PENYAKIT PAGET PADA PAYUDARA

Abstrak
Penyakit Paget pada payudara adalah jenis kanker yang jarang pada kompleks
puting-areola dan yang sering dikaitkan dengan karsinoma in situ atau invasif
yang mendasarinya. Artikel ini memberikan ikhtisar dan kami meninjau fitur
klinis dan terapi utama penyakit Paget mammae.

Pendahuluan
Penyakit payudara Paget telah diakui sebagai entitas klinis yang berbeda
selama lebih dari 120 tahun. Karena kondisi itu sendiri sering tidak berbahaya dan
terbatas pada penampilan permukaan, kadang-kadang diabaikan, meskipun
sebenarnya menunjukkan kondisi mendasar yang sangat serius, kanker payudara.
Signifikansi klinisnya, patogenesis, dan perawatan bedah tetap menjadi topik
perdebatan klinis. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menggambarkan fitur
klinis dan patologis karakteristik, histogenesis dan modalitas pengobatan entitas
ini.

Epidemiologi
Penyakit Paget pada payudara, kelainan pada kompleks puting-areola,
pertama kali dijelaskan oleh Sir James Paget pada tahun 1874,1 adalah penyakit
yang tidak biasa, terhitung 1–4,3% dari semua karsinoma payudara. 2 Hal ini
sering dikaitkan dengan karsinoma duktal yang mendasarinya in situ dan / atau
kanker duktal invasif.3 Penyakit Paget jauh lebih sering pada wanita karena
dominannya kanker payudara pada wanita.4 Ini terjadi paling umum pada wanita
pasca-menapousal, sering selama dekade keenam kehidupan (usia rata-rata 57
tahun), tetapi telah diamati pada remaja5 dan pada pasien usia lanjut juga.6

Gambaran Klinis
Gambaran klinis penyakit Paget biasanya berupa penebalan, kadang-kadang
berpigmen, eczematoid, eritematosa, atau lesi berkerak dengan batas yang tidak
beraturan (Gambar1a-c). Biasanya, lesi terbatas pada puting atau meluas ke
areola, dan pada kasus lanjut juga dapat melibatkan kulit di sekitarnya. Permukaan
lesi kadang-kadang sedikit diinfiltrasi. Keluhan nyeri atau gatal sering terjadi.
Puting dapat ditarik atau berubah bentuk. Perubahan awal termasuk kulit yang
kasar dan kemerahan mungkin keliru untuk eksim atau beberapa kondisi inflamasi
lainnya.3-7 Komponen inflamasi dapat ditingkatkan dengan pengobatan topikal,
akibatnya yang menutupi kondisi yang mendasarinya dan ini dapat menyebabkan
keterlambatan dalam diagnosis.3 Lesi lanjut muncul sebagai plak bulat, ovoid atau
polisiklik seperti eksim dengan rona merah muda atau merah tetapi berbatas tajam
dari kulit normal yang berdekatan (Gambar 1d). Tahap-tahap penyakit Paget ini
dapat menyebabkan ulserasi dan penghancuran kompleks puting-areola. 4 Pada
tahap-tahap ini, dapat terjadi pengeluaran serosa dan darah. Retraksi puting dapat
dilihat. Presentasi klinis ini berbeda dari perubahan yang terlihat pada karsinoma
inflamasi payudara di mana pasien mengalami eritema payudara yang menyebar
dan keterlibatan sekunder pada kulit dan puting. 3-7 Lesi tersebut hampir unilateral
dan sangat jarang bilateral.8 Penyakit Paget juga dapat berkembang pada payudara
ektopik9 dan puting aksesori.5 Tidak ada faktor klinis dan epidemiologis yang
diketahui mempengaruhi pasien untuk menderita penyakit Paget. Seorang pasien
35 tahun yang menderita skleroderma sistemik yang melibatkan kulit payudara
dengan penyakit Paget yang hidup bersama telah dideskripsikan.10
 Gambar 1. (a dan b) Penyakit Paget pada puting. Gambaran klinis biasanya berupa lesi krusta
eczematoid yang menebal dengan batas yang tidak beraturan. (c) Pigmentasi bersisik, eritematosa,
berkerak dan plak menebal pada puting, menyebar ke daerah areolar sekitarnya. (d) Lesi lanjut
menunjukkan penebalan kulit, kemerahan, eritema, erosi pada puting dan bersisik di sekitar
puting-areola

Penyakit Mammary Paget (MPD) hampir selalu dikaitkan dengan kanker

payudara yang mendasarinya pada 92-100% kasus.11-12 Kira-kira 50% dari pasien
ini hadir dengan massa teraba yang terkait di payudara.3,4 kasus di mana massa
teraba, karsinoma invasif kemungkinan ditemukan. Di sisi lain, pasien yang
datang tanpa massa klinis kemungkinan besar mengalami ductal carcinoma in situ
(DCIS).13 Tumor yang mungkin teraba atau tidak, yang biasanya terletak dekat
dengan areola, cenderung sentral dan sering multifokal. 11 Pasien dengan tumor
yang terlokalisasi di pinggiran juga telah dilaporkan. Dalam satu penelitian,
Chaudary et al. melaporkan bahwa 45% dari karsinoma invasif teraba terkait
dengan penyakit Paget dalam seri mereka terletak di kuadran luar atas. 14
Multifocality dari karsinoma yang mendasarinya pada penyakit Paget telah
dilaporkan antara 42% dan 63% dalam berbagai penelitian. 11,13 Pembesaran
kelenjar getah bening lebih sering ditemukan dalam kasus-kasus dengan tumor
yang dapat diraba.13 Dari catatan, penyakit Paget pada payudara mungkin
asimptomatik dan tidak terduga secara klinis dan dapat didiagnosis sebagai
temuan histologis oleh ahli patologi pada spesimen mastektomi.3

Penyakit payudara Paget juga dapat terjadi pada pria.15,17 Gambaran klinis
pada pria tampaknya mirip dengan wanita. Meskipun tidak ada perbedaan
patologis dan klinis yang signifikan antara MPD pria dan wanita, prognosis
tampaknya lebih buruk pada pria dibandingkan dengan wanita.18 Tetapi ini masih
kontroversial.

