• merupakan keluarga terbesar reseptor permukaan sel

• menjadi mediator dari respon seluler berbagai molekul,

seperti: hormon, neurotransmiter, mediator lokal, dll.
Reseptor terhubung protein G • merupakan satu rantai polipetida tunggal, keluar masuk
(G Protein-coupled receptor) menembus membran sel sampai 7 kali → disebut
sebagai target aksi obat memiliki 7 transmembran

1 2

• terikat dengan protein G yang akan menghubungkan reseptor
dengan enzim atau kanal ion yang menjadi target
• reseptor ini mengaktivasi rangkaian peristiwa yang mengubah
konsentrasi satu /lebih suatu molekul signaling intraseluler
atau second messenger → menimbulkan respon seluler
• Ada dua jalur transduksi signal pada reseptor protein G : jalur
adenilat siklase dan jalur fosfolipase, tergantung pada jenis
protein G yang terhubung
• Macam second messenger yang terlibat dalam signal
transduksi reseptor ini adalah : cAMP, PKA, PKC, DAG, IP3, Ca++
Protein G
• suatu heterotrimeric guanine nucleotide binding protein = protein
yang berbentuk heterotrimer dan memiliki tempat ikatan dengan
nukleotida guanin
• Tersusun dari 3 sub-unit protein: subunit , , 
• Ada sedikitnya 3 jenis protein G :
❖yang mengaktifkan enzim adenilat siklase → Gs (stimulatory)
❖yang menghambat enzim adenilat siklase → Gi (inhibitory)
❖Yang mengaktifkan sistem fosfolipase/inositol fosfat → Gq
• Adenilat siklase : enzim yg men-siklase senyawa ATP menjadi cAMP
• Fosfolipase : enzim yang menghidrolisis senyawa fosfolipid (fosfatidil
inositol) menjadi diasil gliserol (DAG) dan inositol trifosfat (IP3)
Note : kini dijumpai juga protein G12 dan G13 → masih sedikit diketahui
peranannya

3 4

reseptor Aktivasi GPCR melalui aktivasi Gs → jalur

ekstrasel
I V IV III II VII VI adenilat siklase
• Protein G : protein yang terdiri dari 3 rantai polipeptida →subunit , , 
sitosol
 • Rantai  dan  membentuk kompleks  yang kuat → protein G tadi
 Protein G tertambat pada permukaan sitoplasmik membran plasma
G
• Pada bentuk inaktif, protein G berada sebagai suatu trimer dengan GDP
yang terikat pada subunit 
• Jika suatu ligan berikatan dengan GPCR → terjadi proses signaling yang
diawali dengan perubahan dari GDP menjadi GTP
Gi Gs Gq
• Subunit  yang terikat dgn GTP kemudian terdisosiasi dari subunit 
menjadi subunit yang aktif → mengaktifkan adenilat siklase (AC) →
Penurunan cAMP Peningkatan cAMP Peningkatan
DAG, IP3 memproduksi cAMP
• cAMP mengaktivasi PKA → PKA akan mengatur transkripsi gen → sintesis
protein tertentu

5 6

1
 Signal molecule

Aktivasi GPCR meningkatkan

produksi cAMP
activated
 subunit
hormone G protein
signal

outside

GPCR plasma
membrane

   +  cytosol Activated, phosporylated CREB

AC CREB binding
GDP   GTP Protein (CBP)

GTP GDP ATP cAMP + PPi cAMP response element binding Transcription
CREB binding
element

7 8

Second messenger pada jalur adenilat siklase

• cAMP (siklik AMP) → mengaktivasi Protein Kinase A (PKA) atau

A-kinase
• PKA : disebut protein kinase A karena aktivasinya diregulasi oleh
adanya cAMP → memfosforilasi banyak jenis protein dan
mengaktifkannya → berperan dalam regulasi enzim
metabolisme dan transkripsi gen
• Contoh : dalam metabolisme glukosa → memicu glikogenolisis
dan menghambat sintesis glycogen → meningkatkan/
memaksimalkan ketersediaan glukosa dalam sel

