4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern

Halaman 1

Penelitian Tulang www.nature.com/boneres

MENGULAS ARTIKEL BUKA

Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan modern

terapi farmakologis
Qiang Guo 1,2 , Yuxiang Wang 1 , Dan Xu 2,3 , Johannes Nossent 3,4 , Nathan J. Pavlos 2 dan Jiake Xu 2

Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit autoimun sistemik kronis yang terutama menyerang lapisan sendi sinovial dan
terkait dengan kecacatan progresif, kematian dini, dan beban sosial ekonomi. Pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana
Mekanisme patologis yang mendorong kemunduran kemajuan RA pada individu sangat dibutuhkan dalam rangka mengembangkan terapi
yang secara efektif akan merawat pasien pada setiap tahap perkembangan penyakit. Di sini kami membedah etiologi dan patologi secara spesifik
tahapan: (i) memicu, (ii) pematangan, (iii) penargetan, dan (iv) tahap fulminan, bersamaan dengan hiperplastik sinovium, tulang rawan
kerusakan, erosi tulang, dan konsekuensi sistemik. Terapi farmakologis modern (termasuk konvensional, biologis, dan
Potensi baru obat anti-rematik pemodifikasi penyakit molekul kecil) tetap menjadi andalan pengobatan RA dan telah ada
kemajuan yang signifikan untuk mencapai remisi penyakit tanpa kelainan bentuk sendi. Meskipun demikian, sebagian besar pasien RA
tidak menanggapi secara efektif terapi saat ini dan oleh karena itu obat baru sangat dibutuhkan. Review ini membahas terbaru
kemajuan pemahaman kita tentang patogenesis RA, obat pengubah penyakit, dan memberikan perspektif tentang generasi berikutnya
terapi untuk RA.

Penelitian Tulang (2018) 6:15; https://doi.org/10.1038/s41413-018-0016-9

PENGANTAR manifestasi seperti keratitis, granuloma paru (rheuma-

Rheumatoid arthritis (RA) adalah autoimun sistemik kronis nodul toid), perikarditis / pleuritis, vaskulitis pembuluh kecil, dan
penyakit yang muncul lebih sering pada wanita daripada pria gejala ekstra-artikular nonspesifik lainnya akan berkembang.
terutama diamati pada orang tua. Tingkat prevalensi Sementara saat ini tidak ada obat untuk RA, strategi pengobatannya
dilaporkan pada tahun 2002 berkisar antara 0,5% sampai 1% dari populasi dan bertujuan untuk mempercepat diagnosis dan dengan cepat mencapai penyakit rendah
memiliki variasi regional. 1 RA terutama mempengaruhi lapisan status aktivitas (LDAS). Ada banyak pengukuran skala komposit
sendi sinovial dan dapat menyebabkan kecacatan progresif, prematur aktivitas penyakit seperti Skor Aktivitas Penyakit menggunakan 28
kematian, dan beban sosial ekonomi. Manifestasi klinis dari sendi (DAS-28), Indeks Penilaian Aktivitas Penyakit Sederhana
keterlibatan sendi simetris termasuk artralgia, bengkak, kemerahan (SDAI), dan Indeks Penilaian Penyakit Klinis (CDAI).6 Untuk mencapai
ness, dan bahkan membatasi rentang gerak. Diagnosis dini adalah penekanan penuh aktivitas penyakit (remisi klinis),
dianggap sebagai indeks perbaikan utama untuk yang paling diinginkan ahli reumatologi perlu memantau aktivitas penyakit secara terus menerus
hasil (yaitu, kerusakan sendi berkurang, kemajuan radiologis kurang dan secara akurat dan untuk menyesuaikan rejimen pengobatan yang sesuai.
sion, tidak ada cacat fungsional, dan penyakit yang memodifikasi anti- Terapi farmakologis yang diterapkan secara universal dengan non-steroid
obat rematik (DMARD) -gratis remisi) serta biaya- obat anti inflamasi (NSAID) dan kortikosteroid telah terbukti
Efektivitas seperti 12 minggu pertama setelah gejala awal terjadi efektif dalam menghilangkan kekakuan dan nyeri, tapi tidak moderat
dianggap sebagai jendela terapi yang optimal.2 - 4 Namun, lebih awal perkembangan penyakit. Selama 20 tahun terakhir, efektivitas
diagnosis tetap menantang karena sangat bergantung pada klinis DMARD telah mendapatkan banyak perhatian karena ini dapat dilakukan secara efisien
informasi yang dikumpulkan dari riwayat dan fisik pasien mengurangi aktivitas penyakit dan secara substansial menurunkan dan / atau menunda
pemeriksaan didukung dengan tes darah, dan analisis pencitraan. Itu kelainan bentuk sendi.7 Klasifikasi terapi termasuk tradisional
alasan diagnosis tertunda sangat bervariasi antar negara obat sintetis, DMARDs biologis, dan potensi kecil baru
dengan sistem perawatan kesehatan yang berbeda,5 sementara alasan keterlambatan molekul. DMARD historis seperti auranofin, minocycline,
memulai terapi DMARD pada pasien RA tampaknya keduanya azathioprine, dan cyclosporine jarang diimplementasikan secara modern
tergantung pasien dan dokter. Terlihat, kesadaran pasien terapi. Beberapa DMARD biologis baru-baru ini muncul
RA, kesediaan pasien untuk mencari nasihat medis, waktu termasuk TNF-inhibitor (Amjevita, Renflexis, Erelzi, Cyltezo, Imradl),
untuk pasien dari awal gejala hingga menerima yang sesuai antibodi anti-CD20 (Truxima, Rixathon), antibodi reseptor IL-6
pengobatan, dan kemampuan diagnostik dokter semua (Kevzara), antibodi RANKL (Pralia), dan penghambat JAK (Olumiant).
mempengaruhi pengobatan dan hasil RA. Dengan buruk Meskipun semakin banyak obat dan pengobatan baru
penyakit terkontrol atau parah, ada risiko ekstra-artikular rezim, remisi penyakit jangka panjang tidak tercapai untuk

1 Departemen Bedah Tulang Belakang, Rumah Sakit Xiangya, Universitas Pusat Selatan, No. 87, Jalan Xiangya, 410008 Changsha China; 2 Sekolah Ilmu Biomedis, Fakultas Kesehatan dan

Ilmu Kedokteran, Universitas Australia Barat, Nedlands, Australia Barat 6009, Australia; 3 Jaringan Kesehatan Muskuloskeletal, Departemen Kesehatan WA, 189 Royal Street,
East Perth, WA 6004, Australia dan 4 Sekolah Kedokteran, Fakultas Kesehatan dan Ilmu Kedokteran, Universitas Australia Barat, Nedlands, Australia Barat 6009, Australia
Korespondensi: Jiake Xu ( jiake.xu@uwa.edu.au )
Qiang Guo dan Yuxiang Wang memberikan kontribusi yang sama untuk pekerjaan ini.

