Model Multikompartemen: Administrasi Bolus Intravena

Model farmakokinetik digunakan untuk menyederhanakan semua proses kompleks

yang terjadi selama pemberian obat yang mencakup distribusi dan eliminasi obat di dalam
tubuh. Penyederhanaan model diperlukan karena ketidakmampuan mengukur secara
kuantitatif semua laju proses dalam tubuh, termasuk kurangnya akses sampel biologis dari
bagian dalam tubuh. Seperti dijelaskan dalam Bab 1, model farmakokinetik digunakan untuk
mensimulasikan disposisi obat dalam kondisi / titik waktu yang berbeda sehingga regimen
dosis untuk individu atau kelompok pasien dapat dirancang.

Model kompartemen adalah model farmakokinetik klasik yang mensimulasikan

proses kinetik absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat dengan sedikit detail fisiologis.
Sebaliknya, model fisiologis yang lebih canggih dibahas dalam Bab 25. Dalam model
kompartemen, konsentrasi jaringan obat, Ct, diasumsikan seragam dalam kompartemen
hipotetis tertentu. Oleh karena itu, semua massa otot dan jaringan ikat dapat digabungkan
menjadi satu kompartemen jaringan hipotetis yang menyeimbangkan dengan obat dari
kompartemen pusat (terdiri dari darah, cairan ekstraseluler, dan organ / jaringan yang sangat
perfusi seperti jantung, hati, dan ginjal). Karena tidak ada data yang dikumpulkan tentang
massa jaringan, konsentrasi jaringan teoritis tidak dapat dikonfirmasi dan digunakan untuk
memperkirakan tingkat obat jaringan yang sebenarnya. Hanya konsentrasi obat teoritis, Ct,
dalam kompartemen jaringan yang dapat dihitung. Selain itu, konsentrasi obat dalam massa
jaringan tertentu mungkin tidak terdistribusi secara homogen. Namun, konsentrasi plasma,
Cp, disimulasikan secara kinetik dengan mempertimbangkan keberadaan jaringan atau
sekelompok kompartemen jaringan. Kenyataannya, tubuh lebih kompleks daripada yang
digambarkan dalam model satu kompartemen sederhana dan organ penghilang, seperti hati
dan ginjal, jauh lebih kompleks daripada ekstraktor sederhana. Jadi, untuk mendapatkan
pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana obat-obatan ditangani di dalam tubuh, model
multikompartemen ditemukan sangat membantu. Berlawanan dengan peluruhan
monoeksponensial dalam model satu kompartemen sederhana, sebagian besar obat yang
diberikan oleh IV bolus dosis menurun secara bifasik, yaitu, konsentrasi obat dalam plasma
menurun dengan cepat segera setelah injeksi bolus IV, dan kemudian menurun secara
moderat sebagai beberapa obat yang awalnya mendistribusikan (menyeimbangkan) ke dalam
jaringan bergerak kembali ke plasma. Fase penurunan awal biasa disebut fase distribusi
(karena distribusi ke jaringan terutama menentukan penurunan cepat konsentrasi plasma
awal) dan fase terakhir disebut fase terminal atau eliminasi. Selama fase distribusi, perubahan
konsentrasi obat dalam plasma terutama mencerminkan pergerakan obat di dalam tubuh,
bukan eliminasi. Namun, seiring berjalannya waktu, kesetimbangan distribusi terbentuk di
semakin banyak jaringan antara jaringan dan plasma, dan akhirnya perubahan konsentrasi
plasma mencerminkan perubahan proporsional dalam konsentrasi obat di semua jaringan lain.
Selama fase proporsionalitas ini, tubuh secara kinetik bertindak sebagai kompartemen
tunggal dan karena penurunan konsentrasi plasma sekarang hanya terkait dengan eliminasi
obat dari tubuh, fase ini sering disebut fase eliminasi.

Konsentrasi obat di kompartemen jaringan (Ct), bukan merupakan parameter yang

berguna karena distribusi obat ke jaringan nonhomogen. Namun, jumlah obat dalam
kompartemen jaringan (Dt) berguna karena merupakan indikasi seberapa banyak obat
terakumulasi secara ekstravaskular di tubuh pada waktu tertentu. Model dua kompartemen
menyediakan cara sederhana untuk melacak keseimbangan massa obat di dalam tubuh.

