Ekstrak dari Rauwolfia serpentina, semak belukar kecil asli ke bagian-bagian tertentu India, telah

digunakan dalam pengobatan Ayurvedic selama berabad-abad (Gupta, Deb dan Kahali, 1943). Meskipun
bunga utama telah ditempatkan pada ekstrak yang diperoleh dari akar semak ini, ekstrak dari daun telah
digunakan dalam pengobatan India (Chopra, Gupta dan Mukherjee, 1933). Akar Rauwolfia telah diduga
berguna dalam pengobatan gigitan ular dan serangga, demam, diare, disentri, dan kesulitan usus lainnya
(Datta, 1949). Banyak kegunaan terapi lain telah dianggap berasal dari Rauwolfia, termasuk hipnotis dan
obat penenang yang berguna dalam pengobatan insomnia, hipokondria, dan kegilaan (Datta, 1949;
Chopra, Gupta dan Mukherjee, 1933; Chopra, Gupta, Bose dan Chopra , 1943; Gupta, Deb dan Kahali,
1943). Ekstrak akar Rauwolfia serpentina telah dilaporkan menghasilkan penurunan tekanan darah yang
berkepanjangan pada pasien dengan hipertensi esensial (Vakil, 1949; Chakravarty, Chaudhuri dan
Chaudhuri, 1951). Apakah efek antihipertensi ini disebabkan oleh tindakan sedatif-hipnotis ekstrak ini
atau karena prinsip hipotensi spesifik tidak diketahui. Baru-baru ini Müller, Schlittler dan Bein (1952)
telah mengisolasi alkaloid kristal baru dari Rauwolfia serpentina. Alkaloid ini, Serpasil (sebelumnya
dikenal sebagai Reserpin), menghasilkan depresi sistem saraf pusat yang berkepanjangan pada hewan
laboratorium dan penurunan tekanan darah kucing dan kelinci yang teranestesi (Bein, 1953). Studi klinis
awal dengan persiapan ini (Wilkins, 1953) menunjukkan bahwa Serpasil adalah agen antihipertensi yang
efektif pada beberapa pasien dan tampaknya sangat efektif dalam pengobatan seperti agen tambahan.
Investigasi ini dilakukan untuk menentukan efek kardiovaskular dan pernapasan Serpasil pada anjing.
Sifat Kimia dan Fisik. Serpasil adalah zat kristal tidak berwarna dengan titik leleh 262-263 ° C. (Müller,
Schlittler dan Bein, 1952). Alkaloid ini tidak larut dalam air dan cukup larut (0,1 persen) dalam campuran
etil alkohol, propilen glikol dan air 1: 1: 2. 1 Laporan awal investigasi ini dibuat sebelum American
Society for Farmacology dan Experimental Therapeutics di Chicago (Fed. Proc., 12: 373, 1953) dan di
New Haven, Conn (7 September 1953). 1 Penulis ingin menyampaikan terima kasih mereka kepada Miss
Nancy Smith dan Mrs. Lucia Stanard atas penentuan oksigen manometrik.

METODE. Lima puluh anjing mongrel dari kedua jenis kelamin, baik yang dibius atau dibius dipelajari.
Agen anestesi berikut dipekerjakan: natrium barbital, 250 mg / kg .; Sodium Pentothal, 2,5 persen; atau
kloroform. Studi Kardiovaskular. Tekanan darah hewan yang dianestesi dengan barbital atau kloroform
diperoleh dengan cara biasa dari arteri karotis kiri dengan menggunakan manometer membran gelas
Anderson (Anderson, 1941). Tekanan darah dari tiga anjing yang tidak dianestesi dicatat dengan
bantuan electromanometer Sanborn melalui kateter polietilen yang ditempatkan di arteri brakialis kiri.
