Bab 10

Jenis antibiotik dan agen

antimikroba sintetis

A Denver Russell

1 Antibiotik 11 Antibiotik antibakteri lain-lain

1.1 Definisi 11.1 Kloramfenikol
1.2 Sumber 11.2 Asam fusidat
2 bAntibiotik -Laktam 11.3 Mupirocin (asam pseudomonic A)
2.1 Penisilin dan mecillinams 12 Antibiotik antijamur
2.2 Sefalosporin 12.1 Griseofulvin
2.2.1 Hubungan struktur-aktivitas 12.2 Poliena
2.2.2 Sifat farmakokinetik 13 Agen antimikroba sintetis
2.3 Clavams 13.1 Sulphonamides
2.4 1-Oxacephems 13.2 Turunan diaminopyrimidine
2.5 1-Karbapenem 13.3 Kotrimoksazol
2.5.1 Asam olivan 13.4 Dapson
2.5.2 Thienamycin dan imipenem 13.5 Obat antitubercular
2.6 1-Carbacephems 13.6 Senyawa nitrofuran
2.7 Nocardicins 13.7 Antibakteri 4-Quinolone
2.8 Monobaktam 13.8 Turunan imidazol
2.9 Turunan asam penicillanic 13.9 Flucytosine
2.10 Hipersensitif 13.10 allylamine sintetis
3 Kelompok tetrasiklin 13.11 Tiocarbamat sintetis
3.1 Tetrasiklin 13.12 Oksazolidinon
3.2 Glycylcyclines 14 Obat antivirus
4 Rifamycins 14.1 Amantadines
5 Antibiotik Aminoglycoside-aminocyclitol 14.2 Methisazon
6 Makrolida 14.3 Analog nukleosida
6.1 Anggota yang lebih tua 14.4 Senyawa non-nukleosida
6.2 Anggota baru 14.4.1 Asam fosfonoasetat dan natrium
7 Lincosamides fosfonoformat
8 Streptogramin 14.4.2 Protease inhibitor
9 Antibiotik polipeptida 14.5 Interferon
10 antibiotik Glycopeptide 15 Kombinasi obat
10.1 Vankomisin 16 Bacaan lebih lanjut
10.2 Teicoplanin

metode sintetis, bagaimanapun, telah menghasilkan

1 Antibiotik
1.1 Definisi
Antibiotik pada awalnya didefinisikan sebagai zat,
yang diproduksi oleh satu mikroorganisme, yang
menghambat pertumbuhan mikroorganisme lainnya.
Munculnya
modifikasi definisi ini dan antibiotik sekarang
mengacu pada zat yang dihasilkan oleh
mikroorganisme, atau zat yang sama (diproduksi
seluruhnya atau sebagian oleh sintesis kimia), yang
dalam konsentrasi rendah menghambat pertumbuhan
mikroorganisme lainnya. Kloramfenikol adalah
contoh awal.

152

Gambar 10.1 A, Struktur umum penisilin;
B, penghapusan rantai samping dari
benzylpenicillin; C, situs tindakanb-laktamasa.
Zat antimikroba seperti sulfonamid (bagian 13.1) dan
4-kuinolon (bagian 13.7), yang diproduksi semata-
mata dengan cara sintetis, sering disebut sebagai
antibiotik.
1.2 Sumber
Ada tiga sumber utama dari mana anti-biotik
diperoleh.
1 Mikroorganisme. Misalnya, bacitracin dan
polymyxin diperoleh dari beberapa spesies Bacillus;
streptomisin, tetrasiklin, dll. dari spesies
Streptomyces; gentamicin dari Mi-cromonospora
purpurea; griseofulvin dan beberapa penisilin dan
sefalosporin dari genera tertentu (Penicillium,
Acremonium) dari keluarga
Aspergillaceae; dan monobaktam dari spesies
Pseudomonas acidophila dan Gluconobacter.
Sebagian besar antibiotik yang digunakan saat ini
telah diproduksi dari Streptomyces spp.
2 Perpaduan. Kloramfenikol sekarang biasanya
diproduksi oleh proses sintetik.
3 Semisintesis. Ini berarti bahwa sebagian mol
molekul diproduksi oleh proses fermentasi
menggunakan mikroorganisme yang sesuai dan
produk kemudian dimodifikasi lebih lanjut dengan
proses kimia. Banyak peni-cillin dan sefalosporin
(bagian 2) diproduksi dengan cara ini.
Selain itu, telah disarankan bahwa (a) beberapa
bakteriofag (Bab 5) mungkin memiliki peran yang
penting untuk dimainkan dalam kemoterapi infeksi
bakteri, dan (b) produk tanaman mungkin terbukti
sebagai sumber yang berpotensi berbuah. agen
antimikroba baru.
2 antibiotik b-Lactam
Ada beberapa jenis b-laktam anti-
Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis
biotik yang bernilai, atau berpotensi penting,
senyawa antibakteri. Ini akan dipertimbangkan
secara singkat.
2.1 Penisilin dan mecillinams
Penisilin (struktur umum, Gambar 10.1A) dapat
dianggap sebagai jenis berikut.
1 Terjadi secara alami. Misalnya, yang diproduksi
dengan fermentasi cetakan seperti Penicillium
notatum dan P. chrysogenum. Contoh yang paling
penting adalah benzilpenisilin (penisilin G) dan
fenoksimetilpenisilin (penisilin V).
2 Semi sintetis. Pada tahun 1959, para ilmuwan di
Beecham Re-search Laboratories berhasil
mengisolasi 'inti' peni-cillin, asam 6-
aminopenicillanic (6-APA; Gambar 10.1A: R
mewakili H). Selama produksi komersial asam
benzilpenisilin, asam phenylacetic (phenylethanoic)
(C6H5.CH2.COOH) ditambahkan ke media di mana
cetakan Penicillium tumbuh (lihat Bab 22). Zat ini
merupakan prekursor rantai samping (R; lihat
Gambar 10.2) dalam benzilpenisilin. Pertumbuhan
organisme tanpa asam fenilasetat menyebabkan
isolasi 6-APA; ini memiliki R yang berbedaF nilai
dari benzilpenisilin, yang memungkinkannya untuk
dideteksi secara kromatografi.
Metode kedua menghasilkan 6-APA datang
dengan penemuan bahwa mikroorganisme tertentu
menghasilkan enzim, penisilin di tengah (asilase),
yang mengkatalisis penghapusan rantai samping dari
ben-zylpenicillin (Gambar 10.1B).
Asilasi 6-APA dengan zat yang sesuai
menghasilkan penisilin baru yang diproduksi yang
hanya berbeda dalam sifat rantai samping (Tabel
10.1; Gbr. 10.2). Beberapa penisilin ini memiliki
aktivitas yang cukup besar terhadap bakteri Gram-
negatif dan juga Gram-positif, dan karenanya
memiliki spektrum luas
153
 Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis

antibiotik. Sifat farmakokinetik juga dapat diubah.
Garam natrium dan kalium sangat larut dalam air
tetapi terhidrolisis dalam larutan, pada a
tingkat tergantung suhu, terhadap asam penicilloic
yang sesuai (Gbr. 10.3A), yang bukan merupakan
antibakteri. Asam penicilloic diproduksi pada pH
basa atau (melalui asam penicillenic; Gambar 10.3B)
pada pH netral, tetapi

Tabel 10.1 Penisilin dan mecillinams

Stabilitas
terhadap
b-laktamase
dari Aktivitas versus
Secara
lisan Staph. Gram Gram Ps. Dihidrolisis
setelah
Penisilin efektif aureus -ve -ve* aeruginosa Ester penyerapan

1 Benzilpenisilin - - - - - - -
2 Fenoksimetilpenisilin + - - - - - -
3 Metisilin - + + - - - -
4 Oxacillin + + + - - - -
5 Cloxacillin + + + - - - -
6 Flucloxacillin + + + - - - -
7 Ampisilin + - - + - - -
8 Amoksisilin + - - + - - -
9 Karbenisilin - - + + + - -
10 Ticarilin - - + + + - -
11 Temocillin + + + + + - -
12 Carfecillin Karbenisilin + - + + + + +
13 Indanyl carbenicillin
(carindacillin) }
ester
+ - + + + + +

14 Pivampisilin + - - + - + +
Ampisilin
15
16
Talampicillin
Bacampicillin } ester
+
+
-
-
-
-
+
+
-
-
+
+
+
+
17 Piperacillin Diganti - - - + + - -
18 Azlocillin - - - + + - -
19 Mezlocillin} ampisilin - - - + + - -
20 Mecillinam 6-b-amidino- - NR V + - - -

21 Pivmecillinam } penisilin + NR V + - + +
* Kecuali Ps. aeruginosa. Semua penisilin menunjukkan tingkat aktivitas tertentu terhadap kokus Gram-negatif.
+, berlaku. -, tidak bisa diterapkan. NR, tidak relevan: mecillinam dan pivmecillinam tidak berpengaruh pada bakteri Gram-positif:
V, dapat bervariasi.
Catatan: 1 Ester memberikan tingkat kemih yang tinggi. 2 Hidrolisis ester-ester ini dengan aksi enzim setelah penyerapan dari
mukosa usus menghasilkan kadar darah yang cepat dan tinggi. 3 Untuk informasi tambahan tentang resistensi terhadapbinaktivasi
laktamase, lihat Bab 13. 4 Secara umum, semua penisilin aktif melawan bakteri Gram-positif, meskipun ini mungkin tergantung
pada resistensi obat terhadap b-laktamase (lihat kolom 3): dengan demikian, benzilpenisilin sangat aktif terhadap strain
Staphylococcus aureus yang tidak menghasilkan b-lacta-mase, tetapi dihancurkan oleh bStrain penghasil laktamase. 5 Jumlah
Temocillin (11) kurang aktif melawan bakteri Gram-positif daripada ampisilin atau ureidopenicillins (ampisilin tersubstitusi). 6
Tidak semua antibiotik yang tercantum di atas saat ini tersedia, tetapi dimasukkan untuk menggambarkan tahapan dalam
pengembangan penisilin.

Gambar 10.2 Contoh rantai samping R dalam berbagai penisilin dan mecillinams (angka 1–21 sesuai dengan yang ada di Tabel 10.1).
Angka 20 (mecillinam) dan 21 (pivmecillinam) adalah 6-b-amidinopenicillanic acid (mecillinams). Nomor 11 (temocillin) memiliki
kelompok metoksi (—OCH3) di posisi 6Sebuah; ini menganugerahkan tinggibStabilitas -laktamase pada molekul.
155
Bab 10
Gambar 10.3 Produk degradasi benzilpenisilin dalam larutan: A, asam penicilloic; B, asam penicillenic; C, asam penillic.
pada pH asam terjadi pengaturan ulang molekuler,
memberikan asam penilik (Gbr. 10.3C).
Ketidakstabilan dalam medium asam secara logis
menghalangi pemberian oral, karena antibiotik dapat
dihancurkan di lambung; misalnya pada pH 1,3 dan
35 ° C, methicillin memiliki waktu paruh hanya 2-3
menit dan karenanya tidak diberikan secara oral,
sedangkan ampisilin, dengan waktu paruh 600 menit,
jelas cocok untuk penggunaan oral.
Benzilpenisilin cepat diserap dan diekskresikan
dengan cepat. Namun, beberapa garam
benzylpenicillin (benzathine, benethamine, dan
procaine) yang sedikit terlarut secara perlahan dapat
melepaskan penisilin ke dalam sirkulasi selama
periode waktu tertentu, sehingga memberikan
konsentrasi darah tinggi secara terus menerus.
Obat-obatan pro (mis ester karbenisilin, es
ampisilin; Gambar 10.2, Tabel 10.1) dihidrolisis oleh
aksi en-zyme setelah penyerapan dari mukosa usus
untuk menghasilkan kadar antibiotik aktif,
karbenisilin, dan ampisilin dalam darah yang tinggi.
Beberapa bakteri menghasilkan enzim, b-
lactamase (penicillinase; lihat Bab 13), yang dapat
menonaktifkan penisilin dengan membuka b-Laktam
cincin, seperti pada Gambar. 10.1C. Namun,
beberapa penisilin (Tabel 10.1) jauh lebih resisten
terhadap enzim ini daripada yang lain, dan akibatnya
mungkin sangat bernilai dalam pengobatan infeksi
yang disebabkan olehbbakteri penghasil -lac-tamase.
Secara umum, penisilin aktif terhadap bakte-ria
Gram-positif; beberapa anggota (misalnya
amoksisilin) juga efektif melawan bakteri Gram-
negatif, walaupun tidak Pseudomonas aeruginosa,
sedangkan yang lain (misalnya ticarilin) juga aktif
melawan organisme ini. Di
156
khususnya, ampisilin tersubstitusi (piperasilin dan
ureidopenisilin, azlocillin, dan mezlocillin) ap-pir
untuk menggabungkan sifat-sifat ampisilin dan
karbenisilin. Temocillin adalah penisilin pertama
yang sepenuhnya stabil terhadap hidrolisisb-
laktamase diproduksi oleh bakteri Gram-negatif.
6-b-amidinopenicillanic acid, mecillinam dan ester
pivmecillinam, memiliki sifat antibakteri yang tidak
biasa, karena mereka aktif melawan organisme
Gram-negatif tetapi tidak Gram-positif.
2.2 Sefalosporin
Pada 1950-an, spesies Cephalosporium (sekarang
dikenal sebagai Acremonium: lihat Bab 22) yang
diisolasi di dekat saluran pembuangan di lepas pantai
Sardinia dipelajari di Oxford dan ditemukan
memproduksi antibiotik berikut.
1 Antibiotik asam, sefalosporin P (selanjutnya
ditemukan memiliki struktur mirip steroid).
2 Antibiotik asam lain, sefalosporin N (kemudian
terbukti sebagai penisilin, karena strukturnya
didasarkan pada 6-APA).
3 Sefalosporin C, diperoleh selama pemurnian
sefalosporin N; ini adalah sefalosporin sejati, dan
darinya telah diperoleh asam 7-
aminocephalosporanic (7-ACA; Gambar 10.4), titik
awal untuk sefalosporin baru.
Sefalosporin terdiri dari cincin dihy-drothiazine
beranggota enam yang tergabung menjadi a b-
Laktam berdering. Dengan demikian, sefalosporin
3
(D -sefalosporin) secara struktural terkait dengan
penisilin (bagian 2.1). Itu
 Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis

