopril,
dibandingkan dengan plasebo. Selama periode 24 minggu, mereka yang

19
 menerima ACE inhibitor mengalami penurunan kekakuan aorta dan
perubahan kurang mutlak dalam dimensi aorta.
Terapi lainnya adalah sebagai berikut :
 Obat antikoagulan seperti warfarin diperlukan setelah penempatan katup
jantung buatan.
 Terapi antibiotik intravena diperlukan selama prosedur jantung dan
noncardiac untuk mencegah endokarditis bakteri.
 Progesteron dan terapi estrogen telah digunakan untuk menginduksi pubertas
dan mengurangi ketinggian tertinggi pasien jika pengobatan hormonal
dimulai sebelum pubertas, tetapi tidak ada data yang konklusif belum tersedia
untuk menunjukkan apakah terapi ini mengurangi scoliosis.
 Pengobatan konservatif protrusio acetabuli sebagian besar melibatkan
fisioterapi dengan paksa peregangan (stres patah tulang pada leher femoralis
karena peregangan didokumentasikan), berat ekstensi pada bingkai
penculikan, pemanasan lokal, dan re-edukasi mengenai kegiatan sehari-hari.
 Miopia dapat diobati dengan refraksi .
 Pasien dengan kaki datar dapat memakai sepatu dengan dukungan
lengkungan yang memadai, meskipun orthotics kustom mungkin diperlukan.
Pedoman diagnosis dan pengobatan pediatrik kelasi telah dibentuk.
 Konseling psikologis sangat membantu bagi keluarga mengatasi perasaan
penolakan, kemarahan, menyalahkan, depresi, atau rasa bersalah.
Konseling genetik dibahas sebagai berikut :
 Risiko kekambuhan untuk saudara kandung pasien kecil jika orang tua tidak
terpengaruh. Mosaicism gonad dilaporkan sebagai penyebab beberapa anak
yang terkena dampak yang lahir dari orang tua tidak terpengaruh . Risiko
adalah 50 % jika salah satu orangtua terpengaruh.
 Risiko kekambuhan untuk keturunannya pasien adalah 50 % jika pasangan
adalah normal. Persen Homozigot sindrom Marfan Fifty dilaporkan dalam
kasus pasangan yang terkena. Senyawa heterosigositas pada lokus FBN1
dikonfirmasi pada tingkat molekuler, anak yang terkena dampak memiliki
fenotipe yang parah, menyebabkan kematian dini.

20
 Selama konseling, variabilitas penyakit harus ditekankan karena anak yang
terkena mungkin lebih atau kurang terpengaruh dibandingkan orangtua.
Indikasi untuk operasi profilaksis akar aorta pada orang dewasa
( setidaknya satu kriteria ) :
 Diameter akar aorta lebih dari 55 mm ( 50 mm menurut beberapa penulis )
dan diameter akar aorta lebih dari 50 mm ( 45-50 mm menurut beberapa
penulis ) pada pasien dengan risiko tinggi untuk komplikasi aorta :
a) Riwayat keluarga untuk diseksi aorta
b) Pertumbuhan akar aorta lebih dari 10 mm / y
c) Dilatasi sinus aorta melibatkan aorta asendens
d) Lebih dari regurgitasi aorta ringan
e) Regurgitasi mitral berat
f) Sebelum operasi non kardiovaskuler utama
g) Wanita hamil perencanaan
 Rasio aorta lebih dari 1,5
 Rasio diameter akar aorta dan aorta menurun lebih dari 2
Indikasi untuk operasi profilaksis akar aorta pada anak-anak :
 Jika memungkinkan, operasi harus ditunda sampai remaja
 Diameter akar aorta dengan ambang batas yang sama seperti pada orang
dewasa
 Diameter akar aorta luar interval kepercayaan atas menyimpang ke atas dari
sentil besar meneliti tentang tindak lanjut Echocardiograms

Operasi jantung :
Operasi jantung secara substansial dapat memperpanjang kelangsungan
hidup. Profilaksis dan operasi darurat kardiovaskular diperlukan untuk
pengobatan aorta dan mitral regurgitasi, aneurisma aorta, dan diseksi aorta.
Darurat penggantian bedah dari akar aorta diindikasikan untuk selamat dari
diseksi aorta proksimal akut. Ascending aorta biasanya diganti ketika aorta
melebihi 55-60 mm. Komposit penggantian katup - graft dilakukan, di mana
segmen aorta melebar diganti dengan katup prostetik dijahit menjadi graft tabung
dengan reimplantation dari ostia koroner (prosedur Bentall dimodifikasi).

21
Komposit penggantian katup -korupsi dari akar aorta memiliki tingkat rendah
morbiditas dan mortalitas, menghasilkan hasil jangka panjang yang sangat baik,
dan saat ini pengobatan pilihan untuk diseksi proksimal atau klinis yang
signifikan annuloaortic ectasia pada pasien dengan sindrom Marfan. Prosedur
katup -sparing aorta berkembang untuk pasien dengan aneurisma aorta dan
karakteristik menguntungkan dari katup aorta dan annulus.
Keuntungan dari prosedur ini termasuk menghindari antikoagulasi dan
menurunkan resiko tromboemboli dan endokarditis. Aorta Prosedur katup -
sparing masih kontroversial karena kekhawatiran bahwa hal itu menimbulkan
risiko degenerasi katup progresif dan pelebaran annular. Data jangka panjang
tambahan yang diperlukan sebelum penggunaan rutin prosedur ini dapat
direkomendasikan.