Model multikompartemen memberikan jawaban untuk pertanyaan seperti: (1) Berapa

banyak dosis yang dihilangkan? (2) Berapa banyak obat yang tersisa di kompartemen plasma
pada waktu tertentu? dan (3) Berapa banyak obat yang terakumulasi dalam kompartemen
jaringan? Informasi terakhir ini terutama berguna untuk keamanan obat karena jumlah obat
dalam kompartemen jaringan dalam mungkin lebih sulit dihilangkan dengan ekskresi ginjal
atau dengan dialisis setelah overdosis obat.

Model multikompartemen menjelaskan pengamatan bahwa, setelah injeksi obat bolus

IV yang cepat, kurva level-waktu plasma tidak menurun secara linier, menyiratkan bahwa
obat tersebut tidak menyeimbangkan dengan cepat di dalam tubuh, seperti yang diamati
untuk proses laju orde pertama tunggal dalam a model satu kompartemen. Sebaliknya,
penurunan konsentrasi obat bifasik atau trifasik sering diamati. Fase penurunan awal
merupakan obat yang meninggalkan kompartemen plasma dan memasuki satu atau lebih
kompartemen jaringan serta dieliminasi. Kemudian, setelah distribusi obat ke jaringan
selesai, konsentrasi obat dalam plasma menurun secara bertahap ketika akhirnya terjadi
keseimbangan obat dalam plasma dengan jaringan perifer. Kinetika obat setelah distribusi
dicirikan oleh konstanta laju komposit, b (atau b), yang dapat diperoleh dari kemiringan
terminal kurva level-waktu plasma dalam plot semilogaritmik (Gbr. 5-1).
 Gambar 5.1. Kurva level plasma-waktu untuk model terbuka dua kompartemen (dosis IV
tunggal) dijelaskan pada Gambar. 5-2 (model A).

Penurunan waktu kadar obat plasma nonlinear terjadi karena beberapa obat didistribusikan
dengan kecepatan yang berbeda-beda ke dalam kelompok jaringan yang berbeda. Model
multikompartemen dikembangkan untuk menjelaskan dan memprediksi konsentrasi plasma
dan jaringan untuk jenis obat tersebut. Sebaliknya, model satu kompartemen digunakan saat
obat tampak terdistribusi ke jaringan secara instan dan seragam atau saat obat tidak
terdistribusi secara luas ke jaringan ekstravaskular seperti aminoglikosida. Tingkat distribusi
sebagian ditentukan oleh sifat fisik-kimia obat. Misalnya, aminoglikosida adalah molekul
polar; oleh karena itu, distribusinya terutama terbatas pada air ekstraseluler. Obat lipofilik
dengan distribusi yang lebih luas ke dalam jaringan seperti benzodiazepin atau obat dengan
serapan intraseluler yang luas mungkin lebih baik dijelaskan dengan model yang lebih
kompleks. Untuk model satu kompartemen dan multikompartemen, obat di jaringan yang
memiliki perfusi darah tertinggi akan segera seimbang dengan obat di dalam plasma. Jaringan
dan darah yang sangat perfusi ini membentuk kompartemen pusat (sering disebut
kompartemen plasma). Sementara distribusi obat awal ini berlangsung, obat
multikompartemen dikirim secara bersamaan ke satu atau lebih kompartemen perifer (sering
dianggap sebagai kompartemen jaringan yang mencakup lemak, otot, dan cairan
serebrospinal) yang terdiri dari kelompok jaringan dengan perfusi darah rendah dan afinitas
yang berbeda untuk obat. Suatu obat akan terkonsentrasi di jaringan sesuai dengan afinitas
obat tersebut untuk jaringan tersebut. Misalnya, obat yang larut dalam lemak cenderung
menumpuk di jaringan lemak. Obat yang mengikat protein plasma mungkin lebih
terkonsentrasi di dalam plasma, karena obat yang terikat protein tidak mudah berdifusi ke
dalam jaringan. Obat juga bisa mengikat protein jaringan dan makromolekul lain, seperti
DNA dan melanin.
 Pengambilan sampel jaringan sering kali bersifat invasif, dan konsentrasi obat dalam
sampel jaringan mungkin tidak mewakili konsentrasi obat di seluruh organ karena distribusi
obat di jaringan nonhomogen. Dalam beberapa tahun terakhir, pengembangan metode
eksperimental baru seperti spektroskopi resonansi magnetik (MRS), tomografi komputasi
emisi foton tunggal (SPECT), dan mikrodialisis jaringan telah memungkinkan kami untuk
mempelajari distribusi obat di jaringan target hewan dan manusia (Eichler dan Müller, 1998,
dan Müller, 2009). Teknologi inovatif ini memungkinkan kami mengikuti jalur obat dari
kompartemen plasma ke daerah atau jaringan yang ditentukan secara anatomis. Lebih penting
lagi, untuk beberapa kelas obat, konsentrasi dalam ruang cairan interstisial dari jaringan
target dapat diukur. Ini juga memberi cara untuk mengukur, untuk pertama kalinya,
variabilitas antar atau intraindividual yang terkait dengan proses distribusi in vivo. Meskipun
teknik baru ini menjanjikan, pengukuran konsentrasi obat atau metabolit aktif di jaringan
target dan pengembangan selanjutnya dari model farmakokinetik terkait bukan merupakan
praktik rutin dalam pengembangan obat standar dan tentunya tidak diamanatkan oleh
persyaratan peraturan. Kadang-kadang, sampel jaringan dapat diambil setelah episode
overdosis obat. Misalnya, model dua kompartemen telah digunakan untuk menggambarkan
distribusi colchicine, meskipun tingkat jaringan toksik obat setelah overdosis yang fatal baru
saja dijelaskan (Rochdi et al, 1992). Distribusi kolkisin sekarang diketahui dipengaruhi oleh
P-gp (juga dikenal sebagai ABCB1 atau MDR1, protein transpor umum dari subfamili
transporter ABC [kaset pengikat ATP] yang ditemukan di tubuh). Pengangkut obat sekarang
diketahui mempengaruhi kelengkungan di log plasma konsentrasi obat - grafik waktu obat.
Obat isotretinoin memiliki waktu paruh yang lama karena distribusi substansial ke dalam
jaringan lipid.