Diterima: 8 Juli 2017 Direvisi: 26 Maret 2018 Diterima: 28 Maret 2018

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
© 2018
Halaman 2
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.
2
banyak pasien dan dengan demikian pilihan terapi baru diperlukan. Ini
review memberikan penilaian kontemporer dari literatur terbaru tentang
patogenesis RA dan potensi farmakologis baru
intervensi untuk mengoptimalkan rejimen pengobatan RA.
PATOGENESIS RA
Ada dua subtipe utama RA menurut keberadaan atau
tidak adanya antibodi protein anti-sitrulin (ACPA). Citrullina-
tion dikatalisis oleh peptidil enzim yang bergantung pada kalsium
arginine-deiminase (PAD), mengubah arginin bermuatan positif
ke citrulline polar tetapi netral sebagai hasil dari pasca-translasi
modifikasi. ACPA dapat dideteksi pada sekitar 67% RA
pasien dan berfungsi sebagai referensi diagnostik yang berguna bagi pasien
dengan artritis dini yang tidak berdiferensiasi dan memberikan indikasi
kemungkinan perkembangan penyakit hingga RA.8 ,9 ACPA-positif
subset RA memiliki fenotipe klinis yang lebih agresif dibandingkan
ke subset ACPA-negatif dari RA.10 Dilaporkan bahwa ACPA-negatif
RA memiliki pola asosiasi genetik yang berbeda11 dan diferensial
respons sel kekebalan terhadap antigen sitrulin12 dari mereka
dari subset ACPA-positif. Dalam hal pengobatan, 13 -15 kurang efektif
respon pengobatan methotrexate (MTX) atau rituximab adalah
diamati dalam subset ACPA-negatif. Ini menunjukkan suatu persyaratan
untuk studi masa depan tentang perbedaan patofisiologi potensial antara
dua subset ini. Untuk tujuan ulasan ini, kami akan fokus
subset ACPA-positif dari RA dan membagi perkembangan RA
proses menjadi beberapa tahap berbeda. Patut dicatat,
namun, tahapan ini dapat terjadi secara berurutan atau
serentak.
TAHAP PEMICU
Munculnya ACPA sekarang banyak digunakan untuk mendiagnosis dan
memprediksi RA karena spesifisitasnya yang tinggi (> 97%) dalam praktik klinis.
ACPA terjadi sebagai akibat dari respons antibodi yang abnormal terhadap a
berbagai protein sitrulin, termasuk fibrin, vimentin, fibro-
nektin, Epstein-Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA-1), α-enolase, tipe II
kolagen, dan histon, yang semuanya didistribusikan ke seluruh
seluruh tubuh. Produksi ACPA telah dikaitkan dengan genetik
dan faktor lingkungan. Faktor risiko genetik terkuat
terkait dengan ACPA-positif RA ditemukan dalam gen yang mengkode HLA-
DR, terutama HLA-DR1 dan HLA-DR4, juga dikenal sebagai “bersama
epitop ”(SE). 16 Diperkirakan bahwa SE mempengaruhi hasil RA melalui
produksi ACPA dan dengan demikian merupakan faktor risiko utama
untuk produksi ACPA. 17 Protein tirosin fosfatase non-
reseptor tipe 22 (PTPN22), yang merupakan protein spesifik limfoid
tirosin fosfatase, juga menarik banyak perhatian karena
polimorfisme yang terkait dengan RA positif ACPA dengan
kontribusi PTPN22 untuk RA positif ACPA di antara berbagai
etnis.18- 20 Oleh karena itu, ia dapat bertindak sebagai penghambat sel T.
aktivasi dan pada gilirannya mempengaruhi produksi ACPA. Genetik
variasi α1-antitripsin telah ditemukan terkait dengan ACPA
produksi di RA. 21 Namun, apakah produksinya langsung
terkait dengan defisiensi α1-antitripsin per se atau hasil dari perubahan
autophagy yang diinduksi oleh mutan α1-antitrypsin Z membutuhkan
pelajaran lanjutan. Peningkatan respon gen interferon tipe I.
terkait dengan induksi sel Th2 dan proliferasi sel B.
berkorelasi dengan produksi ACPA.22 Beberapa peneliti pernah
baru-baru ini membandingkan profil ekspresi gen antara ACPA-
pasien RA positif dan RA negatif ACPA. 11 ,23 Yang kritis
solusi teka-teki adalah hubungan antara yang ditemukan
gen dan produksi ACPA. Selain itu, risiko RA meningkat
individu dengan riwayat keluarga RA. Risiko mengembangkan RA
bahkan tiga kali lebih tinggi pada kerabat tingkat pertama pasien RA
meskipun faktor keluarga mempengaruhi RA pada pria dan wanita
sama.24 - 26 Hal ini juga tercermin dalam presentasi studi kembar
risiko kekambuhan pada 9,5-13,1 pada kembar monozigot dan pada
6.4–11.7 pada saudara kembar sesama jenis dizygotik sebagai lawan dari a
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
latar belakang risiko populasi hanya 0,37%.27 Lain
Studi terhadap 12.590 anak kembar mengungkapkan bahwa lingkungan, gaya hidup, dan
faktor stokastik juga memainkan peran yang lebih penting daripada
genetik dalam produksi ACPA sedangkan faktor genetik lebih banyak
bertanggung jawab atas perkembangan dari individu positif ACPA menjadi
radang sendi.28
Lingkungan bertindak sebagai faktor pemicu produksi ACPA
di RA dan regulasi epigenetik menggabungkan lingkungan dengan
gen. Interaksi gen-lingkungan mempengaruhi reaktivitas
autoantibodi ke antigen citrullinated di RA. 29 ACPA bisa
terdeteksi jauh sebelum timbulnya gejala sendi. Ini
Fenomena menunjukkan bahwa persendian mungkin bukan pemicunya
tempat untuk autoimunitas. Paparan paru-paru terhadap agen berbahaya,
termasuk asap, debu silika, silika nano, atau turunan karbon
nanomaterials dapat memicu reseptor seperti tol mukosa (TLR) itu
mengaktifkan PAD yang dimediasi Ca 2+ , tetapi juga sel penyaji antigen
(APC), seperti sel dendritik klasik (DC) dan sel B.30- 32 The
mutasi gen α subunit coatomer dapat mengganggu endoplas-
Mic reticulum (ER) –Golgi transportasi dan penyebabnya turun-temurun
penyakit paru-paru dan artritis yang dimediasi oleh autoimun, dengan demikian
mencari hubungan antara paru-paru dan penyakit sendi. 33
Selain itu, merokok dalam konteks gen HLA-DR SE mungkin
memicu reaksi imun spesifik RA terhadap protein sitrulin. 34
Metilasi DNA memediasi merokok dan interaksi genotipe di
RA positif ANPA. 35 Ada banyak bukti untuk tiga penyakit menular
agen yang dianggap sebagai pemicu autoimunitas di RA, yaitu
Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomi-
tans (Aa), dan virus Epstein-Barr (EBV). Ruang periodontal bisa
juga menjadi situs pemicu. Dalam pengaturan klinik, 47% pasien
dengan RA menunjukkan bukti infeksi Aa sebelumnya dibandingkan dengan
11% pada kelompok kontrol. Patogen Aa dapat mengeluarkan leukotoksin
A dan membentuk pori-pori yang mengarah ke membran neutrofil
neutrofil hiper sitrullinasi, yang menghasilkan pelepasan
autoantigen citrullinated di gusi. 36 Infeksi P. gingivalis
mengarah ke autoantigen citrullinated dan produksi ACPA masuk
dua cara yang dilaporkan: satu cara adalah tentang PAD dan ginpains arginin
(Rgps) dari P. gingivalis, yang dapat membelah protein pada arginin
residu dan protein sitrulinat yang menghasilkan lebih banyak neoantigen; 37
lainnya adalah tentang pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil (NET)
diinduksi oleh P. gingivalis selama proses NETosis. ACPA
menginduksi NETosis dan pada gilirannya NETosis menyediakan citrullinated
autoantigen.38 EBV dapat mempengaruhi sel B penghasil ACPA dan
kontrol EBV yang terganggu dapat diamati pada RA. 39 Usus
traktus adalah organ mukosa lain yang terlibat dalam patogenesis
RA karena disbiosis pada pasien RA bisa diakibatkan oleh
kelimpahan garis keturunan bakteri langka tertentu. Itu didokumentasikan dengan baik
mikrobiota usus dapat berkontribusi pada patogenesis RA melalui
berbagai mekanisme molekuler. 40 ,41 Beberapa studi telah menetapkan
menjelaskan peran faktor makanan di RA. Asam lemak omega ‑ 3
mungkin tidak hanya menurunkan risiko produksi ACPA tetapi juga
mencegah timbulnya artritis setelah mendeteksi ACPA. 42 Lebih sehat
diet juga dapat memberikan kontribusi untuk mengurangi risiko
RA positif ACPA yang terjadi pada usia 55 tahun atau lebih muda. 43
Selain itu, tingkat hormonal telah terlibat dalam
patologi RA, 44, 45 tetapi hubungan dengan ACPA belum
mapan. Perubahan regulasi ekspresi gen
melalui microRNA dan RNA non-coding yang panjang telah
diusulkan untuk berkontribusi pada patogenesis RA. Kontributor
modifikasi epigenetik lainnya (mis., sumoilasi, histon
metilasi, asetilasi histon, dan deasetilasi) dan mereka
peran fungsional dalam RA saat ini masih belum jelas. Terjemahan dari
pengamatan di atas untuk pengobatan yang efektif dan mengeksplorasi mereka
interaksi dengan genom memang menantang, tetapi akan menantang
berarti. Penting untuk menjelaskan pengetahuan yang rinci
dari setiap faktor risiko dalam memicu RA sehingga alat dapat menjadi
dikembangkan untuk memberikan skor kerentanan dan diagnosis dini, sebagai
serta untuk mengidentifikasi target molekuler baru untuk dipersonalisasi
obat (Gbr. 1 ).
Penelitian Tulang (2018) 6:15
2/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern

Halaman 3
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.

TAHAP MATURASI
Tahap ini dimulai di lokasi jaringan limfoid sekunder atau
sumsum tulang. Penyebaran epitop mengacu pada perkembangan
respons imun terhadap epitop endogen yang dihasilkan dari
pelepasan antigen sendiri. Respon imun terhadap autoantigen mungkin
ada bertahun-tahun sebelum timbulnya penyakit dan berada di luar sendi. Di
tahap ini, epitop menyebar dan titer ACPA secara bertahap meningkat
bisa bertahan beberapa tahun sebelum timbulnya gejala sendi.46 Inisial
Tingkat ACCP tampaknya sangat penting dalam memprediksi
interval waktu untuk timbulnya penyakit.9 Produksi ACPA mencerminkan
putusnya toleransi imunologi. Akibatnya, banyak sitrullinasi
neoantigen akan mengaktifkan sel T yang bergantung pada kelas II MHC yang ada di dalamnya aktivitas dan produksi TNF-α dalam monosit / makrofag via
giliran akan membantu sel B menghasilkan lebih banyak ACPA. ACPA dapat menyebabkan
keropos tulang, dan peradangan pada RA. 47 ,48 Sebuah penelitian telah mengidentifikasi halpermukaan
dua autoantigen spesifik RA N-acetylglucosamine-6-sulfatase (GNS)
dan filamin A (FLNA) menghubungkan imunitas mikroba dengan autoimun
tanggapan di sendi. 49 Terlebih lagi, telah diusulkan bahwa
citrullination memainkan peran unik selama diferensiasi osteoklas
dan aktivasi osteoklas yang diinduksi ACPA yang mungkin bisa menjelaskan
fitur penting dari perkembangan bertahap RA termasuk
mengapa persendian menjadi sasaran. Faktor lain yang mungkin termasuk faktor biologis sitokin interleukin (IL) -17A dalam sampel sendi RA terlokalisasi
fitur autoantigen yang ditargetkan, mikrovaskuler lokal, neurologis,
dan faktor biomekanik, dan mekanisme terkait mikrotrauma
selanjutnya dapat berkontribusi (Gbr. 1 ).50
TAHAP PENARGETAN
Keterlibatan RA pada persendian biasanya memiliki ciri khas
presentasi dengan sinovitis yang terjadi pada sendi kecil yang simetris.
Pembengkakan sendi adalah refleksi eksternal dari membran sinovial
peradangan setelah aktivasi kekebalan. Sinovial normal
kompartemen disusupi oleh leukosit dan cairan sinovial
dibanjiri dengan mediator pro-inflamasi yang berinteraksi
3
menghasilkan kaskade inflamasi, yang ditandai dengan
interaksi sinoviosit mirip fibroblast (FLS) dengan sel
sistem kekebalan bawaan, termasuk monosit, makrofag,
sel mast, DC, dan sebagainya, serta sel imun adaptif
sistem seperti limfosit T (imunitas yang dimediasi sel) dan B.
sel (kekebalan humoral). Dua sistem kekebalan dan keduanya
interaksi terkait erat dalam pengembangan ACPA-
RA positif, yang menghasilkan resolusi peradangan yang gagal
(sinovitis kronis). Monosit / makrofag telah ditemukan
secara masif menyusup ke membran sinovial 51 dan menjadi sentral ke
patofisiologi peradangan. ACPA dapat meningkatkan NF-kB
mengikat
rasa sakit,
Grp78 sitrulin yang diekspresikan di permukaan. 52 α-Enolase aktif
itu monosit dan makrofag menginduksi produksi
mediator pro-inflamasi. 53 Ketidakseimbangan antara pro-
makrofag M1 inflamasi dan makro M2 anti-inflamasi
fag juga harus dipertimbangkan dalam konteks inflamasi
RA. 54 Memang, studi terbaru melaporkan bahwa ketidakseimbangan di M1 / M2
monosit berkontribusi pada osteoklastogenesis pada pasien RA,
terutama pada RA positif ACPA.55 Selanjutnya, pro-inflamasi
terutama untuk sel mast berdasarkan satu penelitian56 dan sel mast bisa
diaktifkan oleh ligan ACPA dan TLRs.57 Akumulasi DC dalam
rongga artikular juga telah dilaporkan. 58 Sebagai APC, khususnya
myeloid DCs telah terbukti menginduksi diferensiasi sel T. SEBUAH
pemahaman rinci tentang bagaimana fungsi DC myeloid di RA mungkin
memberikan strategi pengobatan RA yang lebih efektif. Kemungkinan lain
jalur imun bawaan terdiri dari neutrofil NETosis, alam
aktivasi sel pembunuh, dll. Di sisi lain, banyak peneliti
menempatkan sistem kekebalan adaptif di pusat penyakit RA
patogenesis. Yang paling tertarik pada kontribusi sel T.
berfokus pada peran yang digerakkan oleh antigen dan pelepasan sitokinnya
himpunan bagian sel T tertentu. Sel T efektor CD4 adalah penggerak utama