R3
S
1
R1 NH7 6 2
5
8 N 4 3 CH2 R2
HAI
MENDEKU
Sefalosporin T- R2
7-ACA R1
O.CO.CH3
H
Cephacetrile O.CO.CH3
N C.CH2.BERSAMA
+
Sefaloridin N
CH2BE
S
RSAMA

Sefaleksin H
CH.CO

NH2

Cefuroxime O.CO.NH2
C.CO
O
TIDAK
ADA3
Cefoxitin
O.CO.NH2
S CH BER
2

Cefaclor SAMA
Cl (terpasang langsung ke dering di 3)

CH.CO

Sefalotin NH2
OCOCH3

Cephapirin
S CH BER
2
OCOCH3
SAMA

HAI
Cefsulodin
N S.CH2BE N+ C
RSAMA
NH2

CH.CO- N N
Cefazolin
S CH3
BEGITU S

3Na
Cephradine H
N N
N CH2BERS
AMA N N
Cefamandole
N S N
N

CH3
CH.CO

NH2

CH.CO
OH
Gambar 10.4 (di atas dan di bawah halaman ) Struktur umum sefalosporin dan contoh rantai samping R dan R2. (R3 adalah —OCH3 di
cefoxitin dan cefotetan dan - H pada anggota lain.) Sefalosporin yang mengandung kelompok ester pada posisi 3 dapat diserang oleh
esterase in vivo.

3
posisi ikatan rangkap di D -sefalosporin penting, 2.2.1 Hubungan struktur-aktivitas
2
karena D - sefalosporin (ikatan rangkap antara 2 dan
3) tidak antibakteri terlepas dari komposisi rantai Aktivitas sefalosporin (dan lainnya b-lactams)
samping. melawan bakteri Gram-positif tergantung pada
afinitas antibiotik untuk yang sensitif terhadap penisilin

157
Bab 10

Sefalosporin R1 R2

HOOC
CH.
Sefalosporin C (CH2)3.BERSAMA O.CO.CH3
H2N
Cefixime
N C.CO
Sefotaksim
N
H N S OCH3
2

Ceftizoxime N C.CO
N
H2N S OCH3

Ceftriaxone N C.CO
N
H N S OCH3
2

Ceftazidine N C.CO
N
H2N S HAI
CH3 C CH3
COONa

H NOC
Cefotetan 2 S
BE
RS
AM
CC CH A

HOOC S

Cefoperazone
BE
RS
AM
HO CH A

NH
HAI HAI
HA
C I
C2H5 N N

N C.CO
 O.CO.CH3
N N

S N
N
H (bukannya
CH3
CH2 R2)
Pad
a
suat
CH3 N u
N N N

S N HAI S NN

+ CH3
N

CH CH2

H2N S N
HAI
CH2COOH
H CH3 (Pukul 4: COOCH (CH3) OCO2 CH
N C.CO AI (CH3)2)
Cefpodoxime
H2N S N. OCH3

N C.CO H (tidak –CH2)

Ceftibuten
H2N S CH

CH2

COOH

N C.CO N+ NH2
Cefpirome

H2N S N

OCH3

N C.CO H3C
Cefepime
H2N S N N+

OCH3

Gambar 10.4 Lanjutan


Enzim (PSE) terdeteksi dalam praktiknya sebagai
protein pengikat penisilin (PBP). Resistansi
dihasilkan dari PBP yang berubah atau, lebih umum,
darib-laktamasa. Aktivitas melawan bakteri Gram-
negatif tergantung pada penetrasib-laktam melalui
membran luar, tahan terhadap b-laktamase
ditemukan di ruang periplasmik dan mengikat PBP.
(Untuk informasi lebih lanjut tentang mekanisme
aksi dan resistensi bakteri, lihat Bab 12 dan 13).
Modifikasi nukleus cephem (Gambar 10.4) pada
3
7Sebuah, yaitu R , dengan penambahan gugus
metoksi meningkat b-laktamase stabilitas tetapi
mengurangi aktivitas terhadap bakteri Gram-positif
karena berkurangnya afinitas untuk PBP. Rantai
samping yang mengandung gugus 2-aminothiazolyl
1
di R , misalnya cefotaxime, ceftizoxime, ceftriax-
one dan ceftazidime, menghasilkan sefalosporin
dengan afinitas yang ditingkatkan untuk PBP bakte-
ria Gram-negatif dan streptokokus. Grup
iminometoksi (—C=N. OCH3) di, misalnya,
menyediakan cefuroxime b-Kestabilan laktamase
terhadap plas-mediated umum b-laktamasa. Grup
propylcarboxy ((CH3)2—C — COOH) dalam,
misalnya, cef-tazidime meningkat bResistansi-
laktamase dan juga menyediakan aktivitas melawan
Ps. aeruginosa, sementara pada saat yang sama
berkurangbKapasitas induksi laktamase.
Contoh lebih lanjut dari interaksi faktor-faktor
dalam aktivitas antibakteri ditunjukkan oleh temuan
berikut.
1 7Sebuahsubstitusi metoksi cefuroxime,
cefamandole dan cephapirin menghasilkan aktivitas
yang berkurang terhadap E. coli karena afinitas yang
lebih rendah untuk PBP;
2 substitusi serupa dari cefoxitin menghasilkan
aktivitas yang ditingkatkan terhadap E. coli karena
penetrasi yang lebih besar melalui membran luar
organisme.
Pada sefalosporin rentan terhadap b-Laktamase,
pembukaan b-laktam cincin terjadi bersamaan
2 stabil secara metabolik dan resisten terhadap banyak
dengan hilangnya substituen pada R (Kecuali pada
2 jenis
sefaleksin, di mana R mewakili H; lihat Gambar
10.4). Ini diikuti oleh fragmentasi molekul. Asalkan
mereka tidak dinonaktifkan olehb-laktamase,
sefalosporin umumnya memiliki spektrum aktivitas
yang luas, meskipun mungkin ada variasi yang luas.
Haemophilus influenzae, misalnya, sangat rentan
terhadap cefuroxime; lihat juga Tabel 10.2.
Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis
2.2.2 Sifat farmakokinetik
Sifat farmakokinetik dari cephalo-sporins sangat
tergantung pada sifat kimianya, misalnya substituen
2
R . Senyawa 3-acetoxymethyl seperti cephalothin,
cephapirin dan cephacetrile dikonversi in vivo oleh
esterase menjadi turunan 3-hidroksimetil yang
kurang antibakteri dan diekskresikan sebagian.
Ekskresi yang cepat berarti sefalosporin semacam itu
memiliki paruh pendek di dalam tubuh. Penggantian
kelompok 3-acetoxymethyl oleh berbagai kelompok
telah membuat sefalosporin lain jauh lebih rentan
terhadap serangan esterase. Sebagai contoh,
sefaloridin memiliki kelompok be-taine kompensasi
2
internal pada posisi 3 (R ) dan stabil secara
metabolik.
Sefalosporin seperti 3-acetoxymethyl de-rival
yang dijelaskan di atas, sefaloridin dan cefa-zolin
tidak aktif ketika diberikan secara oral. Untuk
1
penyerapan oral yang baik, grup 7-asil (R ) harus
didasarkan pada fenilglisin dan gugus amino harus
2
tetap tidak tersubstitusi. R substituen harus kecil,
non-polar dan stabil; gugus metil dianggap
diinginkan tetapi dapat menurunkan aktivitas
antibakteri. Contoh sebelumnya dari sefalosporin
oral disediakan oleh sefaleksin, sefaklor dan sefradin
(Tabel 10.2). Sefalosporin oral yang lebih baru
seperti cefixime, cefpodoxime dan ceftibuten
menunjukkan peningkatan stabilitas padab-laktamase
diproduksi oleh bakteri Gram-negatif.
Seperti cefuroxime axetil (juga diberikan secara
oral), cefpo-doxime adalah ester yang dapat diserap.
Selama penyerapan, esterase melepaskan rantai
samping ester, membebaskan zat aktif ke dalam
darah. Cefixime dan ceftibuten adalah obat non-ester
yang ditandai oleh aktivitas terhadap bakteri Gram-
positif dan Gram-negatif, meskipun Ps. aeruginosa
tahan.
Sefalosporin yang diberikan secara parenteral yang
b-laktamase termasuk cefuroxime,
cefamandole, cefotaxime dan cefoxitin, yang
2
memiliki 7bkelompok -methoxy di R . Sefalosporin
yang dapat diinjeksi dengan aktivitas anti-
pseudomonas termasuk ceftazidime, cefsulodin dan
cefoperazone.
Rantai samping berbagai sefalosporin, termasuk
yang baru dikembangkan, disajikan pada Gambar
10.4 dan ringkasan sifat-sifat antibiotik ini pada
Tabel 10.2.
 159
Bab 10

Tabel 10.2 Sefalosporin *

Properti

Enterobacterial-lactamasesb
Staphylococcal-lactamasebStreptococci ‡

Enterobacteria

Ps. aeruginosa
Stafilokokus †

Haemophilus
Neisseria
Kelompok Contohnya Komentar
Sefalosporin oral Sefaleksin, ++ ++ + V V + (+) R
cephradine,
cefaclor,
cefadroxil
Cefixime, + ++ ++ V V ++ ++ R Sefalosporin oral
ceftibuten yang lebih
Cefuroxime axetil ++ ++ ++ V V ++ ++ R baru
Cefpodoxime axetil ++ ++ ++ V V ++ ++ R Ester yang dapat
Suntik Sefaloridin, ++ + + V V + (+) R diserap Ester
sefalosporin sefalotin, yang dapat
(b-laktamase cephacetrile, diserap
rentan) cefazolin
Suntik Cefuroxime, ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ R
sefalosporin cefoxitin,
(ditingkatkan cefamandole
b-laktamase Cefoxitin
stabilitas) menunjukkan
Suntik Sefotaksim, ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ R (ceftazidime aktivitas
sefalosporin ceftazidime, +++) melawan
(masih lebih tinggi ceftizoxime, Bacteroides
b-laktamase ceftriaxone (juga fragilis
stabilitas) oxacephem, Latamoxef
latamoxef, memiliki
bagian 2.4) aktivitas
Suntik Cefoperazone ++ ++ + V V ++ ++ ++ tinggi
sefalosporin Cefsulodin (+) ++ (+) R +++ melawan B.
(anti-pseudomonal fragilis
aktivitas)
Suntik Cefotetan (+) +++ +++ R
sefalosporin
(lain)

* Sefalosporin awal dieja dengan 'ph', lebih baru dengan 'f'.

