Reseptor - adalah bahan kimia yang mengikat obat untuk memberikan efek farmakologis.

Reseptor dianalogikan dengan sebuah saklar yang memiliki dua konfigurasi: “ON” dan

“OFF”

Empat Keluarga Penerima Utama :

1. Protein tertanam pada membran sel

2. Saluran Ion dengan Gerbang Ligan

3. Sistem Reseptor berpasangan G -protein

4. Faktor Transkripsi

Agonis - adalah molekul yang mengaktifkan reseptor.

- obat yang memiliki afinitas dan tinggi

aktivitas intrinsik.

Banyak obat menghasilkan efeknya

dengan bertindak sebagai agonis.

Sebagai contoh:

DOBUTAMIN - meniru tindakan

norephenephrine di reseptor di jantung. Sehingga menyebabkan jantung berkontraksi

dan meningkatkan detak jantung.

Afinitas - memungkinkan agonis untuk mengikat reseptor.

Aktivitas Intrinsik - memungkinkan agonis terikat untuk mengaktifkan atau menghidupkan

reseptornya fungsi.

Antagonis - molekul yang melawan dan memblok

tindakan obat

macam-macam antagonis

Antagonisme Kimiawi

Interaksi obat (agonis) dengan bahan kimia lain (antagonis) di luar reseptor membentuk

kompleks tidak aktif.

Antagonisme Kompetitif

Obat (agonis) dipindahkan dari ikatan reseptor obat oleh bahan kimia lain (antagonis).

Ini reversibel dan tergantung pada obat aktual dan konsentrasi antagonis dalam biofase.

Hukum aksi massa

Antagonisme Parsial

Antagonis memiliki afinitas tinggi tetapi aktivitas intrinsik rendah

Antagonisme Non-ekuilibrium

Antagonis membentuk ikatan reseptor ireversibel

Antagonisme Nonkompetitif

Agonis dan antagonis mengikat reseptor yang berbeda dan memiliki tindakan farmakologis

yang berlawanan
Jenis Aksi Farmakologis Obat

Obat Non-spesifik Struktural

- obat yang tidak bergantung pada tindakan farmakologisnya terhadap struktur kimia obat.

- hanya strukturnya yang mempengaruhi sifat fisikokimianya.

- sedikit modifikasi pada strukturnya tidak menghasilkan perubahan dalam tindakan

farmakologisnya.

Obat Khusus Struktural

- obat-obatan di mana tindakan farmakologis secara langsung bergantung pada struktur

kimianya

- menempel pada reseptor di biofase

Tiga Prasyarat pengikatan

obat untuk reseptor

1. reaktivitas kimiawi

2. adanya kelompok fungsional

3. distribusi elektronik

4. gambar reseptor seperti cermin

Teori reseptor obat

Hipotesis Clark

“Efek farmakologis obat tergantung pada persentase reseptor yang ditempati”

Jika reseptor ditempati, efek maksimum diperoleh Pengikatan kimiawi mengikuti Hukum

Aksi Massa.

Hipotesis Ariens dan Stephenson

“Efektivitas obat berlangsung selama reseptor ditempati. Banyak zat memiliki efek berbeda,

beberapa memiliki afinitas tinggi untuk reseptor, beberapa memiliki afinitas rendah dan

beberapa tidak efektif, dan zat yang tidak efektif memblokir atau menghambat reseptor. ”

Ini juga disebut Teori Pekerjaan.

Hipotesis Paton

"Efektivitas obat tidak bergantung pada pekerjaan reseptor yang sebenarnya, tetapi dengan

mendapatkan stimulus yang tepat"

Ini juga dikenal sebagai Teori Tarif.

lock and key hipotesis "Molekul obat harus sesuai dengan reseptor seperti kunci yang cocok

dengan gembok" Dikenal sebagai Aktivitas Intrinsik.

Aturan lima Lipinski, juga dikenal sebagai aturan lima Pfizer atau hanya aturan lima (RO5),

adalah aturan praktis untuk mengevaluasi keserupaan obat atau menentukan apakah suatu

senyawa kimia dengan aktivitas farmakologis atau biologis tertentu memiliki sifat kimia dan

sifat fisik yang akan membuatnya menjadi obat yang aktif secara oral pada manusia. Aturan

tersebut dirumuskan oleh Christopher A. Lipinski pada tahun 1997, berdasarkan pengamatan

bahwa sebagian besar obat yang diberikan secara oral relatif kecil dan molekul lipofiliknya

sedang. [1] [2]

Aturan tersebut menjelaskan sifat molekuler yang penting untuk farmakokinetik obat dalam

tubuh manusia, termasuk penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi ("ADME").

Namun, aturan tersebut tidak memprediksi apakah suatu senyawa aktif secara farmakologis.