Gambaran Radiologi

Penyakit Paget hampir selalu dikaitkan dengan kanker in situ atau invasif
yang mendasarinya atau keduanya.13 Diagnosis umumnya dibuat berdasarkan
temuan klinis. Namun, ketika tanda-tanda terbukti dan diduga penyakit Paget,
pencitraan harus dilakukan untuk mendeteksi karsinoma yang mendasarinya.
Temuan radiologis penting untuk menilai manajemen lebih lanjut yang tepat dan
pengobatan penyakit. Modalitas pencitraan konvensional seperti mamografi
(MMG) dapat menggambarkan massa atau kalsifikasi yang mewakili kanker
invasif atau DCIS. Namun, MMG tidak selalu merupakan prosedur yang dapat
diandalkan untuk mendeteksi MPD. Ini terbatas dalam penggambaran DCIS yang
mendasarinya pada wanita dengan penyakit Paget.19 Dalam satu penelitian, kanker
secara mamografi tersembunyi pada 15% dari 52 pasien dengan penyakit Paget. 20
Dalam penelitian lain, Morrogh et al. menemukan bahwa 65% pasien dengan
MMG negatif memiliki kanker unifocal yang mendasarinya.21 Sensitivitas MMG
tampaknya secara signifikan lebih tinggi untuk massa yang teraba. 19,22 Namun,
MMG bilateral masih penting untuk mendeteksi lesi yang mencurigakan seperti
massa atau kelompok mikrokalsifikasi, untuk menilai payudara kontralateral dan
untuk mengekslkusi penyakit multifokal. Selain itu, MMG harus digunakan dalam
kunjungan tindak lanjut pada pasien yang dipilih untuk perawatan konservatif. 23
Temuan mamografi termasuk penebalan kulit, puting dan areolar, retraksi puting,
subareolar atau lebih banyak mikrokalsifikasi difus dan massa diskrit atau massa
yang banyak atau distorsi arsitektur. 19,20 Karena multisentrisitas penyakit Paget,
penting untuk mengevaluasi seluruh payudara, bahkan jika tumor subareolar
dicurigai pada pemeriksaan fisik.
Pemeriksaan USG dapat membantu dan harus dianggap sebagai bagian dari
evaluasi awal, terutama ketika MMG negatif;24 Namun, sebagian besar temuan
tidak spesifik dan mirip dengan kasus infeksi. Gambar US dapat mengungkapkan
heterogenitas parenkim, daerah hypoechoic, massa diskrit, penebalan kulit atau
saluran melebar.20
Pencitraan resonansi magnetik payudara (MRI) diketahui sangat sensitif untuk
mendeteksi kanker payudara, terutama pada pasien yang temuan mamografinya
atau USG normal atau tingkat penyakitnya tidak pasti. 20,25 MRI mungkin
menunjukkan peningkatan puting yang abnormal, penebalan kompleks puting-
areola, peningkatan DCIS terkait atau tumor invasif, atau kombinasi dari ini,
bahkan ketika secara klinis tidak terduga.26,27
Karena MMG dan USG memiliki keterbatasan dalam evaluasi pasien dengan
penyakit Paget, dalam kondisi penyakit dimana klinis dan mamografi
tersembunyi, evaluasi tambahan dengan MRI dapat membantu mendeteksi kanker
invasif yang mendasari dan DCIS. Selain itu, MRI mungkin memiliki peran dalam
evaluasi pra operasi pasien dan dapat memfasilitasi keputusan pengobatan lebih
lanjut yang sesuai. Sementara penyakit Paget terutama merupakan diagnosis
klinis, baik MMG negatif maupun MRI tidak dapat menyingkirkan keganasan
yang mendasarinya. Bahkan, jika diagnosis semata-mata didasarkan pada temuan
radiologis tanpa pemeriksaan klinis yang teliti, itu dapat mengakibatkan
keterlambatan dalam diagnosis. Akibatnya, baik temuan klinis dan pencitraan
saling melengkapi dan harus dikorelasikan untuk mengkonfirmasi atau
mengeksluksi diagnosis penyakit Paget.

Gambaran Patologi
MPD ditandai oleh invasi epidermis oleh sel-sel Paget, sel-sel epitel kelenjar
ganas dengan nuklei pleomorfik dan hiperkromatik yang membesar, dengan
nukleolus yang tampak tetapi tidak menonjol, dengan nukleolus pucat, sitoplasma
bening, yang sering mengandung musin. Sitoplasma juga mengandung pigmen
melanin. Sel-sel tidak membentuk jembatan interselular dengan sel-sel prickle
yang berdekatan. Gambaran mitosis juga dapat diamati (Gambar 2 dan 3). Sel-sel
Paget lebih sering terletak di daerah basal epidermis baik sebagai lapisan tunggal
atau sebagai kelompok sel yang membentuk struktur atau sarang seperti kelenjar.
Karena artefak penyusutan, sel-sel kadang-kadang tampak terletak di dalam
intraepidermal lacunae (Gambar 4). Jumlah sel sangat bervariasi dari beberapa sel
yang terisolasi hingga penggantian lengkap bagian epidermis. Epidermis dapat
terkikis atau hiperplastik, ditutupi oleh orto- atau parakeratosis. Sel-sel Paget
kadang-kadang ditemukan di dalam lapisan epitel luar folikel rambut atau saluran
ekskresi kelenjar keringat. Dermis yang mendasarinya menunjukkan perubahan
reaktif termasuk derajat variabel telangiectasis dan peradangan kronis, yang
menyebabkan penampilan klinis yang khas (Gambar 4). Ulserasi terlihat pada
kasus lanjut.2,7 Karsinoma payudara yang mendasarinya ditemukan pada> 90%
pasien dengan penyakit Paget.13 Ini hampir selalu tipe duktus dan dapat berupa
DCIS murni (paling sering dikaitkan dengan bentuk padat / komedo) atau
kombinasi DCIS dan karsinoma invasif.3

Gambar 2. Penyakit Paget pada puting susu. Sarang dan kelompok sel Paget ganas sebagian
besar melibatkan lapisan epidermis bagian bawah. Epidermis dapat terkikis dan hiperplastik (H
dan E, × 40)

Gambar 3. Penyakit Paget pada puting susu dengan ulserasi superfisial. Sel-sel tumor
memiliki banyak sitoplasma pucat, inti pleomorfik dan hiperkromatik dengan nukleolus yang
menonjol. Figur mitosis terlihat (H dan E, × 100)
 Gambar. 4 Sel-sel karsinoma membentuk pita di epidermis dalam dan mereka tersebar secara
individual di seluruh epitel skuamosa. Susunan lacunar sel karsinoma umumnya terlihat pada
penyakit Paget. Infiltrat limfositik yang luas dengan keterlibatan sebagian besar terkonsentrasi di
epidermis yang dalam (H dan E, × 40)