Faktor gen Granulosit Makrofag Sel T.

Gen kerentanan

Modifikasi epigenetik

Modifikasi pasca-penerjemahan
Sel B.
BANTALAN

ACPA

PAD + Ca 2+
Target Citrullinated
RF
protein protein

Agen berbahaya Mikrobioma usus periodontitis

faktor makanan Fibrin, vimentin, fibronektin, Epstein-Barr
antigen nuklir 1, α-enolase, kolagen
tipe I, kolagen tipe II. hormon, osteoklas
pendahulu
Situs pemicu potensial dan
faktor lingkungan Sitrullinasi protein diri Pematangan

Gambar. 1 RA dapat dipicu di lokasi pemicu potensial (paru, mulut, usus, dkk.) Oleh interaksi antara gen dan faktor lingkungan,
yang ditandai dengan onset self-protein citrullination yang menghasilkan produksi autoantibodi melawan peptida citrullinated.
Pajanan paru terhadap agen berbahaya, agen infeksius (Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, dan Epstein-Barr
virus), mikrobioma usus, dan faktor makanan dapat menyebabkan sitrulinisasi protein diri dan pematangan ACPA. Citrullination dikatalisis oleh
enzim yang bergantung pada kalsium PAD, mengubah arginin bermuatan positif menjadi citrulline polar tetapi netral sebagai hasil dari pasca-translasi
modifikasi. Pada RA, PAD dapat disekresikan oleh granulosit dan makrofag. ACPA terjadi sebagai akibat dari respons antibodi yang abnormal terhadap a
berbagai protein sitrulin, termasuk fibrin, vimentin, fibronektin, Epstein-Barr Nuclear Antigen 1, α-enolase, kolagen tipe II, dan histon,
yang semuanya didistribusikan ke seluruh tubuh. Banyak neoantigen citrullination akan mengaktifkan sel T yang bergantung pada kelas II MHC yang ada di dalamnya
giliran akan membantu sel B menghasilkan lebih banyak ACPA. Panggung juga disebut kehilangan toleransi. RA rheumatoid arthritis, PAD peptidyl-arginine-
deiminase, antibodi protein anti-sitrulin ACPA, faktor rheumatoid RF.

Penelitian Tulang (2018) 6:15

Halaman 4
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 3/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
4
Sel endotel Angiogenesis ekstensif
Sel B.
RF, ACPA

egraTesaesidtnanimlu
APC IL-12, IL23, IL1, TNF

nit
g Sel T.
INF-γ, IL-12, IL-
2, IL-21, IL-17, IL-
Neutrofil, prostaglandin 22, GM-CSF
Neutrofil s, protease, reaktif
perantara oksigen
IL-15, GM-SF, IL18,
IL32, IL-12, IL-
23, TNF, IL-1, IL-6,
MMPs, IL-6, IL-1, TNF-α,
Fibroblast sinovial Makrofag IFN-α / β VEGF, FGF,
TGF-β PDGF,
kemokin
kemokin

Jaringan sinovial

Daerah telanjang dan tulang subkondral

Osteoblas dan kondrosit Osteoklas dan sinoviosit

mengurangi meningkat
Gambar. 2 Banyak sel dan sitokinnya memainkan peran penting dalam perkembangan RA. Kompartemen sinovial disusupi oleh leukosit dan
cairan sinovial dibanjiri dengan mediator pro-inflamasi yang diproduksi untuk menginduksi kaskade inflamasi, yang ditandai
dengan interaksi sinoviosit mirip fibroblast dengan sel-sel sistem kekebalan bawaan, termasuk monosit, makrofag, sel mast,
sel dendritik, dan seterusnya, serta sel sistem kekebalan adaptif seperti sel T dan sel B. Sel endotel memberikan kontribusi yang luas
angiogenesis. Tahap fulminan mengandung sinovium hiperplastik, kerusakan tulang rawan, erosi tulang, dan konsekuensi sistemik. Tulang
resorpsi secara virtual menciptakan erosi tulang, yang biasanya ditemukan di tempat di mana membran sinovial masuk ke periosteum, yang mana
dikenal sebagai area kosong menurut ciri-ciri anatomi tertentu. Penghancuran tulang subkondral pada akhirnya dapat menyebabkan
degenerasi kartilago artikular sebagai akibat dari penurunan osteoblas dan peningkatan osteoklas dan sinoviosit. IL interleukin,
Faktor nekrosis tumor TNF, metaloproteinase matriks MMP, faktor pertumbuhan transformasi TGF, faktor pertumbuhan turunan trombosit PDGF, IFN
interferon, faktor perangsang koloni granulosit-makrofag GM-CSF, faktor pertumbuhan endotel vaskular VEGF, faktor pertumbuhan fibroblas FGF.

kekebalan abnormal pada RA dengan mempertahankan sinovitis kronis dan
mendukung produksi autoantibody dan kekurangan oksigen reaktif
spesies dapat meningkatkan sel T pro-inflamasi, yang menjelaskan
pentingnya metabolisme energi di RA.59 Adapun sel B,
penelitian berfokus pada presentasi antigen mereka, bentuk antibodi-
ionisasi dan pelepasan, dan pelepasan sitokin ke dalam lingkungan. Karena itu,
pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme bawaan yang tidak teratur
kekebalan, termasuk komplemen yang dimediasi kompleks imun
aktivasi, respons imun adaptif terhadap antigen sendiri, dan
jaringan sitokin abnormal dapat membuka jalan baru untuk memulihkan
imunologi homeostasis (Gbr. 2).
RA; 62 over ekspresi heat shock protein 70 dan ditingkatkan
aktivasi heat shock factor 1 pada jaringan RA yang membina sinovial
kelangsungan hidup FLS.63 Model tikus patogenetik sinoviolin /
Hrd1 memicu pertumbuhan sel sinovial melalui anti apoptosisnya
efek. 64 Tampaknya hiperplasia sinovial mengandung
proliferasi sel siklus lambat residen, seperti mesenkim
stroma / sel induk dan infiltrasi dari sumsum tulang
sel pada tikus yang diradiasi mematikan setelah transplantasi sumsum tulang
tion. 65 Meskipun model hewan RA telah berguna, mereka melakukannya
bahkan tidak selalu dapat mereplikasi fenotipe penyakit manusia dengan andal
kurangi RA positif ACPA.

Kerusakan tulang rawan

TAHAP FULMINANT
Sinovium hiperplastik
Synovium ditandai dengan campuran yang diturunkan dari sumsum tulang
makrofag dan FLS khusus. 60 sel sinovial mempertahankan
keadaan stabil sendi dengan mengeluarkan asam hialuronat dan pelumas
untuk pelumasan sendi dan fungsinya, serta mengolah limbah
produk. Pada RA, disfungsi FLS menyebabkan hiperplastik
sinovium. Proliferasi abnormal FLS terjadi akibat hilangnya
penghambatan kontak yang memainkan peran penting dalam RA dengan memproduksi
sitokin inflamasi dan proteinase, seperti matriks metalo-
proteinase (MMPs) dan penghambat jaringan metaloproteinase
(TIMPs) yang melanggengkan kerusakan sendi. Mereka menciptakan mikro-
lingkungan yang memungkinkan kelangsungan hidup sel T dan sel B dan
akumulasi neutrofil.61 Hipotesis lain tentang
penyebab hiperplastik sinovium kemungkinan besar karena adanya resistensi
apoptosis terkait dengan jalur yang berbeda. Jalur seperti itu
termasuk kelainan fungsi protein tumor p53, yang
berkontribusi pada perluasan lapisan sinovial dan kerusakan sendi di
Tulang rawan bertindak sebagai komponen kunci dari sendi sinovial, terdiri dari
kondrosit dan ekstraseluler yang padat dan sangat terorganisir
matriks (ECM) disintesis oleh kondrosit ini dan mengandung
kolagen tipe II dan glikosaminoglikan (GAGs). Hiperplastik
sinovium menyebabkan kerusakan besar pada tulang rawan di RA
adhesi dan invasi yang diarahkan. Sebaliknya, sinyal inflamasi,
termasuk yang dikeluarkan dari ECM, selanjutnya dapat merangsang FLS
aktivitas. Mediator kerusakan tulang rawan termasuk MMPs, a
metaloprotease mirip disintegrin dengan trombospondin tipe 1
motif 4 dan 5 dan cathepsins. MMPs disintesis oleh FLS
dan dapat mempromosikan pembongkaran jaringan kolagen tipe II
menyebabkan disfungsi biomekanik. MMP tipe-membran adalah
dianggap sebagai proteinase utama yang mendegradasi
matriks tulang rawan kolagen.66 Namun demikian, kartilago artikular melakukannya
tidak memiliki cukup potensi regeneratif dengan sendirinya. Karena itu,
di bawah pengaruh sitokin sinovial, terutama IL-1 dan
17A, dan nitrogen intermediet reaktif, tulang rawannya
secara bertahap dirampas kondrosit yang menjalani

Penelitian Tulang (2018) 6:15

Halaman 5
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.