† Staph yang resisten terhadap metisilin. Strain aureus (MRSA) resisten terhadap sefalosporin.
‡ Enterococci tahan terhadap sefalosporin.
Menghambat
+++, luar biasa; ++bagus +, adil; (+), miskin; R, tahan; V, variabel.
B. fragilis

Klavam berbeda dari penisilin (berdasarkan struktur

penam) dalam dua hal, yaitu penempatan kembali
2.3 Klavam sulfur dalam penisilin thiazolidine.
 klavulanat, klavulan yang terbentuk secara alami
yang diisolasi dari Streptomyces clavuligerus,
cincin (Gbr. 10.1) dengan oksigen dalam cincin
memiliki aktivitas antibakteri yang buruk tetapi
klavam oksazoli-makan (Gbr. 10.5A) dan tidak
adalah
adanya rantai samping pada posisi 6. Asam

160
 Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis

SEBUAH
CH2OH B
HA
I OCH3
BE
RS
AM
HO CH A N HAI
H
N N N
HAI COOH COONa N
HAI CH2S N
N
COONa
C D
1 CH3 CH3
6 5 2
4 3 H HH R
N

NaO3BE
HAI GITU
N
HAI BERSAMA3Na

E
CH3
F
S CH3
HO NH2 (–N = CHNH2
OH CH3
MENI
N dalam imipenem) HH PU·
HAI COOH
CH3
S CH3
G
N NH
OH CH3 - HAI
H H MENDEKUT
COOH
H3C S +
N Na
HAI
MEN - NH
DEK
UT +
N
H2 HAI saya
H
3
R
R ¢NH 1 CH CH CH
7 6 2 7 3
3 HAI
8 N54 NH2
N
H
AI CH2 R2 Cl
MENDE
KUT COOH
Gbr. 10.5 A, asam klavulanat; B, latamoxef; C, 1-karbapenem; D, asam olivanat (struktur umum); E, thienamycin; F,
meropenem; G, ertapenem; H, 1-carbacephem; Aku, loracarbef.
klavulanat dengan spektrum luas, tetapi b-laktamase-
rentan, penisilin,
inhibitor ampuh stafilokokus b-laktamase dan
sebagian besar jenis b-laktamase diproduksi oleh
bakteri Gram-negatif, terutama yang dengan
'penicilli-nase' daripada jenis aksi enzim
'sefalosporinase'.
Perkembangan signifikan dalam kemoterapi telah
menjadi praktik klinis dari kombinasi asam
 2.4 1-Oxacephems
amoksisilin. Spektrum kegiatan telah diperluas untuk
mencakup Ps. aeruginosa dengan menggabungkan Dalam 1-oxacephems, misalnya latamoxef
asam klavulanat denganbpenisilin yang rentan- (moxalactam, Gambar 10.5B), atom sulfur di
laktamase, tikarsilin.
161
Bab 10
sistem cincin sefalosporin dihydrothiazine
ditempatkan kembali oleh oksigen. Ini cenderung
membuat molekul secara kimia kurang stabil dan
lebih rentan terhadap inaktivasi olehb-laktamasa.
Pengenalan 7-Sebuah- gugus metoksi (seperti pada
cefoxitin, Gambar 10.4), menstabilkan molekul.
Latamoxef adalah antibiotik spektrum luas dengan
tingkat stabilitas tinggi untuk sebagian besar jenisb-
laktamase, dan sangat aktif melawan anaerob B.
fragilis.
2,5 1-Karbapenem
1-karbapenem (Gbr. 10.5C) terdiri dari famili
leburan b-laktam antibiotik. Mereka adalah analog
dari penisilin atau klavam, atom sulfur (penisilin)
atau oksigen (klavam) digantikan oleh karbon.
Contohnya adalah asam olivanat (bagian 2.5.1) dan
thienamycin dan imipenem (bagian 2.5.2).
2.5.1 Asam olivan
Asam olivanat (struktur umum, Gambar 10.5D)
terjadi secara alami b-laktam antibiotik yang, dengan
beberapa kesulitan, telah diisolasi dari cairan kultur
Strep. olivaceus. Mereka adalah antibiotik spektrum
luas dan merupakan inhibitor kuat dari berbagai
jenisb-laktamasa.
2.5.2 Thienamycin dan imipenem
Thienamycin (Gbr. 10.5E) adalah spektrum luas b-
laktam antibiotik dengan tinggi bResistansi-
laktamase. Sayangnya, secara kimiawi tidak stabil,
meskipun turunan N-formimidoyl, imipenem,
mengatasi cacat ini. Imipenem (Gbr. 10.5E) stabil
untuk sebagian besarb-laktamase tetapi mudah
dihidrolisis oleh kid-ney dehydropeptidase dan
diberikan dengan inhibitor dehydropeptidase,
cilastatin. Meropen-em, yang dipasarkan lebih baru-
baru ini, lebih stabil daripada imipenem pada enzim
ini dan karenanya dapat diberikan tanpa cilastatin.
Struktur kimianya digambarkan pada Gambar 10.5F.
Ertapenem (Gbr. 10.5G) memiliki sifat yang mirip
dengan meropenem tetapi memberi keuntungan
tambahan dari pemberian dosis sekali sehari.
162
2,6 1-Carbacephems
Dalam 1-carbacephems (Gbr. 10.5H), belerang pada
cincin dihydrothiazine beranggota enam dari
sefalosporin (berdasarkan pada struktur cephem, lihat
Gambar 10.4) diganti dengan karbon. Loracarbef
(Gbr. 10.5I) adalah carbacephem oral yang lebih baru
yang sangat aktif melawan bakteri Gram-positif,
termasuk stafilokokus.
2.7 Nocardicins
Nocardicins (A to G) telah diisolasi dari strain
Nocardia dan terdiri dari kelompok novel b-laktam
antibiotik (Gbr. 10.6A). Nocardicin A adalah anggota
yang paling aktif, dan memiliki aktivitas signifikan
terhadap bakteri Gram-negatif tetapi bukan bakteri
Gram-positif.
2.8 Monobaktam
Monobaktam adalah monosiklik b-laktam anti-biotik
yang diproduksi oleh berbagai strain bakteri. Sebuah
nukleus baru, asam 3-aminomonobactamic (3-AMA,
Gambar 10.6B), telah diproduksi dari monobaktam
natu-rally yang terjadi dan dari 6-APA. Beberapa
monobaktam telah diuji dan satu (aztreonam,
Gambar 10.6C) telah terbukti sangat aktif terhadap
sebagian besar bakteri Gram-negatif dan stabil untuk
sebagian besar jenis bakteri.b-laktamasa. Itu tidak
dihancurkan oleh stafilokokusb-laktamase tetapi
tidak aktif terhadap semua strain Staph. aureus diuji.
Bacteroides fragilis, anaerob Gram-negatif, tahan
terhadap aztreonam, mungkin berdasarkanb-
laktamase yang dihasilkannya, dan kesimpulan ini
didukung oleh temuan bahwa kombinasi
monobaktam dengan asam klavulanat (bagian 2.3)
tidak efektif melawan organisme ini.
2.9 Turunan asam penicillanic
Turunan asam penicillanic diproduksi secara sintetis
bInhibitor laktamase. Sulphone asam penicillanic
(Gambar 10.6D) melindungi ampisilin dari hidrolisis
oleh stafilokokusb-laktamase dan beberapa, tetapi
tidak semua, dari b-laktamase diproduksi oleh
bakteri Gram-negatif, tetapi kurang kuat daripada

Gambar 10.6 A, Nocardicin A; B, asam 3-aminomonobactamic (3-AMA); C, aztreonam; D, sulphone asam penicillanic (garam natrium);
E, b-bromopenicillanic acid (garam natrium); F, tazobactam; G, sulbactam.
klavulanis asam. b-Bromopenicillanic acid (Gbr.
10.6E) menghambat beberapa jenis b-laktamasa.
Tazobactam (Gbr. 10.6F) adalah turunan sulfat
asam penicillanic yang dipasarkan sebagai
kombinasi dengan piperasilin. Sendiri itu memiliki
aktivitas anti-bakteri intrinsik yang buruk tetapi
sebanding dengan asam klavulanat dalam
menghambatbAktivitas -laktamase.
Sulbactam (Gbr. 10.6G) adalah ponselphone
semisintetik 6-desaminopenicillin yang secara
struktural terkait dengan tazobactam. Bukan hanya
penghambat yang efektif bagi banyak orangb-
laktamase tetapi juga aktif sendiri terhadap bakteri
Gram-negatif tertentu. Ini digunakan secara klinis
dalam kombinasi dengan ampisilin.
2.10 Hipersensitif
Beberapa jenis reaksi alergi, misalnya alergi kulit
tipe ime-diate atau tipe tertunda, reaksi seperti serum
penyakit dan reaksi anafilaksis, dapat terjadi pada
proporsi pasien yang diberi penisilin
Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis
pengobatan. Ada beberapa, tetapi tidak lengkap,
alergi silang dengan sefalosporin.
Kontaminan dengan berat molekul tinggi
(dianggap telah muncul dari residu miselia dari
proses fermentasi) mungkin bertanggung jawab atas
masuknya alergi terhadap penisilin;
pengangkatannya menyebabkan berkurangnya
antigenisitas penisilin. Akan tetapi, telah ditemukan
bahwa jumlah yang bervariasi dari polimer non-
protein (dari sumber yang tidak diketahui) dapat juga
terdapat dalam penisilin dan bahwa ini juga mungkin
bersifat antigenik.
Interaksi produk degradasi non-enzimatik, D-
benzylpenicillenic acid (dibentuk oleh pembelahan
cincin tiazolidine dari benzylpenicillin dalam larutan;
lihat Gambar 10.3B), dengan sulphydryl atau gugus
amino dalam protein jaringan, untuk membentuk
konjugat protein hapten, juga penting. Secara khusus,
reaksi antaraD-benzilpenisilinat dan e-amino
kelompok lisin (Sebuah,e-diamino-n-caproic acid,
NH2(CH2)4.CH (NH2) .COOH) residu
163
Bab 10
Perlu dicatat, karena ini D-benzylpenicilloyl turunan
dari protein jaringan berfungsi sebagai antigen
penisilin komplit.
3 kelompok Tetrasiklin
3.1 Tetrasiklin
Ada beberapa tetrasiklin yang penting secara klinis,
ditandai oleh empat cincin siklik (Gbr. 10.7). Mereka
terdiri dari sekelompok antibiotik yang diperoleh
sebagai produk sampingan dari metabolisme
berbagai spesies Streptomyces, meskipun beberapa
anggota sekarang dapat dianggap sebagai
semisintetik. Jadi, tetra-siklin (dengan hidrogenasi
katalitik) dan klomo-siklin diperoleh dari
klortetrasiklin, yang diproduksi sendiri dari Strep.
aureofaciens. Metha-cycline diperoleh dari
oxytetracycline (dihasilkan dari Strep. Rimosus) dan
hidrogenasi metha-cycline menghasilkan doksisiklin.
Demethylchlortetra-cycline diproduksi oleh strain
mutan Strep.
164
Gambar 10.7 Antibiotik tetrasiklin:
1, oxytetracycline; 2, klortetrasiklin;
3, tetrasiklin; 4, demethylchlortetracycline;
5, doksisiklin; 6, methacycline; 7, clomocycline; 8,
minocycline; 9, tiacycline (thiatetracycline dengan
atom sulfur pada 6).
aureofaciens. Minocycline adalah turunan dari
tetrasiklin.
Tetrasiklin adalah anti-biotik spektrum luas, yaitu
mereka memiliki berbagai aktivitas melawan bakteri
Gram-positif dan Gram-negatif. Ps. aeruginosa
kurang sensitif, tetapi umumnya rentan terhadap
konsentrasi tetrasiklin yang dapat diperoleh dalam
kandung kemih. Resistensi terhadap tetrasiklin (lihat
juga Bab 13) berkembang relatif lambat, tetapi ada
resistansi silang, yaitu suatu organisme yang resisten
terhadap satu anggota biasanya resisten terhadap
semua anggota lain dari kelompok ini. Namun, Staph
yang resisten terhadap tetrasiklin. strain aureus
mungkin masih sensitif terhadap minocycline.
Suprainfection ('pertumbuhan berlebih') dengan
organisme resisten tetra-siklin alami, misalnya
Candida albicans dan ragi lainnya, dan jamur
berserabut, mempengaruhi mulut, saluran pernapasan
bagian atas atau saluran pencernaan,
Thiatetracyclines mengandung atom sulfur pada
posisi 6 dalam molekul. Satu turunan, tiacycline,
 Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis

SEBUAH N (CH3)2

OH
HAI

(CH3)2N 9
N CONH2
H OH
OH HAI OH HAI

(CH ) N N (CH3)2
B 3 2

Gambar 10.8 Struktur dua tetrasiklin OH

HAI 7
analog, yang merupakan anggota dari
kelompok antibiotik glikilsiklin baru: (CH3)2N 9
A, N, N-dimethylglycylamido-6-demethyl-6- N CONH2
deoxytetracycline; B, N, N- H OH
dimethylglycylamidominocycline. OH HAI OH HAI

lebih aktif daripada minocycline terhadap bakteri
resisten tetrasiklin. Meskipun terdapat masalah
toksisitas yang memengaruhi kemungkinan
penggunaannya secara klinis, thia-cycline dapat
menjadi titik awal dalam pengembangan serangkaian
baru antibiotik tipe-tetrasiklin penting.
Tetrasiklin tidak lagi digunakan secara klinis pada
tingkat yang sama seperti di masa lalu karena
peningkatan resistensi bakteri.
3,2 Glycylcyclines
The glycylcyclines (Gbr. 10.8) mewakili kelompok
baru analog tetrasiklin. Mereka adalah tetra-cyclines
baru yang disubstitusi pada posisi C-9 dengan rantai
samping dimethylglycylamido. Mereka memiliki
aktivitas melawan bakteri yang mengekspresikan
resistensi terhadap tetrasiklin yang lebih tua dengan
mekanisme penghabisan (Bab 13).
bakteri negatif (tetapi tidak Enterobacteriaceae atau
pseudomonads). Telah ditemukan memiliki efek
bakterisida yang lebih besar terhadap M. tuberculosis
daripada obat antituberkular lainnya, aktif secara
oral, menembus ke dalam cairan serebrospinal dan
dengan demikian digunakan dalam pengobatan
meningitis tuberkulosis (lihat juga bagian 13.5).
Rifampicin memiliki aktivitas bakterisidal yang
signifikan pada konsentrasi yang sangat rendah
terhadap staphylo-cocci. Sayangnya, mutan yang
resisten dapat muncul dengan sangat cepat, baik in
vitro dan in vivo. Dengan demikian telah
direkomendasikan bahwa rifampisin harus
dikombinasikan dengan antibiotik lain, misalnya
vankomisin, dalam pengobatan infeksi stafilokokus.
Rifabutin dapat digunakan dalam profilaksis
infeksi kompleks M. avium pada pasien yang
mengalami gangguan kekebalan dan dalam
pengobatan, dengan obat lain, TB paru dan infeksi
mikobakteri non-TB.

4 Rifamycins 5 Antibiotik Aminoglycoside-

Rifamycins A hingga E telah dijelaskan. Dari
rifamycin B dihasilkan rifamide (rifamycin B
diethylamide) dan rifamycin SV, yang merupakan
salah satu yang paling berguna dan paling tidak
beracun dari rifamycin.
Rifampicin (Gambar 10.9), antibiotik bakterisida,
aktif melawan bakteri Gram-positif (termasuk
Mycobacterium tuberculosis) dan beberapa Gram
aminocyclitol
Antibiotik aminoglikosida mengandung gula amino
dalam strukturnya. Anggota yang mengandung
deoxystreptamine adalah neomycin, framycetin,
gentamicin, kanamycin, tobramycin, amikacin,
netilmicin dan sisomicin. Streptomisin dan
dihidrostrepto-miin mengandung streptidin,
sedangkan aminocycli-

165
Bab 10
Gambar 10.9 Rifampisin.
tol spectinomycin tidak memiliki gula amino.
Contoh struktur kimia disediakan pada Gambar
10.10.
Streptomycin (Gambar 10.10A) diisolasi oleh
Waksman pada tahun 1944, dan aktivitasnya
melawan M. tuber-culosis memastikan
penggunaannya sebagai obat utama dalam
pengobatan tuberkulosis. Sayangnya,
ototoksisitasnya dan perkembangan resistensi yang
cepat cenderung memodifikasi kegunaannya, dan
meskipun masih merupakan obat yang berguna
untuk melawan tuberkulosis, namun biasanya
digunakan dalam kombinasi dengan antibiotik lain.
Streptomisin juga menunjukkan aktivitas melawan
jenis bakteri lain, misalnya terhadap berbagai bakteri
Gram-negatif dan beberapa jenis staphy-lococci.
Dihydrostreptomycin memiliki aksi an-tibacterial
yang serupa tetapi lebih toksik.
Kanamycin (kompleks tiga antibiotik, A, B dan C;
Gambar 10.10B) aktif dalam konsentrasi rendah
terhadap berbagai Gram-positif (termasuk
stafilokokus yang resisten terhadap peni-cillin) dan
bakteri Gram-negatif. Ini adalah obat lini kedua yang
diakui dalam pengobatan TB.
Gentamicin (campuran tiga komponen, C1, C1a
dan C2; Gambar 10.10C) aktif terhadap banyak galur
Bacte-ria Gram-positif dan Gram-negatif, termasuk
beberapa galur Ps. aeruginosa. Aktivitasnya sangat
meningkat pada nilai pH sekitar 8. Sering diberikan
bersamaan dengan ab-lactam untuk menunda
pengembangan resistensi. Gentamisin adalah
antibiotik aminoglikosida yang paling penting,
merupakan aminoglikosida pilihan di Inggris dan
banyak digunakan untuk mengobati infeksi serius.
Seperti halnya anggota lain dari grup ini, efek
samping
terkait dosis, dosis harus diberikan dengan hati-hati,
kadar plasma harus dipantau dan pengobatan
biasanya tidak melebihi 7 hari.
Paromomycin menemukan penggunaan khusus
dalam pengobatan amoebiasis usus (amoebisidal
terhadap Entamoeba histolytica) dan disentri basiler
akut.
Neomisin diserap dengan buruk dari saluran
pencernaan ketika diberikan secara oral, dan
biasanya digunakan dalam bentuk lotion dan salep
untuk aplikasi topikal melawan infeksi kulit dan
mata. Framycetin terdiri dari neomycin B dengan
sejumlah kecil neomycin C, dan biasanya digunakan
secara lokal.
Sifat yang diinginkan dari antibiotik
aminoglikosida yang lebih baru adalah peningkatan
aktivitas antibakteri terhadap strain yang resisten,
terutama peningkatan stabilitas terhadap enzim
pengubah aminoglikosida (Bab 13). Perubahan
dalam 3¢-posisi kanamisin B (Gbr. 10.10B) untuk
memberikan 3¢-deoxykanamycin B (to-bramycin)
mengubah spektrum aktivitas. Amikacin (Gambar
10.10D) memiliki aminobutyryl tersubstitusi dalam
gugus amino pada posisi 1 di cincin 2-
deoxystreptamine dan ini meningkatkan
ketahanannya terhadap beberapa, tetapi tidak semua,
jenis enzim pengubah aminoglikosida, karena
memiliki lebih sedikit tempat modifikasi. Netilmicin
(N-ethylsisomicin) adalah turunan semisintetik dari
sisomicin tetapi lebih sedikit susepteptic daripada
sisomicin terhadap beberapa jenis enzim bakteri.
Antibiotik yang paling penting adalah amikacin,
tobramycin, netilmicin dan terutama gentamisin.
6 Macrolides
6.1 Anggota yang lebih tua
Antibiotik makrolida dicirikan oleh struktur molekul
pos-sessing yang mengandung cincin lakton besar
(beranggota 12-16) yang dihubungkan melalui ikatan
glikosidik dengan gula amino.
Anggota yang paling penting dari kelompok ini
adalah eritromisin (Gambar 10.11), oleandomycin,
triacetyl-oleandomycin dan spiramycin.
Erythromycin aktif terhadap sebagian besar bakteri
Gram-positif, Neisse-ria, H. influenzae dan
Legionella pneumophila, tetapi tidak melawan
Enterobacteriaceae; aktivitasnya adalah
166
 Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis

Gambar 10.10 Beberapa antibiotik aminoglikosida: A, streptomisin; B, kanamisin; C, gentamisin; D, amikacin.

Tergantung pH, meningkat dengan pH hingga sekitar jaringan lebih efisien daripada bentuk sediaan
8,5. Erythromycin estolate lebih stabil daripada basa lainnya. In vivo, itu hidrolisis untuk memberikan
bebas dengan asam jus lambung dan dengan basis gratis.
demikian digunakan untuk penggunaan oral. Estolat Staphylococcus aureus kurang sensitif terhadap
menghasilkan tingkat darah yang lebih tinggi dan erit-tromisin daripada pneumokokus atau
lebih lama dan didistribusikan ke beberapa streptokokus hemolitik, dan mungkin ada
perkembangan yang cepat

167
Bab 10

Gambar 10.11 Eritromisin: eritromisin

adalah campuran antibiotik makrolida yang
sebagian besar terdiri dari eritromisin A.

resistensi, terutama stafilokokus, in vitro. Namun, in Tabel 10.3 Turunan macrolide eritromisin yang lebih baru
vivo dengan pengobatan singkat yang berhasil,
resistensi biasanya bukan masalah klinis yang serius. Dering lakton Derivatif dari
Di sisi lain, resistensi cenderung berkembang ketika struktur Contoh eritromisin
antibiotik digunakan untuk waktu yang lama. Beranggota 14
orang Eritromisin -
Oleandomycin, esternya (triacetyloleandomycin)
Roxithromycin Metoksi-etoksi-
dan spiramycin memiliki kisaran aktivitas yang methyloxine
mirip dengan eritromisin tetapi kurang kuat. Klaritromisin Metil
Perlawanan berkembang hanya secara perlahan Dirithromycin Oxazine
dalam praktik klinis. Namun, resistensi silang dapat 15 anggota Azitromisin Deoxo-aza-methyl-homo
terjadi di antara keempat anggota kelompok ini.

6.2 Anggota baru aktif melawan cocci Gram-positif, kecuali Entero-

coccus faecalis. Kokus Gram-negatif cenderung
Makrolida baru adalah molekul semisintetik yang
kurang sensitif dan enterobacteria resisten. Meskipun
berbeda dari senyawa asli dalam pola substitusi
tidak terkait secara struktural dengan makrolida
sistem cincin lakton (Tabel 10.3, Gambar 10.12 dan
(bagian 6), lincosamides memiliki mekanisme aksi
10.13).
yang serupa. Resistansi silang dapat terjadi antara
Roxithromycin memiliki aktivitas in vitro yang
lin-cosamide, streptogramin dan makrolida, tetapi
mirip dengan eritromisin tetapi lebih cepat
beberapa organisme yang resisten eritromisin
memasuki leukosit dan makrofag dengan konsentrasi
mungkin sensitif terhadap lincosamid.
yang lebih tinggi dalam komponen lisosomal dari
sel-sel fagositik. Ini kemungkinan akan menjadi obat
penting melawan Legionella pneumophila.
8 Streptogram
Klaritromisin dan azitromisin juga bernilai.
Pristinamycin dan virginiamycin adalah dua strep-
togramin yang telah lama dikenal. Pristi-namycin
7 Lincosamides
adalah campuran komponen sinergis, pristinamycins
I dan II, yang pertama adalah makrolida dan yang
Lincomycin dan clindamycin (Gambar 10.14A, B)
terakhir adalah depsipeptida.
adalah

168
 Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis

SEBUAH CH3
CH3OCH2CH2OCH2HAI
N
N CH3 CH3
CH3 CH3 OH OH
CH3
OH OH CH3
CH3 HO N (CH3)2
OH CH3 CH3
N (CH ) CH3CH2HAI HAI HAI CH3
CH3 HO 3 2

CH3CH2 HAI HAI HAI

CH3 HAI HAI
OCH3
HAI HAI
OCH3 CH3 HAI CH3

CH3 O CH
3 CH3 OH

OH Gambar 10.13 Struktur azitromisin (15-anggota

CH3
makrolida).
B

CH3
HAI
CH3 OCH3 Kelompok MLS (macrolides, lincosamides, strep-
togramins) antibiotik semua menghambat sintesis
CH3
OH N (CH ) protein dengan mengikat subunit ribosom 50S.
CH3 HO 3 2 Mekanisme resistensi spesifik untuk anggota
OH HAI HAI individu terjadi tetapi resistensi terhadap semua
CH3
CH3 dapat diberikan oleh mekanisme tunggal yang
CH3CH2 HAI HAI melibatkan 23S rRNA. Akan tetapi, diklaim bahwa
OCH3 kombinasi quinupristin-dalfopristin tidak
menunjukkan resistensi silang
HAI
CH
3HAI CH3 untuk antibiotik lain dalam kelompok MLS atau
OH antibiotik lain.
CH3
Gambar 10.12 Contoh makrolida beranggotakan 14
orang yang lebih baru:
A, roxithromycin; B, klaritromisin. 9 Antibiotik polipeptida