Aturan ini penting untuk diingat selama penemuan obat ketika struktur timbal yang aktif

secara farmakologis dioptimalkan secara bertahap untuk meningkatkan aktivitas dan

selektivitas senyawa serta untuk memastikan sifat fisikokimia seperti obat dipertahankan

seperti yang dijelaskan oleh aturan Lipinski. [ 3] Kandidat obat yang sesuai dengan RO5

cenderung memiliki tingkat gesekan yang lebih rendah selama uji klinis dan karenanya

memiliki peluang lebih besar untuk mencapai pasar. [2] [4]

Aturan Lipinski menyatakan bahwa, secara umum, obat yang aktif secara oral tidak lebih dari

satu pelanggaran terhadap kriteria berikut [5]:

1. Tidak lebih dari 5 donor ikatan hidrogen (jumlah total ikatan nitrogen-hidrogen dan

oksigen-hidrogen)

2. Tidak lebih dari 10 akseptor ikatan hidrogen (semua atom nitrogen atau oksigen)

3. Massa molekul kurang dari 500 dalton

4. Koefisien partisi oktanol-air [6] (log P) yang tidak melebihi 5

Perhatikan bahwa semua angka adalah kelipatan lima, yang merupakan asal dari nama aturan.

Seperti banyak aturan praktis lainnya, seperti aturan Baldwin tentang penutupan cincin, ada

banyak pengecualian.

Dalam upaya untuk meningkatkan prediksi keserupaan obat, aturan tersebut telah melahirkan

banyak ekstensi, misalnya filter Ghose: [7]

Koefisien partisi log P dalam rentang −0,4 hingga +5,6

Refraktivitas molar dari 40 menjadi 130

Berat molekul dari 180 hingga 480

Jumlah atom dari 20 hingga 70 (termasuk donor ikatan-H [mis. OH dan NH] dan akseptor

ikatan H [mis. Ns dan Os])

Aturan Veber lebih lanjut mempertanyakan pemutusan 500 berat molekul. Luas permukaan

kutub dan jumlah ikatan yang dapat diputar telah ditemukan untuk membedakan dengan lebih
baik antara senyawa yang aktif secara oral dan yang bukan untuk kumpulan data besar

senyawa pada tikus. [8] Secara khusus, senyawa yang hanya memenuhi dua kriteria:

10 atau kurang ikatan yang dapat diputar dan

Luas permukaan kutub tidak lebih dari 140 Å2

diprediksi memiliki bioavailabilitas oral yang baik. [8]

Seperti timah

Selama penemuan obat, lipofilisitas dan berat molekul sering ditingkatkan untuk

meningkatkan afinitas dan selektivitas calon obat. Oleh karena itu, seringkali sulit untuk

mempertahankan kemiripan obat (yaitu, kepatuhan RO5) selama pengoptimalan hit dan

prospek. Oleh karena itu, telah diusulkan bahwa anggota perpustakaan skrining dari mana hit

ditemukan harus bias terhadap berat molekul yang lebih rendah dan lipofilitas sehingga ahli

kimia obat akan memiliki waktu yang lebih mudah dalam menyampaikan kandidat

pengembangan obat yang dioptimalkan yang juga mirip obat. Oleh karena itu, aturan lima

telah diperluas menjadi aturan tiga (RO3) untuk mendefinisikan senyawa seperti timbal. [9]

Aturan tiga majemuk patuh didefinisikan sebagai salah satu yang memiliki:

Koefisien partisi oktanol-air log P tidak lebih dari 3

massa molekul kurang dari 300 dalton

tidak lebih dari 3 donor ikatan hidrogen

tidak lebih dari 3 akseptor ikatan hidrogen

tidak lebih dari 3 ikatan yang dapat diputar

1.  Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (March 2001). "Experimental and
computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and
development settings".  Adv. Drug Deliv. Rev. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016/S0169-
409X(00)00129-0.  PMID  11259830.
2. ^ Jump up to:a b Lipinski CA (December 2004). "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five
revolution".  Drug Discovery Today: Technologies. 1  (4): 337–
341.  doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007.  PMID  24981612.
3. ^ Oprea TI, Davis AM, Teague SJ, Leeson PD (2001). "Is there a difference between leads and
drugs? A historical perspective".  J Chem Inf Comput Sci.  41  (5): 1308–
15.  doi:10.1021/ci010366a.  PMID  11604031.
4. ^ Leeson PD, Springthorpe B (November 2007). "The influence of drug-like concepts on decision-
making in medicinal chemistry". Nat Rev Drug Discov. 6  (11): 881–
90.  doi:10.1038/nrd2445.  PMID  17971784.
5. ^ Lipinski, CA; Lombardo, F; Dominy, BW; Feeney, PJ (March 2001). "Experimental and
computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and
development settings".  Advanced Drug Delivery Reviews. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016/S0169-
409X(00)00129-0.  PMID  11259830.
6. ^ Leo A, Hansch C, Elkins D (1971). "Partition coefficients and their uses". Chem Rev.  71(6):
525–616. doi:10.1021/cr60274a001.
7. ^ Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (January 1999). "A knowledge-based approach in
designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. 1. A qualitative and
quantitative characterization of known drug databases". J Comb Chem. 1  (1): 55–
68.  doi:10.1021/cc9800071.  PMID  10746014.
8. ^ Jump up to:a b Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (June 2002).
"Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates".  J. Med.
Chem.  45  (12): 2615–23. CiteSeerX  10.1.1.606.5270.  doi:10.1021/jm020017n. PMID 12036371.
9. ^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (October 2003). "A 'rule of three' for fragment-based
lead discovery?". Drug Discov. Today. 8  (19): 876–7.  doi:10.1016/S1359-6446(03)02831-
9. PMID 14554012.