JOURNAL READING

PLATELET-RICH PLASMA IN OSTEOARTHRITIS TREATMENT:

REVIEW OF CURRENT EVIDENCE

(Lucia Gato-Calvo, Joana Magalhaes, Cristina Ruiz-Romero, Francisco J. Blanco, Elena

F. Burguera)

Oleh:

Cantika Ghina Prastya G4A018063

Pembimbing:

dr. Bambang Agus Teja, Sp.OT

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
SMF ILMU BEDAH
RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARJO
PURWOKERTO
2020
 HALAMAN PENGESAHAN

JOURNAL READING

PLATELET-RICH PLASMA IN OSTEOARTHRITIS TREATMENT:

REVIEW OF CURRENT EVIDENCE

(Lucia Gato-Calvo, Joana Magalhaes, Cristina Ruiz-Romero, Francisco J. Blanco, Elena

F. Burguera)

Disusun oleh:
Cantika Ghina Prastya G4A018063

Diajukan untuk memenuhi syarat mengikuti Kepaniteraan Klinik Departemen

Ilmu Bedah RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto

Telah disetujui,
Pada tanggal Januari 2020

Mengetahui,
Pembimbing

dr. Bambang Agus Teja, Sp.OT

 1. Nama Jurnal : Therapeutic Advances in Chronic Disease
2. Nama Penulis Utama :
Lucia Gato-Calvo, Joana Magalhaes, Cristina Ruiz-Romero, Francisco J.
Blanco, Elena F. Burguera
3. Tahun Publikasi : 2019
4. Judul Artikel :
PLATELET-RICH PLASMA IN OSTEOARTHRITIS TREATMENT:
REVIEW OF CURRENT EVIDENCE
5. DOI : 10.1177/2040622319825567
6. Pembahasan :

Plasma Kaya Trombosit dalam Pengobatan Osteoarthritis: Review dari

Bukti Saat Ini

Lucia Gato-Calvo, Joana Magalhaes, Cristina Ruiz-Romero, Francisco J. Blanco, Elena

F. Burguera

Abstrak
Plasma yang kaya akan platelet (Platelet-rich Plasma/PRP) didefinisikan
sebagai sebuah volume plasma dengan konsentrasi platelet lebih tinggi
dibandingkan dengan konsentrasi rata-rata di darah perifer. Banyak studi dan
penelitian dasar, preklinik, dan klinik yang melaporkan kemampuan PRP dalam
meningkatkan gangguan muskuloskeletal termasuk osteoarthritis, namun, secara
paradoks, banyak pula yang menyatakan PRP tidak berefek apapun. Tujuan
review naratif ini adalah untuk mendiskusikan bukti-bukti relevan yang ada
mengenai penggunaan klinis PRP pada osteoarthritis, terutama pada variabel yang
kami anggap penting. Di sini, review sistematik dan meta-analisis terbaru
digunakan untuk mengidentifikasi RCT terbaru yang meneliti penggunaan produk
PRP sebagai terapi intra-articular (sendi) untuk orteoarthritis lutut, dibandingkan
dengan kontrol intra-articular (terutama asam hyaluronic). Kesimpulan pada RCT
yang teridentifikasi dinilai dan dibandingkan. Sebanyak lima meta-analisis dan
review sistematik ditemukan memenuhi kriteria di atas. Sebanyak 19 penelitian
individu teridentifikasi dalam lima review tersebut, namun hanya 9 yang berada
pada LOE RCT I, dan banyak memiliki risiko bias yang sedang atau tinggi. Pada
saat ini, hasil dari RCT tersebut tampaknya menunjukkan keuntungan PRP
dibandingkan terapi intra-articular lain untuk memperbaiki derajat nyeri dalam
waktu singkat sampai sedang (6-12 bulan), namun level bukti yang ada secara
umum masih rendah. Sebagai hasilnya, efektivitas klinis PRP untuk osteoarthritis
lutut masih diperdebatkan. Hal ini terutama karena kurangnya standarisasi produk
PRP, RCT kualitas tinggi tanpa risiko bias yang jarang, dan stratifikasi pasien
yang buruk untuk inklusi pada RCT

Pengenalan
Platelet, atau yang sering disebut sebagai trombosit, adalah fragmen
sitoplasma derivat dari megakariosit sumsum tulang. Sebagian besar fungsi
platelet terkait secara langsung dengan aktivasi platelet, sebuah proses yang
terjadi secara alami setelah perlukaan pada dinding pembuluh darah. Platelet
selanjutnya terekspos pada kolagen dan protein matriks ekstraselular lain yang
menstimulasi aktivasi mereka, menyebabkan terjadinya pelepasan isi granul
sitoplasma. Secara umum, platelet mengandung lebih dari 800 protein dan
molekul, terdiri dari sitokin, kemokin, protein membran, metabolit, molekul
messenger, growth factor (GFs), dan berbagai protein terlarut. Sehingga, selain
berperan dalam koagulasi dan homeostasis, platelet juga terlibat dalam
vasokonstriksi, inflamasi, respons imun, angiogenesis dan regenerasi jaringan
sehingga, platelet berpartisipasi dalam berbagai mekanisme signaling fisiologis
dan terkait pada berbagai patologi.

Penggunaan terapeutik platelet terkonsentrasi pertama dijelaskan oleh

Whitman pada 1997, meskipun lem fibrin derivat darah telah digunakan sejak 30
tahun sebelumnya untuk menutup luka dan memicu proses penyembuhan. Pada
1998, platelet konsentrat mulai dikenal sebagai platelet-rich plasma (PRP), secara
umum didefinisikan sebagai sebuah volume plasma autolog yang membawa
jumlah platelet yang lebih tinggi dibandingkan darah perifer (150.000-300.000
platelet/µl). Sejak saat itu, berbagai sistem telah dikembangkan untuk
mengkonsentrasi platelet dan menghilangkan eritrosit dan, dalam beberapa kasus,
juga leukosit, sebagaimana diulas di beberapa review. Untuk memenuhi tujuan
review ini, PRP atau produk PRP merujuk pada produk apapun derivat dari
konsentrat platelet (platelet concentrates/PC), terkadang mengandung leukosit
dari whole blood.
 Rasional dari penggunaan PRP cukup kuat: dianggap ditoleransi baik oleh
tubuh, sangat jarang menyebabkan komplikasi, mudah untuk disiapkan dan
diberikan serta kurang agresif dibandingkan terapi lain yang mungkin
diindikasikan untuk beberapa pasien, seperti injeksi kortikosteroid intra-auricular
atau bahkan operasi.

Jumlah studi pada metode persiapan PRP dan penggunaannya telah

berkembang luas semenjak tahun 1990-an akhir; namun, masih terdapat
kekhawatiran mengenai efikasi klinisnya, terutama karena heterogenitas dari
metode persiapan PRP dan produk yang dihasilkan, kurangnya RCT kualitas
tinggi, dan beberapa hasil kontradiksi yang telah ditemukan sejauh ini.

Metode Persiapan Komersial Dan Custom Untuk Penggunaan Pada

Manusia.

Metodologi persiapan PRP dan produk derivatnya sangat bervariasi.

Secara singkat, PRP dapat disiapkan dengan cara sentrifugasi tunggal, sentrifugasi
double, atau prosedur filtrasi selektif darah, dan pada sistem manual atau otomatis
yang dioperasikan pada sirkuit terbuka atau tertutup. Secara ex vivo, aktivasi
platelet dapat dilakukan secara mekanis dengan siklus bekukan-lumerkan, secara
kimia dengan thrombin atau kalsium klorida, atau secara endogen. Pilihan terakhir
ini mengimplikasikan pemberian langsung PRP tidak teraktivasi, untuk
membiarkan jaringan lokal memulai proses terlebih dahulu.

Jumlah tinggi dari variabel yang terlibat menyebabkan berbagai macam

protokol custom yang dikembangkan in-house dalam setiap lab, dan berbagai
sistem komersil untuk produksi produk PRP (lihat Tabel 1).