Penempatan kateter dibuat dengan hewan di bawah anestesi natrium Pentothal cahaya. Hewan itu
diizinkan untuk menutupi dan kemudian ditempatkan dalam posisi tegak di dalam stok selama sisa
percobaan. Penelusuran secara elektrokardiografi dari sadapan ekstremitas standar diperoleh dengan
empat saluran "Polyviso" Sanborn dalam kebanyakan percobaan. Pada delapan anjing yang dibius
dengan bakteri, curah jantung ditentukan dengan metode Fick. Studi Pernafasan. Respirasi dicatat
dengan manometer volumetrik Anderson baik (Anderson, 1953) atau manometer kualitatif Anderson
(Anderson, 1952) pada kertas kimografi merokok. Konsumsi oksigen dari enam hewan uji dan tiga
hewan kontrol dipelajari dengan bantuan spirometer yang menggunakan campuran gas 55 persen
oksigen, 40 persen nitrogen, dan 5 persen karbon dioksida. Kandungan oksigen dan karbon dioksida
dari darah arteri vena dan femoralis campuran dari sebelas tes dan tujuh hewan kontrol ditentukan
dengan metode manometrik Van Slyke sebelum dan tiga hingga empat jam setelah pemberian Serpasil.
Dalam dua uji hewan penentuan juga dilakukan pada satu setengah jam setelah Serpasil. Semua dosis
obat dihitung sebagai miligram obat per kilogram berat badan dan diberikan secara intravena. Hanya
satu suntikan Serpasil yang diberikan dalam setiap percobaan. Ketidaklarutan Serpasil dalam air (lihat
Sifat Kimia dan Fisik) membuatnya perlu untuk menyuntikkan zat ini ke dalam kendaraan etil alkohol,
propilen glikol dan air. Semua studi termasuk eksperimen kontrol dengan kendaraan ini. Data
penelitian ini diuji signifikansi dengan uji "t" "siswa" (Snedeel, 1950). HASIL. Studi pendahuluan
menunjukkan bahwa injeksi intravena tunggal 0,5-1,0 mgm / kg. of Serpasil diperlukan untuk
menghasilkan efek pernapasan dan kardiovaskular yang signifikan dalam waktu yang biasanya
dialokasikan untuk percobaan akut (lima hingga enam jam); Oleh karena itu, efek "akut" dari Serpasil
dipelajari dalam kisaran dosis ini. A. Efek Umum Serpasil. 1. Hewan Anestesi Barbital: Efek injeksi
Serpasil dalam wahana propilen glikol, etil alkohol dan air dibagi menjadi efek langsung dan tertunda.
Efek langsung dari suntikan tersebut pada tekanan darah dan respirasi bersifat sementara dan
direproduksi dengan suntikan kendaraan. Efek tertunda, yang terjadi satu setengah hingga satu
setengah jam setelah injeksi tidak direproduksi oleh propilen glikol, etil alkohol dan kendaraan air, dan
adalah sebagai berikut: penurunan bertahap, tekanan arteri rata-rata yang persisten (gambar 1-A)
sering disertai dengan perlambatan jantung; depresi pernapasan progresif (gambar 2-A), yang pada dua
hewan mengakibatkan kegagalan pernapasan; dan biasanya peningkatan suhu rektal ketika suhu
kontrol lebih dari 97 ° F. 2. Hewan yang tidak teranestesi: Suntikan Serpasil pada lima anjing yang tidak
teranestesi menghasilkan efek berikut selama lima jam: miosis; tidur dari mana hewan dapat dengan
mudah terangsang; peningkatan awal dalam laju pernapasan yang berlangsung selama dua sampai tiga
jam, diikuti oleh penurunan terus-menerus dan bertahap

(F1a. 1. Grafik yang menggambarkan dan membandingkan efek injeksi intravena 1,0 mgm. per kgm.
