Artritis reumatoid
Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
Penanganan editor Dimitrios T
Boumpas
► bahan tambahan adalah
diterbitkan hanya online. Untuk melihat
silakan kunjungi jurnal online
(http://dx.doi.org/10.1136/
annrheumdis-2019-216653).
Untuk afiliasi bernomor lihat akhir
artikel.
Korespondensi dengan
Dr alexandre sepriano, Leiden
University Medical Center,
leiden, Belanda Selatan,
Belanda;
alexsepriano@gmail.com
Diterima 16 november 2019 Revisi 23
Desember 2019 diterima 27 Desember
2019 Diterbitkan Online Terlebih Dahulu
7 Februari 2020
► http://dx.doi.org/10.1136/
annrheumdis-2019-216655
► http://dx.doi.org/10.1136/
annrheumdis-2019-216656
► http://dx.doi.org/10.1136/
annrheumdis-2019-216821
© penulis (atau
majikan 2020. no
penggunaan kembali komersial. lihat
hak dan izin. Diterbitkan
oleh BMJ.
Mengutip: sepriano a,
Kerschbaumer a, Js yang dicuri,
dkk. Ann Rheum Dis
2020; 79: 760–770.
760
SCienCe CliniCal
Keamanan DMARD sintetis dan biologis: tinjauan literatur
sistematis yang menginformasikan pembaruan 2019 dari
rekomendasi EULAR untuk pengelolaan rheumatoid
arthritis
1,2 andreas Kerschbaumer
alexandre sepriano , ,
1 Maxime Dougados, 5,6 Ronald van Vollenhoven, 7
,
Désirée van der Heijde iain B Mcinnes, 8 Johannes W Bijlsma, 9 Gerd R Burmester, 10 Maarten de
Wit louise Falzon, 12 Robert Landewé 13,14
Abstrak
Tujuan Untuk melakukan tinjauan pustaka sistematis (SLR)
mengenai keamanan obat anti rematik (s) dan biologis (b) modifikasi
penyakit (DMaRD) untuk menginformasikan pembaruan 2019 dari
rekomendasi eUlaR untuk pengelolaan rheumatoid arthritis (Ra).
Metode sebuah slR studi observasi yang membandingkan hasil keamanan
dari setiap DMaRD dengan intervensi lain untuk pengelolaan Ra. kelompok
pembanding diperlukan untuk dimasukkan. Untuk pengobatan yang masih
tanpa data registri (misalnya, sarilumab dan penghambat Janus kinase
(JaK) baricitinib, upadacitinib), uji coba terkontrol secara acak (RCT) dan
ekstensi jangka panjang (lTes) digunakan. Risiko bias (RoB) dinilai sesuai
dengan prosedur standar.
Hasil Empat puluh dua studi observasi memenuhi kriteria inklusi,
membahas hasil keselamatan dengan bDMaRDs dan sDMaRDs.
sembilan penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan dalam risiko
infeksi serius di seluruh bDMaRD dan dua penelitian (RoB tinggi)
menunjukkan peningkatan risiko dengan bDMaRD dibandingkan dengan
DMaRD sintetik konvensional (cs) (rasio tingkat kejadian yang
disesuaikan 3.1-3.9). Risiko infeksi Herpes zoster serupa di seluruh
bDMaRD, tetapi satu penelitian menunjukkan peningkatan risiko dengan
tofacitinib dibandingkan dengan abatacept (HR yang disesuaikan (aHR)
2.0). Lima penelitian menunjukkan tidak ada peningkatan risiko kanker
untuk bDMaRD dibandingkan dengan csDMaRD. peningkatan risiko
perforasi usus bagian bawah ditemukan untuk tocilizumab dibandingkan
dengan csDMaRDs (aHR 4.5) dan tumor necrosis factor inhibitor (TnFi)
(aHR 2.6-4.0). enam puluh manuskrip melaporkan data keamanan dari
RCT / lTes. Secara keseluruhan,
Kesimpulan Data yang diperoleh oleh slR ini mengkonfirmasi profil keamanan
bDMaRD yang diketahui. Risiko VTe di Ra, terutama pada pasien yang
menggunakan penghambat JaK, perlu evaluasi lebih lanjut.
Pengantar
Selama 20 tahun terakhir, sejumlah besar pilihan pengobatan
telah tersedia untuk penderita rheumatoid arthritis (RA). Ini
sangat penting karena banyak pasien perlu menerima lebih
dari satu
Sepriano A, dkk. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653
3 Josef s dicuri, 3,4
11
,
obat-obatan selama penyakit mereka, untuk mencapai dan
mempertahankan kontrol yang memadai.
Pilihan pengobatan untuk RA mencakup obat-obatan dengan
mode tindakan berbeda yang secara resmi dikategorikan sebagai
obat antirematik modifikasi penyakit sintetis konvensional
(csDMARD), DMARD biologis (bDMARD), termasuk DMARD asli
biologis (boDMARD) dan DMARD biosimilar (bsDMARDs) dan
juga DMARD sintetis yang ditargetkan ( tsDMARDs); di RA,
satu-satunya tsDMARD yang disetujui saat ini adalah
penghambat Janus kinase (JAK) (JAKis). 1
Dengan meningkatnya jumlah obat yang tersedia, banyak dengan bukti
langsung atau tidak langsung kemanjuran serupa yang berasal dari uji coba
terkontrol secara acak (RCT), keamanan memainkan peran yang semakin
penting dalam pengambilan keputusan. 2
Setiap hari, dokter memutuskan obat mana yang akan dipilih sebagai
terapi lini pertama dan apa pilihan kedua yang lebih manjur ketika obat
pertama gagal. Karakteristik pasien (misalnya, komorbiditas) juga penting
untuk menginformasikan keputusan ini dan mencerminkan, sampai batas
tertentu, perbedaan yang dirasakan dalam keamanan antar obat. 3 Pada
prinsipnya, program pengembangan obat dirancang untuk menangkap
sinyal keamanan yang relevan sejak dini, yaitu secara ekstrim dapat
mengakibatkan penghentian program sebelum disetujui. Sinyal keamanan
awal ini juga merupakan kunci untuk menginformasikan penelitian di masa
depan, untuk obat yang berhasil. Namun terlepas dari peraturan yang
ketat, RCT memiliki keterbatasan intrinsik penting dalam mengevaluasi
keamanan intervensi (misalnya, sejumlah terbatas pasien yang dipilih
secara ketat tidak selalu mewakili praktik 'dunia nyata') yang membuat
pemantauan pascapemasaran menjadi relevan. 4 Ini termasuk penilaian
keamanan pada pasien (tidak dipilih) dari kohort dan daftar yang diikuti
untuk waktu yang lama dan, dengan demikian, lebih baik menangkap
kejadian buruk yang jarang terjadi atau risiko terkait dengan penyakit
penyerta tertentu.
Untuk menginformasikan gugus tugas yang bertanggung
jawab atas pembaruan 2019 rekomendasi manajemen RA
Liga Eropa Melawan Rematik (EULAR), 2 kami melakukan
tinjauan literatur sistematis (SLR) untuk memperbarui bukti
keamanan csDMARDs, tsDMARDs dan bDMARDs pada
pasien RA. SLR ini adalah perpanjangan dari SLR yang
dilakukan sebelumnya untuk pembaruan 2016 yang sesuai. 3 Hasil
ini dan SLR lain

berfokus pada kemanjuran 5 memberikan gugus tugas dengan keadaan bukti saat ini.
MeTHOds
Pencarian literatur
Kelompok pengarah dari gugus tugas EULAR untuk pembaruan 2019 dari
rekomendasi manajemen RA menguraikan ruang lingkup pencarian literatur
sesuai dengan format Populasi, Intervensi, Pembanding, Hasil (PICO) dan
menentukan kriteria untuk studi yang memenuhi syarat. 6 Pencarian dilakukan
di MEDLINE, Embase dan Cochrane CENTRAL Register of Controlled Trials
(Central), tanpa batasan bahasa, dan terdiri dari publikasi dari 2016 hingga 8
Maret 2019, sebagai pembaruan dari SLR sebelumnya. 3 Studi yang
diterbitkan setelah 8 Maret 2019 tidak dimasukkan dan karenanya tidak
disajikan ke gugus tugas. Rincian tentang strategi pencarian lengkap
disediakan dalam teks tambahan online 1. Pencarian literatur membahas
keamanan DMARDs. Studi observasional yaitu studi kohort atau register
dengan> 30 kasus merupakan jenis studi utama. Peserta adalah orang
dewasa (≥18 tahun) dengan diagnosis klinis RA. Studi termasuk pasien
dengan diagnosis lain memenuhi syarat hanya jika hasil dari pasien dengan
RA disajikan secara terpisah. Intervensi adalah setiap DMARD (csDMARD,
bDMARD — termasuk biosimilar — atau tsDMARD), termasuk semua obat
(methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine, gold,
azathioprine, chlorambucil, chloroquine, ciclosporin, cyclophosphamidera,
mycillophenamine, anak , infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab,
certolizumab pegol, rituximab, abatacept, tocilizumab, sarilumab, sirukumab,
olokizumab, ixekizumab, guselkumab, ustekinumab, filavrilimumab, tofacitinib,
baricitinib, upostacitinib, btsfacitinib atau durasi, peadostacitinib, baricitinib),
formulasi dan fomatitinib) Glukokortikoid juga dimasukkan. Pembandingnya
adalah bDMARD lain, sDMARD, glukokortikoid, terapi kombinasi atau
populasi umum. Studi hanya memenuhi syarat jika mereka termasuk
kelompok pembanding. Semua hasil keamanan dipertimbangkan, yaitu,
infeksi (termasuk infeksi serius (SI), infeksi oportunistik (IO) seperti
tuberkulosis dan herpes zoster (HZ)), keganasan, kematian, kejadian
kardiovaskular mayor (MACE) termasuk tromboemboli vena / emboli paru (
VTE / PE), perubahan kadar lipid, peningkatan kreatin fosfokinase,
Selain itu, RCT dan ekstensi jangka panjang (LTE) dipilih dalam efikasi
penanganan SLR yang menyertai 5 juga dimasukkan untuk menilai keamanan obat
namun tanpa data registri yang tersedia.
pemilihan studi, ekstraksi data dan penilaian risiko bias
Dua peninjau (AS dan AK) secara independen menyaring judul dan abstrak, dan
jika perlu, teks lengkap, untuk kelayakan. Data dari studi yang memenuhi syarat
diekstraksi mengenai studi dan karakteristik populasi, kriteria inklusi / eksklusi,
waktu tindak lanjut, intervensi, definisi hasil dan ukuran hasil menggunakan
formulir ekstraksi data standar. Dua peninjau yang sama secara independen
menilai risiko bias (RoB) dari masing-masing studi termasuk menggunakan 'alat
Hayden' untuk studi observasional dan alat Kolaborasi Cochrane untuk RCT. 7 8 Tutorial 2.49 (95% CI 1.45; 4.25)) dan satu lagi untuk adalimumab melawan etanercept (aIRR 1.87 (95%
singkat tentang bagaimana menggunakan 'Hayden-tool' disediakan di tempat lain. 9
Untuk pemilihan studi, ekstraksi dan penilaian RoB, ada ketidaksepakatan
Sepriano A, dkk. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653
Artritis reumatoid
Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
dibahas sampai konsensus tercapai, dan peninjau ketiga (RL) dilibatkan
kapan pun diperlukan.
RESULT
Dari total 3886 referensi (setelah deduplikasi), 155 dipilih untuk review teks
lengkap dan 42 studi observasional memenuhi kriteria inklusi. Selain itu, 60
RCT / LTE dimasukkan dari kemanjuran SLR (diagram alir dalam gambar
tambahan online S1).
aspek keamanan dari studi observasional
Dari 42 studi observasi, 16 membahas risiko infeksi pada pasien yang menerima
bDMARD (3 juga termasuk pasien yang menggunakan tofacitinib), 10–25 8 studi yang
berfokus pada keganasan, 16 26–32
dengan semua kecuali satu (membandingkan MTX dengan populasi umum), 27 menilai
pasien dengan bDMARD. Risiko MACE dievaluasi dalam 10 penelitian, semua
dilakukan pada pasien yang diobati dengan bDMARD, 16 33–41 dengan satu juga
termasuk pasien di tofacitinib. 33 Tiga studi membahas risiko perforasi usus
bagian bawah (LIP), 42–44 lima membahas risiko penarikan karena efek samping, 45–49
dan dua membahas risiko reaksi imunologi, 50 51 semua pada pasien yang diobati
dengan bDMARD (tabel tambahan online S1). Studi sangat heterogen; dengan
demikian, pengumpulan data tidak dimungkinkan, dan hasilnya disajikan secara
deskriptif.
Infeksi
Dari 16 penelitian yang membahas risiko infeksi, 3 membandingkan bDMARD
dengan csDMARD, 10 21 25 dan 13 membandingkan risiko di seluruh bDMARD ( Tabel
1 dan tabel tambahan online S2– S31). 11–20 22–24 Tiga dari studi ini juga
membandingkan tofacitinib dengan bDMARD. 14 17 18
Dua penelitian telah menunjukkan peningkatan risiko SI baik dengan penghambat
faktor nekrosis tumor (TNFi) (rasio tingkat kejadian yang disesuaikan (aIRR) 3,1; p
<0,001; satu penelitian dengan RoB sedang) 12
dan non-TNFi (aIRR 3.9 (95% CI 1.2; 24.3); satu studi dengan RoB tinggi) 25 dibandingkan
dengan csDMARDs. Studi lain, dengan RoB sedang, menunjukkan bahwa risiko
sepsis (komplikasi SI) lebih rendah pada pasien yang diobati dengan bDMARD
dibandingkan dengan mereka yang menggunakan csDMARD pada saat SI. Namun,
tidak jelas apakah temuan ini mencerminkan mekanisme biologis yang mendasari
atau pembaur sisa. 21
Sebagian besar bukti baru tentang risiko SI berasal dari studi yang membandingkan bDMARD
(sembilan studi, empat pada lowRoB) dan, secara keseluruhan, tidak ada perbedaan utama yang
ditemukan ( Tabel 1 ). Selain itu, tidak ada peningkatan risiko SI yang signifikan (HR 1,54 (95% CI
0,93; 2,56)) ditemukan membandingkan tofacitinib dengan TNFi (satu studi dengan RoB tinggi). 18
Dua penelitian (satu dengan RoB rendah) melaporkan tidak ada perbedaan risiko OI
antara tocilizumab dan TNFi. 20 22 Salah satu studi ini juga tidak menemukan perbedaan
antara rituximab dan TNFi (aHR 0,96 (95% CI 0,62; 1,50)). 22 Dua penelitian, keduanya
dengan RoB tinggi, tidak menemukan perbedaan dalam risiko infeksi HZ antara TNFi dan
nonTNFi, tetapi dalam satu penelitian, peningkatan risiko dengan tofacitinib dibandingkan
dengan abatacept dilaporkan (aHR 2.01 (95% CI 1.40; 2.88)). Satu studi menunjukkan
peningkatan risiko tuberkulosis dengan antibodi TNFi monoklonal (sebagai kelompok)
dibandingkan dengan etanercept (aOR
CI 1.27; 2.73)), keduanya pada RoB tinggi. Satu studi (pada lowRoB) melaporkan penurunan
risiko tuberkulosis pada pasien yang diobati dengan rituximab dibandingkan dengan mereka yang
menggunakan TNFi (HR
0,16 (95% CI 0,04; 0,67)).
761
 Artritis reumatoid

Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
Tabel 1 Infeksi serius, perbandingan antara bDMARD / tsDMARD yang berbeda (studi observasi)

studi Id Registri Intervensi Kontrol aHR (I vs C) Risiko bias

infeksi serius

Carrara 2019 MEREKAM ADA ETA 1.4 (1.0; 2.0) Tinggi

Clin Exp Rheumatol 11 IFX 1,0 (0,6; 1,6)

CZP 1,3 (0,5; 3,6)

GOL 1.1 (0.4; 3.2)

ABA 0,3 (0,1; 0,8)

RTX 1,0 (0,5; 1,9)

TCZ 1.2 (0.6; 2.6)

Cecconi 2018 BIOBADABRASIL ADA IFX aIRR: 0,5 (0,4; 0,8) Moderat
J Clin Rheumatol 12 ETA aIRR: 0.8 (0.6; 1.2)

Grøn 2019 DANBIO dan ARTIS ABA RTX aIRR: 0.9 (0.7; 1.1) Rendah

Ann Rheum Dis 15 TCZ aIRR: 0.8 (0.6; 1.0)

Harrold 2018 KORONA CZP TNFi lainnya aIRR: 1.3 (0.8; 1.9) Rendah

Ada Res arthritis 16

Machado 2018 Klaim database TNFi Non-TNFi 1.1 (1.0; 1.4) Tinggi

Ada Res arthritis 18 TOFA 1,5 (0,9; 2,6)

Mori 2017 SARABA IFX ETA 1,5 (0,8; 3,0) Moderat

PLoS One 19 ADA 1,7 (0,9; 3,3)

ABA 1.1 (0.6; 2.2)

TCZ 1,0 (0,6; 1,9)

Pawar 2019 Klaim database TCZ TNFi 1.1 (1.0; 1.2) Tinggi

Ann Rheum Dis 20 ABA 1.4 (1.2; 1.6)

Rutherford 2018 BSRBR-RA IFX ETA 0,9 (0,8; 1,0) Rendah

Ann Rheum Dis 23 ADA 1,0 (0,9; 1,1)

RTX 0,9 (0,8; 1,0)

TCZ 1.2 (1.0; 1.5)

CZP 0,8 (0,6; 1,0)

Silva-Fernández 2018 BSRBR-RA RTX TNFi 1,0 (0,7; 1,4) Rendah

Reumatologi (Oxford) 24

Infeksi oportunistik

Pawar 2019 Klaim database TCZ TNFi 1,0 (0,6; 1,8) Tinggi

Ann Rheum Dis 20 ABA NR

Rutherford 2018 BSRBR-RA RTX TNFi 1,0 (0,6; 1,5) Rendah

Reumatologi (Oxford) 22 TCZ 0,5 (0,2; 1,7)

Herpes zoster

Pawar 2019 Klaim database TCZ TNFi 0,9 (0,5; 1,7) Tinggi

Ann Rheum Dis 20 ABA NR

Curtis 2016 Klaim database ADA ABA 1,0 (0,8; 1,3) Tinggi

Ann Rheum Dis 14 CZP 1.1 (0,9; 1,5)

ETA 1.1 (0.9; 1.3)

GOL 1.1 (0.8; 1.6)

IFX 1.2 (1.0; 1.4)

RTX 1.1 (0.9; 1.4)

TCZ 1.1 (0.9; 1.4)

TOFA 2.0 (1.4; 2.9)

Tuberkulosis

Cho 2017 Klaim database Monoklonal AB (ADA; GOL; IFX) ETA aOR: 2.5 (1.5; 4.3) Tinggi

Semin Arthritis Rheum 13

Lim 2017 File dari Rumah Sakit Umum Veteran ADA ETA aIRR: 1.9 (1.3; 2.7) * Tinggi

Plos satu 17 Taichung GOL †

TCZ †

ABA †

TOFA †

Pawar 2019 Klaim database TCZ TNFi † Tinggi

Ann Rheum Dis 20 ABA NR

Rutherford 2018 BSRBR-RA RTX TNFi 0,2 (0,0; 0,7) Rendah

Reumatologi (Oxford) 22 TCZ 0,4 (0,1; 2,6)

Lanjutan

762 Sepriano A, dkk. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653
 Artritis reumatoid

Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
Tabel 1 Lanjutan

studi Id Registri Intervensi Kontrol aHR (I vs C) Risiko bias

Pneumocystis jirovecii radang paru-paru

Rutherford 2018 BSRBR-RA RTX TNFi 3.2 (1.4; 7.5) Rendah

Reumatologi (Oxford) 22 TCZ NR

* Termasuk hanya pasien tanpa riwayat tuberkulosis (efek tidak signifikan jika termasuk semua pasien terlepas dari riwayatnya).
† Tidak ada kasus tuberkulosis yang terjadi sehingga perbandingan tidak memungkinkan. Nilai yang dicetak tebal mencerminkan pengaruh yang signifikan secara statistik (yaitu, rasio berbeda dari 1). Rincian tambahan dalam tabel tambahan online S2–31

ABA, abatacept; ADA, adalimumab; aHR, HR yang disesuaikan; aIRR, rasio tingkat kejadian yang disesuaikan; aOR, disesuaikan ATAU; ARSTIS, Pengobatan anti-Rematik di Swedia Register; bDMARDs, obat antirematik yang

memodifikasi penyakit biologis; BSRBR, British Society of Rheumatology Biologics Register; CORRONA, Konsorsium Peneliti Reumatologi Amerika Utara; CZP, certolizumab pegol; ETA, etanercept; GOL, golimumab; IFX, infliximab; NR,

tidak dilaporkan; RA, artritis reumatoid; RECORD, RECord-linkage On Rheumatic Diseases (dataset administratif); RTX, rituximab; TCZ, tocilizumab; TNFi, penghambat faktor nekrosis tumor; TOFA, tofacitinib; tsDMARD, menargetkan obat

antirematik yang memodifikasi penyakit secara sintetis.

Keganasan juga menunjukkan peningkatan risiko tofacitinib dibandingkan dengan TNFi (aHR 3,24
(95% CI 1,05; 10,04)). 44
Tiga studi melaporkan tidak ada peningkatan risiko keganasan (tidak termasuk kanker kulit
non-melanoma (NMSC)) dengan bDMARD dibandingkan dengan populasi umum. 28 31 32 Demikian
pula, risiko kanker tidak meningkat pada pasien yang diobati dengan bDMARD
Efek samping lainnya
dibandingkan dengan mereka yang menggunakan csDMARD (kisaran aHR 0,4-1,4; lima
Studi yang membahas risiko penarikan karena efek samping dan reaksi
penelitian, empat pada RoB rendah) ( Meja 2 ), 26 29–32 termasuk juga pasien dengan riwayat imunologi melaporkan hasil yang sejalan dengan profil keamanan bDMARD
kanker. 30 Dalam dua penelitian, keduanya dengan RoB rendah, risiko kanker tidak berbeda yang diketahui (tabel tambahan online S93 – S103). 45–51
dibandingkan TNFi dengan non-TNFi. 16 31 Sebuah sinyal, bagaimanapun, ditemukan untuk
peningkatan risiko NMSC dengan metotreksat dalam satu penelitian di RoB sedang
(tingkat kejadian standar (SIR) 2.52 (95% CI 2.01; 3.11)) 27 ; dan studi lain dengan
aspek keamanan dari RCT
bDMARDs (kecuali tocilizumab) keduanya dibandingkan dengan populasi umum. 31 Yang
Secara total, 21 studi mengevaluasi bsDMARDs, 52–72 18 studi yang mengevaluasi
terakhir juga melaporkan peningkatan risiko NMSC dengan abatacept dibandingkan
boDMARD 73–90 dan 21 studi yang mengevaluasi tsDMARD 91–111
dengan csDMARDs (aHR 2.15 (95% CI
dimasukkan (tabel tambahan online S104). Secara keseluruhan, kejadian efek samping
utama rendah di semua RCT dengan sebagian besar tidak ada perbedaan antara
pengobatan aktif dan plasebo atau pembanding aktif. Pengecualian adalah angka
1,31; 3.52)) dan TNFi (aHR 2.12 (95% CI 1.14; 3.95)) berdasarkan kejadian 17
kematian yang lebih tinggi dengan sirukumab dibandingkan dengan plasebo dan
peristiwa. Rincian tentang studi yang menangani keganasan ditampilkan dalam
adalimumab, 86 88 jumlah kasus NMSC dengan JAKi yang secara numerik lebih tinggi
tabel tambahan online S32-S59.
dibandingkan dengan plasebo atau pembanding aktif, 91–93 95 98 111 dan sinyal keamanan
tambahan yang dirinci di bawah. LTE tidak menunjukkan sinyal keamanan baru
Peristiwa kardiovaskular utama
dibandingkan dengan fase terkontrol dari uji coba masing-masing (tabel tambahan
Beberapa studi yang membahas MACE dapat dimasukkan (10 studi, dua di lowRoB; detail
online S105 – S118).
dalam tabel tambahan online S60-S86). Tiga penelitian (satu dengan RoB rendah)
menunjukkan tidak ada peningkatan risiko MACE untuk bDMARD dibandingkan dengan
csDMARD. 35 39 40 Dalam empat studi (satu dengan RoB rendah), tidak ada perbedaan antara
bDMARD yang ditemukan, 16 34 37 38 kecuali dalam dua penelitian, keduanya dengan RoB Herpes zoster

tinggi, di mana risiko infark miokard yang lebih rendah dengan abatacept dibandingkan Kasus HZ rendah tetapi secara numerik lebih tinggi dengan semua JAKi
dengan TNFi dilaporkan ( tabel 3 ). 36 41 Sebagai catatan, tidak ada perbedaan risiko stroke dibandingkan dengan plasebo di sembilan RCT (lima di RoB rendah; tabel tambahan
atau gagal jantung yang ditemukan antara abatacept dan TNFi. 34 36 38 Risiko VTE dievaluasi online S115). Selain itu, risiko infeksi HZ dengan JAKi dilaporkan dalam tiga

dalam dua penelitian, keduanya pada RoB tinggi. 33 36 Satu tidak menunjukkan peningkatan percobaan head-to-head. Dalam dua penelitian, risikonya rendah dan sebanding

dengan tofacitinib (aHR 1,33 (95% CI 0,78; 2,24)) dan penelitian lain menunjukkan tidak antara tofacitinib (1% -2%) atau baricitinib (2%) dan adalimumab (2%). 93 94 Risikonya

ada peningkatan dengan abatacept (aHR 1,27 (95% CI 0,63;