Analisis kinetik dari model multikompartemen mengasumsikan bahwa semua proses

kecepatan transfer untuk masuknya obat ke dalam atau ke luar kompartemen individu adalah
proses orde pertama. Berdasarkan asumsi ini, kurva level-waktu plasma untuk obat yang
mengikuti model multikompartemen paling baik dijelaskan dengan penjumlahan serangkaian
suku eksponensial, masing-masing sesuai dengan proses laju orde pertama yang terkait
dengan kompartemen tertentu. Kebanyakan model multikompartemen yang digunakan dalam
farmakokinetik adalah model mamillary. Model mamillary terhubung dengan baik dan secara
dinamis menukar konsentrasi obat antar kompartemen sehingga sangat cocok untuk
pemodelan distribusi obat.
 Karena semua faktor distribusi ini, obat umumnya akan terkonsentrasi secara tidak
merata di jaringan, dan kelompok jaringan yang berbeda akan mengakumulasi obat dengan
kecepatan yang sangat berbeda. Ringkasan perkiraan aliran darah ke jaringan utama manusia
disajikan pada Tabel 5-1. Banyak jaringan dan proses kecepatan yang berbeda terlibat dalam
distribusi obat apa pun. Namun, signifikansi fisiologis terbatas telah ditetapkan pada
beberapa kelompok jaringan (Tabel 5-2).

Profil nonlinier konsentrasi obat dalam plasma - waktu adalah hasil dari banyak faktor
yang berinteraksi bersama, termasuk aliran darah ke jaringan, permeabilitas obat ke dalam
jaringan (kelarutan lemak), partisi, kapasitas jaringan untuk mengakumulasi obat, dan
pengaruh faktor penyakit pada proses ini (lihat Bab 11). Gangguan fungsi jantung dapat
menghasilkan perubahan aliran darah dan ini mempengaruhi fase distributif obat, sedangkan
kerusakan ginjal atau hati dapat menurunkan eliminasi obat seperti yang ditunjukkan oleh
waktu paruh eliminasi yang berkepanjangan dan penurunan yang sesuai pada kemiringan fase
eliminasi terminal dari kurva. Seringkali, beberapa faktor dapat memperumit profil distribusi
sedemikian rupa sehingga profil tersebut hanya dapat dijelaskan secara jelas dengan bantuan
model simulasi.

TABEL 5-1 Aliran Darah ke Jaringan Manusiaa

TABEL 5-2 Pengelompokan Umum Jaringan Menurut Pasokan Darah

aPenyerapan jaringan juga akan bergantung pada faktor-faktor seperti kelarutan lemak,
derajat ionisasi, partisi, dan pengikatan protein obat. Diadaptasi dengan izin dari Eger (1963).