Serpasil dan kendaraannya atas: A) tekanan darah rata-rata rata-rata karotid dari sepuluh hewan yang
diberi perlakuan Serpasil dan tujuh hewan anestesi kontrol, dan B) rata-rata curah jantung dari lima
hewan yang diobati dengan Serpasil dan tiga hewan anestesi kontrol)

tingkat pernapasan; sedikit penurunan tekanan darah brakialis (gambar 3) yang lebih besar daripada
yang dihasilkan oleh anestesi Pentothal pada hewan yang sama; periode awal peningkatan denyut
jantung, yang berlangsung dua sampai tiga jam, diikuti oleh sedikit cardiae melambat dengan aritmia
sesekali; suhu dubur meningkat; dan diare sedang hingga berat. B. Efek Kardiovaskular Langsung dari
Serpasil. 1. Tekanan Darah. Satu setengah hingga satu setengah jam setelah injeksi 0,5 hingga 1 mgm /
kg. dari Serpasil, penurunan bertahap dalam tekanan darah rata-rata karotid dari 20 anjing dibius
dengan natrium barbital terjadi (gambar 1-A). Penurunan tekanan arteri ini, yang bertahan sampai akhir
setiap percobaan (gambar 1-A), signifikan pada sekitar dua jam pasca-Serpasil bila dibandingkan dengan
tekanan asli dari hewan uji (P <0,05) dan ke tekanan sepuluh hewan kontrol setelah menerima

ARA. 2. Grafik yang menggambarkan efek 1,0 mgm. per kgm. tentang Serpasil yang diberikan secara
intravena dan dibandingkan dengan efek dari kendaraannya terhadap A) laju pernapasan rata-rata dari
sepuluh anjing yang dirawat dengan Serpasil dan tujuh anjing kontrol yang diberi barbit; B) volume
pernapasan rata-rata hewan grafik A; dan C) perbedaan rata-rata oksigen A-V dari sebelas anjing yang
diperlakukan dengan Serpasil dan tujuh anjing kontrol yang digigit.
propilen glikol, etil alkohol dan kendaraan air (P <0,05). Meskipun rata-rata penurunan tekanan rata-
rata adalah 63 mm. Hg, beberapa hewan merespons pemberian Serpasil dengan tekanan darah turun
lebih dari 100 mm. HG. Vagotomi bilateral dan pemberian 2,0 mgm / kg. atropin sulfat, atau
pemberian campuran oksigen 95 persen dan karbon dioksida 5 persen tidak efektif dalam memusuhi
hipotensi ini. 2. Keluaran Jantung. Efek Serpasil pada volume stroke, curah jantung, dan indeks jantung
dari lima hewan yang dipasit disajikan pada tabel 1. Efek dari kendaraan Serpasil dipelajari dengan cara
yang sama dan disajikan juga dalam tabel 1. Dua jam setelah pemberian Serpasil, stroke volume, curah
jantung dan indeks tidak berkurang secara signifikan (P> 0,05) meskipun signifikan

ARA. 3. Efek injeksi intravena 0,5 mgm. per kgm. Serpasil pada tekanan darah brakialis dan
elektrokardiogram dari anjing yang tidak teranestesi, yang khas dari tiga hewan yang diteliti. A. Kontrol
elektrokardiogram dan tekanan darah. B. Kontrol respons terhadap l-epinefrin. C. Elektrokardiogram
dan tekanan darah empat setengah jam setelah Serpasil, menunjukkan aritmia dan perlambatan sinus,
dan sedikit penurunan (10 mm. Hg) pada tekanan sistolik dan diastolie. D. Produksi cardiae melambat 2
mikrogm. per kgm. dari 1-epinefrin terkait dengan irama nodal.