2.57)), keduanya dibandingkan dengan TNFi.
Perforasi usus bagian bawah
Tiga studi membahas risiko LIP (tabel tambahan online S87-S92). 42–44 Satu studi, dengan
RoB rendah, membandingkan risiko LIP antara berbagai bDMARDs dan csDMARDs
dan telah menunjukkan bahwa hanya pasien yang memakai tocilizumab yang memiliki
peningkatan risiko (aHR 4,48 (95% CI 2,01; 9,99)) (dua pasien memiliki riwayat
divertikulitis, satu dari mereka di tocilizumab). 43 Dua penelitian lain, dengan RoB tinggi,
membandingkan risiko LIP antara non-TNFi dan TNFi dan keduanya melaporkan lagi
peningkatan risiko tocilizumab (IRR 4.0 (95% CI).
1.1; 14.1) 42 dan aHR 2.55 (95% CI 1.33; 4.88)). 44 Semua penelitian disesuaikan
untuk pengobatan dengan glukokortikoid dan obat antiinflamasi nonsteroid
agak lebih tinggi pada penelitian lain yang membandingkan baricitinib (2% -3%)
dengan methotrexate (1%). 95 Sebagai catatan, dalam penelitian ini, kasus HZ paling
banyak terjadi pada pasien Jepang (7/11; 73%). Satu LTE pada pasien Jepang yang
diobati dengan tofacitinib (5 atau 10mg) melaporkan tingkat kejadian infeksi HZ 7,4
kasus per 100 pasien tahun (PY). 108 Risikonya jauh lebih rendah (1,72 / 100 PY) di
LTE lain dengan hanya pasien China yang menggunakan tofacitinib 5mg (1,51 / 100
PY dengan 10mg), 103 dan dalam satu LTE multinasional (tanpa pasien Asia), pada
pasien yang diobati dengan baricitinib 4 / 8mg (2.5 / 100 PY). 101
Tromboemboli vena dan emboli paru
Risiko VTE / PE dengan JAKi dilaporkan dalam tiga percobaan terkontrol plasebokontrol
dan dalam dua percobaan head-to-head (semua pada RoB rendah) ( tabel 4 ). Meskipun
jumlah kejadiannya rendah, dalam tiga percobaan ini, VTE hanya terjadi pada pasien

(NSAID), dan dua penelitian terakhir juga untuk riwayat divertikulitis. Selain itu, yang menerima tsDMARD (total enam kejadian, lima PE, satu fatal). 92 94 96

salah satu studi ini memiliki

Sepriano A, dkk. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 763
 Artritis reumatoid

Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
Meja 2 Keganasan pada pasien di bDMARD dibandingkan dengan pasien di csDMARDs (studi observasi)

studi Id Registri Intervensi Kontrol aHR (I vs C) Risiko bias

Semua jenis kanker

Wadstrom 2017 ARTIS TCZ csDMARDs 0,9 (0,7; 1,2) Rendah

JAMA Intern Med 31

ABA 0,9 (0,7; 1,1)

RTX 0,9 (0,7; 1,0)

TNFi 0,9 (0,9; 1,0)

Pasien dengan riwayat kanker

Silva-Fernández 2016 BSRBR-RA TNFi csDMARDs 0,6 (0,4; 0,9) Rendah

Reumatologi (Oxford) 30
RTX 0,4 (0,1; 1,8)

kanker padat (tidak termasuk nMsC)

Wadström 2017 ARTIS TCZ csDMARDs 1,0 (0,7; 1,3) Rendah

JAMA Intern Med 31
ABA 0,9 (0,7; 1,2)

RTX 0,9 (0,8; 1,1)

TNFi 0,9 (0,9; 1,0)

kanker kulit non-melanoma

Wadström 2017 ARTIS TCZ csDMARDs 0,9 (0,4; 2,2) Rendah

JAMA Intern Med 31
ABA 2.2 (1.3; 3.5)

RTX 1,0 (0,7; 1,6)

TNFi 1.1 (0.8; 1.4)

Melanoma

Wadström 2017 ARTIS TCZ csDMARD <5 acara Rendah

JAMA Intern Med 31
ABA 1,4 (0,7; 3,1)

RTX 0,7 (0,4; 1,4)

TNFi 0,8 (0,6; 1,2)

Kanker serviks

Kim 2016 Klaim database bDMARD csDMARDs 1,3 (0,9; 2,0) Tinggi
Arthritis Rheumatol 26

Wadström 2016 ARTIS TNFi csDMARDs 1.4 (0.6; 3.1) Rendah

Ann Rheum Dis 32

Kanker hematologis

Wadstrom 2017 ARTIS TCZ csDMARDs <5 acara Rendah

JAMA Intern Med 31
ABA 1,0 (0,5; 2.0)

RTX 0,7 (0,5; 1,2)

TNFi 0,9 (0,7; 1,1)

Limfoma

Mercer 2017 BSRBR-RA IFX csDMARDs 0,9 (0,4; 2,1) Rendah

Ann Rheum Dis 29
ETA 1,0 (0,5; 2,3)

ADA 1,0 (0,5; 2.0)

Semua TNFi 1,0 (0,6; 1,8)

Rincian tambahan dalam tabel tambahan online S32–59.

ABA, abatacept; ADA, adalimumab; aHR, HR yang disesuaikan; ARSTIS, Pengobatan anti-Rematik di Swedia Register; bDMARDs, obat antirematik yang memodifikasi penyakit biologis; BSRBR, British Society of Rheumatology Biologics Register;
csDMARDs, obat antirematik pemodifikasi penyakit sintetis konvensional; ETA, etanercept; IFX, infliximab; RA, artritis reumatoid; RTX, rituximab; TCZ, tocilizumab; TNFi, penghambat faktor nekrosis tumor; TOFA, tofacitinib.

Perforasi usus bagian bawah
Enam uji coba melaporkan risiko perforasi usus dengan interleukin (IL) -6 inhibitor
(IL-6i) bDMARDs (termasuk IL-6R dan IL-6 inhibitor) namun tanpa data observasi yang
tersedia ( Tabel 5 ). Dalam dua dari percobaan ini (keduanya pada lowRoB), perforasi
usus hanya terjadi pada pasien yang diobati dengan IL-6i. 73 88 Riwayat divertikulitis
adalah kriteria eksklusi hanya dalam satu penelitian, 73 dan tidak ada hubungan dengan
faktor risiko lain yang diketahui, misalnya, pengobatan dengan glukokortikoid atau
NSAID, telah dilaporkan dalam penelitian manapun. Risiko LIP dinilai pada sembilan
RCT / LTE pada pasien yang memakai tsDMARD dan semua tidak melaporkan kasus. 91
92 94 97 98 102108 110111
tidak ada perbedaan yang ditemukan di seluruh bDMARD. Risiko tuberkulosis meningkat
dengan TNFi, terutama dengan antibodi monoklonal, tetapi tuberkulosis telah terjadi
dalam uji coba b / tsDMARD lain yang digunakan pada RA. Risiko infeksi HZ tidak
meningkat dengan bDMARDs, tetapi dengan JAKi, terutama pada etnis tertentu. Risiko
keseluruhan keganasan (kecuali NMSC) dan MACE tidak meningkat untuk bDMARD atau
tsDMARDs. Risiko LIP yang diketahui setelah IL-6i telah dikonfirmasi lebih lanjut. VTE /
PE setelah JAKi adalah perhatian yang valid dan perlu evaluasi lebih lanjut.
Studi observasi didefinisikan sebagai jenis studi utama yang diminati dalam SLR yang
menilai keamanan terapi dalam AR. Penelitian observasi, pasien yang tidak dipilih dari praktik
sehari-hari dipelajari termasuk pasien dengan penyakit penyerta yang biasanya tidak memenuhi

diskusi syarat untuk RCT. Dengan demikian, studi observasional menghasilkan hasil yang lebih mudah

Bukti baru dari SLR ini tidak membenarkan perubahan pernyataan sebelumnya diterjemahkan ke apa yang ditemui dokter di 'dunia nyata' (validitas eksternal), dan dengan
bahwa bDMARD dapat digunakan dengan aman untuk mengobati pasien RA. 3 Selain demikian lebih informatif. Juga, tindak lanjut yang lama sangat ideal untuk mempelajari efek
itu, kesimpulan ini diperluas ke tsDMARDs, meskipun datanya masih agak terbatas. samping yang jarang terjadi, yang terlalu sulit untuk 'ditangkap' dalam RCT yang lebih pendek.
Risiko SI cukup meningkat dengan bDMARD dibandingkan dengan csDMARD dan Namun, studi observasi bukannya tanpa

764 Sepriano A, dkk. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653
 Artritis reumatoid

Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
Tabel 3 Peristiwa kardiovaskular utama, perbandingan antara bDMARD / tsDMARD yang berbeda (studi observasi)

studi Id Registri Intervensi Kontrol aHR (I vs C) Risiko bias

Peristiwa kardiovaskular utama

Harrold 2018 KORONA CZP TNFi lainnya aIRR: 1.0 (0.5; 2.1) Rendah

Ada Res arthritis 16

Jin 2018 Klaim database ABA TNFi 0,8 (0,7; 0,9) Tinggi
J Rheumatol 36

Kim 2017 Klaim database TCZ TNFi 0,8 (0,6; 1,3) Tinggi
Arthritis Rheumatol 37

Kim 2018 TCZ ABA 0,8 (0,6; 1,2) Tinggi

Semin Arthritis Rheum 38

Infark miokard

Jin 2018 Klaim database ABA TNFi 0,6 (0,4; 0,9) Tinggi
J Rheumatol 36

Kim 2017 Klaim database TCZ TNFi 0,7 (0,4; 1,3) Tinggi
Arthritis Rheumatol 37

Kim 2018 TCZ ABA 1.1 (0.7; 1.9) Tinggi

Semin Arthritis Rheum 38

Zhang 2016 Klaim database ADA ABA 1.2 (0.9; 1.6) Tinggi
Ann Rheum Dis 41
CZP 1.2 (0.8; 2.0)

ETA 1.3 (1.0; 1.8)

GOL 1.1 (0.6; 2.1)

IFX 1.3 (1.0; 1.7)

RTX 1.1 (0.8; 1.4)

TCZ 0,9 (0,5; 1,5)

TNFi 1.3 (1.0; 1.6)

stroke

Jin 2018 Klaim database ABA TNFi 1.1 (0.8; 1.5) Tinggi
J Rheumatol 36

Kim 2017 Klaim database TCZ TNFi 0,9 (0,5; 1,6) Tinggi
Arthritis Rheumatol 37

Kim 2018 TCZ ABA 0,7 (0,4; 1,4) Tinggi

Semin Arthritis Rheum 38

Gagal jantung

Generali 2019 Klaim database ABA ETA 1,4 (0,6; 3,5) Tinggi
Rheumatol Int 34

Jin 2018 Klaim database ABA TNFi 0,8 (0,3; 1,9) Tinggi
J Rheumatol 36

Kim 2018 Klaim database TCZ ABA 1.2 (0.7; 2.0) Tinggi
Semin Arthritis Rheum 38

Tromboemboli vena

Desai 2018 Klaim database TOFA TNFi 1.3 (0.8; 2.2) Tinggi
Arthritis Rheumatol 33

Jin 2018 Klaim database ABA TNFi 1,3 (0,6; 2,6) Tinggi
J Rheumatol 36

Rincian tambahan dalam tabel tambahan online S60–86.