Antibiotik polipeptida terdiri dari kelompok yang

Dua streptogram baru yang penting adalah quinu-
pristin (Gambar 10.15A) dan dalfopristin (Gambar
10.15B), yang merupakan turunan dari pristinamycin
I dan IIA. Secara individual, kedua komponen
tersebut bersifat bakteri tetapi dalam kombinasi
keduanya bekerja secara sinergis untuk
menghasilkan efek bakterisidal melalui in-hibiting
fase awal (dalfopristin) dan fase akhir (quinupristin)
dari sintesis protein bakteri. Kedua antibiotik ini
digunakan secara intravena dalam kombinasi (rasio
30: 70) untuk pengobatan infeksi serius atau yang
mengancam jiwa yang terkait dengan bakteremia
Enterococcus faecium yang resisten terhadap
vankomisin, walaupun efek terhadap organisme ini
adalah bakteri-bakteri.
agak beragam. Mereka termasuk:
1 Bacitracin, dengan aktivitas melawan bakteri
Gram-positif tetapi bukan bakteri Gram-negatif
(kecuali kokus Gram-negatif);
2 Polymyxins, yang aktif terhadap banyak jenis
bakteri Gram-negatif (termasuk Ps. Aerugi-nosa
tetapi tidak termasuk cocci, Serratia marcescens dan
Proteus spp.) Tetapi bukan organisme Gram-positif;
dan
3 Antibiotik antituberkular, kapreomisin, dan
viomisin.
Karena sifatnya yang sangat beracun ketika
diberikan secara parenteral, bacitracin biasanya
dibatasi untuk penggunaan eksternal.
169
Bab 10
Aktivitas antibakteri dari lima anggota (A hingga
E) dari gugus polimiksin memiliki sifat yang serupa.
Namun, mereka semua nefrotoksik, meskipun efek
ini jauh berkurang dengan polimiksin B dan E (col-
istin). Natrium colistin sulphomethate adalah bentuk
colistin yang digunakan untuk pemberian parenteral.
Sulphomyxin sodium, campuran dari polymyxin B
dan sodium bisulphite yang mengandung
sulphomethy, memiliki aksi dan penggunaan
polymyxin B sulphate, tetapi kurang toksik.
Capreomycin dan viomycin menunjukkan
aktivitas melawan M. tuberculosis dan dapat
dianggap sebagai obat antituberkular lini kedua.
10 antibiotik Glycopeptide
Dua antibiotik glikopeptida penting adalah van-
comycin dan teicoplanin.
10.1 Vankomisin
Vankomisin adalah antibiotik yang diisolasi dari
Strep. orientalis dan memiliki rumus empiris
C66H75Cl2N9HAI4(mol. Berat 1448); ini memiliki
kompleks
170
Gambar 10.14 Lincosamides: A,
lincomycin; B, klindamisin.
struktur glikopeptida trisiklik. Vankomisin murni
chro-matographically dimurnikan menimbulkan efek
samping yang lebih sedikit daripada antibiotik yang
diproduksi pada 1950-an.
Vankomisin aktif terhadap sebagian besar bakteri
Gram-positif, termasuk strain Staph yang resisten
methicillin. aureus dan Staph. epidermidis,
Enterococcus faecalis, Clostridium difficile dan
kokus Gram-negatif tertentu. Basil Gram-negatif,
mikobakteri, dan jamur tidak rentan. Enterococci
yang resisten terhadap vankomisin sekarang menjadi
masalah klinis di rumah sakit.
Vankomisin adalah bakterisida bagi bakteri yang
paling rentan pada konsentrasi dekat konsentrasi in-
hibitory (MIC) minimumnya dan merupakan
penghambat sintesis peptidoglikan dinding sel
bakteri, meskipun di lokasi yang berbeda dengan b-
laktam an-tibiotik (Bab 12).
Dipekerjakan sebagai hidroklorida dan diberikan
melalui injeksi intravena encer, vankomisin
diindikasikan pada infeksi yang berpotensi
mengancam jiwa yang tidak dapat diobati dengan
antibiotik lain yang efektif, kurang toksik.
Vankomisin oral adalah obat pilihan dalam
pengobatan kolitis pseudomem-branous yang
diinduksi antibiotik terkait dengan pemberian
 Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis

SEBUAH
N (CH3)2

CH3
N
H2C N N HAI
H CH2CH3
CH2 H OO H H
S NH
H N H OH CH3
H N
H H
AI AI HAI
H
H
AI H H NHOH
C
HAI

B
HAI
H
OH
N
H
H3C H H CH3 HAI
HAI AI
H
H3C N
CH HAI N
H
CH3 HAI HAI
S
Gambar 10.15 Streptogramins:
O H
A, quinupristin; B, dalfopristin.
CH2
CH2N (C2H5)2

antibiotik seperti clindamycin dan lincomycin 11 Aneka antibiotik antibakteri

(bagian 7).
10.2 Teicoplanin
Teicoplanin adalah kompleks yang terbentuk secara
alami dari lima molekul tetrasiklik yang berkaitan
erat. Modus aksi dan spektrum aktivitasnya pada
dasarnya mirip dengan vankomisin, walaupun
mungkin kurang aktif terhadap beberapa jenis
koagulase-stafokokus negatif. Teicoplanin dapat
diberikan dengan injeksi intra-otot.
Antibiotik yang dijelaskan di sini (Gbr. 10.16) adalah
antibiotik yang tidak dapat secara logis
dipertimbangkan pada kelompok lain mana pun di
atas.
11.1 Kloramfenikol
Awalnya diproduksi dari Streptomyces, chlo-
ramphenicol (Gbr. 10.16A) sejak itu telah
sepenuhnya disintesis. Ini memiliki spektrum
aktivitas yang luas, tetapi memberikan efek bakteri.
Ini memiliki aktivitas antirickettsial
171
Bab 10
Gambar 10.16 Antibiotik lain-lain: A, chloramphenicol; B, asam fusidat; C, mupirocin.
sensitivitas dan menghambat virus yang lebih besar.
Anemia aplastik, yang berhubungan dengan dosis,
dapat terjadi akibat pengobatan dalam proporsi
pasien. Karena itu tidak boleh diberikan untuk
infeksi kecil dan penggunaannya harus dibatasi
untuk kasus-kasus di mana tidak ada alternatif yang
efektif, misalnya demam tifoid yang kebal terhadap
antibiotik lain (lihat Bab 14). Beberapa bakteri (lihat
Bab 13) dapat menghasilkan enzim, chloramphenicol
acetyltransferase, yang mengasetilasi kelompok
hidroksil dalam rantai samping antibiotik untuk
menghasilkan, awalnya, 3-acetoxychloramphenicol
dan, akhirnya, 1,3-diacetoxychloramphenicol, yang
kekurangan antibakteri. aktivitas rial. Desain turunan
fluorinated chloramphenicol yang tidak diasetilasi
oleh enzim ini bisa menjadi temuan yang signifikan,
meskipun toksisitas mungkin menjadi masalah.
Antibiotik diberikan secara oral sebagai palmi-
tate, yang tidak berasa; ini dihidrolisis menjadi chlo-
ramphenicol di saluran pencernaan. Kloramfenikol
natrium suksinat yang sangat larut dalam air
digunakan dalam formulasi parenteral, dan dengan
demikian bertindak sebagai pro-obat. Turunan
semisintetik dari kloramfenikol, tiamfenikol, diklaim
kurang toksik daripada kloramfenikol.
172
11.2 Asam fusidat
Dipekerjakan sebagai garam natrium, asam fusidic
(Gambar 10.16B) aktif terhadap banyak jenis bakteri
Gram-positif, terutama stafilokokus, meskipun
streptokokus relatif tahan. Ini digunakan dalam
pengobatan infeksi stafilokokus, termasuk strain
yang resisten terhadap antibiotik lainnya. Namun,
resistensi bakteri dapat terjadi secara in vitro dan in
vivo.
11.3 Mupirocin (pseudomonic acid A)
Mupirocin (Gbr. 10.16C) adalah produk fermentasi
utama yang diperoleh dari Ps. fluorescens. Asam
pseudomonic lainnya (B, C dan D) juga diproduksi.
Mupirocin aktif terutama terhadap staphy-lococci
dan sebagian besar streptococci, tetapi Enterococcus
faecalis dan basil Gram-negatif resisten. Ada juga
bukti resistensi mupirocin yang dimediasi plasmid
pada beberapa isolat klinis Staph. aureus. Mupirocin
digunakan secara topikal dalam memberantas
kantung hidung dan kulit staphyloc-occi, termasuk
Staph yang resisten methicillin. kolonisasi aureus
(MRSA).

12 Antibiotik antijamur
Berbeda dengan berbagai macam anti-biotik
antibakteri, ada sangat sedikit antibiotik antijamur
yang dapat digunakan secara sistemik. Kurangnya
toksisitas, seperti biasa, sangat penting, tetapi
perbedaan dalam struktur, dan beberapa proses
biosintesis dalam, sel jamur (Bab 4) berarti bahwa
antibiotik antibakteri biasanya tidak aktif terhadap
jamur.
Infeksi jamur biasanya kurang virulen
dibandingkan infeksi bakteri atau virus, tetapi dapat
menimbulkan masalah pada individu dengan sistem
kekebalan yang tertekan, misalnya penderita AIDS.
12.1 Griseofulvin
Ini adalah produk sampingan metabolisme dari
Penicillium griseofulvum. Griseofulvin (Gambar
10.17A) pertama kali diisolasi pada tahun 1939,
tetapi baru pada tahun 1958 aktivitas antijamurnya
ditemukan. Ini aktif terhadap jamur dermatofit, yaitu
yang seperti Trichophyton menyebabkan kurap. Ini
tidak efektif terhadap Candida albicans, agen
penyebab kandidiasis mulut dan kandidiasis usus,
dan terhadap bakteri, dan dengan demikian tidak ada
gangguan flora bakteri pada usus.
Griseofulvin diberikan secara oral dalam bentuk
tablet. Ini tidak sepenuhnya diserap ketika diberikan
secara oral, dan salah satu metode meningkatkan
penyerapan adalah untuk mengurangi ukuran partikel
obat. Griseofulvin ditempatkan di lapisan kulit yang
lebih dalam dan di keratin rambut, dan karena itu
digunakan dalam kemoterapi infeksi jamur di area
ini yang disebabkan oleh organisme yang rentan.
12.2 Poliena
Antibiotik poliena ditandai dengan memiliki cincin
besar yang mengandung kelompok lakton dan daerah
hy-drophobic yang terdiri dari urutan empat hingga
tujuh ikatan rangkap terkonjugasi. Poliena yang
paling penting adalah nistatin dan amfoterisin B
(Gambar 10.17B dan C, masing-masing).
Nystatin memiliki tindakan spesifik pada C.
albicans dan tidak ada nilainya dalam pengobatan
segala jenis infeksi lainnya. Ini buruk diserap dari
saluran gastroin-testinal; bahkan setelah dosis sangat
besar, darah
Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis
level tidak signifikan. Ini diberikan secara oral dalam
pengobatan infeksi kandidiasis mulut dan infeksi
kandidiasis usus.
Amfoterisin B sangat efektif melawan infeksi
sistemik yang disebabkan oleh C. albicans dan Cryp-
tococcus neoformans. Ini diserap dengan buruk dari
saluran pencernaan dan dengan demikian biasanya
diberikan dengan injeksi intravena di bawah
pengawasan medis yang ketat. Amfoterisin B metil
ester (Gbr. 10.17C) larut dalam air, tidak seperti
amfoterisin B itu sendiri, dan dapat diberikan secara
intravena sebagai larutan. Kedua bentuk memiliki
aktivitas antijamur yang sama tetapi kadar serum
puncak yang lebih tinggi diperoleh dengan ester.
Meskipun ester diklaim kurang toksik, efek
neurologis telah diamati. Garam askorbat baru-baru
ini dideskripsikan sebagai larut dalam air, dengan
aktivitas yang sama dan kurang toksik. Formulasi
berbasis lipid dan amfoterisilin juga tersedia yang
menunjukkan toksisitas yang lebih rendah daripada
formulasi berair konvensional;
13 Agen antimikroba sintetis
13.1 Sulphonamides
Sulphonamides diperkenalkan oleh Domagk pada
tahun 1935. Telah ditunjukkan bahwa pewarna azo
merah, pron-tosil (Gambar 10.18B), memiliki efek
kuratif pada tikus yang terinfeksi dengan b-
streptokokus hemolitik; secara berurutan ditemukan
bahwa in vivo, prontosil diubah menjadi
sulfonilamida. Modifikasi kimia dari inti
sulphanilamide (lihat Gambar 10.18A) memberikan
senyawa dengan aktivitas antibakteri yang lebih
tinggi, meskipun hal ini sering disertai dengan
toksisitas yang lebih besar. Secara umum, dapat
dinyatakan bahwa sulfonamida memiliki aktivitas
antibakteri yang sangat mirip tetapi sangat berbeda
dalam tindakan farmakologis.
Bakteri yang hampir selalu sensitif terhadap
sulfonamida termasuk Strep. pneumoniae,b-
haemolytic streptococci, Escherichia coli dan Pro-
teus mirabilis; mereka yang hampir selalu tahan
termasuk Enterococcus faecalis, Ps. aeruginosa,
Proteus indol positif dan Klebsiella; sedangkan
bakteri menunjukkan variasi yang nyata dalam
respons termasuk Staph. aureus, gonokokus, H.
influenzae dan strain E. coli dan Pr di rumah sakit.
mirabilis.
173
Bab 10
Sulfonamida menunjukkan variasi yang cukup
besar dalam hal penyerapannya ke dalam aliran
darah. Sebagai contoh, sulphadimidine dan
sulphadiazine cepat diserap, sedangkan
succinylsulphathiazole dan phthalylsulphathiazole
diserap dengan buruk dan diekskresikan tidak
berubah di dalam feses.
Dari sudut pandang klinis, sulfonamid sangat
berguna untuk pengobatan infeksi saluran kemih
yang tidak dikomplikasi yang disebabkan oleh E.coli
dalam praktik domisiliar, walaupun nilainya telah
menurun dalam beberapa tahun terakhir karena
perkembangan resistensi.
174
Gambar 10.17 Antibiotik antijamur:
A, griseofulvin; B, nistatin;
C, amfoterisin (R = H) dan metil
esternya (R = CH3).
ment. Mereka juga telah dipekerjakan dalam
mengobati meningitis meningokokus (sekali lagi,
jumlah strain meningokokus yang resisten
sulfonamid adalah masalah saat ini) dan infeksi mata
yang dangkal.
13.2 Turunan diaminopyrimidine
Turunan diaminopyrimidine molekul kecil
ditunjukkan pada tahun 1948 untuk memiliki aksi
antifolat. Selanjutnya, senyawa dikembangkan yang
sangat aktif terhadap sel manusia (misalnya
penggunaan metotreksat sebagai agen antikanker),
protozoa