Imunohistokimia bermanfaat tidak hanya dalam diagnosis penyakit Paget

tetapi juga dalam membedakannya dari entitas lain dan dalam upaya untuk
memperjelas sel asal pada penyakit Paget. Sel-sel Paget menunjukkan pola
pewarnaan imunohistokimia yang serupa dengan adenokarsinoma yang tumbuh di
dalam payudara. Mereka menunjukkan ekspresi berlebih dengan sitokeratin berat
molekul rendah (CK), seperti sitokeratin 7 (CK7) (Gambar 5), dan mereka
biasanya tidak mengekspresikan CK berat molekul tinggi, seperti CK10, CK12,
CK14, yang menodai sel-sel neoplastik epidermoid. karsinoma atau penyakit
Bowen.28,29 Sel-sel Paget positif untuk CK7 di hampir semua kasus dan tidak
reaktif untuk CK20. Tidak adanya reaktivitas CK7 dalam sel Paget biasanya
dikaitkan dengan kurangnya reaktivitas CK7 pada karsinoma yang mendasarinya.
Pola ekspresi CK ini dapat membantu untuk memprediksi ada atau tidak adanya
keganasan internal yang terkait. Sel-sel Paget juga mengekspresikan antigen
kelenjar lainnya seperti antigen membran epitel (EMA), antigen carcinoembrionic
(CEA), protein cairan penyakit kistik kasar 15 (GCDFP-15) dan beberapa musin,
tetapi tidak mengekspresikan CK dengan berat molekul tinggi atau antigen
melanositik.30 Pola immunostaining ini dan adanya musin intraseluler dalam
banyak kasus mendukung asal kelenjar sel Paget. Reaktivitas reseptor hormon
dalam inti sel Paget menyajikan reaktivitas karsinoma yang mendasarinya juga.
Sekitar 50% karsinoma payudara negatif untuk satu atau kedua penanda ini. Hasil
negatif tidak mengecualikan diagnosis penyakit Paget. Penyakit Paget sering kali
adalah reseptor estrogen dan progesteron negatif karena karsinoma yang
mendasarinya cenderung tidak terdiferensiasi dengan baik.7 Overekspresi produk
onkogen ras p21 telah ditunjukkan pada penyakit Paget mammae dan
ekstramammae.31 Sel-sel Paget juga mengekspresikan antigen terkait sel p53 32,33,
seperti p21, Ki-67, cyclin D1,=34,35 reseptor androgen 36 dan oncoprotein Her-
2.34,37 Catatan , studi menunjukkan bahwa oncoprotein Her-2 mungkin memiliki
fungsi in vivo untuk meningkatkan penyebaran sel adenokarsinoma intraepitel.
Secara umum, dalam banyak kasus, ada korelasi antara pewarnaan positif untuk
Her-2 oncoprotein sel Paget dan yang mendasari karsinoma payudara in situ atau
invasif.37,38 Juga, baru-baru ini, beberapa penelitian menunjukkan bahwa NY-BY-
1 ekspresi atau kehilangan NY-BY-1. ekspresi pRb mungkin berperan dalam
patogenesis penyakit Paget.33,35,39
 Gambar 5. Sel-sel Paget disorot oleh immunostain untuk (CK7, × 200)

Kombinasi penilaian fitur morfologis yang cermat dengan pewarnaan

imunohistokimia yang tepat memungkinkan diagnosis yang benar dalam sebagian
besar kasus penyakit Paget pada payudara dalam praktik klinis.

Histogenesis
Karena gambaran histologis penyakit Paget pada payudara pertama kali
dideskripsikan, histogenesisnya tetap kontroversial. Ada dua hipotesis utama
untuk menjelaskan sifat dan asal usulnya.
Teori pertama, teori epidermotropik, menunjukkan bahwa sel-sel Paget
berasal dari sel-sel kanker duktus yang telah bermigrasi di sepanjang membran
basal puting.40,41 Teori epidermotropik didukung oleh adanya karsinoma
intraduktal atau invasif yang mendasari pada sebagian besar pasien. 42 Dukungan
tambahan untuk teori epidermotropik telah didasarkan pada studi imunohistokimia
yang menunjukkan bahwa dalam kebanyakan kasus MPD, pewarnaan
imunohistokimia sangat mirip dengan yang terkait dengan karsinoma yang
mendasarinya.43 Demonstrasi overekspresi protein Her-2 dalam sel Paget telah
menyebabkan hipotesis bahwa faktor motilitas yang disekresikan oleh keratinosit
epidermal mampu menarik sel Paget dalam epidermis puting. Faktor ini, bernama
"Heregulin-a." dapat mengikat reseptor keluarga Her-2 yang diekspresikan oleh
sel Paget. Protein Her-2 memiliki efek merangsang pertumbuhan; lebih jauh lagi,
ia meningkatkan motilitas sel tumor dengan interaksi neu protein yang
diekspresikan dengan membran dan faktor motilitas, menghasilkan kemotaksis
dan invasi epidermis oleh sel-sel Paget.44
Teori kedua, yang disebut transformasi maligna in situ atau degenerasi dari
sel yang ada, menganggap sel-sel Paget sebagai keratinosit ganas yang muncul di
situ, dan karenanya menganggap penyakit Paget pada payudara sebagai karsinoma
in situ, tidak tergantung pada karsinoma yang mendasarinya.45-47 Dukungan lebih
lanjut untuk teori ini berasal dari studi ultrastruktural yang menunjukkan
keterikatan mikrovili dan desmosomal antara keratinosit dan sel Paget, temuan
yang mengurangi sifat migrasi sel Paget dan menunjukkan asal intraepidermal.45,48
 Pengobatan untuk penyakit Paget tergantung pada asal sel Paget. Jika sel-sel
Paget berasal de novo dalam epitel puting susu, maka kebutuhan akan mastektomi
menjadi kontroversial. Pada pasien tanpa lesi teraba atau mamografi yang terkait,
pengobatan lokal sederhana (reseksi kompleks puting susu atau iradiasi) diikuti
dengan tidak ada terapi tambahan pada parenkim payudara yang tersisa mungkin
merupakan alternatif terapi yang tepat. Di sisi lain, teori epidermotropik yang
dikaitkan dengan karsinoma payudara in situ atau invasif, memerlukan terapi
standar, yang seringkali memerlukan mastektomi.