Karena komposisi yang kompleks serta adanya perbedaan inter- maupun

intra-individual, tiap PRP adalah zat yang unik dan sulit, bila tidak mungkin,
untuk dikarakterisasikan. Sebagai hasilnya, PRP biasanya didefinisikan dalam
beberapa variabel penting dan deskripsi mendetail dari protokol persiapan PRP.
Variabel ini biasanya meliputi (1) proporsi platelet dalam PRP terhadap platelet
dalam whole blood (platelet enrichment factor/PEF), (2) ada/tidaknya leukosit,
dan (3) metode aktivasi. Namun, banyak peneliti menganggap hal ini kurang
lengkap dan beberapa sistem berbeda untuk deskripsi karakteristik produk derivat
PRP yang lebih lengkap dan terstandarisasi telah diajukan (Tabel 2).

Mishra et al, menyarankan klasifikasi PRP dengan dua parameter: yang

pertama adalah 'tipe' PRP: (1) leukosit meningkat dan tidak aktif; (2) leukosit
meningkat dan aktif; (3) leukosit minimal/tidak ada dan tidak aktif; (4) leukosit
minimal/tidak ada dan aktif; dan kedua, adalah platelet enrichment factor-nya: (A)
apabila PRP mengandung platelet ≥5x konsentrasi pada darah perifer, atau (B)
bila mengandung platelet <5x konsentrasi pada darah perifer. Di sisi lain, sistem
klasifikasi PAW (Platelet, Activation, White cells) meliputi setidaknya tiga
variabel berikut: (1) konsentrasi platelet absolut (P); (2) metode aktivasi (A); ada
atau tidaknya leukosit dan neutrofil (W) relatif dari nilai dasar. Platelet
dikategorisasikan sebagai P1 (nilai normal) sampai P4 (>1.2 juta platelet/µl),
aktivasi sebagai eksogen (X) atau tidak, dan leukosit (WBC) dan neutrofil sebagai
di atas atau di bawah nilai dasar.

Mautner et al, menyarankan untuk melaporkan setidaknya: konsentrasi

platelet (sel/µl, volume yang diberikan), konsentrasi leukosit, termasuk
konsentrasi neutrofil (bila >1%), konsentrasi eritrosit dan aktivasi oleh agen
eksogen. Sistem klasifikasi terbaru yang diajukan adalah DEPA [Dosis platelet
diinjeksi, Efisiensi produksi, Purity (kemurnian) PRP, Aktivasi PRP). Sistem ini
mempertimbangkan (1) dosis platelet terinjeksi mulai dari A (>5 milyar) sampai
D (<1 milyar); (2) efisiensi penangkapan platelet dari darah A (>90%) ke D
(<30%); (3) jumlah % platelet dibandingkan dengan eritrosit dan leukosit dalam
PRP dari A (>90%, sangat murni) sampai D (<30%, PRP darah lengkap); dan (4)
proses aktivasi. Sehingga skor DEPA AAA menunjukkan injeksi PRP dengan
jumlah platelet sangat tinggi (>5 milyar), dengan sedikit kontaminasi eritrosit dan
efisiensi recovery platelet dari darah yang sangat tinggi. Namun, belum ada
metode satupun yang diadopsi secara formal dan deskripsi PRP masih sangat
heterogen.
Tabel 1. Contoh sistem pembuatan PRP komersil.
Nama (manufaktur, negara) Persetujuan Siste Sirkuit Prosedur Aktivator Komposisi PEF/WBC.PRC Indikasi
m
Accelerate PRP Sport CE M SC SS Thrombin 3-8x Orthopedi, kedokteran olahraga,
(Exatech, UK) nyeri, kosmetik
ACP (Arthrex, USA) FDA,CE M C SS - 2-3x/ no WBCs/ no RBCs Orthopedi
Angel (Arthrex, USA) FDA, CE A C SS - 2-18x/custom WBCs Orthopedi
BioCUE (Biomet, USA) FDA, CE A C SS - Sama dengan GPS II Bercampur dengan bone graft
Cascade (MTF/CONMED, FDA M SC SS CaCl2 5x Kedokteran olahraga,
USA) penyembuhan luka
Centrepid (CellMedix, USA) FDA M SC SS - 5x/2x-3x WBCs Bercampur dengan bonegraft
Cyclone FDA NR NR NR - Sama dengan Pure PRP II Bercampur dengan bonegraft
Dr. PRP FDA,CE M SC DS - 15x/high WBCs/low RBCs Oftalmologi, Ortopedi,
kedokteran olahraga, kosmetik,
nyeri
GLO PRP (Clotech.Flofinn CE M SC DS - 4-8x Ortopedi, penyembuhan luka,
Oy, S Korea) oftalmologi, kosmetik
GPS II dan III (Biomet, FDA, CE M SC SS - 3-9.3x/5x WBCs Ortopedi, bedah, penyembuhan
USA) luka
Kyocera Medical PRP Kit CE M SC DS CaCl2 7.8x/high WBCs/ High RBCs Tidak spsifik
(Kyocera, Japan)
Magellian (Isto Biologics, FDA A C DS Thrombin, 2-13 x Tidak spesifik
USA) CaCl2
Peak (Depuy, USA) FDA A C SS - 8x/4-6x WBCs/ [1/3] RBCs Bercampur dengan bonegraft
PRGF-Endoret (BTI, Spain) FDA; CE M C SS CaCl2
Pure PRP II (Emycate, FDA, CE M C DS - 6-16x/3-7x monosit/ tanpa Orthopedi, bedah
USA) RBCs
Regenexx-SCP (Regenex, FD M C SS - 20-4-x/ rendah WBCs/ rendah Orthopedi, kedokteran olahraga,
USA) RBCs nyeri
RegenKit (RegenLab, FD;CE M SC SS -/ Ca 1-2x/1.5-103 sel darah putih/ Orthopedi, OA
Switerland) glukonas tanpa sel darah merah
Res-Q 60 PRP FDA SA C SS - Sama dengan Pure PRP II Bercampur dengan bone graft,
(ThermoGenesis, USA) kardovaskular
Selphyl (Cascade Medical, FDA;CE M SC SS CaCl2 1-2X Injeksi secara langsung,
USA) campuran dengan bone grafts
SmartPReP2 FDA,CE SA SC DS - 4-8x/3-4x sel darah putih/ 1x FDA; CE
(Harvest/Terumo, Japan) sel darah merah
TropoCells (Estrar Medical, FDA;CE M 0 SS - 4=5x/ tanpa sel darah putih/ Orthopedi, penyembuhan luka,
Israel) tanpa sel darah merah gigi, mata
Tabel 2. Sistem klasifikasi PRP yang umum digunakan.
Sistem Variabel
Klasifikasi
Mishara dan Tipe dari Plasma Platelet
kawan- kaya Platelet enrichment
kawan
1: leukosit meningkat A: [Platelet]
dan tidak aktif diatas 5 x
2: leukosit meningkat baseline
dan aktif
3 : leukosit minimal/ B: [Platelet]
tidak ada dan tidak dibawah 5 x
aktif baseline
4. leukosit minimal/
tidak ada dan aktif
Sistem PAW P [Platelet/ l] A [ metode W [adanya
dari aktifasi] leukosit]
P1 : [platelet]  Eksogen dan
baseline tidak Diatas batas
P2 : baseline < eksogen Dibawah
[platelet] < 7.5 x 105 batas
P3: 7.5 x 105
< [Platelet] <1.25 x
106
P4: [>1.25 x 106
Platelet/ l ]
Mautner dan Absolut [Platelet] [Leukosit] [Eritrosit] Aktif
kawan- dengan agen
kawan Sel/ l + volume Termasuk % eksogen
yang di injeksikan neutrophil
apabila >1% Ya/Tidak
DEPA Dosis yang Efisiensi Kemurnian dari PRP Metode
diinjeksikan penangkapan berhubungan dengan aktifasi
platelet leukosit + eritrosit
A: [Platelet] > 5 x 109 Ya/Tidak
B: 3x109 < [Platelet] A: >90% A: >90%
< 5 x 109 B : 70% B : 70% hingga 90%
C: 109 < [Platelet] < 3 hingga 90% C : 30 % hingga 70 %
x 109 C : 30 % D: <30 %
D : [Platelet] < 109 hingga 70 %
D: <30 %