5
apoptosis. 50 Hal ini menghasilkan degradasi tulang rawan yang dapat dibuktikan sebagai prospek RA mungkin dicegah di masa depan. 76 Arus
penyempitan ruang sendi pada radiografi. Pengamatan ini mungkin Prinsip pengobatan untuk RA yang sudah mapan melibatkan gejala
membantu menjelaskan mengapa RA adalah manifestasi spesifik lokasi dari suatu sistemikmanajemen dan modifikasi penyakit. Sebuah meta-analisis dari 12
penyakit autoimun, di mana tulang rawan dini mengalami kerusakan penelitian yang dipublikasikan menegaskan bahwa penerimaan pasien tertunda
konteks aktivasi kekebalan yang berubah mengarah ke sel tertentu Terapi DMARDs berisiko lebih tinggi mengembangkan radiografi
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 4/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
aktivasi FLS di dalam sendi artikular. 67 Namun demikian, lebih baik
pemahaman tentang mekanisme yang mendasari kerusakan tulang rawan tersebut
yg dibutuhkan.
Erosi tulang
Keropos tulang adalah tanda patologis RA dan bermanifestasi sebagai
kehilangan tulang terlokalisasi, periartikular dan sistemik. Keropos tulang adalah
hasil dari induksi osteoklas dan penekanan
osteoblas. Keropos tulang "periartikular" kemungkinan besar mengacu pada seluler
perubahan sumsum tulang subkondral, seperti osteoklas
diferensiasi dan pembentukan infiltrat inflamasi. Saya t
tetap kontroversial apakah peradangan atau autoimunitas
pendorong utama kerusakan tulang. Bukti tradisional
teori inflamasi adalah sebagai berikut: faktor nekrosis tumor alfa
(TNF-α), IL-6, IL-1β, IL-17, dan sitokin inflamasi lainnya
terlibat dalam RA bisa memberikan efek pro-osteoklastogenik dan
menekan pembentukan tulang di lingkungan yang sesuai melalui
sinyal yang memadai, seperti aktivator reseptor faktor nuklir
ligan kappa-B (RANKL) dan perangsang koloni makrofag
faktor (M-CSF). 68 Ini mempromosikan masuknya dan diferensiasi
monosit menjadi osteoklas dalam konteks inflamasi, 69
sementara terapi anti-inflamasi untuk RA menghentikan perkembangan dari
kerusakan tulang dan sebaliknya.
Jalur kedua yang mungkin untuk kehilangan tulang pada RA melibatkan dua jalur
mekanisme autoimunitas yang bertindak sebagai pemicu struktural
kerusakan tulang. Mekanisme pertama berkaitan dengan pembentukan
kompleks imun dan osteoklas yang dimediasi reseptor-Fc berbeda
tiation. Yang kedua adalah pembentukan vimentin anti-sitrulin
antibodi terhadap protein paling sitrulin, membuat osteo-
mengklast target antigenik ideal untuk protein anti-sitrulin
antibodi (ACPA). Dilaporkan bahwa ACPA mengikat osteoklas
prekursor menginduksi osteoklastogenesis, resorpsi tulang, dan tulang
kerugian.70 Resorpsi tulang sebenarnya menciptakan lubang, yang biasanya berbentuk lubang
ditemukan di tempat di mana membran sinovial masuk ke dalam
periosteum, yang dikenal sebagai daerah telanjang menurut tertentu
fitur anatomi. Tulang subkondral memainkan peran penting dalam
mempertahankan homeostasis sendi penahan beban, dan
kerusakan tulang subkondral pada akhirnya dapat menyebabkan
degenerasi tulang rawan artikular. Pada tahap awal RA,
edema sumsum tulang adalah temuan umum di tempat
tulang subkondral pada manusia, 71 dan pertumbuhan transformasi menyimpang
faktor-β (TGF-β) di tulang subkondral terlibat saat onset
kerusakan sendi RA pada model hewan 72 (Gbr. 2 ).
Konsekuensi sistemik
Berbagai penelitian telah mendokumentasikan peningkatan risiko kardiovaskular-
kejadian khusus pada pasien RA.73 Mekanisme yang bertanggung jawab untuk ini
risiko mungkin terkait dengan sitokin yang meningkatkan endotel
aktivasi dan berpotensi membuat plak atheromatous tidak stabil.
Pasien dengan RA aktif yang tidak diobati telah mengurangi kolesterol total,
kolesterol dengan kepadatan rendah dan kepadatan tinggi. 74 RA juga mempengaruhi
otak dengan menyebabkan kelelahan dan penurunan fungsi kognitif; paru-paru
dengan menyebabkan penyakit inflamasi dan fibrotik; kelenjar eksokrin
dengan menyebabkan sindrom Sjogren sekunder; otot rangka oleh
menyebabkan sarcopenia; dan tulang dengan menyebabkan osteoporosis.
Akhirnya, pasien RA mungkin berisiko lebih besar terkena kanker, khususnya
kanker hematologi dan ginjal.75
TERAPI FARMAKOLOGI RA MODERN
Identifikasi tahap praklinis dan pertumbuhan bawah
status sejarah alam dan mekanisme pengembangan RA
ment, di samping intervensi terapeutik potensial baru, bentuk
Penelitian Tulang (2018) 6:15
Halaman 6
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.
Tabel 1. Terapi farmakologis modern untuk artritis reumatoid
Klasi fi kasi Nama Mekanisme
tindakan
Konvensional Metotreksat Analog dari proses yang bergantung pada asam folat;
sintetis
DMARD
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
penyempitan celah sendi dan erosi tulang.77 Pada RA yang tidak terkontrol dengan baik
pasien, erosi tulang menjadi jelas pada radiografi
dalam waktu 2 tahun sejak onset dan perubahan erosif ini bersifat prediktif
hasil fungsional yang lebih buruk. 78 Pada pasien dengan sebaliknya
poliartritis onset baru yang tidak dapat dijelaskan, rujukan mendesak ke a
oleh karena itu, ahli reumatologi wajib memastikan diagnosis RA
dan inisiasi dini rencana pengobatan berbasis DMARDs
bertujuan untuk remisi penyakit dengan pencegahan deformitas. Lisan
kortikosteroid adalah anti-inflamasi yang manjur dan efektif
obat-obatan yang dapat berkontribusi pada modifikasi penyakit.79 Namun,
ini perlu dipertimbangkan terhadap kerugiannya yang terkenal
efek. Manajemen gejala tetap penting selama ini
perjalanan penyakit dan terdiri dari praktik sehari-hari
tindakan untuk mengatasi gejala utama kekakuan sendi,
seperti nyeri dan kelelahan. Olahraga penting untuk mendukung persendian
fleksibilitas dan fungsi, sedangkan pantang merokok adalah a
nasehat universal untuk semua pasien RA mengingat dampaknya pada antibodi
pembentukan. (Tabel 1.)
DMARD SINTETIS KONVENSIONAL (DMARD CS)
Metotreksat
MTX adalah bentuk modifikasi dari folat yang dirancang untuk memiliki peningkatan
afinitas pengikatan untuk dihidrofolat reduktase (DHFR) dibandingkan dengan
molekul induknya. MTX adalah landasan dalam pengobatan RA
baik sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi dengan DMARD lain. 80 Masuk
meta-analisis terbaru, MTX menunjukkan klinis yang substansial dan
manfaat yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan plasebo dalam waktu
pengobatan jangka panjang orang dengan RA, meskipun penggunaannya dikaitkan
dengan tingkat penghentian 16% karena efek samping yang merugikan. 81 Juga,
tingkat perkembangan radiografi diukur dengan peningkatan erosi
skor lebih dari 3 unit secara statistik lebih rendah secara signifikan
pasien dalam kelompok MTX. 82 MTX telah diusulkan untuk
berpartisipasi dalam proses antagonisme folat, adenosin
pensinyalan, pemblokiran produksi donor metil yang terlibat di dalamnya
spesies oksigen reaktif, downregulasi adhesi-
ekspresi molekul, modifikasi profil sitokin, dan
penurunan regulasi eikosanoid dan MMP.83 Nukleotida tunggal
analisis polimorfisme (SNP) dan asosiasi genom
studi (GWAS) telah menemukan beberapa SNP terkait dengan respon MTX
siveness. Misalnya, yang terletak di gamma-glutamyl
hidrolase (GGH), 5-aminoimidazole-4-carboxamide (ATIC), dan
keluarga pembawa zat terlarut 19 anggota gen 1 (SLC19A1). 84 Tidak pernah-
namun, hasil dari studi tersebut bertentangan, dan cukup
studi genom besar diperlukan untuk mengembangkan lebih lanjut
pemahaman.
MTX untuk RA diberikan sebagai dosis rendah (5-25 mg) setiap minggu
rejimen dengan dosis tergantung pada keadaan dan sisi penyakit
efek. MTX oral memiliki serapan yang lebih bervariasi daripada subkutan
administrasi, yang juga menyebabkan lebih sedikit efek samping yang signifikan.
Pemberian MTX subkutan juga menunjukkan hasil yang lebih baik
ketersediaan hayati dibandingkan dengan MTX oral. 85 MTX membutuhkan reguler
pemantauan untuk mengoptimalkan dosis dan menilai imunosupresifnya
dan efek hepatotoksik melalui tes darah yang sering (setiap bulan,
mulanya). Ada beberapa interaksi obat yang mapan untuk
MTX, termasuk kotrimoksazol, yang menyebabkan pansitopenia,
dikombinasikan dengan azathioprine atau leflunomide, yang menyebabkan liver
dan komplikasi paru-paru. NSAID dapat digunakan dengan aman bersama
dengan MTX untuk mengontrol gejala setelah lebih dari 30 tahun penggunaan rutin
dua agen. Tidak ada kesimpulan bahwa MTX meningkatkan risiko
keganasan di luar peningkatan risiko relatif neoplasia
terkait dengan RA itu sendiri. 81 Meskipun demikian, risiko absolutnya adalah
rendah. Efek samping yang terkait dengan penggunaan MTX sebagai tambahan
Mekanisme potensial Efek samping Referensi
83
Peningkatan enzim hati, paru
Pensinyalan Adenosine; Metil-donor kerusakan.
produksi; Spesies oksigen reaktif;
Ekspresi molekul adhesi;
Profil sitokin Eicosanoids dan
MMP.
5/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
153
Leflunomide / Sintesis pirimidin Jalur yang bergantung pada DHODH; Hipertensi, diare dan mual,
Teriflunomide penghambat Adhesi leukosit; Membelah dengan cepat hepatotoksisitas.
sel; NF-kB; Kinase; Interleukin;
TGF-β.
154
Sulfasalazine Antiinflamasi Cyclooxygenase dan PGE2; Pencernaan, saraf pusat
dan Produksi leukotrien dan sistem, dan merugikan hematologi
imunosupresi kemotaksis; Sitokin inflamasi efek.
(IL-1, IL-6, TNF-α); Adenosine
pensinyalan; Aktivasi NF-kB.
155
Klorokuin Imunomodulator Reseptor seperti tol; Lisosomotropik Saluran gastrointestinal, kulit, sentral
/ Hydroxychloroquine efek tindakan; Produk turunan monosit efek samping sistem saraf dan
sitokin inflamasi; Anti- toksisitas retina.
efek inflamasi; Seluler
reaksi kekebalan; Respons sel T;
Neutrofil; Metabolisme tulang rawan
dan degradasi.
DMARD Biologis
Terapi berbasis antibodi