jatuh (P <0,05) dalam tekanan darah (gambar 1). Tiga hingga empat jam setelah volume stroke Serpasil,
curah jantung dan indeks berkurang secara signifikan (P <0,05). Namun, pengurangan volume stroke,
curah jantung, dan indeks yang serupa juga terjadi pada hewan kontrol (tabel 1). C. Efek Serpasil pada
Respirasi dan Konsumsi Orygen. 1. Efek Pernafasan. Pemberian Serpasil secara intravena kepada
anjing-anjing yang digigit-gigit menghasilkan stimulasi pernapasan segera tetapi sementara. setengah
jam setelah injeksi, depresi pernapasan progresif terjadi dan bertahan hingga akhir setiap percobaan
(gambar 2-A). Selama depresi ini tingkat pernapasan berkurang (P <0,05) sedangkan kedalaman
umumnya tetap konstan atau meningkat. Volume pernapasan menurun secara bersamaan (P <0,05)
selama periode ini (gambar 2-B). 2. Konsumsi Oksigen. Konsumsi oksigen anjing barbit pada awalnya
sedikit depresi dan kemudian meningkat secara moderat selama tiga hingga empat jam setelah injeksi
Serpasil; Namun, konsumsi oksigen rata-rata setelah pemberian obat tidak berbeda secara signifikan
dari konsumsi kontrol satu-setengah ke satu dan hewan-hewan ini (P> 0,05) atau dari konsumsi oksigen
hewan kontrol diberikan propilen glikol, etil alkohol, kendaraan air (P> 0,05). 3. Kandungan Oksigen
Arteri dan Vena. Pada tiga hingga empat jam setelah injeksi Serpasil, perbedaan oksigen AV dari anjing-
anjing yang digigit barbar meningkat (gambar 2-C) sehubungan dengan perbedaan AV asli binatang itu
sendiri (P <0,05) dan perbedaan AV dari kontrol. hewan (P <0,05). Perbedaan A-V yang meningkat ini
setelah Serpasil adalah hasil dari penurunan yang signifikan (P <0,05) dalam kandungan oksigen vena.
Kadar oksigen arteri juga menurun (P <0,05) saat ini, meskipun penurunan rata-rata hanya 1,54 volume.
Sebaliknya, kandungan oksigen arteri hewan kontrol meningkat (P <0,05) pada tiga hingga empat jam
setelah injeksi propilen glikol, etil alkohol, kendaraan air Serpasil. D. Pengaruh Serpasil pada Respons.
Respon tekanan darah dari 20 anjing yang barbitalized untuk berbagai tes setelah injeksi 0,5 hingga 1
mgm / kg. Serpasil dibandingkan dengan respons kontrol disajikan pada tabel 2. Yang menarik adalah
antagonisme oleh Respons rdiovaskular. 1. ervasif eral agen respons refleks pressor ini terhadap oklusi
karotis dan stimulasi vagal sentral sebelum timbulnya hipotensi yang diinduksi Serpasil. Yang bahkan
lebih menarik adalah kegagalan agen ini untuk memusuhi respons pressor terhadap peningkatan
tekanan antar negara. Respon pressor terhadap epinefrin pada anjing teranestesi setelah Serpasil
umumnya dikaitkan dengan bradikardia sinus yang ditandai yang dihapuskan dengan vagotomi bilateral
atau atropin. Dalam tiga hewan yang tidak teranestesi, injeksi l-epinefrin setelah Serpasil menghasilkan
perlambatan jantung yang terkait dengan irama nodal (gambar 3-D). 2. Efek terhadap Chloroform-
Epinefrin Arrhythmias. Efek buruk yang mungkin dari l-epinefrin pada miokardium yang hiperritrit di
hadapan Serpasil dipelajari pada lima anjing yang dibius kloroform. Administrasi 2 microgm./kgm. l-
epinefrin untuk hewan-hewan ini menghasilkan denyut ventrikel ektopie multi-fokus. Setelah injeksi
Serpasil, aritmia yang diproduksi oleh epinefrin yang disuntikkan dalam interval setengah jam dikonversi
menjadi irama nodal atau tidak berubah. Diskusi. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa Serpasil,
alkaloid kristal yang diekstraksi dari Rauwolfia serpentina Benth, menghasilkan tekanan darah dan