9 10

11 12

2
 Pada otot polos

13 14

Aktivasi GPCR melalui sistem fosfolipase

• merupakan salah satu mekanisme transduksi signal yang penting
• diawali dg pengikatan suatu ligan pada reseptor → mengaktivasi
cAMP enzim fosfolipase C → membelah PIP2 menjadi IP3 dan DAG
- • PIP2 = fosfatidil inositol bis-fosfat → merupakan senyawa fosfolipid
hasil degradasi fosfatidil inositol pada membran sel dg bantuan
enzim PI kinase
• IP3 = inositol trifosfat → berikatan dengan reseptor spesifik pada
retikulum endoplasmik yang tekait dg kanal Ca++ → memicu
pelepasan Ca intrasel → peningkatan Ca intrasel
• DAG = diasil gliserol → mengaktivasi protein kinase C →
memfosforilasi residu serine/threonin pada sel target

15 16

Signal molecule PI 4,5-biphosphate

Second messenger pada jalur
G-protein linked
receptor Activated
Phospholipase C
(PI(4,5)P2)
diacylglycerol
fosfolipase

• DAG (diasil gliserol)

DAG memiliki 2 peran dalam signaling, yaitu:
Activated - dapat diurai lebih lanjut untuk melepaskan asam arakidonat
Activated G PKC
inositol
 subunit 1,4,5-triphosphate
- bersama-sama dengan Calcium mengaktivasi protein kinase C
Ca++
(IP3) (C-kinase atau PKC)
Open IP3-gated
Ca++ channel • PKC : Disebut protein kinase C karena aktivitasnya tergantung
lumen of
pada Calcium → PKC bekerja dengan cara memfosforilasi
endoplasmic bagian serin dan treonin pada banyak jenis protein target,
reticulum
tergantung pada tipe selnya → Aktivitas PKC juga dapat
meningkatkan transkripsi gene tertentu

17 18

3
 Ringkasan Aktivasi GPCR
Second messenger ….. lanjutan
• Calcium
- Ca++ merupakan second messenger yang sangat banyak digunakan
pada berbagai fungsi sel
- Konsentrasi Ca++ dalam sitosol sangat kecil (10-20 nM), di
ekstrasel sebesar 1-2 mM. Di dalam sel, Ca++ tersimpan di dalam
retikulum endoplasma (pada sel saraf) atau di retikulum
sarcoplasma (pada sel otot)
- Ca++ di RE dilepaskan jika terjadi ikatan antara IP3 dengan IP3-
gated Ca++ channel→ kanal membuka
Fungsi ion Ca++ antara lain:
1. kontraksi otot
2. pelepasan neurotransmitter pada sel saraf
3. eksositosis pada secretory cells, contoh: histamin dari mast cells,
insulin dari sel  di pankreas

19 20

Contoh reseptor protein G

• Reseptor angiotensin
• Reseptor asetilkolin muskarinik Reseptor Angiotensin
• Reseptor adrenergik
• Reseptor dopamin

21 22

Angiotensin

• Angiotensin: hormon peptida berasal dari angiotensinogen

• Perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II dikatalisis oleh
ACE
• Angiotensin II : memicu berbagai proses seperti vasokonstriksi
dan sekresi aldosteron (hormon yang menyebabkan retensi Na)
• Angiotensin II bekerja pada reseptor angiotensin AT1 yang
tergandeng dengan protein Gq

23 24

4
 Obat-obat pada
AT reseptor:
Famili sartan:
-Candesartan
-Losartan
-Valsartan

Antagonis AT1 reseptor

25 26

Adrenalin / epinefrin
• Hormon yang disekresikan oleh kelenjar adrenal dan juga
dilepaskan oleh ujung saraf simpatik → snyw katekolamin
Reseptor Adrenergik • Epinephrine → menstimulasi terutama -adrenergic
receptors (-ARs)
• Norepinephrine → menstimulasi terutama -adrenergic
receptors (-ARs)
• Jalur biosintesis dan degradasi :

1 2 3 4
Tirosin DOPA Dopamin NE Epinefrin

MAO MAO
1 : Tirosin hidroksilase
2 : DOPA dekarboksilase COMT COMT
3 : Dopamin  hidroksilase
4 : Fenetanolamin metil transferase
metabolit metabolit