Cakupan Regulasi Saat Ini

Di Eropa (European Union), PRP diregulasikan di bawah Directive
2001/83/EC Parlemen Eropa dan di bawah Konselor 6 November 2001 mengenai
Kode komunitas terkait penggunaan produk obat pada manusia. Directive
selanjutnya mengasumsikan dan mengadaptasikan peraturan tersebut pada setiap
negara bagian sesuai dengan regulasi nasional mereka sendiri. Seperti contohnya,
di Spanyol, AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios,
Agensi Spanyol mengenai Obat dan Produk Healthcare) pada Mei 2013
mempublikasikan "Laporan Penggunaan Plasma Kaya Platelet"
(INFORME/V1/23052013). Sebagai hasilnya, penggunaan PRP di Spanyol hanya
diperbolehkan untuk "dokter medis, dokter gigi, atau podiatris" dan di bawah
kewenangan penuh tenaga medis tersebut, selama kualitas, efikasi,
farmakovigilans dan kemampuan untuk dideteksinya terpenuhi. Laporan ini tepat
waktu dan relevan, karena laporan ini meningkatkan kedudukan PRP sebagai
pilihan medikamentosa untuk manusia, sehingga regulasinya lebih ketat
dibandingkan saat PRP dianggap hanya sebagai produk derivat darah. Hal ini
diterima baik oleh masyarakat, namun yang mengejutkan, di bawah supervisi
Eropa sekarang, hanya prosedur persiapan PRP (dan bukan produknya langsung)
yang diregulasi, dan tidak mencakup persyaratan mengenai komposisi atau
efektivitas produk PRP. Bahkan, AEMPS sendiri menyatakan bahwa terdapat
kebingungan atas produk autolog ini mengenai prosedur produksi medikamentosa
dan medikamentosa itu sendiri. Sebagai produk komersil, penanda CE diperlukan,
untuk memastikan bahwa deklarasi produsen mengenai produk sesuai dengan
persyaratan penting yang relevan dengan legislasi perlindungan kesehatan,
keamanan, dan lingkungan Eropa. Namun penanda ini tidak mewakilkan efikasi
klinisnya. Directive EU di atas masih belum diterjemahkan sebagai undang-
undang nasional di seluruh Eropa, sehingga produk PRP masih dianggap sebagai
derivat darah di beberapa negara Eropa.

Di Amerika (US), produk PRP diregulasikan melalui Kode Regulas 21

CFR 1271 dari Administrasi Obat dan Makanan (FDA), dan tidak mengikuti jalur
regulasi umum Amerika yang meliputi penelitian terhadap hewan dan studi klinis.
Sistem persiapan PRP secara umum dibawa ke pasaran melalui aplikasi 510(k).
Rute ini mengimplikasikan bahwa alat ini 'secara garis besar sama' dengan alat
lain sebelumnya yang telah dihapuskan dan terbatas pada indikasi yang sama.
Namun, perlu diperhatikan bahwa, sama dengan masalah di Eropa dengan label
CE, perizinan ini hanya diaplikasikan pada alat pembuatan PRP dan kegunaannya
sebagai alat produksi, namun tidak mengindikasikan efektivitasnya untuk indikasi
yang spesifik. Semua sistem komersil yang disebutkan dalam Tabel 1 telah
mendapat tanda persetujuan CE Eropa atau 510(k) FDA Amerika.
Bukti Efikasi Klinis dari Produk Derivat-PRP pada Injury/Penyakit
Muskuloskeletal

Efikasi produk derivat PRP dalam berbagai bentuk (injeksi/cairan

langsung, gel, clot, release rate, dst) baik dari merek komersial atau protokol in-
house, telah dites dengan studi in vitro, percobaan preklinis dan klinis untuk
operasi oral dan maksilofacial, terapi ulkus kronik, oftalmologi, dermatologi, dan
trauma dan kondisi patologis terkait tendon, otot, kartilago dan tulang.

Perbaikan ligamen dan tendon terfokus pada berbagai studi mengenai

regenerasi jaringan lunak. Namun, bahkan pada topik yang telah dipelajari secara
mendalam, masih belum ada konsensus efikasi PRP dan banyak penulis
menekankan pentingnya RCT yang lebih ketat dan mendalam. Sebuah review
terbaru oleh kolaborasi Cochrane mengevaluasi bukti yang mendukung efikasi
klinis PRP di cedera jaringan lunak. Dari percobaan yang diidentifikasi (19
percobaan randomized dan quasi-randomized), 16 dianggap memiliki risiko bias
yang tinggi atau tidak jelas. Ditunjukkan juga bahwa metode persiapan PRP
kurang terstandar dan kuantifikasi PRP yang diberikan pada pasien masih kurang.
Review ini menyimpulkan bahwa bukti yang saat ini ada masih kurang untuk
mendukung penggunaan terapi PRP untuk cedera jaringan lunak muskuloskeletal.

Pemberian PRP untuk regenerasi kartilago dan terapi OA, topik yang akan
kami bahas, mendapat lebih banyak perhatian di dekade terakhir. Review lengkap
dan menyeluruh mengenai studi validasi in vitro dan preklinis berada di luar
cakupan review ini namun dapat ditemukan di tempat lain.

Di sini kami mengomentari bukti-bukti yang tersedia yang dikumpulkan

dari lima meta analisis dan review sistematik terbaru. Termasuk di dalamnya
adalah percobaan klinis randomized atau quasi-randomized yang mengevaluasi
injeksi intra-articular (IA) produk derivat PRP (protokol komersial atau custom)
dengan intervensi IA lain [asam hyaluronic (HA), kortikosteroid (CS), saline, atau
yang lain] untuk terapi osteoarthritis (OA). Sebanyak 19 percobaan
diidentifikasikan dalam lima review namun hanya 9 termasuk dalam LOE RCT I.
Beberapa dievaluasi dalam lebih dari satu atau bahkan kelima review sekaligus.
Detail percobaan disimpulkan dalam Tabel 3 dan 4, termasuk karakteristik PRP
yang digunakan, metode intervensi, kontrol, perhitungan hasil dan hasil utama.
Kesimpulan utama dari kelima review secara konsisten menganggap penggunaan
produk PRP lebih baik dibandingkan terapi IA lain (sebagian besar HA), terutama
dalam perbaikan nyeri selama sampai 12 bulan, namun level of evidence global
yang ada di dalam review bervarasi. Skala evaluasi kualitas metodologi atau risiko
bias berbeda di setiap review sehingga dapat mempengaruhi perbedaan berikut.
Laudy et al., Anitua et al., dan Shen et al., menggunakan beberapa versi alat
risiko bias kolaborasi Cochrane. Meheux et al., menggunakan skor metodologi
Coleman termodifikasi sementara Chang et al., menggunakan skala Jadad untuk
RCT serta skala Newcastle-Ottawa untuk studi quasi-experimental.

Sebagai hasilnya, salah satu contoh adalah RCT oleh Cerza et al., yang
dimasukkan kedalam 4/5 review, menerima penilaian yang berbeda-beda
tergantung dari review yang dipilih. Risiko bias dianggap tinggi dalam 2/4,
sementara kualitas metodologi dianggap rendah di satu sumber dan sangat baik di
sumber lain. Contoh lainnya, RCT oleh Patel et al., dianggap memiliki risiko bias
tinggi di dua review sementara kualitas metodologinya dianggap sangat baik di
dua review lainnya.

Percobaan klinis yang dilakukan oleh Sanchez et al., secara umum

dipertimbangkan oleh semua review, dengan risiko bias rendah atau moderat, dan
dengan kualitas metodologi 'sangat baik atau baik' dan dengan skor terbaik untuk
RCT.

Poin tambahan yang relevan dan secara konsisten diangkat dalam setiap
review adalah diperlukan lebih banyak RCT kualitas tinggi, dan bahwa formulasi
PRP perlu distandarisasi untuk memudahkan perbandingan antar studi.