Diagnosis
Diagnosis penyakit Paget dapat dibuat dari biopsi irisan, biopsi "mencukur"
superfisial epidermis atau biopsi punch. Biopsi irisan adalah metode yang paling
berguna untuk membuat diagnosis karena epidermis dapat cukup mewakili dan
biopsi kemungkinan termasuk bagian dari saluran laktiferosa. Biopsi mencukur
kurang mungkinkan untuk mengandung jumlah sel Paget yang cukup, terutama
ketika permukaan lesi mengalami ulserasi. Meskipun biopsi punch akan
mencakup stroma yang mendasarinya dan mungkin bagian dari duktus, seringkali
hanya sedikit epidermis yang perlu diperiksa. Tidak satu pun dari prosedur ini
yang selalu berhasil; oleh karena itu, terkadang perlu dilakukan biopsi kedua atau
memotong puting.7 Ketika seorang pasien mengalami perubahan kulit puting-
areola, biopsi ketebalan penuh dari puting dan areola penting untuk menegakkan
diagnosis.
Dapat memungkinkan untuk mengenali sel-sel Paget dengan imunositokimia.
Pemeriksaan sitologis kerokan kulit mengungkapkan sel-sel ganas tunggal dengan
sitoplasma yang tervakuolisasi dan nukleus eksentrik, aggragate tiga dimensi, dan
kelompok asinar yang konsisten dengan diferensiasi kelenjar. Namun, bahan yang
diperoleh bervariasi seluler dan sering menunjukkan lapisan belakang puing-puing
keratin, yang dapat menyebabkan kebingungan dengan kondisi kulit inflamasi
atau metaplasia skuamosa.49,50 Penggunaan pewarnaan imunohistokimia, seperti
antigen carcinoembryonic (CEA), musin atau oncoprotein Her-2, telah disarankan
untuk meningkatkan diagnosis;43 namun, hasil negatif tidak mengeksklusi
diagnosis penyakit Paget pada payudara, dan oleh karena itu biopsi terbuka
(bedah) harus dianggap sebagai standar untuk diagnosis Penyakit Paget pada
payudara.

Diagnosis Diferensial
Diagnosis banding klinis sel Paget meliputi perubahan inflamasi seperti atopik
atau dermatitis kontak pada puting, eksim kronis, psoriasis, ektasia duktus
mamaria dengan pengeluaran puting kronis, chancre sifilis serta tumor seperti
papilloma intraduktal jinak, penyakit Bowen, sel basal, sel basal karsinoma,
melanoma maligna penyebaran superfisial (terutama pada lesi berpigmen),
adenomatosis erosif pada puting dan hiperplasia sel terkait kelenjar susu (disebut
sel Toker).51-54 Karena kemiripan yang dekat dengan lesi kulit, diagnosis mungkin
dapat tertunda atau banyak kasus dapat salah didiagnosis.
Ciri histopatologis khas penyakit Paget adalah adanya sel Paget. Sel-sel ini
lebih mungkin membentuk kelompok di bagian basal epidermis dan memiliki
distribusi yang mirip dengan melanosit junctional. Membedakan penyakit Paget
dari melanoma lebih sulit, terutama ketika sel-sel karsinoma mengandung pigmen
melanin. Melanin dapat hadir dalam kedua proses; Namun, sel-sel atipikal dalam
melanoma menunjukkan bersarang yang menonjol di sepanjang persimpangan
dermoepidermal, sedangkan sel-sel penyakit Paget biasanya didistribusikan lebih
difus. Keterlibatan persimpangan dermoepidermal dengan ekstensi langsung ke
dermis papiler dari sel-sel neoplastik adalah temuan karakteristik dengan
melanoma ganas.55,56 Pembentukan asinar tidak terlihat dalam melanoma dan tidak
ada musin intraseluler. Dalam kasus-kasus sulit, penanda imunohistokimia dapat
digunakan untuk membedakan entitas-entitas ini.56
Lesi yang lama dari penyakit Paget sering menunjukkan hiperkeratosis dan
parakeratosis yang menonjol dengan hiperplasia epidermal, perpanjangan tepi rete
dan atipia reaktif dari keratinosit. Dalam situasi ini, penyakit Paget dapat salah
didiagnosis sebagai penyakit Bowen. Mucin intraseluler, sel signet, struktur
kelenjar dan pembentukan asini mendukung penyakit Paget. Dalam kasus di mana
diferensiasi kelenjar tidak ada, imunohistokimia biasanya akan menyelesaikan
masalah ini.56,57
Dalam makalah aslinya, Toker menggambarkan keberadaan sel-sel bening di
dalam puting pasien yang terkena karsinoma payudara. Namun, sel yang serupa
juga diidentifikasi pada pasien yang tidak terkena kanker payudara.58 Dalam studi
ini, disarankan bahwa sebagian besar sel Toker jinak tetapi beberapa di antaranya
dapat menunjukkan temuan sitologis atipikal.58 Mereka tampaknya menjadi mitra
jinak dari sel ganas MPD. Baru-baru ini, telah dihipotesiskan bahwa sel Toker
berasal dari epitel daktal laktiferosa, dan sel Toker juga telah disebut sebagai sel
prekursor kelenjar susu.59 Zeng et al. berhipotesis dalam penelitian mereka bahwa
sel Toker berbagi histogenesis dengan sel epitel duktus laktifer karena sel-sel ini
terletak di zona transisi antara epidermis dan saluran laktifer, memiliki kesamaan
sitologis, berkembang biak dalam kaitannya dengan proses proliferatif yang
mendasarinya dan berbagi reaktivitas imunohistokimia (kedua saluran laktiferus)
epitel dan beberapa sel Toker adalah CK7 dan CAM5.2).60
Sel-sel Toker ditemukan di epidermis puting, berbatasan langsung dengan
bukaan duktus laktiferus, di sepanjang lapisan basal epidermis atau tersebar di
strata Malpighii. Mereka diamati pada sekitar 10% dari persiapan histologis
standar puting normal.52,61 Karena kesamaan morfologis dan imunohistokimia
dengan sel-sel Paget mammae, kehadiran mereka dapat menyebabkan
kebingungan dengan MPD yang kekurangan karsinoma invasif terkait atau fokus
duktus. karsinoma in situ. Terutama dalam kasus hiperplasia sel Toker dengan
atypia sitologis, mungkin sulit untuk membedakan sel Paget MPD dari sel Toker.
Dalam kebanyakan kasus, sel-sel Toker dapat dengan mudah dibedakan dari sel-
sel Paget, yang terakhir memiliki inti atipikal yang lebih besar, pleomorfik dan
sitologis.61 Sel-sel Toker biasanya tersebar secara tunggal, dan sel-sel kecil dan
menengah dengan sitoplasma bening atau bening yang mungkin terdiri dari
vakuola besar (musin-negatif) yang tampak jelas pada noda rutin.
Berbagai macam antibodi telah digunakan untuk membedakan sel Toker dan
sel Paget secara imunohistokimia. Penelitian dari beberapa kelompok
menunjukkan bahwa pada puting susu, baik sel Toker maupun sel Paget
mengekspresikan CK7, CAM5.2 dan EMA,62 tetapi tidak mengekspresikan CK20,
GCFDP-15, keratin dengan berat molekul tinggi dan protein S-100. 54,63 CK7 dan
Her-2 telah diusulkan sebagai penanda spesifik dan sensitif untuk GKG.64,65
Berbeda dengan sel Paget, sel Toker biasanya negatif untuk Her-2. 61 Tommaso et
al. yang disarankan dalam penelitian mereka termasuk 40 kasus, penggunaan
kombinasi CD138 / p53 dan kurangnya imunoreaktivitas dengan antibodi ini
sangat membantu dalam membedakan sel-sel Toker dari sel-sel penyakit Paget.65
Dalam penelitian lain, Park et al. menemukan bahwa ekspresi Ki-67 dan Her-2
yang tinggi secara konsisten positif dalam sel-sel Paget mammae tetapi hampir
selalu negatif pada sel-sel Toker.61