MODEL TERBUKA DUA KOMPARTEMEN

Banyak obat yang diberikan dalam dosis bolus intravena tunggal menunjukkan kurva
level-waktu plasma yang tidak menurun sebagai proses eksponensial tunggal (orde pertama).
Kurva waktu level plasma untuk obat yang mengikuti model dua kompartemen (Gbr. 5-1)
menunjukkan bahwa konsentrasi obat dalam plasma menurun secara dua kali lipat sebagai
jumlah dari dua proses orde pertama — distribusi dan eliminasi. Obat yang mengikuti
farmakokinetik model dua kompartemen tidak seimbang dengan cepat ke seluruh tubuh,
seperti yang diasumsikan untuk model satu kompartemen. Dalam model ini, obat terdistribusi
menjadi dua kompartemen, kompartemen pusat dan kompartemen jaringan, atau perifer. Obat
menyebar dengan cepat dan seragam di kompartemen pusat. Kompartemen kedua, yang
dikenal sebagai kompartemen jaringan atau perifer, berisi jaringan di mana obat mengalami
keseimbangan lebih lambat. Transfer obat antara dua kompartemen diasumsikan berlangsung
melalui proses orde pertama.

Ada beberapa kemungkinan model dua kompartemen (Gbr. 5-2). Model A paling
sering digunakan dan menggambarkan kurva level-waktu plasma yang diamati pada Gambar
5-1. Sesuai kesepakatan, kompartemen 1 adalah kompartemen pusat dan kompartemen 2
adalah kompartemen jaringan. Konstanta laju k12 dan k21 mewakili konstanta transfer laju
orde pertama untuk pergerakan obat dari kompartemen 1 ke kompartemen 2 (k12) dan dari
kompartemen 2 ke kompartemen 1 (k21). Konstanta transfer terkadang disebut konstanta
mikro, dan nilainya tidak dapat diperkirakan secara langsung. Kebanyakan model dua
kompartemen mengasumsikan bahwa eliminasi terjadi dari model kompartemen pusat, seperti
yang ditunjukkan pada Gambar. 5-2 (model A), kecuali informasi lain tentang obat tersebut
diketahui. Penghapusan obat diduga terjadi dari kompartemen pusat, karena tempat utama
eliminasi obat (ekskresi ginjal dan metabolisme obat hati) terjadi di organ seperti ginjal dan
hati, yang sangat terisi dengan darah.
 GAMBAR 5-2 Model terbuka dua kompartemen, injeksi intravena.