Saat ini, ada lebih banyak percobaan klinis yang dilakukan. Setidaknya 60
percobaan dapat ditemukan di database Eropa (clinicaltrialsregister.eu) dan
Amerika (clinicaltrials.gov) dengan kata kunci 'platelet rich plasma' dan
'osteoarthritis' (diakses pada: 4 Maret 2018) sehingga hasil lebih lanjut diharapkan
akan segera tersedia.
Tabel 3. Karakteristik PRP, kontrol dan intervensi pada studi yang di review dalam berbagai sumber.
Referensi PRP yang Karakteristik PRP (SS vs Intervesi (n dari injeksi/interval Kontrol (n dari
digunakan DS/klasidikasi Mishara/aktifasi) waktu, dengan volume dalam ml) injeksi/interval waktu, w/
volume, ml)
Vequerizo dan kawan- PRGF-Endoret LP-PRP 3/1/8* HA[Durolane]: 1/-/NR
kawan SS/4B/CaCl2
Bukti RCT Level I
Patel dan kawan-kawan Custom LP-PRP 1/-/8 PRP: [2/3/8]
Bukti RCT Level I SS/4B/CaCl2 Saline [1/-/8]
Filardo dan kawan-kawan Custom LR-PRP 3/1/5 HA[Hyalubrix >1500 kDal:
Bukti RCT Level I DS/[NR]A/NR 3/1/NR
Cerza dan kawan-kawan ACP LP-PRP 4/1/5.5 HA [Hyalgan]: 4/1/20mg
Bukti RCT Level I SS/3A/No
Sanchez dan kawan-kawan PRGF-Endoret LP-PRP 3/1/8 HA [Euflexxal 3/1/NR]
Bukti RCT Level I SS/4B/CaCl2
Say dan kawan-kawan Custom [Protokol LP-PRP 1/-/2.5 HA [NR]: 3/1/2.5
Studi klinis prospektif PRGF-Endoret] SS/4B/CaCl2
komparatif
Spakova dan kawan-kawan Custom LR-PRP 3/1/3 HA[Erectus] 3/1/NR
Prospektif, studi cohort Triple S/1B/No
dengan sebuah kelompok
kontrol
Li dan kawan-kawan Weigao Kit LR-PRP 3/3/3.5 HA [Sofast]
[artikel di China] DS/NR/NR
Filardo dan kawan-kawan LP-PRP [Protokol LP-PRP 3/3/5 LR-PRP
Tingkat bukti observasi II PRGF-Endoret] SS/4B/CaCl2 DS/2B/CaCl2 3/3/5ml
Kon dan kawan-kawan Custom LP-PRP 3/2/5 HA [MW 1000-2900 kDal: 30
Tingkat bukti studi DS/2A/CaCl2 mg/2ml
prospektif komapratif II HA [ MW 500-730 kDal 20
mg/2ml
Sanchez dan kawan-kawan PRGF-Endoret LP-PRP 3/1/8 HA
SS/4B/CaCl2
Duymus dan kawan-kawan Ycelbio Kit LR-PRP HA [Ostenil Plus] 1/-/40 mg
Tingkat bukti RCT I SS/1A/No ozone gas : 4/1/15 ml
Kon dan kawan-kawan Custom LR-PRP 3/1/5 HA [Hyalubrix] 3/1/30 mg
Tingkat bukti RCT I DS/2B/CaCl2
Forogh dan kawan-kawan TUBEX Kit LR-PRP 1/-/5 Depo Medrol [CS] : 1/-/40 mg
RCT DS/[NR]B/Ca Glukonas
Gormeli dan kawan-kawan Custom LR-PRP 3/1/5 PRP : 1/-/5ml (injeksi tunggal)
Tingkat bukti RCT I DS/2A/CaCl2 HA [Orthovisc] 3/1/30 mg
Montanez dan kawan- Custom LR-PRP 3/2/NR HA [Adant] 3/15d/NR
kawan DS/[NR]A/NR
RCT
Paterson dan kawan-kawan Custom LR-PRP 3/1/3 HA [Hylan G-F 20] 3/1/3 ml
RCT DS/NR/Ultraviolet
Raeissadat dan kawan- Rooygen Kit LR-PRP 2/4/4-6 HA [ Hyalgan] 3/1/20 mg
kawan DS/1A#/No
Pilihan injeksi
NR
RCT
Smith ACP LP-PRP 3/1/3-8 Saline 3/1/3-8 ml
Tingkat bukti RCT I SS/NR/NR
Tabel 4. Outcome, hasil utama dan kualitas metodelogi dari percobaan yang dibahas pada berbagai karya
Referensi Outcome Hasil Utama Resiko bias bergantung pada Kualitas penilaian
ulasan metodelogis
menurut ulasan
Ref34 Ref35 Ref36 Ref37 Ref38

Vequerizo dan Skor WOMAC, ineks Nilai dari respon terhadap PRGF-Endoret secara Tinggi Rendah Tinggi Sangat -
kawan-kawan Lequesne, kejadian buruk signifikan lebih tinggi pada semua skor termasuk baik atau
24mg, 48mg nyeri, kekakuan, fungsi fisik pada WOMAC, indeks baik
Bukti RCT Level Lequesne, dan responden OMERACT-OARSI pada
I minggu 24 dan 48
Patel dan kawan- WOMAC, VAS, kepuasan Terdapat peningkatan secara pada seluruh parameter Tinggi - Tinggi Sangat 5#
kawan pasien, kejadian buruk WOMAC pada kedua kelompok PRP hingga hari baik atau
Bukti RCT Level sebelum 6mg, 3bln, 6bln terakhir tindak lanjut. baik
I Tidak ada berbedaan yang signifikan pada satu atau
dua injeksi PRP
Filardo dan IKDC, EQ-VAS, Tegner Injeksi PRP memberikan perbaikan klinis yang Tinggi - - Sangat 5#
kawan-kawan dan KOOS sebelum signifikan hingga 1 tahun dari tindak lanjut baik atau
pengobatan dan pada 2,6, baik
Bukti RCT Level dan 12 bln
I
Cerza dan WOMAC score, sebelum Pengobatan dengan ACP menunjukan hasil klinis yang Tinggi - Tinggi Sangat 2#
kawan-kawan pengobatan dan pada 4,12, lebih baik secara signifikan dibandingkan dengan yang baik atau
24 minggu menggunakan HA, dengan terus-menerus menunjukan baik
Bukti RCT Level skor WOMAC yang rendah. Pengobatan dengan
I menggunakan HA seperti tidak efektif pada pasien
dengan gonathrosis grade III
Sanchez dan Skor WOMAC yang di Tingkat respon [50% mengurangi sakit pada lutut dari Rendah Rendah Menengah - 5#
kawan-kawan normalisasi, indeks dasar hingga minggu ke 24] pada PRGF secara
 Lequesne, efek, kejadian signifikan lebih tinggi dibanding dengan HA
Bukti RCT Level buruk 6 bln
I
Say dan kawan- KOOS, VAS 3, 6 bln Skor KOOS dan skala nyeri visual secara signifikan Tinggi Tinggi - - -
kawan lebih baik pada kelompok PRP dibanding dengan
kelompok HA pada 3 dan 6 bulan tindak lanjut
Studi klinis
prospektif
komparatif
Spakova dan Skor WOMAC, 11 angka Perbandingan dari PRP dengan HA menunjukan Tinggi - Tinggi - 5*
kawan-kawan peringkat skala numerik, secara signifikan lebih baik pada Index WOMAC dan
kejadian buruk, pada 3 bln skor NRS pada bekas, kedua periode tindak lanjut
Prospektif, studi dan 6 bln
cohort dengan
sebuah kelompok
kontrol
Li dan kawan- IKDC, total WOMAC skor Terdapat perbedaan yang signifikan pada skor IKDC, Tinggi - Tinggi - 5#
kawan Leqesne, kejadian buruk skorr WOMAC, dan indeks Lequesne antara sebelum
[artikel di China] pada 6 bulan dan sesudah injeksi pada kedua kelompok. Efektifitas
dari kelompok PRP secara signifikan lebih baik dari
HA pada 6 bln
Filardo dan IKDC, EQ-VAS, Tegner Pada kedua kelompok menunjukan peningkatan yang Tinggi Tinggi - - 5*
kawan-kawan pada bulan 2, 6, dan 12 signifikan secara statistic pada seluruh skor klinis dari
Tingkat bukti peroperasi ke tindak lanjut terakhir. Perbandingan dari
observasi II kedua group, tidak terdapat perbedaan yang ditemukan
pada keuda subjek IKDC, EQ-VAS, atau Skor Tegner
pada bulan ke 2,6 dan 12 tindak lanjut
Kon dan kawan- IKDC dan EQ-VAS, Terdapat peningkatan yang signifikan secara statistic Tinggi - - - 5*
kawan kejadian buruk bulan 2 dan pada seluruh skor klinis pada basal pada 2 dan bulan 6
Tingkat bukti 6 tindak lanjut pada keseluruhan kelompok. Pada bulan
studi prospektif ke 6 tindak lanjut, kelompok PRP menunjukan secara
komapratif II signifikan lebih baik hasil IKDC dan EQ-VAS
dibandingkan pada kedua kelompok HA
Sanchez dan Pasien dengan penurunan Tingkat kesuksesan pada 33.3% pada kelompok PRGF - Tinggi - -
kawan-kawan 40% pada skala nyeri dan 10% pada kontrol. PRGF menunjukan presentasi
WOMAC (minggu 5) penurunan lebih tinggi pada subskala fungsi klinik dan
keseluruhan WOMAC pada minggu 5 dibandingkan
dengan HA
Duymus dan VAS, skor WOMAC dan Hasil klinis yang efektif didapatkan pada semua grup - - Tinggi - -
kawan-kawan total pada 1,3,6 dan 12 pada bulan 1. Pada bulan 6, efek klinis berlanjut pada
Tingkat bukti minggu kelompok PRP dan HA. Pada bulan 12, PRP secara
RCT I signigikan lebih tinggi dibandingkan HA
Kon dan kawan- Subjektif IKDC, KOOS, IKDC secara sigifikan lebih baik pada minggu 12 - - Menengah - -
kawa EQ-VAS, Skor Tegner, dibanding dengan dasar pada kedua PRP dan HA.
Tingkat bukti ROM, Lingkar transpatela, Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan pada
RCT I kepuasan pasien, kejadian kedua kelompok
buruk pada minggu 2,6,12
Forogh dan KOOS, EQ-VAS, ROM, tes Nyeri dihiliangkan pada kelompok yang diobati degan - - Tinggi - -
kawan-kawan berjalan 20 meter, kepuasan PRP secara signifikan lebih baik pada kelompok CS.
RCT pasien pada 2, 6 bln PRP lebih efektif dibandingkan CSs pada
peningkatkan ADL dan QoL
Gormeli dan EQ-VAS, subjektif IKDC, Skir pada pasien yang diobati dengan satu unjeksi PRP - - Tinggi - -
kawan-kawan kepuasan pasien pada dan HA tidak terdapat perbedaan secara signifikan.
Tingkat bukti minggu 6 Skor setelah injeksi PRP ke 3 menunjukan hasul yang
RCT I lebih baik secara signifikan dibandingkan dengan
kelompok lainnya
Montanez dan VAS, KOOS, Knee-QoL, Kedua pengobatan PRP dan HA meningkatkan rasa - - Tinggi - -
kawan-kawan tes fungsional, kejadian sakit pada lutut pasien OA. Tidak terdapat perbedaan
RCT buruk pada minggu ke 4 yang signifikan antara kedua kelompok
dan 12
Paterson dan VAS, KOOS, EuroQoL, Tidak ada perbedaan yang signifikan pada kelompok - - Menengah - -
kawan-kawan kejadian buruk pada bulan 3 HA
RCT dan 6
Raeissadat dan Total skor WOMAC, SF-35 WOMAC adalah nyeri yang secara signifikan - - Tinggi - -
kawan-kawan pada minggu 52 berkurang pada kedua group pada 52 minggu dan PRP
Pilihan injeksi kelompok secara signifikan lebih baik dibandingkan
NR dengan kelompok HA. Fungsi fisik, kekakuan, dan
RCT total WOMAC secara signifikan hanya meningkat
pada kelompok PRP
*batas dari nyeri WOMAC, fungsi dan total skor
sudah secara signifikan berbeda dari dasar
Smith Skor WOMAC, kejadian Pada kelompok APC skor WOMAC secara signifian - - Menengah - -
Tingkat bukti buruk pada 1, 2 minggu, menurun pada minggu ke 1. Penurunan terjadi secara
RCT I 2,3,6,12 bulan signifikan selama percobaan. Skor pada kelompok
ACP secara statistic lebih baik dibandingkan dengan
kelompok placebo mulai minggu ke 2 dan seterusnya
Pengajuan Untuk Pendekatan Lain