Prognosis
Tanpa pengobatan, lesi kulit selalu menyebar secara progresif sebelum
perkembangan kanker payudara invasif, bermanifestasi dengan massa yang teraba
diikuti oleh kelenjar getah bening dan metastasis visceral. Faktor prognosis yang
tidak menguntungkan termasuk adanya tumor payudara yang teraba, pembesaran
kelenjar getah bening, jenis kanker payudara histologis, dan usia lebih muda dari
60 tahun.4,66 Prognosisnya berbeda pada pasien dengan massa yang teraba dan
mereka yang tanpa teraba. massa. Pasien dengan massa yang teraba hampir selalu
memiliki karsinoma invasif yang mendasarinya dan tingkat metastasis kelenjar
getah bening aksila yang tinggi.12,34,42 Kelangsungan hidup secara keseluruhan
telah terbukti berkorelasi dengan status kelenjar getah bening dan dilaporkan 75-
95% pada pasien dengan kelenjar getah bening negatif dan serendah 20-25% pada
mereka dengan kelenjar getah bening positif. 34,42 Dalam penelitian lain, penulis
telah menunjukkan tingkat kelangsungan hidup spesifik penyakit 10 tahun sebesar
47% pada pasien dengan positif node dan 93% pada mereka yang memiliki node
negatif.66 Hasil ini menunjukkan bahwa pengobatan ajuvan direkomendasikan
berdasarkan status kelenjar getah bening dan fitur tumor primer yang ditentukan
oleh pemeriksaan patologis akhir.
Meskipun tampilan klinis pada pria mirip dengan pada wanita, pria
tampaknya memiliki prognosis yang lebih buruk, dengan tingkat kelangsungan
hidup 5 tahun diperkirakan 20-30%.15,18 Kehadiran penyakit Paget pada payudara
tampaknya tidak tampak. untuk mempengaruhi secara langsung prognosis kanker
yang mendasarinya pada tahap tertentu. Namun, dalam sebagian besar studi klinis
pada penyakit Paget pada payudara, inisiasi pengobatan ditunda secara tidak tepat,
seringkali lebih lama dari 12 bulan.
Tatalaksana
 Perawatan bedah penyakit Paget masih kontroversial. Mastektomi dengan
atau tanpa diseksi kelenjar getah bening aksila telah lama dianggap sebagai terapi
standar untuk penyakit Paget, bahkan tanpa adanya tanda-tanda klinis keganasan
lainnya.67 Massa yang mendasarinya seringkali kanker invasif dengan risiko tinggi
metastasis nodus aksila. Pasien memiliki prognosis yang lebih buruk dan biasanya
terapi yang tepat didasarkan pada temuan patologis massa dan stadium aksila. 12
Dalam literatur, hampir semua pasien yang diobati dengan eksisi lokal,
radioterapi, atau keduanya memiliki presentasi klinis penyakit Paget tanpa massa
yang teraba. Dixon et al. melaporkan tingkat rekurensi yang tinggi yaitu 40% pada
pasien yang diobati dengan eksisi lokal saja, yang mammogramnya menyarankan
perubahan in situ terbatas pada area puting.68 Polgar et al. melaporkan tingkat
kekambuhan lokal sebesar 33% dengan waktu tindak lanjut rata-rata 6 tahun pada
33 pasien yang diobati dengan eksisi lokal saja dengan atau tanpa karsinoma
duktal yang mendasarinya in situ terbatas pada kompleks puting-areola. 69 Mereka
menyimpulkan bahwa eksisi lokal saja bukan pengobatan yang tepat untuk pasien
dengan penyakit puting pada Paget.
Dengan semakin meningkatnya diagnosis kanker payudara dini dan temuan
dari beberapa randomisasi, uji coba prospektif menunjukkan bahwa terapi
konservasi payudara adalah alternatif yang layak untuk pasien dengan penyakit
terbatas pada segmen pusat payudara,66,70 teknik yang dilaporkan untuk
pengelolaan konservatif penyakit Paget sangat bervariasi. Ini termasuk eksisi
puting saja (sebagian atau lengkap), segmentektomi pusat saja, reseksi ini
ditambah radiasi dan radiasi tanpa reseksi.68,71,72 Laporan terbaru dari beberapa
penelitian dengan tindak lanjut jangka panjang menunjukkan bahwa operasi
konservasi payudara setara dengan mastektomi dalam hal kelangsungan hidup
secara keseluruhan dan bebas penyakit pada pasien dengan kanker payudara.73-75
Jika terapi konservatif diadopsi, pasien harus ditindaklanjuti dengan hati-hati
dengan MMG biasa.76 Mastektomi harus dicadangkan untuk beberapa
kesempatan, ketika kekambuhan terjadi.72
Penggunaan terapi radiasi payudara sendiri untuk penyakit Paget pada
payudara telah dilaporkan dalam jumlah terbatas dan dengan hasil yang
bervariasi.71,72,77 Studi saat ini menunjukkan bahwa iradiasi jaringan payudara ke
dosis radikal mungkin efektif terhadap DCIS.78 Ini memberi dukungan pada
pandangan bahwa pasien tertentu dengan penyakit Paget pada payudara dapat
diobati dengan radioterapi sebagai alternatif pembedahan radikal pada pasien
tertentu dengan penyakit Paget terbatas pada puting, tanpa tumor payudara klinis
atau radiologis yang dapat terdeteksi.77
Singkatnya, penyakit Paget pada puting susu hampir selalu dikaitkan dengan
kanker payudara invasif atau non-invasif yang mendasarinya. Terapi konservasi
payudara telah terbukti menjadi alternatif yang layak untuk mastektomi sebagai
pengobatan penyakit Paget. Rencana perawatan bedah harus dipilih berdasarkan
penilaian klinis dan radiologis pasien yang cermat. Terapi ajuvan pascaoperasi
harus didasarkan pada stadium metastasis nodus tumor akhir.
 DAFTAR PUSTAKA