Kurva waktu-level plasma untuk obat yang mengikuti model dua kompartemen dapat
dibagi menjadi dua bagian, (a) fase distribusi dan (b) fase eliminasi. Model dua kompartemen
mengasumsikan bahwa, pada t = 0, tidak ada obat dalam kompartemen jaringan. Setelah
injeksi bolus IV, obat mengalami keseimbangan dengan cepat di kompartemen tengah. Fase
distribusi kurva menunjukkan penurunan awal obat yang lebih cepat dari kompartemen pusat
ke dalam kompartemen jaringan (Gbr. 5-1, baris a). Meskipun eliminasi dan distribusi obat
terjadi secara bersamaan selama fase distribusi, terdapat transfer obat dari kompartemen pusat
ke kompartemen jaringan karena laju distribusi lebih cepat daripada laju eliminasi. Fraksi
obat dalam kompartemen jaringan selama fase distribusi meningkat hingga maksimum dalam
jaringan tertentu, yang nilainya mungkin lebih besar atau lebih kecil dari konsentrasi obat
dalam plasma. Pada konsentrasi jaringan maksimum, kecepatan masuknya obat ke dalam
jaringan sama dengan kecepatan keluarnya obat dari jaringan. Fraksi obat dalam
kompartemen jaringan sekarang berada dalam kesetimbangan (kesetimbangan distribusi)
dengan fraksi obat di kompartemen pusat (Gbr. 5-3), dan konsentrasi obat di kompartemen
pusat dan jaringan menurun secara paralel dan lebih lambat. dibandingkan dengan fase
distribusi. Penurunan ini merupakan proses orde pertama yang disebut fase eliminasi atau
fase beta (b) (Gbr. 5-1, baris b). Karena konsentrasi plasma dan jaringan menurun secara
paralel, konsentrasi obat dalam plasma memberikan beberapa indikasi konsentrasi obat di
dalam jaringan. Pada titik ini, kinetika obat tampaknya mengikuti model satu kompartemen di
mana eliminasi obat adalah proses orde pertama yang dijelaskan oleh b (juga dikenal sebagai
b). Kurva tingkat obat jaringan yang khas setelah dosis intravena tunggal ditunjukkan pada
Gambar 5-3.
 Konsentrasi obat jaringan dalam model farmakokinetik hanya bersifat teoritis. Tingkat
obat dalam kompartemen jaringan teoritis dapat dihitung setelah parameter model
diperkirakan. Namun, konsentrasi obat dalam kompartemen jaringan menunjukkan
konsentrasi obat rata-rata dalam sekelompok jaringan daripada konsentrasi obat jaringan
anatomis yang sebenarnya. Pada kenyataannya, konsentrasi obat dapat bervariasi di antara
jaringan yang berbeda dan mungkin dalam satu jaringan. Konsentrasi obat jaringan yang
bervariasi ini disebabkan oleh perbedaan dalam pembagian obat ke dalam jaringan, seperti
yang dibahas dalam Bab 11. Dalam model farmakokinetik, perbedaan konsentrasi obat
jaringan tercermin dalam rasio k12 / k21. Jadi, konsentrasi obat jaringan mungkin lebih tinggi
atau lebih rendah daripada konsentrasi obat dalam plasma, tergantung pada sifat-sifat jaringan
individu. Selain itu, laju eliminasi obat dari kompartemen jaringan mungkin tidak sama
dengan laju eliminasi dari kompartemen pusat. Misalnya, jika k12 · Cp lebih besar dari k21 ·
Ct (laju ke dalam jaringan> kecepatan keluar jaringan), konsentrasi obat dalam jaringan akan
meningkat dan konsentrasi obat dalam plasma akan menurun. Konsentrasi obat jaringan nyata
kadang-kadang dapat dihitung dengan menambahkan kompartemen ke model sampai
kompartemen yang meniru konsentrasi jaringan eksperimental ditemukan.

GAMBAR 5-3 Hubungan antara jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma untuk model
terbuka dua kompartemen. Konsentrasi obat jaringan maksimum mungkin lebih besar atau
kurang dari konsentrasi obat dalam plasma.

Terlepas dari sifat hipotetis dari kompartemen jaringan, tingkat jaringan teoritis masih
merupakan informasi berharga bagi dokter. Konsentrasi teoritis jaringan, bersama dengan
konsentrasi darah, memberikan metode yang akurat untuk menghitung jumlah total obat yang
tersisa di tubuh pada waktu tertentu (lihat contoh digoksin pada Tabel 5-5). Informasi ini
tidak akan tersedia tanpa model farmakokinetik.
 Dalam praktiknya, sampel darah dikeluarkan secara berkala dari kompartemen pusat
dan plasma dianalisis untuk mengetahui keberadaan obat. Kurva waktu level plasma obat
menunjukkan fase kesetimbangan cepat awal dengan kompartemen pusat (fase distribusi),
diikuti dengan fase eliminasi setelah kompartemen jaringan juga diseimbangkan dengan obat.
Fase distribusi mungkin memakan waktu beberapa menit atau jam dan mungkin terlewat
seluruhnya jika sampel darah terlambat atau dengan interval yang lebar setelah pemberian
obat.

Dalam model yang digambarkan di atas, k12 dan k21 adalah konstanta laju orde pertama
yang mengatur laju distribusi obat masuk dan keluar jaringan dan plasma:

Persamaan (5.1) dan (5.2)

Hubungan antara jumlah obat di setiap kompartemen dan konsentrasi obat di kompartemen
tersebut ditunjukkan oleh Persamaan 5.3 dan 5.4:

dimana:

Dp = jumlah obat di kompartemen sentral,

Dt = jumlah obat di kompartemen jaringan,

Vp = volume obat di kompartemen sentral, dan

Vt = volume obat di kompartemen jaringan.

Menyelesaikan Persamaan 5.5 dan 5.6 menggunakan transformasi Laplace dan aljabar
matriks akan menghasilkan Persamaan 5.7 dan 5.8, yang menjelaskan perubahan konsentrasi
obat dalam darah dan jaringan sehubungan dengan waktu:

dimana DP0 = dosis yang diberikan secara intravena, t = waktu setelah pemberian dosis, dan
a dan b adalah konstanta yang hanya bergantung pada k12, k21, dan k10. Jumlah obat yang
tersisa dalam plasma dan kompartemen jaringan setiap saat dapat dijelaskan secara realistis
dengan Persamaan 5.9 dan 5.10.