Gambar 10.18 A, Beberapa sulfonamid; B, prontosil rubrum; C, diaminobenzylpyrimidines tidak tersubstitusi; D, trimethoprim;
E, tetroxoprim; F, dapson.
(mis. penggunaan pirimetamin pada malaria) atau
bacte-ria (mis. trimethoprim: Gambar 10.18D).
Diaminobenzylpyrimidines yang tidak tersubstitusi
(Gambar 10.18C) berikatan buruk dengan bakteri
dihydrofolate reductase (DHFR). Pengenalan satu,
dua atau terutama tiga kelompok metoksi (seperti
pada trimethoprim) menghasilkan agen antibakteri
yang sangat selektif. Penambahan antibakteri yang
lebih baru adalah tetroxoprim
( 2, 4 - diamino - 5 - (3 ¢ , 5 ¢ - dimetoksi - 4 ¢-
methoxyethoxybenzyl) pyrimidine; Gambar 10.18E)
1 3
yang mempertahankan gugus metoksi di R dan R dan
2
memiliki gugus metoksietoksi di R . Trimethoprim dan
tetroxoprim memiliki spektrum aktivitas yang luas
tetapi
Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis
resistensi dapat timbul dari situs target yang tidak
rentan, yaitu DHFR yang diubah (lihat Bab 13).
13.3 Co-trimoxazole
Co-trimoxazole adalah campuran sulphamethoxazole
(lima bagian) dan trimethoprim (satu bagian). Alasan
untuk menggunakan kombinasi ini didasarkan pada
temuan in vitro bahwa ada 'blokade sekuensial' dari
sintesis asam folat, di mana sulfonamid merupakan
inhibitor yang saling berkompetisi dari dihidropteroat
sintetase dan trimetoprim menghambat DHFR (lihat
Bab 12). Rasio optimal dari kedua komponen
mungkin tidak
175
Bab 10
dicapai secara in vivo dan argumen terus mengenai
nilai klinis kotrimoksazol, dengan banyak yang
menganjurkan penggunaan trimetoprim saja. Co-
trimoxazole adalah agen pilihan dalam mengobati
pneumonia yang disebabkan oleh Pneumocystis
carinii, ragi (meskipun telah diklasifikasikan sebagai
proto-zoan). Pneumocystis carinii adalah penyebab
umum pneumonia pada pasien yang menerima terapi
imunosupresif dan pada mereka dengan AIDS.
13.4 Dapson
Dapson (diaminodiphenylsulphone; Gambar 10.18F)
digunakan secara khusus dalam pengobatan kusta.
Namun, karena resistansi terhadap dapson sekarang
sudah terkenal, direkomendasikan bahwa dapson
digunakan bersama dengan rifampisin dan
klofazimin.
13.5 Obat antitubercular
Tiga obat standar yang digunakan dalam pengobatan
TB adalah streptomisin (dipertimbangkan di atas),
asam p-aminosalisilat (PAS) dan isoniazid
(isonicotinylhydrazide, INH; sinonim, isonico-tinic
acid hydrazine, INAH). Basil tuberkel dengan cepat
menjadi resisten terhadap streptomisin, dan peran
PAS terutama adalah untuk mencegah
perkembangan resistensi ini.
Pendekatan saat ini adalah untuk mengobati
tuberkulosis dalam dua fase: fase awal di mana
kombinasi dari tiga obat digunakan untuk
mengurangi tingkat bakteri secepat mungkin, dan
fase lanjutan di mana kombinasi dari dua obat
digunakan. Obat lini depan adalah isoniazid,
rifampisin, strepto-mycin, dan etambutol.
Pyrazinamide, yang memiliki penetrasi meningeal
yang baik, dan karenanya sangat berguna dalam
meningitis tuberkulosis, dapat digunakan pada fase
awal untuk menghasilkan respons bakterisidal yang
tinggi.
Isoniazid tidak memiliki efek signifikan terhadap
organ-isme selain mikobakteri. Itu diberikan secara
lisan. Resistansi silang antara itu, streptomisin dan
rifampisin belum ditemukan terjadi.
Ketika resistensi bakteri terhadap agen primer ini
ada atau berkembang, pengobatan dengan obat
antitubercular sekunder harus dipertimbangkan.
Kelompok yang terakhir terdiri dari capreomycin,
cycloser-
inefisiensi, beberapa makrolida yang lebih baru
(azitromisin, klaritromisin), 4-kuinolon (misalnya
ciprofloxacin, ofloxacin) dan prothionamide (tidak
lagi dipasarkan di Inggris). Prothionamide,
pyrazinamide dan ethionamide adalah, seperti
isoniazid, turunan dari asam isoni-cotinic. British
National Formulary tidak lagi mencantumkan
ethionamide sebagai obat antitu-bercular yang cocok.
Struktur kimia di atas, dan thiacetazone (tidak
digunakan saat ini karena efek sampingnya) disajikan
pada Gambar 10.19.
Sayangnya, telah ada kebangkitan global
tuberkulosis dalam beberapa tahun terakhir.
Beberapa strain M. tuberculosis (MDRTB) yang
resistan terhadap obat telah diisolasi di mana
resistansi telah diperoleh terhadap banyak obat yang
digunakan dalam pengobatan penyakit ini.
13.6 Senyawa nitrofuran
Kelompok obat nitrofuran (Gambar 10.20)
didasarkan pada temuan lebih dari 40 tahun yang lalu
bahwa kelompok nitro dalam posisi 5 dari furan
tersubstitusi 2 memberikan senyawa ini dengan
aktivitas antibakteri. Banyak ratusan senyawa
semacam itu berukuran sintes, tetapi hanya sedikit
yang digunakan dalam terapi saat ini. Dalam
nitrofuran yang paling penting, kelompok
azomethine, —CH=N—, dilampirkan pada C-2 dan
grup nitro pada C-5. Nitrofuran yang kurang penting
memiliki grup vinil, —CH=CH—, di C-2.
Aktivitas biologis hilang jika:
1 cincin nitro berkurang;
2 —CH=N— hubungan mengalami dekomposisi
hidrolitik; atau
3 —CH=Tautan CH- teroksidasi.
Nitrofuran menunjukkan aktivitas antibakteri
terhadap spektrum mikroorganisme yang luas, tetapi
fu-raltadon kini telah ditarik dari penggunaan karena
toksisitasnya. Furazolidone memiliki aktivitas yang
sangat tinggi terhadap sebagian besar anggota
Enterobacteri-aceae, dan telah digunakan dalam
pengobatan gangguan diar-rhoea dan gastrointestinal
yang berasal dari bakteri. Nitrofurantoin digunakan
dalam pengobatan infeksi saluran kemih; kadar
antibakteri tidak tercapai dalam darah dan obat
terkonsentrasi dalam urin. Ini paling aktif pada pH
asam. Nitrofurazone digunakan terutama sebagai
agen topikal dalam pengobatan luka bakar dan luka
dan juga pada beberapa jenis infeksi telinga.
Nitrofuran diyakini bersifat mutagenik.
176
 Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis

Gambar 10.19 Senyawa antitubercular

(lihat teks juga untuk perincian antibiotik):
A, PAS; B, isoniazid; c, etionamida; D,
pirazinamid; E, prothionamide; F,
tiacetazone; G, etambutol.

Gambar 10.20 A, Furan; B, 5-

nitrofurfural; C – F, obat nitrofuran:
berturut-turut C, nitrofurazone, D,
nitrofurantoin, E, furazolidone dan F,
furaltadone.

177
Bab 10
Gambar 10.21 Kuinolon dan antibakteri 4-kuinolon. Perhatikan bahwa turunan fluoroquine yang lebih baru (misalnya norfloxacin,
ciprofloxacin, ofloxacin) memiliki substituen 6-fluoro dan 7-piperazino. Obat-obatan yang ditandai dengan tanda bintang adalah
kuinolon difluorinasi, dengan atom fluorin kedua di C-8.
13,7 4-Quinolone antibakteri
Lebih dari 10 000 agen antibakteri kuinolon kini
telah disintesis. Asam nalidiksat dianggap sebagai
nenek moyang dari kuinolon baru. Telah digunakan
selama beberapa tahun sebagai obat yang penting
secara klinis dalam pengobatan infeksi saluran
kemih. Sejak diperkenalkan secara klinis, agen
antibakteri 4-kuinolon lainnya telah disintesis,
beberapa di antaranya menunjukkan potensi
antibakteri yang jauh lebih besar. Lebih jauh lagi, ini
berarti bahwa banyak jenis bacte-ria yang tidak
rentan terhadap terapi asam nalidixic mungkin
sensitif terhadap turunan yang lebih baru.
Perkembangan yang paling penting adalah
pengenalan substituen fluor pada C-6, yang
menyebabkan peningkatan potensi dan spektrum
aktivitas yang sebanding dengan asam nalidiksat.
Kuinolon generasi kedua ini dikenal sebagai
fluoroquinolon,
Asam nalidiksat adalah tidak biasa karena asam
ini aktif terhadap beberapa jenis bakteri Gram-
negatif, sedangkan organisme Gram-positif resisten.
Namun, turunan fluoroquinolone yang lebih baru
menunjukkan aktivitas superior melawan
Enterobacteriaceae dan Ps. aeruginosa, dan
spektrumnya juga termasuk stafilokokus tetapi tidak
streptokokus. Studi intensif dengan norfloxacin telah
menunjukkan bahwa spektrumnya yang luas,
konsentrasi urin yang tinggi dan pemberian oral
menjadikannya obat yang berguna dalam pengobatan
infeksi saluran kemih. Ciprofloxacin dapat
digunakan dalam pengobatan organisme yang
resisten terhadap antibiotik lain; juga dapat
digunakan bersamaan dengan ab-laktam atau
antibiotik aminoglikosida, misalnya ketika terdapat
neutropenia berat.
Generasi kuinolon ketiga dan yang paling baru
dikembangkan telah mempertahankan banyak sifat
generasi kedua; contohnya adalah lomefloxacin,
sparfloxacin (keduanya de-saingan difluorinasi) dan
temafloxacin (turunan trifluorinasi). Lomefloxacin
memiliki waktu paruh yang cukup lama untuk
memungkinkan dosis sekali sehari, tetapi reaksi
fotosensitifitas yang merugikan sekarang sedang
dikenali. Sparfloxacin mempertahankan aktivitas
tinggi melawan bakteri Gram-negatif tetapi telah
meningkatkan aktivitas melawan cocci dan anaerob
Gram-positif. Temafloxacin
178