1. Paget J. On the disease of the mammary areola preceding cancer of the
mammary gland. St Bartholomews Hosp Rep. 1874;10:87–9. [Google Scholar]
2. Tavassoli FA. Norwalk, Connecticut: AppletonandLange; 1999. Pathology of
the breast; pp. 731–60. [Google Scholar]
3. Sakorafas GH, Blanchard K, Sarr MG, Farley DR. Paget's disease of the breast.
Cancer Treat Rev. 2001;27:9–18. [PubMed] [Google Scholar]
4. Kanitakis J. Mammary and extramammary Paget's disease. J Eur Acad
Dermatol Venereol. 2007;21:581–90. [PubMed] [Google Scholar]
5. Martin VG, Pellettiere EV, Gress D, Miller AW. Paget's disease in an
adolescent arising in a supernumerary nipple. J Cutan Pathol. 1994;21:283–6.
[PubMed] [Google Scholar]
6. Ascensao AC, Marques MS, Capitao-Mor M. Paget's disease of the
nipple.Clinical and pathological review of 109 female patients. Dermatologica.
1985;170:170–9. [PubMed] [Google Scholar]
7. Rosen PP. Rosen's breast pathology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven;
2001. Paget's disease of the nipple; pp. 565–80. [Google Scholar]
8. Franceschini G, Masetti R, D’Ugo D, Palumbo F, D’Alba P, Mulè A, et al.
Synchronous bilateral Paget's disease of the nipple associated with bilateral breast
carcinoma. Breast J. 2005;11:355–6. [PubMed] [Google Scholar]
9. Kao GF, Graham JH, Helwig EB. Paget's disease of the ectopic breast with an
underlying intraductal carcinoma: Report of a case. J Cutan Pathol. 1986;13:59–
66. [PubMed] [Google Scholar]
10. Suster S, Ronnen M, Huszar M, J Bubis JJ. Paget's disease of the breast with
underlying carcinoma arising in systemic scleroderma. J Dermatol Surg Oncol.
1988;14:648–50. [PubMed] [Google Scholar]
11. Kothari AS, Beechey-Newman N, Hamed H, Fentiman IS, D’Arrigo C, Hanby
AM, et al. Paget disease of the nipple: A multifocal manifestation of higher-risk
disease. Cancer. 2002;95:1–7. [PubMed] [Google Scholar]
12. Kollmorgen DR, Varanasi JS, Edge SB, Carson WE., 3rd Paget's disease of
the breast: a 33-year experience. J Am Coll Surg. 1998;187:171–7. [PubMed]
[Google Scholar]
13. Yim JH, Wick MR, Philpott GW, Norton JA, Doherty GM. Underlying
pathology in mammary Paget's disease. Ann Surg Oncol. 1997;4:287–92.
[PubMed] [Google Scholar]
14. Chaudary MA, Millis RR, Lane EB, Miller NA. Paget's disease of the nipple:
a 10-year review including clinical, pathological and immunohistochemical
findings. Breast Cancer Res Treat. 1986;8:139–46. [PubMed] [Google Scholar]
15. Lancer HA, Moschella SL. Paget's disease of the male breast. J Am Acad
Dermatol. 1982;7:393–6. [PubMed] [Google Scholar]
16. O’Sullivan ST, McGreal GT, Lyons A, Burke L, Geoghegan JG, Brady MP.
Paget's disease of the breast in a man without underlying breast carcinoma. J Clin
Pathol. 1994;47:851–2. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17. Ho TC, Jacques M, Schopflocher P. Pigmented Paget's disease of the male
breast. J Am Acad Dermatol. 1990;23:338–41. [PubMed] [Google Scholar]
18. Deasai DC, Brennan EJ, Carp NZ. Paget's disease of the male breast. Am
Surg. 1996;62:1068–72. [PubMed] [Google Scholar]
19. Ikeda DM, Helvie MA, Frank TS, Chapel KL, Andersson IT. Paget disease of
the nipple: radiologic-pathologic correlation. Radiology. 1993;189:89–94.
[PubMed] [Google Scholar]
20. Gunhan-Bilgen I, Oktay A. Paget's disease of the breast: clinical,
mammographic, sonographic and pathologic findings in 52 cases. Eur J Radiol.
2006;60:256–63. [PubMed] [Google Scholar]
21. Morrough M, Morris EA, Liberman L, Van Zee K, Cody HS, 3rd, King TA.
MRI indentifies otherwise occult disease in select patients with Paget disease of
the nipple. J Am Coll Surg. 2008;206:316–21. [PubMed] [Google Scholar]
22. Sawyer RH, Asbury DL. Mammographic appearances in Paget's disease of the
breast. Clin Radiol. 1994;49:185–8. [PubMed] [Google Scholar]
23. Burke ET, Brauning MP, McLelland R, Pisan ED, Cooper LL. Paget disease
of the breast: a pictorial assay. Radiographics. 1998;18:1459–64. [PubMed]
[Google Scholar]
24. Yang WT, King W, Metreweli C. Clinically and mammographically occult
invasive ductal carcinoma diagnosed by ultra- sound: the focally dilated duct.
Australas Radiol. 1997;41:73–5. [PubMed] [Google Scholar]
25. Morrogh M, Morris EA, Liberman L, Borgen PI, King TA. The predictive
value of ductography and magnetic resonance imaging in the management of
nipple discharge. Ann Surg Oncol. 2007;14:3369–77. [PubMed] [Google Scholar]
26. Amano G, Yajima M, Moroboshi Y, Kuriya Y, Ohuchi N. MRI accurately
depicts underlying DCIS in a patient with Paget's disease of the breast without
palpable mass and mammography findings. Jpn J Clin Oncol. 2005;35:149–53.
[PubMed] [Google Scholar]
27. Frei KA, Bonel HM, Pelte MF, Hylton NM, Kinkel K. Paget disease of the
breast: findings at magnetic resonance imaging and histopathologic correlation.
Invest Radiol. 2005;40:363–7. [PubMed] [Google Scholar]
28. Smith KJ, Tuur S, Corvette D, Lupton GP, Skelton HG. Cytokeratin 7 staining
in mammary and extramammary Paget's disease. Mod Pathol. 1997;11:1069–74.