Konstanta laju transfer obat antar kompartemen disebut sebagai konstanta mikro atau
konstanta transfer. Mereka menghubungkan jumlah obat yang ditransfer per unit waktu dari
satu kompartemen ke kompartemen lainnya. Nilai mikrokonstan ini tidak dapat ditentukan
dengan pengukuran langsung, tetapi dapat diperkirakan dengan metode grafik.

Konstanta a dan b adalah konstanta laju orde pertama hibrid untuk fase distribusi dan fase
eliminasi. Hubungan matematis dari a dan b dengan konstanta laju diberikan oleh Persamaan
5.11 dan 5.12, yang diturunkan setelah integrasi Persamaan 5.5 dan 5.6. Persamaan 5.7 dapat
diubah menjadi ekspresi berikut:

Konstanta a dan b masing-masing adalah konstanta laju untuk fase distribusi dan fase
eliminasi. Konstanta A dan B adalah perpotongan pada sumbu y untuk setiap segmen
eksponensial dari kurva dalam Persamaan 5.13. Nilai-nilai ini dapat diperoleh secara grafis
dengan metode residu atau dengan komputer. Perpotongan A dan B sebenarnya adalah
konstanta hibrid, seperti yang ditunjukkan pada Persamaan 5.14 dan 5.15, dan tidak memiliki
signifikansi fisiologis aktual.

Perlu diketahui bahwa nilai A dan B adalah konstanta empiris yang berbanding lurus dengan
dosis yang diberikan. Semua konstanta laju yang terlibat dalam model dua kompartemen
akan memiliki satuan yang konsisten dengan proses orde pertama (Jambhekar SS dan Breen
JP. 2009).

Metode Residual

Metode residual (juga dikenal sebagai penghalusan, pengelupasan, atau pengupasan kurva)
adalah teknik yang umum digunakan untuk menyelesaikan kurva menjadi berbagai istilah
eksponensial. Metode ini memungkinkan pemisahan konstituen monoeksponensial dari plot
bieksponensial dari konsentrasi plasma terhadap waktu dan oleh karena itu, ini adalah
prosedur yang berguna untuk menyesuaikan kurva ke data eksperimental obat ketika obat
tidak secara jelas mengikuti model satu kompartemen. Misalnya, 100 mg obat diberikan
melalui injeksi IV cepat kepada pria dewasa 70 kg yang sehat. Sampel darah diambil secara
berkala setelah pemberian obat, dan fraksi plasma dari masing-masing sampel diuji obatnya.

Volume Distribusi yang Tampak

VD adalah parameter berguna yang menghubungkan konsentrasi plasma dengan jumlah obat
di dalam tubuh. Untuk obat-obat dengan distribusi ekstravaskuler yang besar, volume
distribusinya yang tampak umumnya besar. Sebaliknya, untuk obat polar dengan kelarutan
lemak rendah, VD yang tampak umumnya kecil. Obat dengan ikatan jaringan perifer yang
tinggi juga berkontribusi pada VD yang tampak besar. Dalam kinetika kompartemen ganda,
seperti model dua kompartemen, beberapa jenis volume distribusi, masing-masing
berdasarkan asumsi yang berbeda, dapat dihitung. Volume distribusi umumnya
mencerminkan luasnya distribusi obat di dalam tubuh secara relatif, dan kalkulasi bergantung
pada ketersediaan data. Secara umum, penting untuk mengacu pada parameter volume yang
sama saat membandingkan perubahan kinetik dalam keadaan penyakit. Sayangnya, nilai
volume yang jelas dari distribusi obat dari tabel dalam literatur klinis sering dicantumkan
tanpa menentukan proses kinetik yang mendasari, parameter model, atau metode
penghitungan.