TNF-α ditargetkan Infliximab Penghambat TNF-α Fagositosis dan pro-inflamasi Infeksi (pneumonia dan atipikal
terapi sitokin; Chemoattractant; tuberkulosis) di tempat suntikan.
Adalimumab Molekul adhesi dan Hipertensi.
kemokin; Fungsi sel Treg; 156
Etanercept Transfusi berat / anafilaktoid
Fungsi osteoklas, leukosit,
fibroblas endotel dan sinovial. reaksi.
Golimumab
Certolizumab pegol
Sel B ditargetkan Rituximab Menipisnya sel B. Dimediasi oleh gamma reseptor Fc Infeksi, hipertensi,
terapi sitotoksisitas yang bergantung pada antibodi dan hipogammaglobulinemia, virus
fagositosis; Melengkapi- reaktivasi, tanggapan vaksinasi.
Ofatumumab lisis sel yang dimediasi; antigen Neutropenia onset lambat.
presentasi; Apoptosis sel B; 157
Belimumab Penghambat sel B. Transfusi berat / anafilaktoid
Penipisan sel CD4 + T.
fungsi reaksi.
Atacicept

Tabalumab
158
T-sel ditargetkan Abatacept Pengenalan Autoantigen sistem CD28 / CTLA4; Imun Infeksi, keganasan.
terapi Belatacept CD80 / CD86 menyusup sel; Aktivasi sel T.
159
Interleukin Tocilizumab Penghambatan IL-6 Kebal bawaan dan adaptif Infeksi (terutama kulit dan
ditargetkan gangguan sistem; Fase akut jaringan lunak), peningkatan serum
terapi protein. kolesterol, penurunan sementara
jumlah neutrofil dan hati abnormal
fungsi.
Anakinra Penghambatan IL-1 Respon inflamasi; Reaksi situs injeksi, infeksi,
Matriksenzim. neutropenia, keganasan. 160
Canakinumab
Rilonacept
161
Secukinumab Penghambatan IL-17 Fungsi mitokondria; Infeksi, nasofaringitis,
Pembentukan autophagosome. kandidiasis, neutropenia, data keamanan
kesehatan mental terbatas.
Ixekizumab
162
Pertumbuhan dan Denosumab Penghambat RANKL Pematangan dan aktivasi Ca2 + rendah dan fosfat di
diferensiasi osteoklas. darah, kram otot, selulitis, dan
faktor mati rasa.
143
Mavrilimumab Penghambat GM-CSF Aktivasi, diferensiasi, dan File keamanan membutuhkan penelitian lebih lanjut.
kelangsungan hidup makrofag, dendritik
sel, dan neutrofil; T pembantu 1/17
sel; modulasi jalur nyeri.

Penelitian Tulang (2018) 6:15

Halaman 7
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.

Tabel 1 lanjutan

Klasi fi kasi Nama Mekanisme Mekanisme potensial Efek samping Referensi

tindakan

Molekul kecil
Jalur JAK Tofacitinib JAK1 dan JAK3 Aktivasi sel-T, pro-inflamasi Infeksi zoster (saran untuk
penghambat produksi sitokin, sinovial vaksinasi terlebih dahulu) dan lainnya
Baricitinib JAK1 dan JAK2 peradangan, dan sendi struktural potensi efek samping harus 163, 164

kerusakan. dipantau dengan cermat lebih jauh

penghambat
belajar.
Filgotinib Penghambat JAK1
Obat masa depan Tol seperti reseptor;165 Bruton tirosin kinase;151 Phosphoinositide-3-kinase
dan target jalan;166 Mengubah faktor pertumbuhan-beta;167 Jalur saraf; 168 Dendritik
sel 169