Tabel 10.4 Imidazol antimikroba
Antimikroba atau
kegiatan lainnya Contohnya
Antibakteri Metronidazole, tinidazole: anaerob
hanya bakteri
Antiprotozoal Metronidazole, tinidazole
Anthelmintik Mebendazole
Antijamur Klotrimazol, mikonazol,
ekonazol, ketokonazol
Imidazol yang lebih baru:
flukonazol,
itrakonazol
Sayangnya, telah ditarik dari penggunaan klinis
karena reaksi hemolitik dan nefrotoksik parah yang
tak terduga.
13.8 Turunan imidazol
Imidazol terdiri dari kelompok besar dan beragam
senyawa dengan sifat yang meliputi aktivitas
antibakteri (metronidazole), antiprotozoal
(metronidazole), antijamur (clotrimazole, micona-
zole, ketoconazole, econazole) dan aktivitas
anthelmintik (mebendazole): lihat Tabel 10.4.
Metronidazole (Gambar 10.22A) menghambat
pertumbuhan protozoa patogen, konsentrasi yang
sangat rendah menjadi efektif terhadap protozoa
Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica dan
Giardia lam-blia. Itu juga digunakan untuk
mengobati vaginosis bakteri yang disebabkan oleh
Gardnerella vaginalis. Diberikan secara oral, ini
menyembuhkan 90-100% infeksi urogenital yang
ditularkan secara seksual yang disebabkan oleh T.
vaginalis. Juga telah ditemukan bahwa metronidazol
efektif terhadap bakteri anaer-obik, misalnya B.
fragilis, dan terhadap anaerob fakultatif yang tumbuh
di bawah kondisi anaerob, tetapi tidak aerobik.
Metronidazole diberikan secara oral atau dalam
bentuk supositoria.
Derivatif imidazol lain termasuk clotrimazole
(Gambar 10.22B), miconazole (Gambar 10.22C) dan
econa-zole (Gambar 10.22D), yang semuanya
memiliki spektrum antimycotic yang luas dengan
beberapa aktivitas antibakteri dan digunakan secara
topikal. Miconazole digunakan topi-cally tetapi juga
dapat diberikan dengan injeksi intravena atau
intratekal dalam pengobatan infeksi jamur sistemik
atau meningeal yang parah. Imidazol yang lebih baru
adalah (a) ketokonazol (Gbr. 10.22E),
Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis
yang digunakan secara oral untuk pengobatan infeksi
jamur sistemik (tetapi tidak ketika ada keterlibatan
sistem pusat kutu atau di mana infeksi mengancam
jiwa), (b) flukonazol (Gambar 10.22F), yang
diberikan secara oral atau dengan infus intravena
dalam pengobatan kandidiasis dan meningitis
kriptokokus. Itrakonazol diserap dengan baik ketika
diberikan secara oral setelah makan.
13.9 Flucytosine
Flucytosine (5-fluorocytosine; Gambar 10.22G)
adalah agen antijamur spektrum sempit dengan
aktivitas terbesar terhadap ragi seperti Candida,
Cryptococcus dan Torulopsis. Bukti telah disajikan
yang menunjukkan bahwa, sekali di dalam sel jamur,
flucytosine dideaminasi menjadi 5-fluorouracil
(Gambar 10.22H). Ini dikonversikan oleh enzim
pyrophosphorylase menjadi 5-fluorouridine
monophosphate (FUMP), diphos-phate (FUDP) dan
trifosfat (FUTP), yang juga memicu sintesis RNA; 5-
fluorouracil sendiri memiliki penetrasi yang buruk ke
dalam jamur. Candida albicans diketahui mengubah
FUMP menjadi 5-fluorodeoxyuridine
monophosphate (FdUMP), yang menghambat
sintesis DNA berdasarkan pengaruhnya terhadap
thymidylate syn-thetase. Resistansi dapat terjadi
secara in vivo dengan mengurangi pengambilan sel
flucytosine jamur atau dengan penurunan akumulasi
FUTP dan FdUMP.
13.10 allylamine sintetis
Terbinafine (Gbr. 10.22I), anggota kelas antimikotik
allyl-amine, adalah inhibitor enzim squalene
epoxidase dalam biosintesis ergosterol jamur.
Terbinafine aktif secara oral, bersifat fungici-dal dan
efektif terhadap berbagai der-matofit dan ragi. Ini
juga dapat digunakan topikal sebagai krim.
13.11 Tiocarbamat sintetis
Thiocarbamate sintetis, di antaranya tolnaftate
(Gambar 10.22J) adalah contohnya, juga
menghambat squalene epoxidase. Tolnaftate
menghambat enzim ini dari C. albicans, tetapi tidak
aktif terhadap seluruh sel, mungkin karena
kemampuannya untuk menembus dinding sel.
Tolnaftate digunakan secara topikal dalam
pengobatan atau profilaksis tinea.
179
Bab 10

Gambar 10.22 Imidazoles (A – F): A, metronidazole; B, clotrimazole; C, mikonazol; D, ekonazol; E, ketoconazole; F, flukonazol; G,
flucytosine; H, 5-fluorouracil; Saya, terbinafine; J, tolnaftate.
 Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis

13.12 Oksazolidinon Virus benar-benar 'mengambil alih' mesin sel

Oksazolidinon adalah kelas baru agen antimikroba
sintetis. Diproduksi pada tahun 1987, mereka
ditemukan aktif secara in vitro terhadap antibiotik
yang rentan dan tidak resisten terhadap antibiotik
dan tidak menunjukkan perlawanan silang dengan
antibiotik lain.
Linezolid (Gambar 10.23), 3-benar sintetik (fluo-
rophenyl) -2-oxalidinone, dipilih untuk digunakan
dalam uji klinis. Itu kemudian telah diperkenalkan ke
dalam pengobatan klinis dan tampaknya memiliki
peran yang bermanfaat untuk dimainkan. Namun,
strain MRSA yang resistan terhadap linezolid telah
dijelaskan.
HAI
HAI
HAI N N HAI
C komponen yang terpisah diikuti oleh perakitan.
N CH3
F H
Gambar
10.23 Linezolid.
manusia yang terinfeksi dan dengan demikian obat
antivirus harus sangat selektif toksik jika ingin
menghambat partikel virus tanpa secara merugikan
mempengaruhi sel manusia. Akibatnya,
dibandingkan dengan agen antibakteri, sangat sedikit
inhibitor dapat dianggap sebagai obat antivirus yang
aman, meskipun situasinya membaik. Kemungkinan
lokasi serangan oleh agen antivirus termasuk
pencegahan adsorpsi partikel virus ke sel inang,
pencegahan penetrasi intraseluler dari virus yang
diadsorpsi, dan penghambatan protein atau sintesis
asam nukleat (Bab 5).
Informasi genetik untuk reproduksi virus kembali
pada asam nukleatnya (DNA atau RNA: lihat Bab 5).
Partikel virus (virion) tidak memiliki enzim yang
diperlukan untuk replikasi sendiri; setelah masuk ke
dalam sel inang, virus menggunakan enzim yang
sudah ada atau menginduksi pembentukan yang baru.
Virus mereplikasi dengan mensintesis komponen-
Obat antivirus dipertimbangkan di bawah ini
dengan ringkasan pada Tabel 10.5.

14 obat antivirus
Beberapa senyawa diketahui penghambatan virus
mamalia dalam kultur jaringan, tetapi hanya sedikit
yang dapat digunakan dalam pengobatan infeksi
virus manusia. Masalah utama dalam merancang dan
mengembangkan agen antivirus adalah kurangnya
toksisitas selektif yang biasanya dimiliki oleh
sebagian besar senyawa.
14.1 Amantadines
Amantadine hidroklorida (Gambar 10.24A) tidak
mencegah adsorpsi tetapi menghambat penetrasi
virus. Ini memiliki spektrum yang sangat sempit dan
digunakan sebagai pencegahan terhadap infeksi virus
influenza A; tidak memiliki nilai profilaksis dengan
jenis lain dari virus influenza.

Tabel 10.5 Contoh obat antivirus dan kegunaan klinisnya *

Kelompok Obat antivirus Penggunaan klinis

Analog nukleosida Idoxuridine Kulit termasuk herpes labialis
Ribavirin (tribavirin) Bronkiolitis virus pernapasan yang parah pada bayi dan anak-anak
AZT Pengobatan AIDS
Didanosine (DDI) Pengobatan AIDS
Zalcitabine (DDC) Pengobatan AIDS
Asiklovir (asiklovir) Herpes simplex dan varicella zoster
Famciclovir Infeksi sitomegalovirus hanya pada pasien immunocompromised
Ganciclovir Retinitis sitomegalovirus pada pasien dengan AIDS
Analog non-nukleosida Foscarnet Profilaksis: wabah influenza A
Amantadine HIV
Inhibitor protease Infeksi HIV

* Untuk informasi lebih lanjut, lihat edisi terbaru British National Formulary.
181
Bab 10
Gambar 10.24 A, Amantadine (digunakan sebagai
hidroklorida); B, methisazone.
14.2 Methisazone
Methisazone (Gbr. 10.24B) menghambat virus DNA
(terutama vaccinia dan variola) tetapi bukan virus
RNA, dan telah digunakan dalam profilaksis
penyakit cacar. Ini sekarang sedikit digunakan,
terutama karena, menurut Organisasi Kesehatan
Dunia, cacar telah diberantas.
14.3 Analog nukleosida
Berbagai analog nukleosida telah dikembangkan
yang menghambat sintesis asam nukleat. Idoxuridine
(2¢-deoksi-5-iodouridine; IUdR; Gambar 10.25C)
adalah analog timidin yang menghambat
pemanfaatan timidin (Gambar 10.25A) dalam
sintesis cepat DNA yang biasanya terjadi pada sel
yang terinfeksi herpes. Sayangnya, karena
toksisitasnya, idoxuridine tidak cocok untuk
penggunaan sistemik dan dibatasi untuk pengobatan
topikal mata yang terinfeksi herpes. Analog nu-
cleoside lainnya termasuk yang berikut: sitara-bine
(sitosin arabinoside; Ara-C; Gambar 10.25D) yang
memiliki sifat antineoplastik dan antivirus dan yang
telah digunakan secara topikal untuk mengobati
keratitis pesnya yang resisten terhadap idoxuridine;
adenosine arabinoside (Ara-A; vidarabine); dan
ribavirin (1-b-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3,
karboksamid; Gambar 10.25E) yang memiliki
spektrum aktivitas yang luas, menghambat kedua
virus RNA dan DNA. Vidara-bine, khususnya,
memiliki tingkat selektivitas yang tinggi terhadap
replikasi DNA virus dan terutama aktif terhadap
virus herpes dan beberapa poxvirus. Ini dapat
digunakan secara sistemik atau topikal. Ini terkait
secara struktural dengan guanosin (Gbr. 10.25B).
Human immunodeficiency virus (HIV) adalah
virus retro, yaitu RNA-nya dikonversi dalam sel
manusia oleh enzim reverse transcriptase menjadi
DNA, yang di
182
digabungkan ke dalam genom manusia dan
bertanggung jawab untuk memproduksi partikel HIV
baru. Zidovudine (azidothymidine, AZT; Gambar
10.25F) adalah analog struktural timidin (Gambar
10.25A) dan digunakan untuk mengobati pasien
AIDS. AZT dikonversi dalam sel yang terinfeksi dan
tidak terinfeksi menjadi turunan mono, di, dan
akhirnya trifosfat. Zidovu-dine trifosfat, bentuk aktif,
adalah penghambat kuat replikasi HIV, dikira
sebagai timidin oleh reverse transcriptase. Terjadi
pemutusan rantai DNA virus secara prematur.
Namun, AZT relatif beracun karena, seperti yang
disebutkan di atas, itu diubah menjadi trifosfat oleh
enzim seluler dan dengan demikian juga diaktifkan
dalam sel yang tidak terinfeksi.
2¢3¢-Dideoxycytidine (DDC, zalcitabine), analog
nu-cleoside yang juga menghambat tran-scriptase
terbalik, lebih aktif daripada zidovudine in vitro, dan
(tidak seperti zidovudine) tidak menekan erythro-
poiesis. DDC bukan tanpa toksisitas, dan
neurotoksisitas perifer berat, yang terkait dengan
dosis, telah dilaporkan. Struktur kimia DDC dan
analog lain dengan pro-perties yang serupa, 2¢3¢-
dideoxyinosine (DDI, didanosine), disajikan pada
Gambar 10.25 (G, H, masing-masing).
Didanosine adalah inhibitor nukleosida reverse
transcriptase yang secara struktural terkait dengan
inosin. Hal ini diubah secara intraseluler menjadi
dideoksiadenosin trifosat. Bertindak melawan
retrovirus, termasuk HIV.
Aciclovir (acycloguanosine, Gambar 10.25I)
adalah jenis baru analog nukleosida yang menjadi
aktif hanya dalam sel inang yang terinfeksi herpes
oleh enzim her-pes-spesifik, timidin kinase. Enzim
ini memulai konversi asiklovir pada awalnya menjadi
monofosfat dan kemudian ke trifosfat antivirus yang
menghambat DNA polimerase virus. Polimerase sel
inang tidak dihambat pada tenda yang sama, dan
trifosfat antivirus tidak diproduksi dalam sel yang
tidak terinfeksi. Ganciclovir (Gbr. 10.25J) adalah 100
kali lebih aktif daripada asiklovir melawan
cytomegalovirus manusia (CMV) tetapi juga jauh
lebih beracun; itu dicadangkan untuk pengobatan
CMV parah pada pasien immunocompromised.
Famciclovir serupa, menjadi pro-obat penciclovir
(antivirus dengan aktivitas serupa dengan asiklovir)
dan valociclovir adalah ester pro-obat asiklovir.
 Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis

Gambar 10.25 Timidin (A), guanosin (B) dan beberapa analog nukleosida (C – J). C, idoxuridine; D, sitarabin; E, ribavirin; F, AZT
(AZT); G, dideoxycytidine (DDC); H, dideoxyinosine (DDI); Saya, asiklovir; J, ganciclovir.

14.4 Senyawa non-nukleosida asam (Gbr. 10.26A) dan natrium fosfonoformat

14.4.1 Asam fosfonoasetat dan natrium
fosfonoformat
Terlepas dari amantadines (bagian 14.1) dan me-
thisazone (bagian 14.2), berbagai obat non-
nukleosida telah menunjukkan aktivitas antivirus.
Dua molekul sederhana dengan aktivitas kuat adalah
fosfonasetat
(foskarnet, Gbr. 10.26B). Asam fosfonoasetat
memiliki spesifisitas tinggi untuk sintesis DNA
herpes simpleks, dan telah terbukti non-mutagenik
pada hewan percobaan, tetapi sangat beracun.
Foscarnet di-hibits herpes DNA polimerase, tidak
beracun bila diaplikasikan pada kulit dan berpotensi
sebagai agen yang berguna dalam mengobati herpes
simplex labialis (luka dingin). ini

183
Bab 10

SEB HA
UAH HAI B HAI I
-
HO P CH COOH HAI PC +
2 3 Na
HAI
-
- Gambar 10.26 A, asam fosfonoasetat; B, natrium
OH HAI phosphonoformate (foscarnet).

SEBUAH B

Ph
HAINHtBu N OH H
HAI H AI CH3 S
H DI H
N
N S N H
N N N N
H H HAI H H
A
HAI OH Ph I
H2NOC H

C D
Ph
N OH OH
H
N N
HAI NHtBu
H2BEG HAI
H
HA ITU4 S
AI
BuHtN I HO
CH3BEGIT
N N U3H
H H
OH
H

Gambar 10.27 Inhibitor HIV protease: A, saquinavir; B, ritonavir; C, inidavir; D, nelfinavir.

disandikan virus yang memenuhi peran ini. Dengan
demikian, inhibitor spesifik HIV, her-pesvirus dan
protease virus hepatitis C sekarang dikenal. Contoh
program HIV yang disetujui secara klinis
digunakan untuk retinitis sitomegalovirus pada
pasien dengan AIDS di mana gansiklovir tidak tepat.
Senyawa tetrahydroimidazobenzodiazepinone
(TIBO) telah menunjukkan aktivitas yang sangat
baik in vitro terhadap HIV reverse transcriptase pada
HIV tipe 1 (HIV-1) tetapi tidak pada HIV-2 atau
retrovirus lainnya.

14.4.2 Protease inhibitor

Agen antivirus baru telah didasarkan pada target
spesifik virus, terutama enzim virus yang terlibat
dalam siklus hidup virus, yaitu yang bertanggung
jawab untuk produksi partikel virus yang menular.
Penelitian telah difokuskan pada protease yang

inhibitor menggoda adalah saquinavir, ritonavir,
indinavir dan nelfinavir (Gambar 10.27A-D).
14.5 Interferon
Interferon adalah protein dengan berat molekul
rendah, diproduksi oleh sel-sel yang terinfeksi virus,
184
yang dengan sendirinya menginduksi pembentukan
protein kedua yang menghambat transkripsi mRNA
virus. Interferon diproduksi oleh sel inang sebagai
respons terhadap partikel virus, asam nukleat virus
dan agen non-virus, termasuk polinukleotida sintetik
seperti asam poliinosinat dan asam polisitrosilat (poli
I: C). Ada dua jenis interferon.
Interferon tipe I. Ini adalah acid-stable dan
memberikan dua kelas utama, leucocyte interferon
(Le-IFN, IFN-Sebuah) dilepaskan oleh leukosit
terstimulasi,

dan interferon fibroblast (F-IFN, IFN-b) dirilis
oleh fibroblas yang distimulasi.
Interferon tipe II. Ini asam labil dan juga dikenal
sebagai 'imun' (IFN-g) interferon karena mereka
diproduksi oleh limfosit T (lihat Bab 8) dalam
sistem imun seluler sebagai respons terhadap
antigen spesifik.
Interferon tipe I menginduksi keadaan yang
resistan terhadap virus dalam sel manusia, sedangkan
tipe II lebih aktif dalam pertumbuhan sel tumor.
Hasil F-IFN dan Le-IFN yang rendah dan
mengecewakan diperoleh dari sel eukariotik tetapi
teknologi DNA rekombinan telah digunakan untuk
menghasilkan in-terferon dalam sel prokariotik
(bakteri). Aspek ini dipertimbangkan secara lebih
rinci dalam Bab 24.
15 Kombinasi obat
Kombinasi dari dua agen antibakteri dapat
menghasilkan respons berikut.
1 Sinergisme, di mana efek sendi lebih besar dari
jumlah efek masing-masing obat yang bekerja
sendiri.
2 Efek aditif, di mana efek gabungan sama dengan
jumlah aritmatika dari efek dari dua agen individu.
3 Antagonisme (gangguan), di mana ada efek yang
lebih rendah dari campuran daripada efek obat yang
lebih mungkin saja.
Ada empat kemungkinan pembenaran untuk
penggunaan agen antibakteri dalam kombinasi.
1 Konsep sinergi klinis, yang mungkin sangat sulit
untuk ditunjukkan secara meyakinkan. Bahkan
dengan trimethoprim plus sulphamethoxazole, di
mana sinergisme sejati terjadi secara in vitro, rasio
optimal dari dua komponen tidak selalu dapat
dikirim sebelumnya secara in vivo, yaitu di lokasi
infeksi pada jaringan tertentu.
2 Spektrum penutup yang lebih luas dapat diperoleh,
yang mungkin (a) diinginkan sebagai langkah
darurat dalam situasi yang mengancam jiwa; atau (b)
penggunaan dalam mengobati infeksi campuran.
3 Munculnya organisme resisten dapat dicegah.
Contoh klasik di sini terjadi pada terapi
antituberkuler terkombinasi (lihat sebelumnya).
4 Pengurangan yang mungkin dalam dosis obat
beracun dapat dicapai.
Indikasi untuk terapi kombinasi sekarang
tergantung
Jenis antibiotik dan agen antimikroba sintetis
menyamping menjadi jauh lebih sedikit dari yang
diperkirakan semula. Ada juga masalah
ketidakcocokan kimia atau fisik antara dua obat.
Contoh di mana kombinasi memiliki peran penting
dalam kemoterapi antibakteri diberikan sebelumnya
(bagian 2.3 dan 2.9) di mana abInhibitor-laktamase
dan tepat bpenisilin laktamase-labil membentuk
produk farmasi tunggal, dan di bagian 8
(streptogramins). Komentar lebih lanjut tentang
kombinasi obat dapat ditemukan di Bab 14.
Perlu dicatat juga bahwa kombinasi keduanya b-
laktam tidak selalu menghasilkan efek sinergis.
Beberapa antibiotik merupakan penginduksi yang
sangat baikb-laktamase, dan akibatnya respons yang
berkurang (antagonisme) dapat dihasilkan.
16 Bacaan lebih lanjut
Axelsen, PH (2002) Essentials dari Antimikroba Farmakol-
ogy. Humana Press, Totowa, NJ.
Bean, B. (1992) Terapi antivirus: konsep dan praktik saat ini.
Clin Microbiol Rev, 5, 146–182.
Bowden, K., Hants, NV & Watson, CA (1993) Hubungan
struktur-aktivitas dihydrofolate reductase di-hibitor. J
Chemother, 5, 377-388.
Bugg, CE, Carson, WM & Montgomery, JA (1993) Obat-
obatan berdasarkan desain. Sci Am, 269, 92-98.
Formularium Nasional Inggris. Asosiasi Medis & Pers
Farmasi Inggris, London. [Bab tentang obat yang digunakan
dalam pengobatan infeksi adalah bagian yang sangat berguna.
Edisi baru BNF muncul secara berkala] Brown, AG (1981)
Baru terjadi secara alamib-laktam antibiotik dan senyawa
terkait. J Antimicrob
Chemother, 7, 15–48.
Chopra, I. (1998) Penelitian dan pengembangan agen
antibakteri. Opini Curr Microbiol, 1, 855–869.
Chopra, I., Hawkey, PM & Hinton, M. (1992) Tetracy-clines,
molekul dan aspek klinis. J Antimicrob Chemother, 29, 245-
277.
Cowan, MM (1999) Produk tanaman sebagai agen
antimikroba.
Clin Microbiol Rev, 12, 564–582.
De Clerq, E. (1997) Mencari kemoterapi antivirus selektif. Clin
Microbiol Rev, 10, 674-693.
Finch, RG, Greenwood, D., Norrby, R. & Whitley, R. (2002)
Antibiotik dan Kemoterapi, edisi ke-8. Churchill
Livingstone, London dan Edinburgh.
Hamilton-Miller, JMT (1991) Dari pharma-copoeias asing:
antibiotik 'baru' dari yang lama? J Antimicrob Chemother,
27, 702–705.
Hooper, DC & Wolfson, JS (1993) Quinolone Agen
Antimikroba, edisi kedua. American Society for
Microbiology, Washington.
185
Bab 10
Hunter, PA, Darby, GK & Russell, NJ (1995) Lima Puluh
Tahun Antimikroba: Perspektif Masa Lalu dan Tren Masa
Depan. Simposium ke-53 Masyarakat Mikrobiologi Umum.
Cambridge University Press, Cambridge.
Kuntz, ID (1992) Strategi berbasis struktur untuk desain dan
penemuan obat. Sains, 257, 1079-1082.
Patick, AK & Potts, KE (1998) Protease inhibitor sebagai agen
antivirus. Clin Microbiol Rev, 11, 614-627.
Power, EGM & Russell, AD (1998) Desain agen kemoterapi
antimikroba. Dalam: Smith, HJ, ed. Pengantar Prinsip
Desain Obat, edisi ke-3. Wright, Bristol.
186
Reeves, DS & Howard, AJ (1991) Makrolida baru - antibiotik
pernapasan untuk tahun 1990-an. J Hosp Infect, 19 (Suppl.
A).
Russell, AD & Chopra, I. (1996) Memahami Aksi dan
Perlawanan Antibacal, edisi ke-2. Ellis Horwood,
Chichester.
Sammes, PG (1997–1982) Topik dalam Kimia Antibiotik, vols
1–5. Ellis Horwood, Chichester.
Shanson, DC (1999) Mikrobiologi dalam Praktek Klinis,
edisi ke-3. Wright, London.