Sebagaimana telah dijelaskan di hasil di atas, bukti saat ini mengangap

PRP lebih baik dibandingkan dengan terapi IA lain (HA atau CS) untuk terapi
OA. Namun, efikasi klinis terapi PRP masih didiskusikan. Di sini kami
mengadvokasikan perubahan fokus topik untuk mempertimbangkan PRP (dan
derivatnya) sebagai obat konvensional, yaitu dengan komposisi (tidak hanya
konsentrasi platelet dan metode persiapan), dosis, dan indikasi dengan efikasi
klinis yang terbukti, dipatenkan, semuanya tidak tergantung pada hitungan platelet
basal pasien. Kami percaya bahwa pendekatan ini dapat memfasilitasi pembuktian
efikasi klinis produk PRP, sehingga dapat menghasilkan produk yang efektif
secara klinis.

Hal ini meliputi menetapkan definisi variabel tambahan untuk tiap

pemberian produk PRP, yang dapat diklasifikasikan menjadi variabel terbait
karakterisasi produk dan dosis, serta variabel terkait prosedur pemberian PRP:

(A) Karakterisasi produk dan dosis (apa, seberapa banyak).

Deskripsi produk harus meliputi volume pemberian dan
konsentrasi absolut platelet, konsentrasi leukosit (termasuk neutrofil) dan
eritrosit, dan (bila optimal) growth factor. Konsentrasi platelet, leukosit
dan eritrosit cukup mudah ditentukan, namun kuantifikasi rutin
konsentrasi GF lebih sulit. Terlebih, karena sifat alami PRP yang sangat
kompleks, masih tidak dipahami dengan lengkap faktor/protein apakah
dalam komposisi PRP yang memiliki efek-efek tertentu. GF terbanyak
[platelet-derived growth factor (PDGF)-BB, transforming growth factor
(TGF)-β1, vascular endothelial growth factor (VEGF), and epidermal
growth factor (EGF)] adalah kandidat paling mungkin, namun tidak
banyak studi mekanis yang mempelajari ini. Sebagai contohnya, Beninelli
et al., menunjukkan bahwa efek anti inflamasi PRP pada kondrosit
manusia adalah sebuah hasil inhibisi transaktivasi (NF)-κB yang dimediasi
oleh hepatocyte growth factor (HGF), menggunakan sebuah inhibitor
kompetitif spesifik HGF (inhibitor angiogenesis/antagonist HGF, NK4).
Beberapa penelitian mendukung pernyataan bahwa konsentrasi platelet
 berkaitan dengan konsentrasi GF. Korelasi positif telah ditemukan di
antara konsentrasi platelet dan PDGF-AB dan TGF-β157–59; VEGF57,58;
dan EGF dan PDGF-BB. Namun beberapa studi lain menemukan tidak
adanya/sedikit korelasi. Sehingga, standarisasi dosis platelet yang
diberikan mungkin tidak menjadi garansi efikasi yang sesuai.
Dalam konteks ini, sebagaimana dengan produk terapi seluler dan
biologis, pengujian potensi mungkin memainkan peran penting dalam
menentukan kualitas produk derivat PRP dan memastikan efikasinya untuk
indikasi yang diinginkan. Potensi adalah kemampuan spesifik atau
kapasitas produk, sebagai mana diindikasikan oleh tes lab yang sesuai,
untuk memberikan hasil yang pasti. Dalam kasus produk derivat PRP,
dengan komplektisitasnya yang tinggi, kombinasi berbagai penilaian
analisis atau biologis (misal matrix penilaian) harus dipertimbangkan.
Secara ideal, penilaian ini harus cepat, sensitif, dapat direproduksi dan
efektif secara harga. Pendekatan ini telah digunakan pada, sebagai contoh,
evaluasi potensial keuntungan terapi PRP pada pasien dengan nonunion
tulang panjang, dan untuk menetapkan penilaian potensi angiogenik yang
relevan untuk produk komersial. Normalisasi penggunaan penilaian
potensi pada produk PRP komersialmungkin membantu untuk
mengkarakterisasi produk PRP yang tersedia dan untuk evaluasi efek
biologis mereka yang berbeda (anti-inflamasi, chondroprotektif, efek
proliferatif, dsb) untuk memilih produk yang paling sesuai untuk setiap
indikasi penggunaan.
(B) Variabel prosedur (kapan, di mana, bagaimana, sesering apa).

Variabel seperti waktu yang tepat, periodisitas terapi, lokasi dan

teknik injeksi perlu dipilih untuk membangun efikasi di setiap indikasi
penggunaan. Percobaan klinis pada tabel 3 dan 4 sangat berbeda merujuk
pada detail-detail di atas.