ABA, abatacept; ADA, adalimumab; aHR, HR yang disesuaikan; aIRR, rasio tingkat kejadian yang disesuaikan; bDMARDs, obat antirematik yang memodifikasi penyakit biologis; CORRONA, Konsorsium Peneliti Reumatologi Amerika Utara; CZP, certolizumab pegol;
ETA, etanercept; GOL, golimumab; IFX, infliximab; RTX, rituximab; TCZ, tocilizumab; TNFi, penghambat faktor nekrosis tumor; TOFA, tofacitinib; tsDMARDs, menargetkan obat antirematik yang memodifikasi penyakit secara sintetis.

batasan. Misalnya, pasien dalam kelompok pengobatan yang berbeda mungkin memiliki
perbedaan prognostik (didorong oleh alokasi pengobatan non-acak) yang dapat
mengaburkan efek pengobatan (dibingungkan oleh indikasi). 4 Juga, bias informasi, terutama
yang relevan dalam studi dari database administratif ('klaim'), merupakan batasan yang
mungkin. Kami menilai bagaimana peneliti menangani masalah ini dan masalah lainnya
dengan menggunakan alat yang divalidasi untuk memperkirakan RoB keseluruhan untuk
setiap studi, yang harus dipertimbangkan saat menafsirkan hasil SLR ini.
Yang penting, bagaimanapun, kami juga telah mengevaluasi data keamanan dari RCT dan
LTE untuk obat-obatan yang belum banyak tersedia data 'dunia nyata'. Bahkan jika kebanyakan
RCT tidak diberdayakan untuk mendeteksi perbedaan efek samping antara kelompok perlakuan,
dan LTE tidak memiliki pembanding yang memungkinkan penilaian risiko yang tepat, sinyal
keamanan dini dapat dideteksi dan menginformasikan penelitian di masa mendatang. Dua
Contohnya adalah penilaian VTE / PE dengan JAKi dan ketidakseimbangan
mortalitas untuk sirukumab. 86 88 92 94 96
Bukti baru dari penelitian yang menilai risiko infeksi dengan bDMARD sebagian
besar sejalan dengan SLR 2016. Artinya, peningkatan risiko SI dengan bDMARD
dibandingkan dengan csDMARD dicatat lagi, tetapi tanpa perbedaan besar di antara
bDMARD. Data baru juga mendukung peningkatan risiko tuberkulosis dengan TNFi
monoklonal, terutama adalimumab, dibandingkan dengan etanercept (data yang
bertentangan pada SLR sebelumnya), tetapi ini adalah hasil kuantitatif dan bukan
kualitatif dan semua pasien yang menjalani terapi TNFi (dan sebagian besar bDMARD
lainnya) harus diuji (dan jika positif diobati) untuk tuberkulosis laten. 13 17 Selain itu, semua
studi (lama dan baru) berada pada RoB tinggi (misalnya, karena kurangnya validasi dari
hasil), yang menghambat pengambilan kesimpulan yang kuat. Risiko tuberkulosis
dengan non-TNFi masih kurang dipelajari. Meski risikonya lebih rendah

Sepriano A, dkk. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 765
 Artritis reumatoid

Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
Tabel 4 Tromboemboli vena pada pasien yang menggunakan tsDMARD (uji coba terkontrol secara acak)

studi Id (percobaan) Mengikuti Intervensi n VTe (%) Risiko bias

Uji coba terkontrol plasebo

Burmester 2018 12 PBO 221 0 (0) Rendah

Lancet (PILIH-BERIKUTNYA) 91
UPA 15 QD 221 0 (0)

UPA 30 QD 219 0 (0)

Dougados 2017 24 PBO 228 0 (0,0) Rendah

Ann Rheum Dis BAR 2 QD 229 0 (0,0)

(RABUILD) 92
BAR 4 QD 227 1 (0,4) *

Genovese 2018 24 PBO 169 0 (0) Rendah

Lancet (SELECT-BEYOND) 96 UPA 15 QD 164 3 (1,8) †

UPA 30 QD 165 1 (0,6) ‡

Uji coba head-to-head

Fleischmann 2017 52 MTX Q1W mono 210 1 (0,5) § Rendah

Arthritis Rheumatol (RA- BAR 4 QD mono 159 0 (0,0)

MULAI) 95
BAR 4 QD + MTX Q1W BAR 215 0 (0,0)

Taylor 2017 52 4 QD 487 1 (0,2) ¶ Rendah

N Engl J Med (RA-BEAM) 94 ADA 40 Q2W 330 0 (0,0)

* Emboli paru.
† Satu kasus emboli paru terjadi selama 12 minggu fase terkontrol PBO dan dua kasus (satu dengan trombosis vena dalam yang terjadi bersamaan) antara minggu ke 12 dan minggu ke 24 pada pasien yang beralih dari PBO
ke UPA15 (2/72 = 2,8%).
‡ Satu kasus emboli paru pada pasien yang beralih dari PBO ke UPA30 setelah minggu ke 12. § Kematian karena
tromboemboli paru.
¶Tromboflebitis.
mono, monoterapi; QD, sekali sehari; Q1W, seminggu sekali.

Tuberkulosis dengan rituximab dibandingkan dengan TNFi telah ditemukan, masih belum SLR saat ini menambah literatur yang tersedia dengan meningkatkan bukti yang
jelas apakah temuan ini mencerminkan cara kerja obat yang berbeda atau lebih baik menunjukkan tidak ada perbedaan dalam risiko infeksi HZ antara TNFi dan
dijelaskan oleh sisa perancu (misalnya, dengan pengobatan dengan glukokortikoid). 22 non-TNFi. Sebaliknya, satu studi dari database klaim menunjukkan peningkatan
risiko HZ dengan tofacitinib

Tabel 5 Perforasi usus pada pasien yang menggunakan bDMARD (penghambat IL-6) (uji coba terkontrol secara acak)

studi Id (percobaan) Mengikuti Intervensi n n perforasi usus (%) Risiko bias

Uji coba terkontrol plasebo

Aletaha 2017 24 PBO 294 0 (0,0) Rendah

Lancet (SIRROUND-T) 73 SIR 50 Q4W 292 2 (0,7)

SIR 100 Q2W 292 3 (1,0) *

Fleischmann 2017 24 PBO 181 0 (0,0) Rendah

Arthritis Rheumatol SAR 150 Q2W 181 0 (0,0)

(TARGET) 79
SAR 200 Q2W 184 0 (0,0)

Takeuchi 2016 12 PBO 29 0 (0,0) Tidak jelas

Mod Rheumatol 85 OKZ 60 Q4W 32 0 (0,0)

OKZ 120 Q4W 32 0 (0,0)

OKZ 240 Q4W 26 0 (0,0)

Takeuchi 2017 52 PBO 556 1 (0,2) † Tidak jelas

Ann Rheum Dis SIR 50 Q4W 663 1 (0,2) ‡

(SIRROUND-D) 86
SIR 100 Q2W 662 0 (0,0)

Uji coba head-to-head

Burmester 2017 24 ADA 40 Q2W 184 0 (0,0) Rendah

Ann Rheum Dis SAR 200 Q2W 184 0 (0,0)

(RAJA) 74

Taylor 2018 68 ADA 40 Q2W 186 0 (0,0) Rendah

Ann Rheum Dis SIR 50 Q4W 186 1 (0,5) §

(SIRROUND-H) 88
SIR 100 Q2W 187 1 (0,5) §

* Dua perforasi tambahan terjadi pada pasien yang beralih dari plasebo ke SIR 100 setelah minggu ke 24 hingga minggu ke 52; dengan demikian, secara total, tujuh perforasi terjadi (tiga perforasi gastrointestinal atas dan
empat perforasi usus bawah).

† Perforasi gastrointestinal bagian atas.

‡ Perforasi usus bagian bawah (pasien diacak untuk PBO dengan pelarian awal ke SIR 50). §Lokasi tidak
ditentukan.
ADA, adalimumab; OKZ, olokizumab; PBO, plasebo; Q2W, setiap 2 minggu; Q4W, setiap 4 minggu; SAR, sarilumab; SIR, sirukumab.