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
termasuk perkembangan nodulosis yang dipercepat, juga dikenal sebagai
Nodulosis (MIAN) yang diinduksi MTX, yang terjadi pada
(1–10)% pasien yang menggunakan MTX. 86 Namun, efek paling merugikan
dapat dibalik dengan suplementasi dengan kalsium atau natrium
folinate. 83
890 ();,: Leflunomide
Leflunomide mengurangi peradangan pada sendi pasien RA
1234567
menghambat enzim dihidroorotat yang penting untuk memproduksi DNA
dan RNA, terutama pada limfosit proliferasi yang diaktifkan. Di
dosis yang lebih tinggi, metabolit teriflunomide aktif juga menghambat
tirosin kinase bertanggung jawab atas pensinyalan sel-T dan sel-B. 87
Karena mekanisme kerjanya yang berbeda, Leflunomide adalah a
tambahan berharga untuk persenjataan pengobatan obat untuk RA
dan diresepkan dengan dosis awal rutin 10 mg setiap hari untuk
awal 3 hari diikuti dengan 20mg setiap hari. Leflunomide telah menunjukkan
kemanjuran klinis, fungsional, dan struktural mirip dengan MTX 88 ,89 dan
juga telah digunakan secara efektif dalam kombinasi dengan biologis
agen. Pengurangan dosis menjadi 10 mg setiap hari harus dipertimbangkan jika disamping tindakan onset 2–6 bulan, menunjukkan peningkatan
efek terjadi, dengan efek samping yang paling sering dilaporkan
diare, mual, sakit kepala, ruam, gatal, rambut rontok dan badan
berat badan, hipertensi, nyeri dada, palpitasi, infeksi, dan lever
kegagalan. Dengan demikian penting untuk memantau gejala gastrointestinal,
reaksi alergi, alopecia, dan fungsi hati.90, 91 Ada beberapa
interaksi obat yang terdokumentasi dengan baik, termasuk cholestyramine itu
mengganggu penyerapan Leflunomide, efek samping rifampisin
disebabkan oleh peningkatan kadar Leflunomide dalam darah, dan
Leflunomid jarang meningkatkan efek antikoagulan warfarin.
Leflunomide merusak perkembangan janin dan menyusui-
bayi dan karena itu harus dihindari selama kehamilan
dan laktasi. 92 ,93
Sulfasalazine (SSZ)
Karena uji klinis, SSZ telah tersedia secara luas sebagai a
agen terapeutik untuk RA karena anti-inflamasi dan
aktivitas antimikroba. SSZ memiliki kemanjuran yang signifikan dalam mengurangi
jumlah sendi aktif dan perkembangan radiografi yang lambat
sebanding dengan efek Leflunomide. 94 ,95 Metabolitnya adalah
sulfapyridine dan asam 5-aminosalicylic (5-ASA). SSZ memiliki kemampuan
untuk meningkatkan produksi adenosin di situs
peradangan; menghambat pembentukan osteoklas melalui efek modulasi
pada penggerak reseptor dari faktor nuklir κβ (RANK), osteopro-
tegerin, dan RANKL; 96 menghambat ekspresi TNF-α melalui apoptosis
makrofag, 97 dan menekan fungsi sel B. 98 Sulfapyridine mungkin
mengurangi IL-8 dan protein kemotaktik monosit 1 (MCP-1)
sekresi dalam sitokin inflamasi.99 Kerugian umum
efek SSZ termasuk sistem saraf pusat dan gastrointestinal
toksisitas, ruam, kelainan fungsi hati, leukopenia dan
agranulositosis, anemia megaloblastik, oligospermia, dan
Penelitian Tulang (2018) 6:15
Halaman 8
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.
8
terlibat dalam proses aktivasi sel endotel, induksi
metaloproteinase dan molekul adhesi, angiogenesis, dan
regulasi fibroblast / keratinocyte / enterocyte chondrocyte /
aktivasi osteoklas, serta sitokin inflamasi lainnya.
Bukti saat ini menyiratkan bahwa antagonis TNF-α dapat meredakan arteri
kekakuan di RA. 107 Sebagian besar penyandang disabilitas kerja
pasien dengan RA yang memulai terapi anti-TNF mendapatkan kembali kemampuan kerjanya. biosimilar
Dibandingkan dengan pasien RA yang menerima terapi sDMARD, TNFi
dapat menurunkan risiko infark miokard.109 Dalam 15 terakhir
bertahun-tahun, pengetahuan tentang kemanjuran dan toksisitas TNFi telah diketahui
diterbitkan dan terutama dikumpulkan melalui regional atau nasional
pendaftar dibuat setelah obat ini mencapai pasar. Berdasarkan
literatur yang tersedia saat ini, oleh karena itu, TNFi telah menjadi yang pertama
pilihan terapi bDMARDs pada pasien RA yang tidak merespon, atau
tidak toleran, pengobatan sDMARD konvensional. 88 Meskipun terdeteksi di lebih dari setengah pasien yang diobati dengan RA. Itu
perbedaan sifat biokimia dan farmakologis dari
lima TNFi yang saat ini disetujui, sepertinya tidak ada
perbedaan yang bermakna secara klinis di antara mereka dalam hal kemanjuran
dan keamanan. Dalam kohort besar pasien RA, terapi anti-TNF-α
tidak meningkatkan risiko infeksi bakteri serius dibandingkan
dengan terapi MTX.110 Hal ini menyisakan sebagian besar pilihan TNFi
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
infertilitas. Cara meminimalisir efek samping adalah dengan lambat
memulai terapi obat dan pemantauan serial spesifik
tes laboratorium. Tidak ada interaksi obat utama yang dilaporkan tetapi
pasien harus berhati-hati tentang risiko dan rasio manfaat dengan
kehamilan dan menyusui.100
Hydroxychloroquine
Dalam RA, hydroxychloroquine dirancang untuk mengganggu
interaksi antara sel T helper dan penyajian antigen
makrofag yang menyebabkan peradangan sendi dan menurunkan
produksi sitokin pro-inflamasi, sehingga mengurangi
respons inflamasi secara keseluruhan.101 Bahwa, penjelasan klasik
Artinya, hydroxychloroquine mengganggu phago / lysosomal
fungsi, itu juga tampaknya bekerja dalam lisosom-independen
cara dengan mempengaruhi TLR intraseluler, khususnya TLR9, oleh
menghambat produksi TNF, dan dengan mengganggu
pengolahan konversi membran-terikat pro-TNF
menjadi protein matang yang larut.102 Hydroxychloroquine memiliki bertahap
hasil fungsional jangka dan retardasi radiografi
kerusakan.103 Efek samping yang umum didominasi
gastrointestinal, dermatologis, dan oftalmologi. Dosis tinggi
dan durasi penggunaan hydroxychloroquine yang lama bertindak sebagai faktor risiko
untuk toksisitas retina yang dapat berlanjut bahkan setelah penghentian
hydroxychloroquine. Oleh karena itu, penapisan yang efektif itu penting
untuk deteksi dini toksisitas retinal.104
DMARD BIOLOGIS (BDMARDS)
Meskipun definisi yang agak kabur, bDMARD adalah sekelompok
obat-obatan yang menargetkan molekul atau jalur molekuler tertentu
terlibat dalam proses inflamasi RA. Sejumlah bDMARD
telah terbukti memiliki kemanjuran klinis dan radiologis di
manajemen RA. Agen penghambat TNF-α adalah kelas awal
dari bDMARD dengan agen baru yang menargetkan limfosit B.
antibodi CD-20, IL6, dan CD28. 105 (Gbr. 3)
Penghambat TNF-α (TNFi)
TNF-α memicu respon inflamasi dan diproduksi oleh
monosit yang diaktifkan, makrofag, dan limfosit T. TNF-α
bekerja melalui reseptor 1 dan 2 TNF, yang memiliki beberapa spesies
spesifisitas dan afinitas yang berbeda dengan TNF-α. Melalui interac-
Jika TNFα dan reseptornya, jalur pensinyalan kunci bisa
diaktifkan, seperti jalur NF-κB, pensinyalan RANKL, the
jalur pensinyalan ekstraseluler signal-regulated kinase (ERK), the
jalur lokus perkembangan tumor 2 (TPL2), dan proapoptosis
pensinyalan. TNF-α telah diusulkan untuk menengahi tulang lokal
kerusakan pada penyakit muskuloskeletal inflamasi karena
peningkatan kadar TNF-α pada penyakit ini. 106 TNF telah
menetralkan aktivitas biologis TNF-α dengan mengikat semua bentuk
TNF-α. IFX diberikan melalui infus intravena dan secara keseluruhan
istilah, IFX memiliki profil keamanan jangka panjang yang dapat diterima. 112 Setelah
pengobatan dengan IFX di RA, penurunan molekul adhesi,
IL-1, IL-6, IL-8, dan MCP-1 diamati. 113 Selain itu, dikurangi
ketebalan lapisan lapisan sinovial dapat ditemukan.114 IFX
108 termasuk obat yang disetujui di beberapa negara, seperti IFX-
dyyb, SB2, CT-P13, BOW015, NI-071, PF-06438179 / GP1111, STI-002,
dan ABP 710.113 IFX memiliki efek samping yang merugikan, seperti serius
infeksi, pengaktifan kembali hepatitis B atau tuberkulosis, dan
risiko limfoma dan kanker lainnya.
Adalimumab (Ada) adalah monoklonal anti-TNF-α yang sepenuhnya manusiawi
antibodi diberikan melalui subkutan setiap dua minggu dan memiliki lebih sedikit
profil toksisitas yang diucapkan.115 Antibodi Anti-Ada (AAA) adalah
Respons AAA sangat terbatas dan terbatas pada TNF-α
daerah pengikatan Ada, dengan demikian menetralkan kemanjuran terapeutiknya
dan berkontribusi pada hilangnya kemanjuran klinis. 116 Ada terbukti
menjadi agen antirematik yang manjur untuk mencapai remisi dan menghambat
perkembangan radiologis. Selanjutnya terapi kombinasi dengan
MTX lebih unggul dari monoterapi. Biosimilar Ada termasuk
7/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
tergantung pada kepraktisan,
pada pertimbangan seperti
ekonomi yang frekuensi
lebih atau mode
luas. Dalam dosis,tahun
beberapa atau terakhir, jumlahnya banyak
obat-obatan
dan ZRC-3197.yang disetujui oleh beberapa negara, seperti ABP 501, 117 Adfrar,
113 Ada memiliki efek samping yang merugikan, seperti kulit

obat biosimilar telah dikembangkan, dan beberapa telah dikembangkan
telah disetujui. Biosimilar (bio-originator) mengacu pada biologik
produk medis hampir identik dengan produk asli yaitu
sering diproduksi oleh perusahaan lain. 111
Infliximab (IFX) adalah TNFi pertama untuk pengobatan RA dan terdiri
dari antibodi monoklonal kimerik rekombinan yang terdiri dari a
tulang punggung antibodi manusia dengan idiotipe tikus. Bisa
reaksi, infeksi laten, dan gagal jantung.
Etanercept adalah protein rekombinan yang terdiri dari
tulang punggung noglobulin dan dua manusia larut alami
Reseptor TNF 75-kDa. Ini diberikan melalui rute subkutan dua kali
mingguan dengan profil toksisitas mirip dengan IFX dan Ada. 118 Etanercept
telah menunjukkan kemanjuran dan fungsi yang berkelanjutan dalam penurunan yang cepat
perkembangan radiografi pada pasien usia lanjut dan lebih muda dengan

TNF-α
b, d, f,
Sebuah. Sel pembunuh alam Terapi bertarget TNF-α X Reseptor TNF-α

, i, j, l IL-6

b. Monosit / makrop X
b, c, f, IL-6R terlarut
hages Terapi penghambatan IL-6 X
g, h, j
X Reseptor IL-6 (IL-6R)
c. Neutrofil IL-1
b, h, i, j Terapi penghambatan IL-1 X
X Reseptor IL-1
d. Sel mast
IL-17
X
e. Sel dendritik b, h, i, k Terapi penghambatan IL-17 X Reseptor IL-17

f. Aktivasi sel T. f, b, g, j Terapi target sel-T X CD-20 sel B.

g. Aktivasi sel B. CD80 / 86

g Terapi target sel B. X
CD-28 sel T.

h. Seperti fibroblast
sinoviosit JAK2 X
JAK1
a, f, g, h Penghambatan jalur JAK JAK1 X
saya. Kondrosit JAK3

j. Osteoklas PANGKAT
j Penghambatan RANKL X
PERINGKAT
X
k. Osteoblas
GM-CSF

l. Sel endotel b, c, e, f Penghambatan GM-CSF X

Reseptor GM-CSF

RA bersama Sel yang diaktifkan Strategi terapi yang menjanjikan Mekanisme potensial
Gambar. 3 Sel dan reseptor / jalur kunci yang ditargetkan oleh strategi terapi saat ini. Aktivator reseptor RANKL ligan faktor inti-ΚB, JAK
Janus kinase / transduser sinyal.

Penelitian Tulang (2018) 6:15

Halaman 9
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.