Intervensi berbeda-beda mulai dari injeksi tunggal, injeksi 2x tiap

bulan, tiga injeksi setiap 15 hari atau 21 haru; namun, strategi terapi
tersering adalah injeksi PRP per tiga minggu. Merujuk pada indikasi,
kriteria inklusi juga berbeda tiap studi. Adalah hal yang relevan bahwa
beberapa percobaan membedakan antara pasien dengan OA awal dan
terkonsolidasi menggunakan sistem grading Kellgren-Lawrence,
klasifikasi Ahlbäck, atau degenerasi kartilago menggunakan MRI.
Percobaan ini secara konsisten menemukan bahwa PRP, dibandingkan
dengan HA, menunjukkan performa yang lebih baik pada pasien yang
lebih muda yang menderita lesi kartilago atau OA awal dibandingkan
dengan pasien tua atau dengan patologi yang lebih lanjut.

Namun, sebagai tambahan, perlu dipertimbangkan bahwa OA

adalah penyakit yang sangat heterogen dan multifaktorial. Diketahui
bahwa pasien OA yang menunjukkan gejala yang sama dapat memiliki
mekanisme penyebab yang berbeda. Fenotip OA yang berbeda mulai
bermunculan yang kemungkinan besar membutuhkan pendekatan terapi
berbeda. Fenotp mekanis, inflamasi, dan metabolik telah diajukan sebagai
yang paling utama. Sehingga, PRP mungkin efektif untuk beberapa pasien
namun tidak pada pasien lainnya. Salah satunya, terapi dengan produk
derivat PRP mungkin hanya efektif pada pasien dengan OA inflamasi atau
mekanis karena adanya potensi anti-inflamasi dan regenerasi oleh PRP,
sebagaimana disebutkan dalam percobaan preklinis dan klinis. Efikasi
klinis mungkin bisa lebih mudah ditunjukkan jika pasien OA
dikelompokkan menjadi beberapa lapis.

Lokasi dan teknik injeksi, serta rekomendasi post-injeksi masih

sangat bervariasi. Untuk lokasi dan teknik, berbagai pendekatan telah
digunakan termasuk injeksi lateral, superolateral, para-patellar, dan lateral-
mid-patellar. Rekomendasi post-injeksi bervariasi, termasuk beristirahat
(immobilisasi 10-20 menit); gerakan (fleksi dan ekstensi 5 menit; fleksi
ekstensi pasif 10 kali, diikuti 10 menit istirahat dalam posisi supine; lipat
dan eksteksikan lutut beberapa kali untuk membiarkan PRP menyebar ke
jaringan sendi sebelum menjadi gel); atau kombinasi keduanya, dengan
urutan: fleksi ekstensi pasif 10 kali, diikuti 10 menit istirahat dalam posisi
supine atau 15-20 menit istirahat, diikuti fleksi ekstensi lutut aktif
sehingga PRP bisa menyebar merata. Namun variabilitas ini kemungkinan
tidak berefek pada efikasi.
Pendekatan baru: PRP alogenik

Setidaknya tiga jurnal terakhir telah mendeskripsikan penggunaan PRP

alogenik secara klinis. Smrke et al., melakukan sebuah studi kasus pada pria 50
tahun dengan DM tipe 2 yang mendeirta fraktur comminuted tibia dan delayed
union yang diterapi dengan graft terdiri dari gel platelet alogenik dicampur
dengan tulang cancellous autolog. Untuk menghindari reaksi immunogenik, PC
alogenik disesuaikan ABO dan RhDnya, dikurangi leukositnya, di irradiasi dan
diaktivasi oleh thrombin manusia. Pada minggu ke-14 setelah prosedur, tidak ada
platelet atau antigen leukosit manusia (HLA) antibodi kelas I yang terdeteksi.
Setelah 12 bulan pasca prosedur, nonunion teratasi, dan kemampuan sendi
menahan beban penuh tercapai.

Sebagai follow up, sebuah studi klinis prospektif dilakukan oleh kelompok
yang sama untuk merawat nonunion tulang panjang menggunakan produk
alogenik dengan tipe yang sama (gel platelet alogenik dan tulang cancellous
autolog) pada 9 pasien. Mereka menggunakan PC alogenik donor tunggal random
[ABO dan RhD disesuaikan, negatif HIV, HBV, HCV, dan lues, dikurangi
leukositnya, dan di-irradiasi] dari stok bank darah standar. Dalam studi kasus ini,
screening antibodi kelas I HLA, dan antibodi platelet manusia dilakukan sebelum
implantasi dan setelah 3 bulan, juga tanpa deteksi reaksi imun apapun. Satu tahun
setelah operasi, 7/9 pasien mencapai kesembuhan komplit.

Studi terbaru yang dilakukan Bottegoni et al., melakukan studi prospective

open-label, tidak terkontrol, single-center, pilot dengan 60 pasien. Partisipan (usia
65-86 tahun) menderita OA lutut simptomatik awal atau moderat (Ahlbäck grade
I–III) dan menderita gangguan hematologi, mencega terapi PRP autolog.
Efektivitas, sebagaimana dihitung dengan Komite Internasional Dokumentasi
Lutut (IKDC/International Knee Documentation Committee), injuri lutut dan skor
hasil osteoarthritis (KOOS/knee injury and osteoarthritis outcome score), serta
skala analog visual EuroQol (EQ-VAS), divariaskan. Tercantum dalam percobaan
lain, pasien muda dengan degenerasi lebih minimal menunjukkan respons yang
lebih baik. Sebagai tambahan, mereka tidak melaporkan komplikasi yang buruk
terkait sifat alogenik PRP.
 Yang menarik, sebuah studi multicenter baru-baru ini dilakukan untuk
standarisasi sebuah prosedur grading klinis untuk persiapan PC alogenik dari
darah tali pusar. Seperti yang telah diungkapkan, banyak unit darah tali pusar
yang didonasikan untuk transplan hematopoietik dianggap tidak sesuai karena
jumlah stem cell yang rendah. Ini membuat beberapa bank darah dari Jaringan
Tali Pusat Italia melakukan sebuah program kooperasi di antara ruangan
kelahiran, bank tali pusar dan layanan transfusi darah untuk mengembangkan
protokol terstandar ini, yang bisa diskalakan ke sentra nasional lain, atau bisa
diterjemahkan ke negara lain.

Ahli lain telah menyatakan bahwa jalur ini harus dieksplor lebih dalam di
penelitian di masa depan sebagai cara untuk membawakan terapi PRP ke jumlah
pasien tertinggi yang memungkinkan, termasuk pasien dengan gangguan
hematologi atau pasien lansia.

Tetap saja, isu-isu penting harus diselesaikan terlebih dahulu sebelum

penggunaan produk tipe ini bisa digeneralisasikan. Terutama, isu keamanan,
termasuk langkah apa yang perlu diambil untuk mengeliminasi potensi PRP
sebagai alergen dan untuk menginaktivasi semua patogen; dan kedua, isu regulasi,
seperti pertimbangan global untuk PRP sebagai obat manusia.

Final remarks/conclusions

Dalam pekerjaan ini, kami telah mereview bukti yang tersedia dan
mendukung penggunaan derivat PRP untuk terapi OA. Sat ini, hasil dari RCT
masih menganggap PRP lebih baik ketimbang terapi IA lain, seperti injeksi HA,
untuk memperbaiki derajat nyeri dalam waktu singkat dan medium (6-12 bulan).
Namun, kualitas metodologi yang rendah pada percobaan yang tersedia serta
variabilitas persiapan PRP, mencegah adanya demonstrasi pasti mengenai efikasi
klinis PRP. Dalam review ini kami menyarankan pendekatan alternatif yaitu PRP
yang dianggap sebagai obat konvensional untuk manusia. Sehingga, komposisi
(bukan konsentrasi platelet atau metode persiapan), dosis dan indikasi untuk
diidentifikasi sehingga efikasi klinis bisa didemonstrasikan, tidak tergantung pada
jumlah hitung platelet basal pasien.
 Sebagai tambahan, RCT dengan adanya pasien OA yang dikelompokkan
secara bertingkat menunjukkan bahwa PRP lebih efektif pada pasien dengan
degenerasi kartilago atau derajat OA yang lebih rendah. Sehingga, dengan adanya
pengelompokan pasien yang hati-hati, bahkan dengan fenotip OA, harus
dilakukan untuk semua percobaan karena dapat memfasilitasi pembuktian efikasi
klinis untuk tiap indikasi.