[PubMed] [Google Scholar]
29. Yao DX, Hoda SA, Chiu A, Ring L, Rosen PP. Intraepidermal cytokeratin 7
immunoreactive cells in the non-neoplastic nipple may represent interepithelial
extension of lactiferous duct cells. Histopathology. 2002;40:230–6. [PubMed]
[Google Scholar]
30. Kanitakis J. Solid cutaneous tumours. In: Kanitakis J, Vassileva S, Woodley
D, editors. Diagnostic Immunohistochemistry of the Skin. An Illustrated Text.
London: Chapman and Hall Medical; 1998. pp. 279–99. [Google Scholar]
31. Mori O, Hachisuka H, Nakano S, Sasai Y, Shiku H. Expression of ras p21 in
mammary and extramammary Paget's disease. Arch Pathol Lab Med.
1990;114:858–61. [PubMed] [Google Scholar]
32. Kanitakis J, Thivolet J, Claudy A. p53 protein expression in mammary and
extramammary Paget's disease. Anticancer Res. 1993;13:2429–33. [PubMed]
[Google Scholar]
33. Ellis PE, Fong LF, Rolfe KJ, Crow JC, Reid WM, Davidson T, et al. The role
of p53 and Ki67 in Paget's disease of the vulva and the breast. Gynecol Oncol.
2002;86:150–6. [PubMed] [Google Scholar]
34. Fu W, Lobocki CA, Silberberg BK, Chelladurai M, Young SC. Molecular
markers in Paget disease of the breast. J Surg Oncol. 2001;77:171–8. [PubMed]
[Google Scholar]
35. Ellis PE, MacLean AB, Crow JC, Wong Te Fong LF, Rolfe KJ, Perrett CW.
Expression of cyclin D1 and retinoblastoma protein in Paget's disease of the vulva
and breast: an immunohistochemical study of 108 cases. Histopathology.
2009;55:709–15. [PubMed] [Google Scholar]
36. Liegl B, Horn L, Moinfar F. Androgen receptors are frequently expressed in
mammary and extramammary Paget's disease. Mod Pathol. 2005;18:1283–8.
[PubMed] [Google Scholar]
37. Sek P, Zawrocki A, Biernat W, Piekarski JH. HER2 molecular subtype is a
dominant subtype of mammary Paget's cells.An immunohistochemical study.
Histopathology. 2010;57:564–71. [PubMed] [Google Scholar]
38. Wolber RA, Dupuis BA, Wick MR. Expression of c-erbB-2 oncoprotein in
mammary and extramammary Paget's disease. Am J Clin Pathol. 1991;96:243–7.
[PubMed] [Google Scholar]
39. Giger O, Caduff R, O’Meara A, Diener PA, Knuth A, Jager D, et al. Frequent
expression of the breast differentiation antigen NY-BR-1 in mammary and
extramammary Paget's disease. Pathol Int. 2010;60:726–34. [PubMed] [Google
Scholar]
40. Muir R. The pathogenesis of Paget's disease of the nipple and associated
lesions. Br J Surg. 1935;22:728–37. [Google Scholar]
41. Muir R. Further observations on Paget's disease of the nipple and associated
lesions. J Pathol. 1939;49:299–312. [Google Scholar]
42. Ashikari R, Park K, Huvos AG, Urban JA. Paget's disease of the breast.
Cancer. 1970;26:680–85. [PubMed] [Google Scholar]
43. Cohen C, Guarner J, DeRose PB. Mammary Paget's disease and associated
carcinoma.An immunohistochemical study. Arch Pathol Lab Med. 1993;117:291–
4. [PubMed] [Google Scholar]
44. Schelfhout VR, Coene ED, Delaey B, Thys S, Page DL, De Potter CR.
Pathogenesis of Paget's disease: epidermal heregulin-alpha, motility factor, and
the HER receptor family. J Natl Cancer Inst. 2000;92:622–8. [PubMed] [Google
Scholar]
45. Sagami S. Electron microscopic studies in Paget's disease. Med J Osaka Univ.
1963;14:173–88. [PubMed] [Google Scholar]
46. Sagebiel RW. Ultrastructural observations on epidermal cells in Paget's
disease of the breast. Am J Pathol. 1969;57:49–64. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
47. Lagios MD, Westdahl PR, Rose MR, Concannon S. Paget's disease of the
nipple.Alternative management in cases without or with minimal extent of
underlying breast carcinoma. Cancer. 1984;54:545–51. [PubMed] [Google
Scholar]
48. Jahn H, Osther PJ, Nielsen EH, Rasmussen G, Andersen J. An electron
microscopic study of clinical Paget's disease of the nipple. APMIS.
1995;103:628–34. [PubMed] [Google Scholar]
49. Lucarotti ME, Dumm JM, Webb AJ. Scrape cytology in the diagnosis of
Paget's disease of the breast. Cytopathology. 1994;5:301–5. [PubMed] [Google
Scholar]
50. Samarasinghe D, Frost F, Sterrett G, Whitaker D, Ingram D, Shiner H.
Cytological diagnosis of Paget's disease of the nipple by scrape smears: a report of
five cases. Diagn Cytopathol. 1993;9:291–5. [PubMed] [Google Scholar]
51. Hitchcock A, Topham S, Bell J, Gullick W, Elston CW, Ellis IO. Routine
diagnosis of mammary Paget's disease.A modern approach. Am J Surg Pathol.
1992;16:58–61. [PubMed] [Google Scholar]
52. van der Putte SC, Toonstra J, Hennipman A. Mammary Paget's disease
confined to the areola and associated with multifocal Toker cell hyperplasia. Am J
Dermatopathol. 1995;17:487–93. [PubMed] [Google Scholar]
53. Miller L, Tyler W, Maroon M, Miller OF., 3rd Erosive adenomatosis of the
nipple: a benign imitator of malignant breast disease. Cutis. 1997;59:91–2.
[PubMed] [Google Scholar]
54. Lundquist K, Kohler S, Rouse RV. Intraepidermal cytokeratin 7 expression is
not restricted to Paget cells but is also seen in Toker cells and Merkel cells. Am J
Surg Pathol. 1999;23:212–9. [PubMed] [Google Scholar]