RA. 24 ,119 Jumlah pasien yang mencapai remisi klinis dengan
etanercept bervariasi antara 50% dan 75% dalam literatur.
Biosimilar etanercept termasuk obat yang disetujui SB4 dan
GP2015. 113
Golimumab adalah antibodi monoklonal IgG1 kappa manusia itu
mengikat baik bentuk bioaktif terlarut dan transmembran
TNF-α manusia. Ini diberikan sekali sebulan oleh subkutan
injeksi. Sedangkan profil keamanan jangka pendek adalah wajar dengan no
perbedaan total efek samping yang merugikan, termasuk serius
infeksi, kanker, tuberkulosis, atau kematian. Namun, jangka panjang
studi surveilans diperlukan untuk penilaian keselamatan lebih lanjut.120
Seratus miligram Golimumab ditunjukkan secara numerik
insiden infeksi serius yang lebih tinggi, peristiwa demielinasi,
dan limfoma dari Golimubab 50mg. 121 Golimu-
biosimilar mab termasuk BOW100 dan ONS-3035, yang masih
dalam fase praklinis.113
Certolizumab pegol adalah Fab antibodi anti-TNF-α manusia
fragmen yang secara kimiawi terkait dengan polietilen glikol dan
menetralkan TNF-α yang berasosiasi dengan membran dan larut. Ini adalah adminis-
Diterangi setiap 2 minggu dengan injeksi subkutan dan dalam keadaan baik
ditoleransi. Biosimilar pegol Certolizumab termasuk PF-688, a
obat masih dalam pengujian fase praklinis.113 Efek samping yang signifikan
terjadi pada 2% orang yang mengonsumsi certolizumab pegol. 122
Kebetulan, TNFi (yaitu onercept dan lenercept) gagal secara klinis
percobaan. Namun, penghambat TNF telah mengubah pendekatan ini secara radikal
untuk mengobati RA dan telah menjadi bagian integral dari penyakit
pengelolaan. Profesional medis yang merawat pasien harus
9
Terapi bertarget sel-T
Abatacept adalah modulator ko-stimulasi sel-T dan sepenuhnya manusia
protein fusi terlarut yang terdiri dari domain ekstraseluler
CTLA-4 manusia, yang terhubung ke bagian Fc manusia yang dimodifikasi
IgG1. Sel-T menyusup ke dalam sendi sinovial dan meningkatkan kadarnya
sitokin pro-inflamasi seperti interferon-γ dan IL-17, menyebabkan
tulang rawan sinovial dan kerusakan tulang. Setelah pengenalan antigen,
Sel-T membutuhkan sinyal kostimulatori untuk aktivasi penuh. Seperti
molekul CTLA4 alami, abatacept mengganggu CD80 / CD86 dengan
aviditas lebih tinggi dari CD28. Tidak seperti obat biologis lainnya, obat ini tidak
menghambat protein inflamasi tetapi menghalangi komunikasi
di antara sel-sel ini dengan menempel pada permukaannya. Ini tersedia di
bentuk infus atau suntik dan diberikan kepada pasien yang
memiliki respons yang tidak memadai untuk satu atau lebih DMARD. Data
tersedia di abatacept menunjukkan risiko infeksi serius bila
digunakan bersama dengan penghambat TNF-α. 127 Efek sampingnya termasuk
sakit kepala, masuk angin, sakit tenggorokan, mual, dan infeksi. Oleh
kontras, menargetkan sel T menggunakan ciclosporin, antibodi anti-CD4, anti-
Antibodi CD5, atau alemtuzumab belum menunjukkan hasil yang kuat secara klinis
tanggapan pada pasien. Fungsi sel T dan subsetnya perlu
diperiksa ulang lebih lanjut.128 Obat sel-T lainnya, seperti ALX-
0061, Sirukumab, Clazakizumab, Olokizumab, masih dalam pengobatan
fase percobaan.
Penghambatan IL-6
Tocilizumab (TCZ) adalah antibodi monoklonal manusiawi itu