depresi pernapasan yang signifikan pada anjing yang dianestesi dengan barbital. Secara umum dengan
sediaan lain dari Rauwolfia (Wilkins dan Judson, 1953), alkaloid kristalin ini memiliki aktivitas
berkepanjangan yang lambat dalam onsetnya. Aktivitas awal yang lambat setelah injeksi Serpasil dapat
mewakili waktu yang diperlukan untuk (a) konversi metabolik ke bentuk aktif; (B) re-solusi setelah
presipitasi intravaskular mungkin setelah injeksi; atau (c) penetrasi intraseluler. Aktivitas Serpasil yang
berkepanjangan mungkin disebabkan oleh ekskresi yang lambat; di sisi lain, itu mungkin merupakan
manifestasi dari situs aksi intraseluler. Penelitian sedang berlangsung untuk menjelaskan hal ini
(Plummer, 1953). Hipotensi yang dihasilkan oleh Serpasil mungkin karena vaskularisasi awalnya. Ini
ditunjukkan oleh penurunan tekanan darah yang signifikan pada saat output jantung tidak berkurang
secara signifikan. Bukti tambahan reduksi pembuluh darah selama hipotensi ini disediakan oleh
peningkatan yang diamati pada perbedaan oksigen A-V. Perbedaan peningkatan ini disebabkan oleh
penurunan oksigen vena yang tidak disebabkan oleh peningkatan konsumsi oksigen. Upaya untuk
membangun mekanisme yang terlibat dalam hipotensi yang diinduksi oleh Serpasil menunjukkan bahwa
penurunan tekanan ini tidak terkait dengan hipoksia arteri meskipun depresi pernapasan. Kegagalan
Serpasil untuk epinefrin, nikotin dan stimulasi vagal perifer menunjukkan dalam konfirmasi penyelidikan
sebelumnya oleh Bein (1953) pada kucing bahwa blokade adrenergik atau ganglionik tidak bertanggung
jawab atas aktivitas hipotensi Serpasil. Selain itu, kegagalan vagotomi bilateral dan atropinisasi untuk
mencegah (Bein, 1953) atau meringankan penurunan tekanan darah ini mengesampingkan aktivitas
parasimpatomi- metik. Kemungkinan tindakan vaskular langsung oleh Serpasil tampaknya tidak
mungkin, mengingat kegagalan agen ini untuk menghasilkan penurunan tekanan darah hewan yang
tidak teranestesi dalam penelitian ini. Oleh proses eliminasi, seseorang dituntun untuk menyimpulkan
dengan Bein (1953) bahwa hipotensi yang diinduksi oleh Serpasil adalah pusat asalnya. Antagonisme
oleh Serpasil, bahkan sebelum penurunan signifikan dalam tekanan darah terjadi, refleks pressor yang
dimediasi memusuhi respon tekanan darah.

melalui sistem saraf pusat, seperti yang diinduksi oleh oklusi karotis dan stimulasi vagin aferen,
mendukung konsep ini. Demi diskusi, mari kita asumsikan bahwa rangsangan pressor refleks yang
dimediasi terpusat yang disebabkan oleh stimulasi saraf aferen melintasi busur refleks yang terdiri dari
saraf aferen, pusat pengatur menengah di hipotalamus dan medula, dan jalur eferen umum akhir
melalui sistem saraf simpatis. Dalam kejadian ini, kegagalan Serpasil untuk mencegah respons pressor
yang dihasilkan oleh peningkatan tekanan intrakranial, yang dilaporkan (Yesinick dan Gell, 1939) untuk
bertindak melalui stimulasi asfiksia dari pusat vasomotor, menunjukkan penghambatan oleh Serpasil
dari beberapa pusat yang lebih tinggi seperti hipotalamus. Busur refleks seperti itu dapat terganggu
pada sisi aferen oleh tindakan anestesi lokal, tetapi kegagalan untuk menunjukkan aktivitas seperti itu
oleh Serpasil (Plummer, 1953) tidak mendukung kemungkinan ini. Oleh karena itu, kami dapat
mengemukakan pendapat bahwa hipotensi yang dihasilkan oleh Serpasil pada hewan laboratorium
disebabkan oleh penghambatan penularan melalui atau dari pusat yang lebih tinggi, seperti