Volume Kompartemen Sentral

Adalah konstanta proporsionalitas yang menghubungkan jumlah atau massa obat dan
konsentrasi plasma segera (yaitu, pada waktu nol) setelah pemberian obat. Volume
kompartemen sentral berguna untuk menentukan konsentrasi obat langsung setelah injeksi IV
ke dalam tubuh. Di apotek klinis, volume ini juga disebut sebagai Vi atau volume awal
distribusi saat obat didistribusikan di dalam plasma dan cairan tubuh lain yang dapat diakses.
Volume ini umumnya lebih kecil dari volume terminal distribusi setelah distribusi obat ke
jaringan selesai. Volume kompartemen pusat umumnya lebih besar dari 3 L, yang merupakan
volume cairan plasma rata-rata orang dewasa. Untuk banyak obat polar, volume awal 7-10 L
dapat diartikan sebagai distribusi obat yang cepat dalam plasma dan beberapa cairan
ekstraseluler. Misalnya, Vp moxalactam berkisar dari 0,12 hingga 0,15 L / kg, sesuai dengan
sekitar 8,4-10,5 L untuk pasien dengan berat 70 kg (Tabel 5-6). Sebaliknya, Vp
hydromorphone adalah sekitar 24 L, kemungkinan karena keluarnya cepat dari plasma ke
jaringan bahkan selama fase awal.

Seperti dalam kasus model satu kompartemen, Vp dapat ditentukan dari dosis dan
konsentrasi obat plasma sesaat, Cp0. Vp juga berguna dalam penentuan klirens obat jika k
(atau t½) diketahui.

Dalam model dua kompartemen, Vp juga dapat dianggap sebagai faktor

keseimbangan massa yang diatur oleh keseimbangan massa antara dosis dan konsentrasi,
yaitu konsentrasi obat dikalikan dengan volume cairan harus sama dengan dosis pada waktu
= 0. Pada waktu = 0, tidak ada obat yang dihilangkan, D0 = VpCp. Asumsi model dasar
adalah bahwa konsentrasi obat dalam plasma mewakili konsentrasi obat dalam cairan
distribusi plasma. Jika pernyataan ini benar, maka volume distribusinya adalah 3 L; jika
tidak, maka distribusi obat juga dapat terjadi di luar kolam vaskular ke dalam cairan ekstra-
dan intraseluler.
Pada waktu nol (t = 0), seluruh obat di dalam tubuh berada di kompartemen pusat. Cp0 dapat
ditunjukkan sama dengan A + B dengan persamaan berikut:

Pada t = 0, e0 = 1. Oleh karena itu,

Vp ditentukan dari Persamaan 5.25 dengan mengukur A dan B setelah memperhalus kurva,
seperti yang dibahas sebelumnya:

Atau, volume kompartemen pusat dapat dihitung dari [AUC] 0 dengan cara yang mirip
dengan perhitungan untuk VD yang tampak dalam model satu kompartemen. Untuk model
satu kompartemen

Sebaliknya, [AUC] 0 untuk model dua kompartemen adalah:

Penyusunan ulang persamaan ini menghasilkan:

Sampai halaman 109 lanjutin yg apparent Volume of Distribution at Steady State

Volume Distribusi yang Tampak pada Steady State

Ini adalah konstanta proporsionalitas yang menghubungkan konsentrasi plasma dan jumlah
obat yang tersisa dalam tubuh pada suatu waktu, mengikuti pencapaian kondisi tunak praktis
(yang dicapai pada waktu yang lebih besar dengan setidaknya empat waktu paruh eliminasi
obat) . Pada kondisi stabil, kecepatan masuknya obat ke dalam kompartemen jaringan dari
kompartemen pusat sama dengan kecepatan keluarnya obat dari kompartemen jaringan ke
kompartemen pusat. Tingkat transfer obat ini dijelaskan oleh ekspresi berikut:

Karena jumlah obat di kompartemen pusat, Dp, sama dengan VpCp, dengan substitusi dalam
persamaan di atas,

Jumlah total obat dalam tubuh pada keadaan mapan sama dengan jumlah obat dalam
kompartemen jaringan, Dt, dan jumlah obat di kompartemen pusat, Dp. Oleh karena itu,
volume obat yang tampak pada kondisi mapan (VD) ss dapat dihitung dengan membagi
jumlah total obat dalam tubuh dengan konsentrasi obat di kompartemen pusat pada kondisi
stabil:

Mengganti Persamaan 5.31 menjadi Persamaan 5.32, dan menyatakan Dp sebagai VpCp,
persamaan yang lebih berguna untuk kalkulasi (VD) ss diperoleh:

yang direduksi menjadi

Dalam prakteknya, Persamaan 5.34 digunakan untuk menghitung (VD) ss. (VD) ss adalah
fungsi dari konstanta transfer, k12 dan k21, yang masing-masing merepresentasikan
konstanta laju obat yang masuk dan keluar dari kompartemen jaringan. Besaran (VD) ss
tergantung pada faktor hemodinamik yang bertanggung jawab untuk distribusi obat dan pada
sifat fisik obat, sifat yang, pada gilirannya, menentukan jumlah relatif obat intra dan
ekstravaskular yang tersisa di dalam tubuh.