766 Sepriano A, dkk. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653

dibandingkan dengan abatacept. 14 RCT dan LTE kurang informatif karena sejumlah
kecil kasus (kebanyakan ringan), tetapi menunjukkan efek kelas untuk JAKis dan
infeksi oleh HZ sangat relevan dalam bahasa Jepang. 108 dan pasien Korea dengan
RA. 112 Alasan distribusi geografis ini masih belum diketahui, tetapi kecenderungan
genetik dapat berperan. Vaksinasi HZ langsung terbukti aman dan efektif dalam
memicu respons imun, 113 tetapi tidak mengurangi risiko infeksi dalam penelitian lain
(kemungkinan kurang kuat), 114 pada pasien dengan RA mulai tofacitinib. Vaksin HZ
rekombinan non-hidup tersedia tetapi belum diuji dalam RA. 115 Lebih banyak data
diperlukan untuk mengklarifikasi peran vaksinasi HZ pada RA terutama pada pasien
yang mulai menggunakan JAKi. 116
Risiko LIP secara konsisten ditemukan meningkat pada pasien yang memakai
tocilizumab dalam tiga studi observasi independen yang termasuk dalam SLR ini, 42–44 yang menginformasikan pembaruan SLR ini di masa mendatang, mengikuti revisi berkala
sejalan dengan bukti yang ada. 117 Sejauh ini, data 'dunia nyata' tentang IL-6Ri hanya
tersedia untuk tocilizumab, tetapi data dari RCT menunjukkan efek kelas. Risiko LIP
dengan sarilumab harus dievaluasi ulang setelah data registri tersedia. Skrining untuk
faktor risiko LIP (misalnya, riwayat divertikulitis) disarankan sebelum memulai IL-6Ri. 117
Lebih banyak studi observasi jangka panjang (dengan pembanding yang tepat)
diperlukan untuk mengklarifikasi risiko LIP dengan JAKi yang terlihat dalam analisis
data uji coba yang dikumpulkan sebelumnya. 118–120
Secara keseluruhan, risiko MACE tidak berbeda antara bDMARD dan csDMARD atau
di antara bDMARD yang berbeda. Sebagai catatan, sebagian besar bukti berasal dari studi
tentang 'database klaim' dengan risiko bias yang tinggi. Satu RCT label terbuka baru-baru
ini, tidak termasuk dalam SLR karena diterima untuk publikasi setelah pencarian dilakukan
(8 Maret 2019), membandingkan risiko MACE antara tocilizumab dan etanercept selama
rata-rata 3,2 tahun masa tindak lanjut pada pasien dengan ≥1 faktor risiko kardiovaskular
tradisional (CV) dan juga tidak ditemukan perbedaan risiko MACE. 121 Sebaliknya, data RCT
menunjukkan ketidakseimbangan dalam jumlah kematian (juga oleh MACE) antara
sirukumab dan plasebo / pembanding aktif, yang menghentikan perkembangan
selanjutnya pada RA. 122
Sementara satu studi observasi yang dilakukan dengan data 'klaim' tidak
menunjukkan peningkatan risiko VTE yang signifikan dengan tofacitinib dibandingkan
denganTNFi, 33 Data dari RCT yang termasuk dalam SLR ini menunjukkan peningkatan
risiko VTE dengan JAKi. Data ini sejalan dengan analisis gabungan baru-baru ini dari
program uji klinis baricitinib, di mana VTE terjadi secara eksklusif di antara pasien yang
menggunakan baricitinib 4mg, tetapi tidak baricitinib 2mg atau plasebo selama 24 minggu
periode terkontrol plasebo. 123 Peristiwa tambahan diamati pada pasien yang diobati
dengan baricitinib 2 dan 4mg setelah 24 minggu pertama paparan. Analisis sementara
dari studi label terbuka yang sedang berlangsung (A3921133) melaporkan peningkatan
risiko pembekuan darah di vena dalam dan di paru-paru dengan 5mg dan, terutama,
dengan dosis 10mg dua kali sehari tofacitinib dibandingkan dengan pasien yang
memakai TNFi di pasien dengan faktor risiko ≥1CV. 124 125 Analisis sementara ini diterbitkan
setelah penelusuran literatur (8 Maret 2019) dan setelah rapat gugus tugas untuk
rekomendasi EULAR tentang pengelolaan RA sudah dilakukan. Data ini menunjukkan
bahwa JAKi meningkatkan risiko VTE, di atas efek yang mendasari RA itu sendiri, 126 terutama
pada pasien dengan faktor risiko KV, tetapi risikonya rendah dan dengan mekanisme
patogenik yang tidak jelas. Meskipun demikian, berdasarkan bukti yang tersedia saat ini,
European Medicine Agency (EMA) telah mengeluarkan peringatan untuk menggunakan
tofacitinib dan baricitinib dengan hati-hati pada pasien RA dengan faktor risiko VTE. 124 127
Selain itu, Food and Drug Administration tidak menyetujui dosis 4mg baricitinib. 128 129 Studi
observasi jangka panjang yang dirancang dengan baik akan menjadi kunci untuk
memperjelas masalah ini dalam waktu dekat. Meskipun SLR ini bertujuan untuk memasukkan
semua hasil keamanan, studi yang menilai keamanan penggunaan DMARD selama
kehamilan tidak dapat dimasukkan. Juga, studi terkontrol yang menilai keamanan jangka
panjang
Sepriano A, dkk. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653
Artritis reumatoid
Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
glukokortikoid masih kurang. Dua penelitian (tanpa pembanding) telah menunjukkan
bahwa pengobatan dengan glukokortikoid dapat dikaitkan dengan peningkatan mortalitas,
dan dalam salah satu penelitian ini, risikonya bergantung pada dosis. 130 131 Pembaca
mengacu pada poin EULAR yang perlu dipertimbangkan untuk penggunaan DMARDs
pada kehamilan dan menyusui dan rekomendasi EULAR tentang manajemen terapi
glukokortikoid pada penyakit rematik. 132 133 Baru-baru ini, EMA memperingatkan praktisi
tentang risiko gagal hati parah dengan tocilizumab, berdasarkan data yang belum
dipublikasikan. 134
Akhirnya, meskipun studi observasi pertama tentang tsDMARD dapat dimasukkan
(semua tentang tofacitinib), sebagian besar bukti yang disertakan dalam SLR ini tetap
berlaku untuk bDMARD. Dengan lebih banyak tsDMARD yang diharapkan disetujui di
tahun-tahun mendatang, lebih banyak bukti 'dunia nyata' akan dihasilkan untuk
rekomendasi manajemen RA.
Afiliasi penulis
1 Departemen Reumatologi, Leiden University Medical Center, Leiden, Belanda
2 Sekolah kedokteran nOVa, Universidade nova de lisboa, lisboa, Portugal, lisboa, Portugal
3 Divisi Reumatologi, Departemen Kedokteran 3, Universitas Kedokteran Wina, Wina, austria
4 Departemen Kedokteran ke-2, Rumah Sakit Hietzing, Wina, austria
5 Departemen Reumatologi, Rumah Sakit Cochin. bantuan Publique - Hôpitaux de Paris, Paris, Prancis
6 Epidemiologi Klinis dan Biostatistik, inseRM U1153, Paris, Prancis
7 Departemen Reumatologi dan Imunologi Klinis, Pusat Medis Universitas amsterdam,
amsterdam, Belanda
8 institut infeksi, kekebalan dan peradangan, Sekolah Tinggi Kedokteran Hewan dan ilmu kehidupan,
Universitas Glasgow, Glasgow, Inggris
9 Departemen Rematologi, Pusat Medis Universitas Utrecht, Utrecht, Belanda
10 Departemen Reumatologi dan Imunologi Klinis, Charité
Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Jerman
11 eUlaR Komite Tetap Orang dengan Arthritis / Rematik di eropa, Zurich, Swiss
12 Pusat Kesehatan Pribadi, Institut Feinstein untuk Penelitian Medis, Northwell Health, New York,
New York, Usa
13 amsterdam University Medical Center (aRC), amsterdam, Belanda
14 Departemen Rematologi, Zuyderland Medical Center, Heerlen, Belanda
Kontributor semua penulis berkontribusi dan akhirnya menyetujui naskah saat ini.
Pendanaan liga eropa melawan Rematik. seperti yang didukung oleh hibah doktoral dari “Fundação
para 12 a Ciência e Tecnologia” (sFRH / BD / 108246/2015).
Minat yang bersaing sebagai: Honoraria sebagai pembicara: novartis. aK: Bristol-Myers squibb,
Celgene, Merck sharp & Dohme dan Pfizer. Js: Hibah dari abbvie, astraZeneca, Janssen, lilly,
novartis, Roche dan honor dari abbvie, amgen, astraZeneca, astro, BMs, Celgene, Celltrion, Chugai,
Gilead, ilTOO, Janssen, lilly, MsD, novartis-sandoz, Pfizer, Roche, samsung, sanofi dan UCB. DvdH:
Menerima biaya konsultasi dari abbVie, amgen, astellas, astraZeneca, BMs, Boehringer ingelheim,
Celgene, Daiichi, eli-lilly, Galapagos, Gilead, GlaxosmithKline, Janssen, Merck, novartis, Pfizer,
Regeneron, Roche, sanofi, Takeda Farmasi dan Direktur Pencitraan Reumatologi bv. MD: Menerima
hibah penelitian dari dan honorarium atas partisipasinya di dewan penasihat dan / atau simposium
yang diselenggarakan oleh Pfizer, UCB, abbVie, lilly, novartis, BMs, Roche dan Merck. RvV:
Dukungan dan hibah penelitian: BMs, GsK, lilly, Pfizer, UCB Pharma. Konsultasi, honorarium: abbVie,
astraZeneca, Biotest, Celgene, GsK, Janssen, lilly, novartis, Pfizer, servier dan UCB. iMci: hibah dari
astraZeneca, UCB, BMs, Janssen, GsK, Compugen, Boehringer, Celgene dan honor dari abbvie,
BMs, Janssen, novartis, UCB, astraZeneca, Celgene, Causeway, lilly, leo dan novimmune. JB:
Honoraria sebagai pembicara dan untuk konsultasi: abbvie, lilly, MsD, Roche, sanofi dan sUn. GRB:
Honoraria sebagai pembicara dan untuk konsultasi: abbvie, BMs, Gilead, lilly, MsD, Pfizer, UCB,
Roche dan sanofi. MdW: Selama dua tahun terakhir, Stichting Tools telah menerima biaya kuliah atau
konsultasi atas kontribusi Maarten de Wit dari abbvie, Celgene, eli lilly, Janssen-Cilag dan Pfizer. lF:
tidak ada. Rl: Menerima biaya konsultasi dari abbVie, BMs, Celgene, eli-lilly, Galapagos,
Persetujuan pasien untuk publikasi tidak dibutuhkan.
Provenance dan peer review tidak ditugaskan; peer review secara eksternal.
767
 Artritis reumatoid
ID ORCId
alexandre sepriano http://orcid.org/0000-0003-1954-0229
andreas Kerschbaumer http://orcid.org/0000-0002-6685-8873
Désirée van der Heijde http://orcid.org/0000-0002-5781-158X
Maarten de Wit http://orcid.org/0000-0002-8428-6354
Referensi
1 smolen Js, van der Heijde D, Machold KP, dkk. Proposal untuk nomenklatur baru obat antirematik yang
memodifikasi penyakit: Tabel 1. Ann Rheum Dis 2014; 73: 3–5. smolen Js, landewé R, Bijlsma J, dkk. Rekomendasi
2 eUlaR untuk pengelolaan artritis reumatoid dengan obat antirematik modifikasi penyakit biologis dan
sintetis: pembaruan 2019. ann Rheum dis (dalam revisi). Annals of the Rheumatic Diseases 2019; 69:
964–75.
3 Ramiro s, sepriano a, Chatzidionysiou K, dkk. keamanan DMaRD sintetis dan biologis: tinjauan literatur
sistematis yang menginformasikan pembaruan 2016 dari rekomendasi eUlaR untuk pengelolaan
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2017; 76: 1101–36.
4 landewé RBM. editorial: methotrexate menyelamatkan nyawa: mutiara penelitian observasional.