Operasi skoliosis :
Scoliosis parah memerlukan pembedahan. Menguatkan memiliki peran yang
terbatas dalam mengobati bentuk yang paling parah scoliosis infantile. Operasi
tidak harus dilakukan pada anak yang lebih muda dari 4 tahun karena banyak
pasien dengan kurva besar sebelum usia ini spontan mati komplikasi jantung.
Hasil fusi tulang belakang yang baik pada anak-anak umur 5 tahun. Indikasi untuk
operasi pada orang dewasa termasuk rasa sakit, tanda-tanda neurologis, dan kurva
dada lebih besar dari 45°, yang dapat menyebabkan penyakit paru restriktif.
Operasi Protrusio acetabuli: Ini diarahkan pada menangkap
perkembangan, menghilangkan rasa sakit, dan memulihkan fungsi pinggul melalui
penggantian pinggul dengan cangkok tulang dari rongga acetabular medial pada
pasien yang lebih tua dan penutupan tulang rawan tri - iradiate pada anak atau
remaja.

Terapi pneumothorax :
Sebuah tabung dada merupakan terapi awal yang tepat. Setelah satu
kekambuhan, pendekatan yang lebih agresif yang melibatkan reseksi bleb dan
pleurodesis dianjurkan.

22
Terapi okuler :
Laser dapat digunakan untuk mengembalikan retina terlepas. Risiko ablasi
retina berhubungan dengan ekstraksi lensa meningkat. Lensa dihapus hanya dalam
beberapa contoh berikut:
 Dislokasi lensa di ruang anterior, terutama ketika menyentuh endotelium
kornea
 Opacity lensa Signifikan
 Bukti lensa - diinduksi uveitis dan glaukoma
 Ketajaman visual yang tidak memadai yang tidak diperbaiki oleh pembiasan
dan manipulasi iris

PENCEGAHAN
Secara umum, pasien dapat tetap aktif sepenuhnya kecuali gejala mereka
membatasi mereka. Pasien harus berkecil hati dari berpartisipasi dalam menuntut
olahraga karena beberapa atlet yang sangat terlatih dengan sindrom Marfan
dikenal tiba-tiba meninggal karena aneurisma aorta pecah. Kompetitif dan
olahraga kontak berpotensi berbahaya karena kelemahan mendasar aorta dan
dilatasi, insufisiensi katup, kelainan mata, dan masalah tulang. Pasien harus
menghindari pukulan ke kepala (misalnya, dalam tinju, menyelam tinggi) dan
untuk melindungi diri terhadap pukulan ke dunia (olahraga raket) dengan
kacamata empuk.
Untuk melindungi terhadap pneumotoraks, pasien harus menghindari
dekompresi yang cepat terkait dengan pendakian cepat di lift, scuba diving, dan di
pesawat terbang tanpa tekanan. Pasien harus menghindari kegiatan yang
melibatkan kerja isometrik seperti angkat besi, mendaki tanjakan curam,
berpartisipasi dalam senam, dan melakukan pull-up. Latihan-latihan ini
menyebabkan peningkatan berlebihan tekanan darah sistolik dan dapat
menyebabkan kematian mendadak. Kegiatan Nonstrenuous dan olahraga
(misalnya, golf, berjalan, memancing) dianjurkan. Olahraga yang tepat secara
fisik maupun emosional.

23
KOMPLIKASI
Komplikasi yang mempengaruhi aorta adalah penyebab utama kematian.
Diseksi aorta dapat menyebabkan perdarahan mematikan, insufisiensi katup aorta
akut, insufisiensi mitral, tamponade perikardial, atau iskemia visceral. Mitral
valve prolapse dapat menyebabkan regurgitasi mitral yang signifikan secara
klinis, penyebab paling umum kematian pada anak-anak dengan sindrom Marfan.
Endokarditis bakteri biasanya terjadi setelah prosedur dan operasi. Parah pectus
excavatum bisa kompromi fungsi jantung dan paru. Jarang terjadi pelepasan
retina.

PROGNOSIS
Prognosis pasien tergantung pada keparahan komplikasi kardiovaskular
dan terutama ditentukan oleh dilatasi progresif dari aorta, yang berpotensi
menyebabkan diseksi aorta dan kematian di usia muda. Peningkatan deteksi,
teknik bedah tepat waktu dan ditingkatkan, dan penggunaan profilaksis beta-
blocker semua membantu untuk memperpanjang kelangsungan hidup. Umur rata-
rata saat ini sekitar 70 tahun.

24
 DAFTAR PUSTAKA

Pyeritz RE. The Marfan syndrome. Annu Rev Med. 2000;51:481-510.

Avivi E, Arzi H, Paz L, Caspi I, Chechik A. Skeletal manifestations of Marfan

syndrome. Isr Med Assoc J. Mar 2008;10(3):186-8.

Dean JC. Marfan syndrome: clinical diagnosis and management. Eur J Hum

Genet. May 9 2007.

Frydman M. The Marfan syndrome. Isr Med Assoc J. Mar 2008;10(3):175-8.

Bolar N, Van Laer L, Loeys BL. Marfan syndrome: from gene to therapy. Curr
Opin Pediatr. Aug 2012;24(4):498-504.

Loeys BL, Chen J, Neptune ER, et al. A syndrome of altered cardiovascular,

craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by
mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet. Mar 2005;37(3):275-81.

Williams A, Davies S, Stuart AG, Wilson DG, Fraser AG. Medical treatment of
Marfan syndrome: a time for change. Heart. Apr 2008;94(4):414-21.

Kodolitsch Y, Robinson PN. Marfan syndrome: an update of genetics, medical

and surgical management. Heart. Jun 2007;93(6):755-60.

Chen H. Marfan syndrome. In: Atlas of Genetic Diagnosis and Counseling.

Totowa, New Jersey: Humana Press; 2006:619-629.

Coselli JS, LeMaire SA, Buket S. Marfan syndrome: the variability and outcome
of operative management.J Vasc Surg. Mar 2005;21(3):432-43.

25