Penggunaan PRP alogenik harus dieksplorasi, apabila isu keamanan dan

regulasi bisa diselesaikan dengan memuaskan dengan tujuan untuk membuat PRP
tersedia untuk pasien dengan jumlah terbanyak.

Disimpulkan bahwa pada saat ini, protensi terapeutik produk PRP pada
osteoarthritis masih belum mencukupi dan tanpa standarisasi yang lebih lengkap,
efikasi klinisnya masih akan menjadi debat terbuka.
 Daftar Pustaka

1. Dovlatova N. Current status and future prospects for platelet function

testing in the diagnosis of inherited bleeding disorders. Br J Haematol
2015; 170: 150–161.
2. Di Michele M, Van Geet C and Freson K. Recent advances in platelet
proteomics. Expert Rev Proteomics 2012; 9: 451–466.
3. Idzko M, Pitchford S and Page C. Role of platelets in allergic airway
inflammation. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 1416–1423.
4. Speth C, Rambach G, Wuerzner R, et al. Complement and platelets:
mutual interference in the immune network. Mol Immunol 2015; 67: 108–
118.
5. Weyrich AS. Platelets: more than a sack of glue. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program 2014: 400–403.
6. Whitman DH, Berry RL and Green DM. Platelet gel: an autologous
alternative to fibrin glue with applications in oral and maxillofacial
surgery. J Oral Maxillofac Surg 1997; 55: 1294–1299.
7. Matras H. Effect of various fibrin preparations on reimplantations in the
rat skin. Osterr Z Stomatol 1970; 67: 338–359.
8. Marx RE, Carlson ER, Eichstaedt RM,
et al. Platelet-rich plasma - Growth factor enhancement for bone grafts.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998; 85: 638–646.
9. Dhurat R and Sukesh M. Principles and methods of preparation of platelet-
rich plasma: a review and author’s perspective. J Cutan Aesthet Surg
2014; 7: 189–197.
10. Forogh B, Mianehsaz E, Shoaee S, et al. Effect
of single injection of platelet-rich plasma
in comparison with corticosteroid on knee osteoarthritis: a double-blind
randomized clinical trial. J Sports Med Phys Fitness 2016; 56: 901–908.
11. Ayhan E, Kesmezacar H and Akgun I. Intraarticular injections
(corticosteroid, hyaluronic acid, platelet rich plasma) for the knee
osteoarthritis. World J Orthop 2014; 5: 351–361.
12. Fioravanti C, Frustaci I, Armellin E, et al. Autologous blood preparations
rich in platelets, fibrin and growth factors. Oral Implantol 2015; 8: 96–
113.
13. Mazzocca AD, McCarthy MBR, Chowaniec DM, et al. Platelet-rich
plasma differs according to preparation method and human variability. J
Bone Joint Surg Am 2012; 94A: 308–316.
14. Mishra A, Harmon K, Woodall J, et al. Sports medicine applications of
platelet rich plasma. Curr Pharm Biotechnol 2012; 13: 1185–1195.
15. DeLong JM, Russell RP and Mazzocca AD. Platelet-rich plasma: the
PAW classification system. Arthroscopy 2012; 28: 998–1009.
16. Mautner K, Malanga GA, Smith J, et al. A call for a standard
classification system for future biologic research: the rationale for new
PRP nomenclature. PM&R 2015; 7: S53–S59.
17. Magalon J, Chateau AL, Bertrand B, et al. DEPA classification: a
proposal for standardising PRP use and a retrospective application of
available devices. BMJ Open Sport Exerc Med 2016; 2: e000060.
18. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6
November 2001 on the Community code relating to medicinal products for
human use. (Official Journal L 311, 28.11.2001).

19. INFORME/V1/23052013. Informe de la Agencia Española de

Medicamentos y Productos Sanitarios sobre el uso de plasma rico en
plaquetas. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios,
https:// www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/
medSituacionesEspeciales/docs/PRP-AEMPS- DEF-mayo13.pdf (2013).

20. Anitua E, Prado R and Orive G. Closing regulatory gaps: new ground rules
for platelet-rich plasma. Trends Biotechnol 2015; 33: 492–495.

21. Council Directive 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical

devices. (Official Journal L 169, 12.07.1993).

22. CFR 1271 – Human cells, tissues, and cellular and tissue-based products.
(Code of Federal Regulations, 01.04.2011).

23. Beitzel K, Allen D, Apostolakos J, et al. US definitions, current use, and

FDA stance on use of platelet-rich plasma in sports medicine. J Knee Surg
2015; 28: 29–33.

24. He Y, Chen J, Huang Y, et al. Local application of platelet-rich fibrin

during lower third molar extraction improves treatment outcomes. J Oral
Maxillofac Surg 2017; 75: 2497–2506.

25. Sriram S, Sankaralingam R, Mani M, et al. Autologous platelet rich

plasma in the management of non-healing vasculitic ulcers. Int J Rheum
Dis 2016; 19: 1331–1336.

26. Alio JL, Rodriguez AE, Ferreira-Oliveira R, et al. Treatment of dry eye
disease with autologous platelet-rich plasma: a prospective, interventional,
non-randomized study. Ophthalmol Ther 2017; 6: 285–293.

27. Ibrahim ZA, El-Ashmawy AA and Shora

OA. Therapeutic effect of microneedling and autologous platelet-rich
plasma in the treatment of atrophic scars: a randomized study. J Cosmet
Dermatol 2017; 16: 388–399.

28. Yan R, Gu Y, Ran J, Hu Y, et al. Intratendon delivery of leukocyte-poor

platelet-rich plasma improves healing compared with leukocyte-
rich platelet-rich plasma in a Rabbit achilles tendinopathy model. Am J
Sports Med 2017; 45: 1909–1920.

29. Reurink G, Goudswaard GJ, Moen MH, et al. Rationale, secondary

outcome scores and 1-year follow up of a randomised trial of platelet-rich
 plasma injections in acute hamstring muscle injury: the Dutch Hamstring
Injection Therapy study. Br J Sports Med 2015; 49: 1206–1212.

30. Sengul AT, Buyukkkarabacak YB, Altunkaynak BZ, et al. Effects of

platelet-rich plasma on cartilage regeneration after costal cartilage
resection: a stereological and histopathological study. Acta Chir Belg
2017; 117: 21–28.

31. Namazi H and Mehbudi A. Investigating the effect of intra-articular PRP

injection on pain and function improvement in patients with distal radius
fracture. Orthop Traumatol Surg Res 2016; 102: 47–52.

32. Moraes VY, Lenza M, Tamaoki MJ, et al. Platelet-rich therapies for
musculoskeletal soft tissue injuries. Cochrane Database Syst Rev 2014,
Issue 4. Art. No.: CD010071. DOI: 10.1002/14651858. CD010071.pub3

33. Xie X, Zhang C and Tuan RS. Biology of platelet-rich plasma and its
clinical application in cartilage repair. Arthrit Res Ther 2014; 16: 204.

34. Laudy AB, Bakker EW, Rekers M, et al. Efficacy of platelet-rich plasma
injections in osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-
analysis. Br J Sports Med 2015; 49: 657–672.

35. Anitua E, Sanchez M, Javier Aguirre J, et al. Efficacy and safety of

plasma rich in growth factors intra-articular infiltrations in the treatment of
knee osteoarthritis. Arthroscopy 2014; 30: 1006–1017.

36. Shen L, Yuan T, Chen S, et al. The temporal effect of platelet-rich plasma
on pain and physical function in the treatment of knee osteoarthritis:
systematic review and meta- analysis of randomized controlled trials. J
Orthop Surg Res 2017; 12.

37. Meheux CJ, McCulloch PC, Lintner DM, et al. Efficacy of intra-articular
platelet-rich plasma injections in knee osteoarthritis: a systematic review.
Arthroscopy 2016;32:495–505.

38. Chang KV, Hung CY, Aliwarga F, et al. Comparative effectiveness of

platelet-rich plasma injections for treating knee joint cartilage degenerative
pathology: a systematic review and meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil
2014; 95: 562–575.

39. Vaquerizo V, Angel Plasencia M, et al. Comparison of intra-articular

injections of
plasma rich in growth factors (PRGF-Endoret) versus durolane hyaluronic
acid in the treatment of patients with symptomatic osteoarthritis: a
randomized controlled trial. Arthroscopy 2013; 29: 1635–1643.
40. Patel S, Dhillon MS, Aggarwal S, et al. Treatment with platelet-rich
plasma is more effective than placebo for knee osteoarthritis a prospective,
double-blind, randomized trial. Am J Sports Med 2013; 41: 356–364.