Radang Sendi & Rematik 2013; 65: 307–9. Kerschbaumer a, sepriano a, Js yang dicuri, dkk. kemanjuran
5 pengobatan farmakologis rheumatoid arthritis: tinjauan literatur sistematis menginformasikan
pembaruan 2019 dari rekomendasi eUlaR untuk pengelolaan rheumatoid arthritis. ann Rheum dis
2019 (dalam revisi). Annals of the Rheumatic Diseases
2020; 79: 731–46.
6 sackett DWR, RosenbergW, dkk. Pengobatan Berbasis Bukti: bagaimana mempraktikkan dan mengajar EBM. London:
Churchill Livingstone, 1997.
7 Hayden Ja, Côté P, evaluasi Bombardier C. kualitas studi prognosis dalam tinjauan sistematis. Ann
Intern Med 2006; 144: 427–37. Higgins JPT, altman DG, Gotzsche PC, dkk. Alat kolaborasi
8 Cochrane untuk menilai risiko bias dalam uji coba acak. BMJ 2011; 343: d5928.
9 2019. tersedia: file: /// C: /Users/User/Downloads/bmjopen-2017-august-7-8-inlinesupplementary-material-3.pdf
[diakses 14 Des 2019].
10 Bruce es, Kearsley-Fleet l, Watson KD, dkk. Resiko dari Pneumocystis jirovecii
pneumonia pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang diobati dengan inhibitor faktor nekrosis tumor α: Hasil
dari masyarakat Inggris untuk Rheumatology Biologics Register for Rheumatoid arthritis: Tabel 1. Reumatologi 2016;
55: 1336–7. Carrara G, Bortoluzzi a, sakellariou G, dkk. Risiko rawat inap untuk infeksi bakteri serius pada
11 pasien dengan rheumatoid arthritis yang diobati dengan biologik. analisis dari hubungan catatan pada studi
penyakit rematik dari masyarakat Italia untuk reumatologi. Clin Exp Rheumatol 2019; 37: 60–6. Cecconi M,
Ranza R, Titton DC, dkk. kejadian efek samping infeksius pada pasien dengan rheumatoid arthritis dan
spondyloarthritis pada Biologic Drugs-Data dari Brazilian Registry untuk pemantauan biologis. J Clin
12 Rheumatol 2018; 25:25. Cho sK, Kim D, Won s, dkk. keamanan melanjutkan DMaRD biologis pada pasien
yang mengembangkan tuberkulosis setelah pengobatan anti-TnF. Semin Arthritis Rheum
13
2017; 47: 102–7.
14 Curtis JR, Xie F, Yun H, dkk. Risiko perbandingan dunia nyata dari infeksi virus herpes pada tofacitinib dan pasien yang
diobati secara biologis dengan rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2016; 75: 1843–7.
15 Grøn Kl, arkema eV, Glintborg B, dkk. Resiko infeksi serius pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang dirawat
dalam perawatan rutin dengan abatacept, rituximab dan tocilizumab di Denmark dan swedia. Ann Rheum Dis 2019;
78: 320–7. Harrold lR, litman HJ, saunders KC, dkk. Risiko infeksi serius selama satu tahun pada pasien yang
16 diobati dengan pegol certolizumab dibandingkan dengan penghambat TnF lain dalam pengaturan dunia nyata:
data dari registri artritis reumatoid AS nasional. Ada Res arthritis 2018; 20: 2.
17 lim CH, Chen HH, Chen YH, dkk. Risiko penyakit tuberkulosis pada pasien rheumatoid arthritis pada terapi
biologis dan target: pengalaman dunia nyata selama 15 tahun di Taiwan. PLoS One 2017; 12: e0178035.
18 Machado Marina amaral de Ávila, Moura Csde, Guerra sF, dkk. efektivitas dan keamanan
tofacitinib di rheumatoid arthritis: studi kohort. Ada Res arthritis
2018; 20:60.
19 Mori s, Yoshitama T, Hidaka T, dkk. Risiko perbandingan infeksi rawat inap antara agen biologis pada
pasien rheumatoid arthritis: studi kohort retrospektif multicenter di Jepang. PLoS One 2017; 12: e0179179.
Pawar a, Desai RJ, solomon DH, dkk. Risiko infeksi serius pada tocilizumab dibandingkan obat biologis lain
20 pada pasien dengan rheumatoid arthritis: studi kohort multidatabase. Ann Rheum Dis 2019; 78: 456–64.
Richter a, daftar J, schneider M, dkk. dampak pengobatan dengan DMaRD biologis pada risiko sepsis atau
kematian setelah infeksi serius pada pasien dengan artritis reumatoid. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1667–73.
21 Rutherford ai, Patarata e, subesinghe s, dkk. Infeksi oportunistik pada pasien rheumatoid arthritis yang
terkena terapi biologis: hasil dari masyarakat Inggris untuk rheumatology biologics mendaftar untuk
rheumatoid arthritis. Reumatologi
22
2018; 57: 997–1001 .
23 Rutherford ai, subesinghe s, Hyrich Kl, dkk. infeksi serius pada pasien yang diobati secara biologis
dengan rheumatoid arthritis: hasil dari masyarakat Inggris
768 Sepriano A, et
Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
untuk rheumatology biologics daftar untuk rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2018; 17: annrheumdis-2017-212825–-2010.
24 silva-Fernández l, De Cock D, lunt M, dkk. risiko infeksi serius setelah 1 tahun antara pasien
dengan rheumatoid arthritis yang diobati dengan rituximab atau dengan TnFi kedua setelah
kegagalan TnFi awal: hasil dari masyarakat Inggris untuk reumatologi biologi mendaftar untuk
rheumatoid arthritis. Reumatologi
2018; 57: 1533–40.
25 Zamora-legoff Ja, Krause Ml, Crowson Cs, dkk. Risiko infeksi serius pada pasien dengan penyakit
paru-paru interstitial terkait artritis reumatoid. Clin Rheumatol
2016; 35: 2585–9.
26 Kim sC, schneeweiss s, liu J, dkk. Obat antirematik yang memodifikasi penyakit biologis dan risiko
displasia serviks tingkat tinggi dan kanker serviks pada rheumatoid arthritis: studi kohort. Arthritis
Rheumatol 2016; 68: 2106–13. lange e, Blizzard l, Venn a, dkk. Obat anti-rematik penyakit dan
27 kanker kulit non-melanoma pada pasien radang sendi: studi kohort retrospektif. Reumatologi 2016;
55: 1594–600.
28 Mercer lK, menanyakan J, Raaschou P, dkk. Risiko melanoma invasif pada pasien dengan rheumatoid
arthritis yang diobati dengan biologis: hasil dari proyek kolaboratif dari 11 register biologis eropa. Ann Rheum
Dis 2017; 76: 386–91. Mercer lK, Galloway JB, lunt M, dkk. Risiko limfoma pada pasien yang terpapar terapi
29 faktor nekrosis antitumour: hasil dari masyarakat Inggris untuk rheumatology biologics register untuk
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017; 76: 497–503. silva-Fernández l, lunt M, Kearsley-Fleet l, dkk. Insiden
kanker pada pasien dengan rheumatoid arthritis dan keganasan sebelumnya yang menerima inhibitor TnF
30 atau rituximab: hasil dari masyarakat Inggris untuk rheumatology biologics RegisterRheumatoid arthritis. Reumatologi
2016; 55: 2033–9. Wadström H, Frisell T, meminta J, dkk. Neoplasma ganas pada pasien dengan rheumatoid
arthritis yang diobati dengan penghambat faktor nekrosis tumor, tocilizumab, abatacept, atau rituximab dalam
praktik klinis. JAMA Intern Med 2017; 177: 1605–12. Wadström H, Frisell T, sparén P, dkk. Apakah
31 penghambat Ra atau TnF meningkatkan risiko neoplasia serviks atau kekambuhan neoplasia sebelumnya?
studi nasional dari swedia. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1272–8. Desai RJ, Pawar a, Weinblatt Me, dkk. Risiko
komparatif vena
32
33
tromboemboli pada pasien rheumatoid arthritis yang menerima tofacitinib versus mereka yang menerima
penghambat faktor nekrosis tumor: sebuah studi kohort observasional. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 892–900.
34 Generali e, Carrara G, Kallikourdis M, dkk. Risiko rawat inap untuk gagal jantung pada pasien rheumatoid
arthritis yang diobati dengan etanercept dan abatacept. Rheumatol Int
2019; 39: 239–43.
35 Herrinton lJ, Ray GT, Curtis JR, dkk. sebuah studi observasi risiko kardiovaskular yang terkait dengan
terapi rheumatoid arthritis: perbandingan dua pendekatan analitis. Perm 2018; 22:19.
36 Jin Y, Kang eH, Brill G, dkk. Risiko kardiovaskular (cv) setelah memulai abatacept versus inhibitor TnF pada
pasien rheumatoid arthritis dengan dan tanpa penyakit cv baseline. J Rheumatol 2018; 45: 1240–8. Kim sC,
solomon DH, Rogers JR, dkk. Keamanan kardiovaskular tocilizumab versus penghambat faktor nekrosis tumor
37 pada pasien dengan rheumatoid arthritis: studi kohort MultiDatabase. Arthritis Rheumatol 2017; 69: 1154–64. Kim
sC, solomon DH, Rogers JR, dkk. tidak ada perbedaan dalam risiko kardiovaskular dari tocilizumab versus
abatacept untuk rheumatoid arthritis: sebuah studi kohort multi-database.
38
Semin Arthritis Rheum 2018; 48: 399–405. dpl rendah, simon DPM, lunt M, dkk. Hubungan antara
39 pajanan terhadap terapi penghambat faktor nekrosis tumor dan kejadian dan beratnya infark miokard
pada pasien artritis reumatoid. Ann Rheum Dis 2017; 76: 654–60. Meissner Y, Richter a, Manger B, dkk.
efek samping yang serius dan risiko stroke pada pasien dengan rheumatoid arthritis: hasil dari
40 kelompok kelinci Jerman. Ann Rheum Dis 2017; 76: 1583–90.
41 Zhang J, Xie F, Yun H, dkk. Efek komparatif biologis pada risiko kardiovaskular di antara pasien yang lebih tua
dengan rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1813–8. Monemi s, Berber e, sarsour K, dkk. insiden
42 perforasi gastrointestinal pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang diobati dengan tocilizumab dari uji
klinis, pascapemasaran, dan sumber data dunia nyata. Ada Rheumatol 2016; 3: 337–52. strangfeld a, Richter
a, siegmund B, dkk. Risiko perforasi usus bagian bawah pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang diobati
43 dengan tocilizumab dibandingkan dengan pengobatan dengan DMaRD sintetik biologis atau konvensional
lainnya. Ann Rheum Dis
2017; 76: 504–10.
44 Xie F, Yun H, Bernatsky s, dkk. Laporan singkat: risiko perforasi gastrointestinal di antara pasien rheumatoid
arthritis yang menerima tofacitinib, tocilizumab, atau perawatan biologis lainnya. Arthritis Rheumatol 2016;
68: 2612–7. Brodszky V, Bíró a, szekanecz Z, dkk. Penentu kelangsungan hidup obat biologis pada
45 rheumatoid arthritis: bukti dari pusat reumatologi Hongaria selama 8 tahun data retrospektif. ClinicoEcon 2017;
9: 139–47. ebina K, Hashimoto M, YamamotoW, dkk. Retensi obat dan alasan penghentian antara tujuh
biologis pada pasien dengan rheumatoid arthritis -The answer cohort study. PLoS One 2018; 13: e0194130.
46 Gottenberg Je, Morel J, Perrodeau e, dkk. Efektivitas komparatif dari rituximab, abatacept, dan tocilizumab
pada orang dewasa dengan rheumatoid arthritis dan respon yang tidak memadai terhadap inhibitor TnF:
studi kohort prospektif. BMJ 2019; 364: l67.
47
Al. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653