Volume Distribusi yang Diekstrapolasi

Volume distribusi (VD) exp yang diekstrapolasi dihitung dengan persamaan berikut:

di mana B adalah perpotongan y yang diperoleh dengan ekstrapolasi fase b kurva level
plasma ke sumbu y (Gbr. 5-4). Karena perpotongan y adalah konstanta hibrid, seperti yang
ditunjukkan oleh Persamaan 5.15, (VD) exp juga dapat dihitung dengan ekspresi berikut:

Persamaan ini menunjukkan bahwa perubahan distribusi obat, yang diamati dengan
perubahan nilai Vp, akan tercermin dalam perubahan (VD) exp.

Volume Distribusi Berdasarkan Area

Volume distribusi berdasarkan luas (VD) luas, juga dikenal sebagai (VD) b, diperoleh
melalui perhitungan yang mirip dengan yang digunakan untuk mencari Vp, kecuali bahwa
konstanta laju b digunakan sebagai pengganti konstanta laju eliminasi keseluruhan k. Volume
ini mewakili faktor proporsionalitas antara konsentrasi plasma dan jumlah obat dalam tubuh
selama disposisi terminal atau fase b. (VD) b sering dihitung dari pembersihan total tubuh
dibagi dengan b dan dipengaruhi oleh eliminasi obat dalam fase beta, atau b. Volume ini akan
dianggap sebagai volume parameter distribusi yang bergantung pada waktu dan jarak bebas.
Nilai (VD) b dipengaruhi oleh eliminasi, dan itu berubah saat izin diubah. Pengurangan obat
dari tubuh dapat meningkatkan AUC (area di bawah kurva), sehingga (VD) b berkurang atau
tidak berubah tergantung pada nilai b, seperti yang ditunjukkan oleh Persamaan 5.36.

Obat di Kompartemen Jaringan

Volume kompartemen jaringan (Vt) yang tampak adalah volume konseptual saja dan tidak
mewakili volume anatomi yang sebenarnya. Vt dapat dihitung dari pengetahuan tentang
konstanta kecepatan transfer dan Vp:

Perhitungan jumlah obat dalam kompartemen jaringan tidak memerlukan penggunaan Vt.
Perhitungan jumlah obat dalam kompartemen jaringan memberikan perkiraan akumulasi obat
di jaringan tubuh. Informasi ini penting dalam memperkirakan toksisitas kronis dan
menghubungkan durasi aktivitas farmakologis dengan dosis. Konsentrasi obat pada
kompartemen jaringan adalah perkiraan rata-rata kumpulan jaringan dan tidak berarti bahwa
semua jaringan memiliki konsentrasi ini. Konsentrasi obat dalam biopsi jaringan akan
memberikan perkiraan obat dalam sampel jaringan tersebut. Karena perbedaan aliran darah
dan pembagian obat ke dalam jaringan, dan heterogenisitas, bahkan biopsi dari jaringan yang
sama mungkin memiliki konsentrasi obat yang berbeda. Bersama dengan Vp dan Cp,
digunakan untuk menghitung jumlah obat dalam plasma, model kompartemen memberikan
informasi keseimbangan massa. Selain itu, aktivitas farmakodinamik mungkin berkorelasi
lebih baik dengan kurva waktu konsentrasi obat jaringan. Untuk menghitung jumlah obat di
kompartemen jaringan Dt, ekspresi berikut digunakan:

Konstanta Tingkat Eliminasi

Dalam model dua kompartemen (pemberian IV), konstanta laju eliminasi, k, mewakili
eliminasi obat dari kompartemen pusat, sedangkan b mewakili eliminasi obat selama fase
beta atau eliminasi, ketika distribusi sebagian besar selesai. Karena redistribusi obat keluar
dari kompartemen jaringan, kurva level obat dalam plasma menurun lebih lambat pada fase b.
Oleh karena itu b lebih kecil dari k; jadi k adalah konstanta eliminasi yang sebenarnya,
sedangkan b adalah konstanta laju eliminasi hibrid yang dipengaruhi oleh kecepatan transfer
obat ke dalam dan ke luar kompartemen jaringan. Jika tidak praktis untuk menentukan k, b
dihitung dari kemiringan b. T1 / 2b sering digunakan untuk menghitung dosis obat.