41. Filardo G, Kon E, Ruiz MTP, et al. Platelet-rich plasma intra-articular

injections for cartilage degeneration and osteoarthritis: single- versus
double-spinning approach. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2012;
20: 2078–2087.

42. Cerza F, Carni S, Carcangiu A, et al. Comparison between hyaluronic acid

and platelet-rich plasma, intra-articular infiltration in the treatment of
gonarthrosis. Am J Sports Med 2012; 40: 2822– 2827.

43. Sanchez M, Fiz N, Azofra J, et al. A randomized clinical trial evaluating

plasma rich in growth factors (PRGF-Endoret) versus hyaluronic acid in
the short-term treatment of symptomatic knee osteoarthritis. Arthroscopy
2012; 28: 1070–1078.

44. Say F, Gurler D, Yener K, et al. Platelet-rich plasma injection is more

effective than hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis. Acta
Chir Orthop Traumatol Cech 2013; 80: 278–283.

45. Spakova T, Rosocha J, Lacko M, et al. Treatment of knee joint

osteoarthritis with autologous platelet-rich plasma in comparison with
hyaluronic acid. Am J Phys Med Rehabil 2012; 91: 411–417.

46. Li M, Zhang C, Ai Z, et al. Therapeutic effectiveness of intra-knee-

articular injection of platelet-rich plasma on knee articular cartilage
degeneration. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi 2011; 25:
1192–1196.

47. Filardo G, Kon E, Di Martino A, et al. Platelet- rich plasma vs hyaluronic

acid to treat knee degenerative pathology: study design and preliminary
results of a randomized controlled trial. BMC Musculoskel Disord 2012;
13: 229.

48. Kon E, Mandelbaum B, Buda R, et al. Platelet- rich plasma intra-articular

injection versus hyaluronic acid viscosupplementation as treatments for
cartilage pathology: from early degeneration to osteoarthritis. Arthroscopy
2011; 27: 1490–1501.
49. Sanchez M, Anitua E, Azofra J, et al. Intra- articular injection of an
autologous preparation rich in growth factors for the treatment of knee
OA: a retrospective cohort study. Clin Exp Rheumatol 2008; 26: 910–913.
50. Duymus TM, Mutlu S, Dernek B, et al. Choice of intra-articular injection
in treatment of knee osteoarthritis: platelet-rich plasma, hyaluronic acid or
ozone options. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2017; 25: 485–492.
51. Görmeli G, Görmeli CA, Ataoglu B, et al. Multiple PRP injections are
more effective than single injections and hyaluronic acid in knees with
 early osteoarthritis: a randomized, double- blind, placebo-controlled trial.
Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2017; 25: 958–965.
52. Montanez-Heredia E, Irizar S, Huertas PJ,
et al. Intra-articular injections of platelet-rich plasma versus hyaluronic
acid in the treatment of osteoarthritic knee pain: a randomized clinical trial
in the context of the Spanish national
health care system. Int J Mol Sci 2016, 17, 1064;
doi:10.3390/ijms17071064
53. PatersonKL,NichollsM,BennellKL,etal.Intra- articular injection of photo-
activated platelet-rich plasma in patients with knee osteoarthritis: a double-
blind, randomized controlled pilot study. BMC Musculoskel Disord 2016;
17: 67.
54. RaeissadatSA,RayeganiSM,Hassanabadi
H, et al. Knee Osteoarthritis injection choices: platelet- rich plasma (PRP)
versus hyaluronic acid (a one-year randomized clinical trial). Clin Med
Insights Arthritis Musculoskelet Disord 2015; 8: 1–8.
55. Smith PA. Intra-articular autologous conditioned plasma injections
provide safe and efficacious treatment for knee osteoarthritis: an FDA-
sanctioned, randomized, double-blind, placebo- controlled clinical trial.
Am J Sports Med 2016; 44: 884–891.
56. Bendinelli P, Matteucci E, Dogliotti G, et al. Molecular basis of anti-
inflammatory action of platelet-rich plasma on human chondrocytes:
mechanisms of NF-kappa B inhibition via HGF. J Cell Physiol 2010; 225:
757–766.
57. Magalon J, Bausset O, Serratrice N, et al. Characterization and
comparison of 5 platelet- rich plasma preparations in a single-donor
model. Arthroscopy 2014; 30: 629–638.
58. Castillo TN, Pouliot MA, Kim HJ, et al. Comparison of growth factor and
platelet concentration from commercial platelet-rich plasma separation
systems. Am J Sports Med. 2011; 39: 266–271.

59. Sundman EA, Cole BJ and Fortier LA. Growth factor and catabolic
cytokine concentrations
are influenced by the cellular composition of platelet-rich plasma. Am J
Sports Med 2011; 39: 2135–2140.

60. Eppley BL, Woodell JE and Higgins J. Platelet quantification and growth
factor analysis from platelet-rich plasma: implications for wound healing.
Plast Reconstr Surg 2004; 114: 1502–1508.

61. Weibrich G, Kleis WKG, Hafner G, et al. Growth factor levels in platelet-
rich plasma and correlations with donor age, sex, and platelet count. J
Craniomaxillofac Surg 2002; 30: 97–102.

62. Andrea Gomez L, Escobar M and Penuela

O. Standardization of a protocol for obtaining platelet rich plasma from
blood donors; a tool for tissue regeneration procedures. Clin Lab 2015; 61:
973–980.
63. Bravery CA, Carmen J, Fong T, et al. Potency assay development for
cellular therapy products: an ISCT review of the requirements and
experiences in the industry. Cytotherapy 2013; 15: 9–19.

64. Hematti P. Characterization of mesenchymal stromal cells: potency assay

development. Transfusion 2016; 56: 32S–35S.

65. Basu J and Ludlow JW. Cell-based therapeutic products: potency assay
development and application. Regen Med 2014; 9: 497–512.

66. Guthrie K, Bruce A, Sangha N, et al. Potency evaluation of tissue

engineered and regenerative medicine products. Trends Biotechnol 2013;
31: 505–514.

67. Anitua E, Prado R and Orive G. PRP therapies – Is it time for potency
assays? Letter to the Editor. Am J Sports Med 2016; 44: NP63–NP64.

68. Perut F, Dallari D, Rani N, et al. Cell-based assay system for predicting
bone regeneration in patient affected by aseptic nonunion and treated with
platelet rich fibrin. Curr Pharm Biotechnol 2016; 17: 1079–1088.

69. Bloom DD, Centanni JM, Bhatia N, et al. A reproducible immunopotency

assay to measure mesenchymal stromal cell-mediated T-cell suppression.
Cytotherapy 2015; 17: 140–151.

70. Kraus VB, Blanco FJ, Englund M, et al. Call for standardized definitions
of osteoarthritis and risk stratification for clinical trials and clinical use.
Osteoarthritis Cartilage 2015; 23: 1233–1241.

71. Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is

not osteoarthrosis!). Osteoarthritis Cartilage 2013; 21: 16–21.

72. Smrke D, Gubina B, Domanovic D, et al. Allogeneic platelet gel with

autologous cancellous bone graft for the treatment of a large bone defect.
Eur Surg Res 2007; 39: 170–174.

73. Gubina B, Rožman P, Bišcević M, et al. The influence of allogeneic

platelet gel on the morphology of human long bones. Coll Antropol 2014;
38: 865–870.

74. Bottegoni C, Dei Giudici L, Salvemini S, et al. Homologous platelet-rich

plasma for the treatment of knee osteoarthritis in selected elderly patients:
an open-label, uncontrolled, pilot study. Ther Adv Musculoskelet Dis 2016;
8: 35–41.

75. Rebulla P, Pupella S, Santodirocco M, et al. Multicentre standardisation of

a clinical grade procedure for the preparation of allogeneic platelet
 concentrates from umbilical cord blood. Blood Transfusion 2016; 14: 73–
79.

76. Anitua E, Prado R and Orive G. Allogeneic platelet-rich plasma: at the

Dawn of an off- the-shelf therapy? Trends Biotechnol 2017; 35: 91–93.

77. Andia I and Abate M. Platelet-rich plasma in the treatment of skeletal

muscle injuries. Expert Opin Biol Ther 2015; 15: 987–999.