hipotalamus, yang terlibat dalam mengatur aktivitas refleks sistem saraf simpatis. Postu- lasi ini
konsisten dengan tidak adanya penurunan signifikan dalam tekanan darah anjing yang tidak teranestesi
berbeda dengan hewan dengan peningkatan kompensasi dalam aktivitas gejala yang disebabkan oleh
anestesi barbiturat (Gellhorn, 1943). Selain itu, postulasi ini akan menjelaskan mengapa tekanan darah
turun secara signifikan hanya pada hewan yang diobati dengan Serpasil dan tidak pada hewan kontrol
meskipun terjadi penurunan parsial pada curah jantung kedua kelompok. Studi sedang berlangsung
untuk menguji validitas hipotesis ini. Meskipun ada perbedaan yang diperlukan antara kisaran dosis
Serpasil yang digunakan dalam penelitian ini dan yang digunakan pada pasien, beberapa hasil penelitian
ini tampaknya berkaitan dengan penggunaan klinisnya. Studi-studi ini menunjukkan bahwa prosedur
yang menyebabkan aktivitas vagal refleks seperti injeksi l-epinefrin, harus digunakan secara konservatif,
jika sama sekali, pada individu yang menerima Serpasil. Apakah agen antikolinergik akan mencegah atau
menghapuskan terjadinya respons jantung yang diperkirakan disebabkan oleh peningkatan refleks vagus
setelah Serpasil masih harus dibuktikan. Studi-studi ini juga menunjukkan bahwa Serpasil harus menjadi
agen adjunetive yang ideal dengan persiapan seperti hydrallazine (Apresoline) dan phentolamine
(Regitine) yang dilaporkan menghasilkan takikardia refleks yang tidak diinginkan pada banyak pasien
(Riven et al., 1953; Grimson, 1952). Sebagai kesimpulan, Serpasil menghasilkan depresi kardiovaskular
dan pernapasan yang berkepanjangan pada anjing yang dibius. Hipotensi yang dihasilkan oleh agen ini
dipostulatkan sebagai penyebab sekunder dari penghambatan aktivitas simpatis refleks. Meskipun
aritmia jantung terjadi dalam kondisi khusus setelah Serpasil, tidak ada bukti aksi kardiotoksik langsung
yang diamati pada hewan dalam penelitian ini. RINGKASAN Efek kardiovaskular dan pernapasan
Serpasil, alkaloid kristal yang diperoleh dari Rauwolfia serpentina Benth, telah dipelajari pada anjing.
Mengikuti injeksi intravena Serpasil dalam dosis tunggal 0,5 hingga

1,0 mgm / kgm., Tekanan darah persisten dan depresi pernafasan terjadi pada anjing-anjing yang
mengalami barbit. Penurunan tekanan darah yang signifikan tidak terjadi pada lima anjing yang tidak
dibius setelah pemberian Serpasil. Hipotensi yang dihasilkan oleh Serpasil pada awalnya disebabkan
oleh relaksasi pembuluh darah. Namun, hipotensi ini pada akhirnya tampaknya disebabkan oleh
antagonisme oleh Serpasil dari refleks vasomotor yang diperlukan untuk mengkompensasi penurunan
bertahap progresif dalam curah jantung yang mengikuti pemberian Serpasil atau kendaraannya.
Terjadinya peningkatan perbedaan oksigen A-V dari asal vena tanpa peningkatan konsumsi oksigen yang
signifikan secara bersamaan adalah bukti tambahan dari relaksasi vaskular setelah pemberian Serpasil.
Meskipun Serpasil menghasilkan depresi yang signifikan pada laju pernapasan dan volume anjing yang
dianestesi, oksigen arteri tidak berkurang hingga tingkat hipoksia. Bukti yang menunjukkan situs pusat
kegiatan untuk Serpasil telah dikutip, dikonfirmasi dan diperpanjang. Postulat telah dipresentasikan dan
dibahas bahwa Serpasil menghasilkan penghambatan sentral sistem saraf simpatik, mungkin melalui
depresi hipotalamus spesifik. Saran yang berkaitan dengan penggunaan klinis Serpasil telah dibahas.