48 leon l, Gomez a, Vadillo C, dkk. reaksi obat merugikan yang parah terhadap obat anti-rematik yang mengubah
penyakit biologis pada pasien usia lanjut dengan artritis reumatoid dalam praktik klinis. Clin Exp Rheumatol 2018;
36: 29–35. narongroeknawin P, Chevaisrakul P, Kasitanon n, dkk. Kelangsungan hidup obat dan alasan
49 penghentian penyakit biologis pertama yang memodifikasi obat antirematik pada pasien Thailand dengan
rheumatoid arthritis: analisis dari penyakit reumatik Thailand sebelum pendaftaran otorisasi. Int J Rheum Dis 2018;
21: 170–8. Jani M, DixonWG, Kersley-Fleet l, dkk. Risiko spesifik obat dan karakteristik kejadian lupus dan
vaskulitis pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang diobati dengan TnFi: hasil dari BsRBR-Ra. RMD Terbuka 2017;
50 3: e000314. Yun H, Xie F, Beyl Rn, dkk. Risiko hipersensitivitas terhadap agen biologis di antara pasien Medicare
dengan rheumatoid arthritis. Perawatan Arthritis Res
51
2017; 69: 1526–34.
52 apsangikar P, Chaudhry s, naik M, dkk. sebuah studi klinis prospektif, acak, tersamar ganda, komparatif tentang
kemanjuran dan keamanan adalimumab biosimilar dengan produk inovator pada pasien dengan artritis reumatoid
aktif dengan dosis metotreksat yang stabil. Indian J Rheumatol 2018; 13: 84–9. Bae sC, Kim J, Choe JY, dkk. fase
iii, multicentre, randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group trial yang membandingkan keamanan
53 dan kemanjuran HD203, dengan inovator etanercept, dalam kombinasi dengan methotrexate, pada pasien
dengan rheumatoid arthritis: studi HeRa. Ann Rheum Dis 2017; 76: 65–71. Choe JY, Prodanovic n, niebrzydowski
J, dkk. studi fase iii acak, tersamar ganda, yang membandingkan sb2, biosimilar infliximab, dengan produk
referensi infliximab yang dibuat ulang pada pasien dengan artritis reumatoid sedang hingga berat meskipun telah
54 menjalani terapi metotreksat. Ann Rheum Dis 2017; 76: 58–64. Cohen s, Genovese MC, Choy e, dkk. khasiat dan
keamanan biosimilar aBP 501 dibandingkan dengan adalimumab pada pasien dengan rheumatoid arthritis
sedang sampai berat: studi ekivalensi fase iii acak, tersamar ganda, fase iii. Ann Rheum Dis
55
2017; 76: 1679–87.
56 Cohen sB, alonso-Ruiz a, Klimiuk Pa, dkk. kemanjuran, keamanan dan imunogenisitas yang
serupa dari adalimumab biosimilar Bi 695501 dan produk referensi Humira pada pasien dengan
rheumatoid arthritis yang cukup aktif: hasil dari fase iii studi ekivalensi VOlTaiRe-Ra acak. Ann
Rheum Dis
2018; 77: 914–21.
57 Cohen sB, alten R, Kameda H, dkk. uji coba terkontrol secara acak yang membandingkan PF06438179 /
GP1111 (suatu biosimilar infliximab) dan produk referensi infliximab untuk pengobatan artritis reumatoid
aktif sedang hingga berat meskipun dengan terapi metotreksat. Ada Res arthritis 2018; 20: 155.
Fleischmann RM, alten R, Pileckyte M, dkk. studi klinis komparatif PF-06410293, kandidat adalimumab
58 biosimilar, dan produk referensi adalimumab (Humira®) dalam pengobatan rheumatoid arthritis aktif. Ada
Res arthritis
2018; 20: 178.
59 Jamshidi a, Gharibdoost F, Vojdanian M, dkk. fase iii, uji klinis acak, dua lengan, double-blind, paralel, aktif
terkontrol, dan non-inferioritas untuk membandingkan kemanjuran dan keamanan biosimilar adalimumab
(CinnoRa®) dengan produk referensi (Humira®) pada pasien dengan rheumatoid arthritis aktif. Ada Res
arthritis
2017; 19: 168.
60 Jani RH, Gupta R, Bhatia G, dkk. studi prospektif, acak, tersamar ganda, multisenter, kelompok paralel,
terkontrol aktif untuk membandingkan kemanjuran dan keamanan biosimilar adalimumab (exemptia; ZRC-3197)
dan adalimumab (Humira) pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis 2016; 19: 1157–68.
Matsuno H, Tomomitsu M, Hagino a, dkk. Tahap iii, studi multisenter, tersamar ganda, acak, kelompok paralel
61 untuk mengevaluasi kesamaan antara lBeC0101 dan produk referensi etanercept dalam hal kemanjuran dan
keamanan pada pasien dengan artritis reumatoid aktif yang tidak merespons metotreksat secara memadai. Ann
Rheum Dis
2018; 77: 488–94.
62 Matucci-Cerinic M, allanore Y, Kavanaugh a, dkk. khasiat, keamanan dan imunogenisitas GP2015, sebuah
biosimilar etanercept, dibandingkan dengan referensi etanercept pada pasien dengan rheumatoid arthritis
sedang hingga berat: hasil 24 minggu dari fase perbandingan iii, acak, studi eQUiRa double-blind. RMD
Terbuka
2018; 4: e000757.
63 Park W, Božić-Majstorović l, Milakovic D, dkk. Perbandingan biosimilar CT-P10 dan inovator rituximab pada
pasien dengan rheumatoid arthritis: uji coba fase 3 terkontrol secara acak. MAbs 2018; 10: 934–43. smolen Js,
Choe JY, Prodanovic n, dkk. Membandingkan biosimilar sb2 dengan referensi infliximab setelah 54 minggu uji
64 coba double-blind: hasil klinis, struktural dan keamanan.
Reumatologi 2017; 56: 1771–9.
65 smolen Js, Choe JY, Prodanovic n, dkk. keamanan, imunogenisitas dan kemanjuran setelah beralih
dari infliximab referensi ke biosimilar sb2 dibandingkan dengan infliximab referensi berkelanjutan dan
sb2 pada pasien dengan rheumatoid arthritis: hasil dari studi transisi acak, double-blind, fase iii. Ann
Rheum Dis
2018; 77: 234–40.
66 smolen Js, Cohen sB, Tony HP, dkk. uji coba tersamar ganda secara acak untuk mendemonstrasikan
bioekuivalensi GP 2013 dan referensi rituximab yang dikombinasikan dengan metotreksat pada pasien dengan
artritis reumatoid aktif. Ann Rheum Dis
2017; 76: 1598–602.
67 Weinblatt Me, Baranauskaite a, Dokoupilova e, dkk. beralih dari referensi adalimumab ke sB5
(adalimumab Biosimilar) pada pasien dengan reumatoid
Sepriano A, dkk. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653
Artritis reumatoid
Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
arthritis: Hasil studi acak Fifty-Two-Week fase iii. Arthritis Rheumatol
2018; 70: 832–40.
68 Weinblatt Me, Baranauskaite a, niebrzydowski J, dkk. Tahap iii studi acak sB5, sebuah adalimumab
Biosimilar, versus referensi adalimumab pada pasien dengan rheumatoid arthritis sedang hingga berat. Arthritis
Rheumatol 2018; 70: 40–8. Yoo DH, Racewicz a, Brzezicki J, dkk. studi acak fase iii untuk mengevaluasi
69 efikasi dan keamanan CT-P13 dibandingkan dengan referensi infliximab pada pasien dengan rheumatoid
arthritis aktif: hasil 54 minggu dari studi PlaneTRa. Ada Res arthritis 2016; 18: 82.
70 emery P, Vencovský J, sylwestrzak a, dkk. khasiat dan keamanan jangka panjang pada pasien dengan
rheumatoid arthritis yang dilanjutkan dengan sb4 atau peralihan dari etanercept referensi ke sb4. Ann Rheum
Dis 2017; 76: 1986–91. Tanaka Y, Yamanaka H, Takeuchi T, dkk. keamanan dan kemanjuran CT-P13 pada
71 pasien Jepang dengan rheumatoid arthritis dalam fase ekstensi atau setelah beralih dari infliximab. Mod
Rheumatol 2017; 27: 237–45. Yoo DH, Prodanovic n, Jaworski J, dkk. khasiat dan keamanan CT-P13
(biosimilar infliximab) pada pasien dengan rheumatoid arthritis: perbandingan antara beralih dari referensi
72 infliximab ke CT-P13 dan melanjutkan CT-P13 dalam studi ekstensi PlaneTRa. Ann Rheum Dis 2017; 76:
355–63. aletaha D, Bingham CO, Tanaka Y, dkk. khasiat dan keamanan sirukumab pada pasien dengan artritis
reumatoid aktif refrakter terhadap terapi anti-TnF (siRROUnD-T): studi fase 3 acak, tersamar ganda, terkontrol
plasebo, kelompok paralel, multinasional. Lancet 2017; 389: 1206–17. Burmester GR, lin Y, Patel R, dkk. khasiat
73 dan keamanan monoterapi sarilumab versus monoterapi adalimumab untuk pengobatan pasien dengan artritis
reumatoid aktif (raja): uji coba fase iii kelompok paralel, tersamar ganda, acak. Ann Rheum Dis 2017; 76:
840–7. Burmester GR, Mcinnes iB, Kremer J, dkk. sebuah studi fase iib acak dari mavrilimumab, sebuah
antibodi monoklonal alfa reseptor GM-CsF baru, dalam pengobatan rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017;
74 76: 1020–30. Burmester GR, Mcinnes iB, Kremer JM, dkk. Mavrilimumab, reseptor faktor penstimulasi koloni
granulosit-makrofag manusia sepenuhnya α antibodi monoklonal: keamanan dan kemanjuran jangka panjang
pada pasien dengan artritis reumatoid. Arthritis Rheumatol 2018; 70: 679–89.
75
76
77 Damjanov n, Tlustochowicz M, aelion J, dkk. keamanan dan kemanjuran sBi-087, agen subkutan
untuk deplesi sel B, pada pasien dengan rheumatoid arthritis aktif: hasil dari fase ii acak, double-blind,
studi terkontrol plasebo. J Rheumatol 2016; 43: 2094–100.
78 amril P, Rondon J, Parrino J, dkk. keamanan dan tolerabilitas sarilumab subkutan dan tocilizumab
intravena pada pasien dengan artritis reumatoid. Reumatologi
2019; 58: 849–58.
79 Fleischmann R, van adelsberg J, lin Y, dkk. sarilumab dan penyakit nonbiologis memodifikasi obat
antirematik pada pasien dengan artritis reumatoid aktif dan respon yang tidak adekuat atau intoleransi
terhadap inhibitor faktor nekrosis tumor. Arthritis Rheumatol 2017; 69: 277–90.
80 Genovese MC, Braun DK, erickson Js, dkk. keamanan dan kemanjuran pengobatan ixekizumab subkutan label
terbuka selama 48 minggu dalam studi fase ii pada pasien Biologicnaive dan TnF-iR dengan rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 2016; 43: 289–97. Genovese MC, van adelsberg J, Fan C, dkk. Dua tahun sarilumab pada pasien
81 dengan rheumatoid arthritis dan respon yang tidak memadai terhadap MTX: keamanan, kemanjuran dan hasil
radiografi. Reumatologi 2018; 57: 1423–31. Genovese MC, Weinblatt Me, aelion Ja, dkk. aBT-122, imunoglobulin
domain variabel ganda bispesifik yang menargetkan faktor nekrosis tumor dan interleukin-17a, pada pasien
82 dengan artritis reumatoid dengan respons yang tidak memadai terhadap metotreksat: studi tersamar ganda secara
acak. Arthritis Rheumatol 2018; 70: 1710–20. Mease PJ, Jeka s, Jaller JJ, dkk. CnTO6785, antibodi monoklonal
antiinterleukin 17 manusia sepenuhnya, pada pasien dengan artritis reumatoid dengan respons yang tidak
memadai terhadap metotreksat: studi rentang dosis acak, terkontrol plasebo, fase ii. J Rheumatol 2018; 45: 22–31.
83
84 smolen Js, agarwal sK, ilivanova e, dkk. studi fase II secara acak yang mengevaluasi efikasi dan keamanan
ustekinumab dan guselkumab yang diberikan secara subkutan pada pasien dengan artritis reumatoid aktif
meskipun telah diobati dengan metotreksat. Ann Rheum Dis 2017; 76: 831–9.
85 Takeuchi T, Tanaka Y, Yamanaka H, dkk. khasiat dan keamanan olokizumab pada pasien Asia dengan
rheumatoid arthritis sedang hingga berat, yang sebelumnya terpapar terapi anti-TnF: Hasil dari uji coba
fase II secara acak. [erratum muncul di Mod Rheumatol. 2018 sep; 28 (5): 911-912; PMiD: 29869893]. Mod
Rheumatol
2016; 26: 15–23.
86 Takeuchi T, Thorne C, Karpouzas G, dkk. sirukumab untuk rheumatoid arthritis: tahap iii studi siRROUnD-D.
Ann Rheum Dis 2017; 76: 2001–8. Takeuchi T, Yamanaka H, Harigai M, dkk. sirukumab di rheumatoid
87 arthritis refrakter terhadap sulfasalazine atau methotrexate: studi keamanan dan khasiat fase 3 secara acak
pada pasien Jepang. Ada Res arthritis 2018; 20:42. Taylor PC, schiff MH, Wang Q, dkk. khasiat dan
keamanan monoterapi dengan sirukumab dibandingkan dengan monoterapi adalimumab pada pasien naif
88 biologis dengan rheumatoid arthritis aktif (siRROUnD-H): studi acak, doubleblind, parallel-group,
multinasional, 52 minggu, fase 3. Ann Rheum Dis
2018; 77: 658–66.
769
 Artritis reumatoid