55. Mitchell S, Lachica R, Randall MB, Beech DJ. Paget's disease of the breast
areola mimicking cutaneous melanoma. Breast J. 2006;12:233–6. [PubMed]
[Google Scholar]
56. Lloyd J, Flanagan AM. Mammary and extramammary Paget's disease. J Clin
Pathol. 2000;53:742–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
57. Reed W, Oppedal BR, Eeg Larsen T. Immunohistology is valuable in
distinguishing between Paget's disease, Bowen's disease and superficial spreading
malignant melanoma. Histopathology. 1990;16:583–8. [PubMed] [Google
Scholar]
58. Toker C. Clear cells of nipple epidermis. Cancer. 1970;25:601–10. [PubMed]
[Google Scholar]
59. Mai KT, Yazdi HM, Perkins DG. Mammary Paget's disease: evidence of
diverse origin of the disease with a subgroup of Paget's disease developing from
the superficial portion of the lactiferous duct and a discontinuous pattern of tumor
spread. Pathol Int. 1999;49:956–61. [PubMed] [Google Scholar]
60. Zeng Z, Melamed J, Symmans PJ, Cangiarella JF, Shapiro RL, Peralta H, et
al. Benign proliferative nipple duct lesions frequently contain CAM 5.2 and anti-
cytokeratin 7 immunoreactive cells in the overlying epidermis. Am J Surg Pathol.
1999;23:1349–55. [PubMed] [Google Scholar]
61. Park S, Suh YL. Useful immunohistochemical markers for distinguishing
Paget cells from Toker cells. Pathology. 2009;41:640–4. [PubMed] [Google
Scholar]
62. Kohler S, Rouse RV, Smoller BR. The differential diagnosis of pagetoid cells
in the epidermis. Mod Pathol. 1998;11:79–92. [PubMed] [Google Scholar]
63. Willman JH, Golitz LE, Fitzpatrick JE. Clear cells of Toker in accessory
nipples. J Cutan Pathol. 2003;30:256–60. [PubMed] [Google Scholar]
64. Keatings L, Sinclair J, Wright C, Corbett IP, Watchorn C, Hennessy C, et al.
c-erbB-2 oncoprotein expression in mammary and extramammary Paget's disease:
an immunohistochemical study. Histopathology. 1990;17:243–7. [PubMed]
[Google Scholar]
65. Di Tommaso L, Franchi G, Destro A, Broglia F, Minuti F, Rahal D, et al.
Toker cells of the breast.Morphological and immunohistochemical
characterization of 40 cases. Hum Pathol. 2008;39:1295–300. [PubMed] [Google
Scholar]
66. Kawase K, Dimaio DJ, Tucker SL, Buchholz TA, Ross MI, Feig BW, et al.
Paget's disease of the breast: there is a role for breast-conserving therapy. Ann
Surg Oncol. 2005;12:391–7. [PubMed] [Google Scholar]
67. Paone JF, Baker RR. Pathogenesis and treatment of Paget's disease of the
breast. Cancer. 1981;48:825–9. [PubMed] [Google Scholar]
68. Dixon AR, Galea MH, Ellis IO, Elston CW, Blamey RW. Paget's disease of
the nipple. Br J Surg. 1991;78:722–3. [PubMed] [Google Scholar]
69. Polgar C, Orosz Z, Kovacs T, Fodor J. Breast-conserving therapy for Paget
disease of the nipple: a prospective European Organization for Research and
Treatment of Cancer Study of 61 patients. Cancer. 2002;94:1904–5. [PubMed]
[Google Scholar]
70. Bijker N, Rutgers E, Duchateau L, Peterse JL, Julien JP, Cataliotti L. Breast-
conserving therapy for Paget disease of the nipple: a prospective European
organization for Research and Treatment of Cancer study of 61 patients. Cancer.
2001;91:472–7. [PubMed] [Google Scholar]
71. Bulens P, Vanuytsel L, Rijnders A, van der chueren E. Breast conserving
treatment of Paget's disease. Radiother Oncol. 1990;17:305–9. [PubMed] [Google
Scholar]
72. Stockdale AD, Brierley JD, White WF, Folkes A, Rostom AY. Radiotherapy
for Paget's disease of the nipple: a conservative alternative. Lancet. 1989;2:664–6.
[PubMed] [Google Scholar]
73. van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, Legrand C, Sylvester RJ, Tong D,
et al. Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving
therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of
Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst. 2000;92:1143–50. [PubMed] [Google
Scholar]
74. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, Greco M, Saccozzi R, Luini A, et al.
Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving
surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med.
2002;347:1227–32. [PubMed] [Google Scholar]
75. Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutch M, Fisher ER, et al.
Twenty-year follow up of a randomized trial comparing total mastectomy,
lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast
cancer. N Engl J Med. 2002;347:1233–41. [PubMed] [Google Scholar]
76. el-Sharkawi A, Waters JS. The place for conservative treatment in the
management of Paget's disease of the nipple. Eur J Surg Oncol. 1992;18:301–3.
[PubMed] [Google Scholar]
77. Fourquet A, Campana F, Vielh P, Schlinger P, Jullien D, Vilcoq JR. Paget's
disease of the nipple without detectable breast tumor: conservative management
with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987;13:1463–5. [PubMed]
[Google Scholar]
78. Stotter AT, McNeese M, Oswald MJ, Ames FC, Romsdahl MM. The role of
limited surgery with irradiation in primary treatment of ductal in-situ breast
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990;18:283–7. [PubMed] [Google Scholar]