27 28

Catecholamine biosynthesis
DA--hydroxylase

/Noradrenaline

/adrenaline

29 30

5
 Reseptor adrenergik
Reseptor Adrenergik
1 2 1 2
G protein Gq Gi, Gq Gs Gs
Transduksi produksi DAG Menghambat Mengaktivasi Mengaktivasi
signal dan IP3, adenilat adenilat siklase, adenilat siklase,
mobilisasi Ca, siklase, aktivasi PKA aktivasi PKA
aktivasi PKC mengaktivasi
kanal K
Efek selular Eksitasi neuron, Menghambat Meningkatkan Bronkorelaksasi,
Vasokonstriksi, pelepasan NE kekuatan dan vasodilatasi,
Bronkokonstriksi kecepatan Tremor,
denyut jantung, glycogenolysis,
lipolisis menghambat
pelepasan
histamin

31 32

Reseptor adrenergik
• a1R : di pembuluh darah di kulit dan
sistem pencernaan, kandung kemih,
→ pada respons flight or fight terjadi
penurunan aliran darah pada organ
ini → orang takut jadi pucat
• b1R: terutama terdapat pada otot
jantung→ meningkatkan kekuatan
dan frekuensi denyut jantung,
• a2R: terdapat pada ujung saraf
presinaptik → autoreseptor
• b2R: bronkus, arteriol pada otot
rangka, otot polos → relaksasi
bronkus

33 34

Calcium-calmodulin activates myosin light chain kinase (MLCK), an

enzyme that is capable of phosphorylating myosin light chains (MLC) in the
presence of ATP. Myosin light chains are 20-kD regulatory subunits found
on the myosin heads. MLC phosphorylation leads to cross-bridge
formation between the myosin heads and the actin filaments, and hence,
smooth muscle contraction.

35 36

6
 Contoh obat-obat yang bekerja sebagai Contoh obat-obat yang bekerja sebagai
agonis reseptor adrenergik antagonis reseptor adrenergik

Reseptor a
• 1-R agonis (efedrin,
pseudoeferin, phenylephrine)
→ vasokonstriksi perifer→
obat dekongestan
• 2-R agonis (klonidin) →
memblok pelepasan
norepinefrin dari ujung sinaptik
→ menghambat aksi saraf
simpatik → antihipertensi
Reseptor b
• β2-R agonis (salbutamol,
terbutalin) : bekerja
mengaktivasi Gs →
mengaktivasi jalur cAMP →
efeknya adalah relaksasi
bronkus → bronkodilator
Reseptor a
• 1-R antagonis (prazosin,
doksazosin) → mengurangi
tonus pada kontraksi sel otot
pembuluh darah →
antihipertensi
• 2-R antagonis (yohimbin)
→ digunakan untuk
mengatasi gangguan ereksi
pada pria
Reseptor b
• β1-R antagonis (alprenolol,
propranolol) : memblok
aktivitas reseptor →
mengurangi cAMP di otot
jantung → efek inotropik dan
kronotropik negatif →
menurunkan cardiac out put
→ anti hipertensi

37 38

Reseptor Dopamin

Nestler, et al, 2001, Molecular Neuropharmacology

39 40

Klasifikasi reseptor dopamin

• Berdasarkan signal transduksinya, reseptor Dopamin digolongkan
menjadi 2 family yaitu : D1 family dan D2 family
• Selanjutnya masing-masing terbagi lagi menjadi beberapa subtipe:
– D1 family terdiri dari : D1 dan D5 → terikat dgn Gs
– D2 family terdiri dari : D2, D3, D4 → terikat dgn Gi
Peranan dalam sistem biologis
• Semua reseptor Dopamin terdapat di otak
• Neuron yang mengandung dopamin terkelompok
di otak tengah : substantia nigra dan tegmental
area
• Yang paling berperan dlm klinik : reseptor D2 →
skizoprenia, parkinson, hiperprolaktinemia, adiksi
obat, mual dan muntah

41 42

7
 Obat yang beraksi pada
reseptor dopamin

Receptor Agonists Antagonists G Protein Peranannya dalam sistem

Tabel 4. Ringkasan sifat dan peranan reseptor dopamin
coupled biologi
Selesai
D1 SKF82958 SCH23390, Gs Aktivasinya menyebabkan
haloperidol mual dan muntah
D2 Bromokriptin Raclopride, Gi Terlibat dalam penyakit
sulpiride, Parkinson, skizoprenia, dan
Klozapin, hiperprolaktinemia, mual
metoklopramid muntah

D3 Quinpirole Raclopride Gi Mungkin mirip D2

D4 -- Klozapin Gi Mungkin mirip D2
D5 SKF38393 SCH23390 Gs Mungkin mirip D1

43 44