89 van Vollenhoven RF, Keystone eC, untai V, dkk. khasiat dan keamanan tregalizumab pada pasien dengan
rheumatoid arthritis dan respon yang tidak memadai terhadap metotreksat: hasil dari fase iib, uji coba terkontrol
plasebo secara acak. Ann Rheum Dis
2018; 77: 495–9.
90 Weinblatt Me, Mcinnes iB, Kremer JM, dkk. studi fase iib acak dari Mavrilimumab dan
golimumab di rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol
2018; 70: 49–59.
91 Burmester GR, Kremer JM, Van den Bosch F, dkk. keamanan dan kemanjuran upadacitinib pada pasien
dengan rheumatoid arthritis dan respon yang tidak memadai terhadap obat anti-rematik pemodifikasi penyakit
sintetis konvensional (seleCT-neXT): uji coba fase 3 acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lancet 2018;
391: 2503–12. Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, dkk. Baricitinib pada pasien dengan respon yang
92 tidak memadai atau intoleransi terhadap DMaRD sintetis konvensional: hasil dari studi Ra-BUilD. Ann Rheum
Dis 2017; 76: 88–95. Fleischmann R, Mysler e, Hall s, dkk. khasiat dan keamanan monoterapi tofacitinib,
tofacitinib dengan methotrexate, dan adalimumab dengan methotrexate pada pasien dengan rheumatoid
93 arthritis (strategi oral): fase 3b / 4, double-blind, head-to-head, randomized controlled trial. Lancet 2017; 390:
457–68. Taylor PC, Krogulec M, Dudek a, dkk. Artritis reumatoid oral
94
abstractsO01. khasiat dan keamanan baricitinib versus plasebo dan adalimumab pada pasien dengan
rheumatoid arthritis aktif sedang hingga berat dan respons yang tidak memadai terhadap metotreksat:
hasil ringkasan dari studi Ra-Beam fase 3 52 minggu. Reumatologi 2017; 56: ii26–9.
95 Fleischmann R, schiff M, van der Heijde D, dkk. Baricitinib, methotrexate, atau kombinasi pada pasien dengan
rheumatoid arthritis dan tidak ada atau terbatas perawatan obat antirematik modifikasi penyakit sebelumnya. Arthritis
Rheumatol 2017; 69: 506–17. Genovese MC, Fleischmann R, Combe B, dkk. keamanan dan kemanjuran
96 upadacitinib pada pasien dengan artritis reumatoid aktif yang refrakter terhadap obat anti-rematik modifikasi
penyakit biologis (seleCT-BeYOnD): uji coba fase 3 tersamar ganda, terkontrol secara acak. Lancet 2018;
391: 2513–24. Genovese MC, Greenwald M, Codding C, dkk. Peficitinib, penghambat JaK, dalam kombinasi
dengan obat antirematik modifikasi penyakit sintetis konvensional terbatas dalam pengobatan rheumatoid
97 arthritis sedang hingga berat. Arthritis Rheumatol 2017; 69: 932–42.
98 MC Genovese, Kremer J, Zamani O, dkk. Baricitinib pada pasien dengan artritis reumatoid refrakter. N Engl J
Med 2016; 374: 1243–52. Genovese MC, van Vollenhoven RF, Pacheco-Tena C, dkk. VX-509 (Decernotinib),
99 penghambat JaK-3 selektif oral, dalam kombinasi dengan metotreksat pada pasien dengan rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheumatol 2016; 68: 46–55. Kavanaugh a, Kremer J, Ponce l, dkk. Filgotinib (GlPG0634 /
Gs-6034), sebuah
100
penghambat JaK1 selektif oral, efektif sebagai terapi tunggal pada pasien dengan artritis reumatoid aktif:
hasil dari studi pencarian dosis secara acak (Darwin 2). Ann Rheum Dis 2017; 76: 1009–19.
101 Keystone eC, Genovese MC, schlichting De, dkk. keamanan dan kemanjuran Baricitinib selama 128 minggu
dalam studi perpanjangan jangka panjang label terbuka pada pasien dengan rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2018;
45: 14–21. Kivitz aJ, Gutierrez-Ureña sR, Poiley J, dkk. Peficitinib, penghambat JaK, dalam pengobatan
102 rheumatoid arthritis sedang hingga berat pada pasien dengan respons yang tidak memadai terhadap
methotrexate. Arthritis Rheumatol 2017; 69: 709–19. li ZG, liu Y, Xu HJ, dkk. khasiat dan keamanan tofacitinib
pada pasien Cina dengan rheumatoid arthritis. Chin Med J 2018; 131: 2683–92. Takeuchi T, Tanaka Y, iwasaki
103 M, dkk. khasiat dan keamanan monoterapi oral Janus kinase inhibitor peficitinib (asP015K) pada pasien dengan
rheumatoid arthritis sedang sampai berat di Jepang: studi fase iib 12 minggu, acak, double-blind, dan terkontrol
104 plasebokontrol. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1057–64. Tanaka Y, ishii T, Cai Z, dkk. khasiat dan keamanan
baricitinib pada pasien Jepang dengan rheumatoid arthritis aktif: 52 minggu, acak, studi ekstensi buta tunggal. Mod
Rheumatol 2018; 28: 20–9. van der Heijde D, Dougados M, Chen YC, dkk. efek baricitinib pada perkembangan
radiografi dari kerusakan sendi struktural pada 1 tahun pada pasien dengan rheumatoid arthritis dan respon
105 yang tidak memadai terhadap obat antirematik modifikasi penyakit sintetis konvensional. RMD Terbuka 2018; 4:
e000662. Westhovens R, Taylor PC, alten R, dkk. Filgotinib (GlPG0634 / Gs-6034), penghambat selektif JaK1
oral, efektif dalam kombinasi dengan metotreksat (MTX) pada pasien dengan artritis reumatoid aktif dan respons
106 yang tidak memadai terhadap MTX: hasil dari studi pencarian dosis secara acak (Darwin 1). Ann Rheum Dis
107
2017; 76: 998–1008 .
108 Yamanaka H, Tanaka Y, Takeuchi T, dkk. Tofacitinib, inhibitor Janus kinase oral, sebagai monoterapi atau
dengan latar belakang methotrexate, pada pasien Jepang dengan rheumatoid arthritis: studi ekstensi jangka
panjang berlabel terbuka. Ada Res arthritis
2016; 18:34.
109 Takeuchi T, Genovese MC, Haraoui B, dkk. Pengurangan dosis baricitinib pada pasien dengan rheumatoid
arthritis mencapai pengendalian penyakit berkelanjutan: hasil studi prospektif. Ann Rheum Dis 2019; 78:
171–8. Tanaka Y, sugiyama n, Toyoizumi s, dkk. Modifikasi- versus tofacitinib yang segera dilepaskan pada
110 pasien rheumatoid arthritis Jepang: studi noninferioritas fase iii secara acak. Reumatologi 2019; 58: 70–9.
770 Sepriano A, dkk. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216653
Ann Rheum Dis: pertama kali diterbitkan pada 10.1136 / annrheumdis-2019-216653 pada 7 Februari 2020. Diunduh dari http://ard.bmj.com/ pada 17 September 2020 oleh pengunjung. Dilindungi hak cipta.
111 Heijde D, untai V, Tanaka Y, dkk. Tofacitinib dalam Kombinasi Dengan Metotreksat pada Pasien
Dengan Artritis Reumatoid: Kemanjuran Klinis, Radiografi, dan Keamanan Hasil Dari Dua Puluh
Empat-Bulan, Studi Tahap iii. Arthritis Rheumatol
2019; 71: 878–91.
112 Winthrop Kl, Curtis JR, lindsey s, dkk. Herpes zoster dan tofacitinib: hasil klinis dan
risiko terapi bersamaan. Artritis & Reumatologi
2017; 69: 1960–8.
113 Winthrop Kl, Wouters aG, Choy eH, dkk. Keamanan dan imunogenisitas vaksinasi zoster hidup pada pasien
dengan rheumatoid arthritis sebelum memulai tofacitinib: uji coba fase II secara acak. Arthritis Rheumatol 2017;
69: 1969–77. Calabrese lH, abud-Mendoza C, lindsey sM, dkk. Vaksin zoster hidup pada pasien dengan
114 rheumatoid arthritis yang diobati dengan tofacitinib dengan atau tanpa methotrexate, atau adalimumab
dengan methotrexate. Perawatan Arthritis Res 2019. Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, dkk. Pembaruan
2019 rekomendasi eUlaR untuk vaksinasi pada pasien dewasa dengan penyakit rematik inflamasi autoimun.
115 Ann Rheum Dis 2020; 79: 39–52.
116 Winthrop Kl. erratum: profil keamanan yang muncul dari penghambat JaK pada penyakit rematik. Nat
Rev Rheumatol 2017; 13: 320. smolen Js, schoels MM, nishimoto n, dkk. Pernyataan konsensus tentang
117 pemblokiran efek interleukin-6 dan khususnya oleh penghambatan reseptor interleukin-6 pada artritis
reumatoid dan kondisi inflamasi lainnya. Ann Rheum Dis
2013; 72: 482–92.
118 Cohen sB, Tanaka Y, Mariette X, dkk. keamanan jangka panjang tofacitinib untuk pengobatan
rheumatoid arthritis hingga 8,5 tahun: analisis data terintegrasi dari uji klinis global. Ann Rheum
Dis 2017; 76: 1253–62.
119 Harigai M. Bukti yang berkembang tentang keamanan penghambat JaK pada pasien dengan rheumatoid
arthritis. Reumatologi 2019; 58: i34–42. Genovese MC sJ, Takeuchi T, dkk. Profil keamanan Baricitinib
120 untuk Pengobatan Artritis Reumatoid hingga 5,5 Tahun: Abstrak analisis keselamatan terintegrasi yang
diperbarui # 511). Arthritis rheumatol 2017; 69: abstrak 511. Giles JT, sattar n, Gabriel s, dkk. Keamanan
kardiovaskular dari tocilizumab versus etanercept pada rheumatoid arthritis: uji coba terkontrol secara acak.
121 Arthritis rheumatol 2019.
122 Rapat Komite Penasihat Arthritis. Dokumen Pengarahan FDa, 2017. tersedia:
https://www.fda.gov/media/106325/download
123 Taylor PC, Weinblatt Me, Burmester GR, dkk. Keamanan kardiovaskular selama pengobatan dengan
Baricitinib pada rheumatoid arthritis. Arthritis rheumatol 2019. Badan Obat Eropa (eMa). Xeljanz harus
124 digunakan dengan hati-hati untuk semua pasien dengan risiko tinggi penggumpalan darah, 2019eMa /
584781/2019. tersedia: https: // www ema europa eu / id / documents / referral /
xeljanz-article-20-procedure-xeljanzbe-used-hati-hati-all-patient-high-risk-blood-clots_en pdf
[diakses terakhir diakses pada 14 Desember 2019].
125 Pfizer. studi keamanan tofacitinib versus tumor necrosis factor inhibitor (TnF) pada subjek dengan
rheumatoid arthritis, 2019. tersedia: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show / nCT02092467? term = study +
a3921133 & draw = 1 & rank = 1 [diakses 14 Des 2019 ].
126 scott iC, Hider sl, scott Dl. Tromboemboli dengan penghambat Janus kinase (JaK) untuk artritis
reumatoid: seberapa nyata risikonya? Obat Saf 2018; 41: 645–53. badan obat eropa. Olumiant,
127 2019. tersedia: https: //www.ema.
europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/olumiant-epar-procedural-stepstaken-scientific-information-after-authori
[diakses 24 Jun 2019].
128 Drugs.com. Komite Penasehat FDA merekomendasikan persetujuan Baricitinib
2mg, tetapi tidak 4mg, untuk pengobatan Artritis reumatoid yang sedang hingga sangat aktif, 2019.
tersedia: https://www.drugs.com/nda/baricitinib_180423.html [diakses 14 Des 2019].
129 Administrasi Makanan dan Obat AS - Pusat evaluasi dan Penelitian Obat.
Tinjauan statistik - Studi klinis - Olumiant (baricitinib),
2019. tersedia: https: // www accessdata fda gov / drugsatfda_docs / nda / 2018 / 207924Orig1s000statR pdf
[diakses 14 Des 2019]. Chester Wasko M, Dasgupta a, ilse sears G, dkk. Penggunaan prednison dan risiko
130 kematian pada pasien dengan rheumatoid arthritis: moderasi dengan penggunaan obat antirematik
modifikasi penyakit. Perawatan Arthritis Res 2016; 68: 706–10. Movahedi M, Costello R, lunt M, dkk. Terapi
glukokortikoid oral dan semua penyebab dan kematian spesifik penyebab pada pasien dengan rheumatoid
131 arthritis: studi kohort retrospektif. Eur J Epidemiol 2016; 31: 1045–55. Götestam skorpen C, Hoeltzenbein M,
Tincani a, dkk. Poin eUlaR yang perlu dipertimbangkan untuk penggunaan obat antirematik sebelum
kehamilan, dan selama kehamilan dan menyusui. Ann Rheum Dis 2016; 75: 795–810. Duru n, van der Goes
132 MC, Jacobs JWG, dkk. eUlaR berdasarkan bukti dan rekomendasi berdasarkan konsensus tentang
pengelolaan terapi glukokortikoid dosis sedang hingga tinggi pada penyakit rematik. Ann Rheum Dis
133
2013; 72: 1905–13.
134 GOV.UK. Tocilizumab (Roactemra): risiko langka cedera hati serius termasuk kasus yang memerlukan
transplantasi, 2019. tersedia:
https://www.gov.uk/drug-safetyupdate/tocilizumab-roactemra-rare-risk-of-serious-liver-injury-
termasuk-casesrequiring-transplantation [diakses 29 Juli 2019].