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 8/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
memiliki pengetahuan dasar tentang efek samping yang merugikan. Namun,
inaktivasi sinyal TNF dengan desain dominan-
varian TNF negatif membutuhkan penyelidikan lebih lanjut. 123
Deplesi sel B dan antibodi penghambatan
Rituximab adalah anti-monoklonal kimerik yang direkayasa secara
tubuh yang menargetkan limfosit B CD20-positif dari awal pra-B-
sel untuk kemudian dalam proses diferensiasi, tetapi tidak ada
sel plasma yang berdiferensiasi akhir. Pengikatan ke CD20 memungkinkan
rituximab untuk menguras subpopulasi limfosit B dengan cara
mediasi sel, sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen, dan
promosi apoptosis dan henti pertumbuhan. Mungkin limfosit B
berkontribusi pada inisiasi dan pemeliharaan inflamasi
cascade oleh tindakan mereka pada presentasi antigen dan melalui
produksi sitokin pro-inflamasi, termasuk IL-1, -4, -6, -8,
-10, dan -12; TNF-α; faktor pertumbuhan endotel vaskular; MCP;
faktor penghambat migrasi makrofag; dan autoantibodi
faktor rheumatoid (RF) dan ACPA. Telah diusulkan itu
Rituximab memiliki efek pada sel CD4 +, menyebabkan sel T yang substansial
penipisan di RA. 124 Rituximab plus MTX menunjukkan signifikan
dan efek berkelanjutan dalam mengurangi perkembangan kerusakan sendi pada RA
pasien yang sebelumnya memiliki respons yang tidak memadai terhadap TNFi. 125 The
Biosimilar rituximab termasuk obat BCD-020, Maball, dan
MabTas, yang telah disetujui oleh beberapa negara.113 Sisi
efek yang dilaporkan termasuk hipogammaglobulinemia, infeksi,
neutropenia onset, dan reaksi mukokutan. Rituximab
pengobatan telah dikaitkan dengan kasus multifokal progresif yang jarang terjadi
leukoencephalopathy (PML).
Belimumab adalah stimulator limfosit anti-B monoklonal (BLyS)
antibodi. Ini mengikat BLyS manusia yang larut dengan afinitas tinggi dan
menghambat aktivitas biologisnya. BLyS meningkat dalam serum dan
Cairan sinovial pasien dengan RA dan berhubungan dengan peningkatan
Tingkat RF. Mekanisme aksi BLyS penting dalam
kelangsungan hidup sel B, dan penghambatannya dapat menyebabkan apoptosis
klon sel B autoimun.126 Namun, Belimumab tidak
efektif dalam uji klinis fase II untuk RA. CD-20 menjanjikan lainnya
menargetkan antibodi (obinutuzumab, ibritumomab, ocaratuzu-
mab) membutuhkan lebih banyak uji klinis. Strategi deplesi kedalaman
populasi sel B mungkin bukan cara yang lebih baik dibandingkan dengan
penghambatan sitokin modulatori sel B.
Penelitian Tulang (2018) 6:15
Halaman 10
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.
10
reaksi saluran pencernaan dan alergi dan infeksi
saluran pernapasan bagian atas; oleh karena itu, harus diawasi dengan cermat.
Menariknya, pasien RA yang menerima anakinra menunjukkan peningkatan
kontraktilitas jantung bahkan dalam 3 jam sekali pemberian. 137
Oleh karena itu, Anakinra harus diperhatikan bagi penderita yang parah
atau penyakit perikardial refrakter dan (atau) gagal jantung. 138 Itu
manfaat penghambatan IL-1 pada populasi ini lebih berharga
eksplorasi.
Sitokin IL lain dan reseptornya telah dipelajari sebagai
target potensial: Penghambat IL-17 (Secukinumab) dihabiskan dalam a
studi fase III menunjukkan peningkatan pada pasien dengan RA aktif
yang memiliki respons yang tidak memadai terhadap inhibitor TNF. 139 Namun,
Blokade IL-12/23, ustekinumab, tidak melihat hasil yang memuaskan
meskipun digabungkan dengan MTX dalam fase II yang diacak
belajar.140 Obat yang menargetkan IL-7, 15, 18, 21, 32, dan 33 juga masuk
uji klinis.
Faktor diferensiasi osteoklas
Denosumab (DMab) adalah antibodi IgG2 monoklonal manusia itu
menghambat resorpsi tulang dengan mengikat dan menghambat reseptor
aktivator ligan NF-kB (RANKL), sitokin esensial untuk
osteoklastogenesis dan resorpsi tulang. Singkatnya, RANKL adalah file
faktor kelangsungan hidup penting untuk DC. Sel Th17 yang mengekspresikan RANKL
menengahi resorpsi tulang. Selain itu, RANKL disekresikan oleh memori
Sel B mendorong erosi tulang pada RA. Terakhir, RANKL dikenal
menginduksi toleransi kekebalan dengan mempromosikan diferensiasi Treg
sel. Bisa dibayangkan bahwa antagonis RANKL dapat memengaruhi
regulasi kekebalan. Interaksi sel kekebalan yang diaktifkan,
hiperplasia sel sinovial, dan sitokin mendorong terjadinya osteoklastogenik
lingkungan didorong oleh TNF-α dan RANKL. Memang, kehadiran
kehilangan tulang lokal dan sistemik pada pasien RA meningkatkan kemungkinan
bahwa penghambatan RANKL mungkin merupakan strategi efektif untuk membatasi
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
menargetkan reseptor IL-6, yang ditemukan pada permukaan sel dan di
sirkulasi. IL-6 diproduksi oleh berbagai jenis sel, termasuk sel T,
Sel B, monosit, fibroblas, dan sel endotel dan sinovial.
Ia memiliki dua reseptor: mIL-6R (CD 126) dan sIL-6R. Dalam patologi
RA, IL-6 dapat merangsang pembentukan pannus melalui peningkatan
ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular dan meningkatkan tulang
resorpsi sebagai hasil osteoklastogenesis, serta oksidatif
stres pada leukosit.129, 130 TCZ tersedia di subkutan dan
formulasi intravena. Risiko imunogenisitasnya rendah.131
Penurunan jumlah neutrofil pada pasien yang memakai TCZ tidak
tampaknya terkait dengan infeksi serius. 132 Sirukumab, a
antibodi monoklonal manusia yang mengikat IL-6 dengan afinitas tinggi,
juga menunjukkan hasil yang memuaskan dengan profil keselamatan yang diharapkan di
studi klinis fase 3.133 Ini memberikan kesempatan berharga lainnya untuk
mengeksplorasi efek penghambatan sitokin pada RA daripada sitokin
penghambatan reseptor. Efek samping yang paling umum diamati pada
uji klinis adalah infeksi saluran pernapasan bagian atas, nasofar-
yngitis, sakit kepala, dan tekanan darah tinggi. Kandidat IL-6
inhibitor yang sedang menjalani uji klinis termasuk sarilumab,
ALX-0061, MEDI5117, clazakizumab, dan olokizumab. Uji klinis
data menjanjikan dan menunjukkan bahwa agen anti-IL-6 bisa menjadi a
terapi yang menjanjikan. 134 ,135
Penghambatan IL-1
IL-1 merupakan sitokin yang memiliki kemampuan imun dan pro-
tindakan inflamasi. Ada dua jenis imunoglobulin tertentu
reseptor IL-1 yang terikat membran, IL-1RI dan IL-1RII. Di sel
permukaan, IL-RII, berbeda dengan IL-1RI, tidak mengirimkan sinyal dan
bertindak sebagai gantinya sebagai reseptor umpan yang mengikat dan menghambat IL-1. Di
serum, kedua reseptor IL-1 dapat mengikat IL-1, sehingga mengatur
ketersediaan hayati dari sitokin.136
Anakinra (rHuIL-1ra) adalah bentuk rekombinan non-glikosilasi dari
antagonis reseptor IL-1 digunakan sebagai suntikan sekali sehari. ini
berbeda dari protein manusia asli dengan memiliki tambahan
Metionin terminal-N. Ini menurunkan aktivitas IL-1α dan IL-1β
dengan mengikat reseptor IL-1. Kerugiannya termasuk
kebutuhan suntikan harian, dan ruam gatal dapat diamati
di tempat suntikan. Ini dapat digunakan sebagai agen mono-terapeutik atau
dalam kombinasi dengan DMARD. Namun, sebaiknya tidak anakinra
digunakan dalam kombinasi dengan agen anti-TNF. Efek sampingnya termasuk
DMARD berdasarkan studi khasiat baru-baru ini, dengan manfaat awal
terkait dengan pengobatan yang terjadi lebih awal.145 Umum
efek samping yang merugikan terkait dengan infeksi, hematologi dan
gangguan hati, dan asosiasi tofacitinib, dengan karsinogen
kota dan infeksi bisa diperdebatkan.
Baricitinib adalah molekul yang diberikan secara oral yang menghambat JAK-1
dan -2. Ini memiliki aktivitas sedang pada tirosin kinase 2 (TYK2) dan
aktivitas yang dapat diabaikan pada JAK-3 baik dalam pengujian enzimatis maupun seluler.
Baricitinib juga terbukti efektif dalam perkembangan radiologis.
Peficitinib menunjukkan selektivitas 14 kali lebih tinggi untuk JAK-1 / -3 atas
JAK-2. Filgotinib adalah inhibitor JAK-1 yang sangat selektif dibandingkan JAK-2,
JAK-3, dan TYK2 dalam uji biokimia dan sel. ABT-494 juga a
JAK-1 selektif Jakinib. Decernotinib yang secara selektif menghambat JAK3
atas anggota keluarga JAK lainnya baik dalam enzim maupun seluler
tes. Jakinib baru dengan isoform JAK yang lebih terbatas
selektivitas sekarang antara fase 2 dan 3 dari perkembangan klinis-
ment. Disarankan bahwa jakinib akan membutuhkan klinis dan laboratorium
kewaspadaan.146
PERSPEKTIF MASA DEPAN
Dengan pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi RA, baru
pendekatan terapeutik muncul untuk memberikan ketepatan
obat untuk individu. Namun, fungsi dan sisi negatifnya
efek obat ini perlu dievaluasi dan digunakan dengan cermat
secara wajar. Terapi gen artinya mengobati RA dengan memasukkan a
gen ke dalam sel pasien daripada menggunakan obat-obatan. 147 Penargetan
terapi gen pada RA merupakan strategi pengobatan yang masih sangat awal
tahap perkembangan tetapi bisa menimbulkan kemungkinan baru karena
mengobati penyakit pada akarnya. Ketersediaan penargetan Notch1
siRNA pengiriman nanopartikel 148 dan pembungkaman gen TNF-α menggunakan
polimerisasi siRNA / Thiolated Glycol Chitosan Nanopartikel 149 memiliki
telah diuji secara relatif berhasil pada model hewan. Untuk mencegah
9/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
resorpsi tulang patologis. 141 Telah terbukti bahwa menggabungkan
denosumab dengan DMARDs dapat dipertimbangkan untuk pasien RA dengan
erosi tulang progresif.142 Bukti dari dua uji coba fase II
dan satu uji observasi acak menunjukkan bahwa DMab
menghambat kehilangan tulang fokal dan sistemik pada RA. Uji coba fase III adalah
diperlukan untuk membedakan besarnya efek penghambatan pada tulang
erosi dan membantu menetapkan dosis yang optimal. Efek sampingnya
termasuk kadar Ca2 + dan fosfat yang rendah dalam darah, otot
kram, selulitis, dan mati rasa. Pada akhirnya, DMab dapat membuktikannya
menjadi obat yang menjanjikan dalam pengobatan RA. 141 Selain itu, fase
Studi IIb tentang perangsang koloni granulosit-makrofag baru
antibodi monoklonal alfa reseptor faktor (GM-CSF), mavrilimu-
mab, menunjukkan respon yang bermakna dengan merepresentasikan sebuah novel
mekanisme.143
DMARDS MOLEKUL KECIL
DMARD molekul kecil merevolusi pengobatan RA. Banyak
sitokin menggunakan Janus kinase (JAK) dan transduser sinyal dan
penggerak transkripsi (STAT) untuk menggunakan efeknya
patologi RA, membuat mereka setuju untuk terapeutik
blokade dengan Jakinibs yang terbukti efektif untuk
pengobatan RA. 144 Jakinib sedang dikembangkan, dan penargetan
STAT serta jalur pensinyalan intraseluler lainnya mungkin a
jalan masa depan untuk pengobatan RA, meskipun substansial
tantangan tetap ada.
Tofacitinib adalah yang pertama dari kelas baru obat oral yang dimiliki
molekul kecil sintetis yang mengganggu sinyal tertentu-
jalur transduksi dan merupakan kelas ketiga dari DMARD (tsDMARDs)
dalam pengobatan RA. Ini menciptakan cara untuk menghambat JAK di RA.
Tofacitinib secara istimewa menghambat JAK-3 dan -1 di atas JAK-2. Dengan sebuah
bioavailabilitas oral 74% dan rata-rata waktu paruh eliminasi 3 jam,
tofacitinib dimetabolisme melalui sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) dengan
30% dikeluarkan melalui ginjal; 5mg bd Tofacitinib baru-baru ini
disetujui oleh FDA untuk refraktori RA sedang hingga berat
Halaman 11
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.
REFERENSI
1. Silman, AJ & Pearson, JE Epidemiologi dan genetika artritis reumatoid.
Arthritis Res. 4 (Suppl. 3), S265 – S272 (2002).
2. van der Linden, MP dkk. Dampak jangka panjang dari keterlambatan penilaian pasien
dengan artritis dini. Arthritis Rheum. 62 , 3537–3546 (2010).
3. Moura, CS dkk. Penggunaan pengobatan dini pada artritis reumatoid onset baru mungkin
penundaan penggantian sendi: hasil dari studi berbasis populasi yang besar. Arthritis Res.
Ada. 17 , 197 (2015).
4. Cho, SK et al. Faktor-faktor yang terkait dengan waktu untuk diagnosis dari onset gejala
pasien dengan artritis reumatoid dini. J. Intern. Korea. Med. 113 , (2017).
5. Raza, K. et al. Penundaan dalam penilaian pasien dengan rheumatoid arthritis: var-
iasi di seluruh Eropa. Ann. Selesma. Dis. 70 , 1822–1825 (2011).
6. Ometto, F. dkk. Metode yang digunakan untuk menilai remisi dan aktivitas penyakit yang rendah di
artritis reumatoid. Autoimun. Wahyu 9 , 161–164 (2010).
7. Grennan, DM, Gray, J., Loudon, J. & Fear, S. Methotrexate dan
komplikasi awal pasca operasi pada pasien dengan rheumatoid arthritis
menjalani operasi ortopedi elektif. Ann. Selesma. Dis. 60 , 214–217
(2001).
8. Nishimura, K. et al. Meta-analisis: akurasi diagnostik sitrulin anti-siklik
antibodi peptida dan faktor rheumatoid untuk rheumatoid arthritis. Ann. Magang.
Med. 146 , 797–808 (2007).
9. Bizzaro, N. dkk. Titer antibodi peptida citrullinated anti-siklik memprediksi waktu untuk
onset rheumatoid arthritis pada pasien dengan arthritis yang tidak berdiferensiasi: hasil dari
studi prospektif selama 2 tahun. Arthritis Res. Ada. 15 , R16 (2013).
10. Malmstrom, V., Catrina, AI & Klareskog, L. Imunopatogenesis ser-
rheumatoid arthritis opositif: dari pemicuan sampai penargetan. Nat. Pdt. Immunol.
17 , 60–75 (2017).
11. Padyukov, L. dkk. Sebuah studi asosiasi genom menunjukkan kontras
asosiasi di rheumatoid arthritis ACPA-positif versus ACPA-negatif. Ann.
Selesma. Dis. 70 , 259–265 (2011).
12. Schuerwegh, AJ dkk. Bukti peran fungsional IgE anticitrullinated
antibodi protein pada rheumatoid arthritis. Proc. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 107 ,
2586–2591 (2010).
13. van Dongen, H. et al. Kemanjuran pengobatan metotreksat pada pasien dengan
kemungkinan rheumatoid arthritis: double-blind, acak, terkontrol plasebo
percobaan. Arthritis Rheum. 56 , 1424–1432 (2007).
14. Sellam, J. et al. Biomarker aktivasi sel B sebagai faktor prediktif
untuk respon terhadap rituximab pada rheumatoid arthritis: enam bulan,
studi nasional, multicenter, label terbuka. Arthritis Rheum. 63 , 933–938
(2011).
15. Seegobin, SD et al. Artritis reumatoid ACPA-positif dan ACPA-negatif
berbeda dalam persyaratan mereka untuk kombinasi DMARD dan kortikosteroid: detik-
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
penyakit timbul atau kambuh, berhenti merokok atau menghindari badan
paparan faktor risiko lingkungan mungkin yang paling mudah dan
metode yang paling hemat biaya. Autoimunitas (istirahat toleransi)
berkembang bertahun-tahun sebelum fase inflamasi penyakit,
yang dapat dianggap sebagai periode emas untuk pencegahan
perkembangan penyakit. Membangun kembali toleransi kekebalan dan
homeostasis imunologis adalah tujuan yang ambisius untuk dicapai
mengatasi penyakitnya. Sel T dan sel B dapat ditargetkan oleh
obat spesifik di masa depan untuk mencapai serokonversi atau menunda
permulaan kerusakan sendi. Pengurangan fungsi APC dan
modifikasi sifat pro-inflamasi dari antibodi
sedang dikembangkan lebih lanjut. 150 Ada juga minat yang besar pada
pendekatan baru yang memiliki kemungkinan menjadi vital
target terapeutik, seperti TLR; Tirosin kinase Bruton;
jalur phosphoinositide-3-kinase; TGF-β; jalur neuro, dan
DC. Tirosin kinase Bruton terlibat dalam berbagai pensinyalan
jalur hilir reseptor pra-B-sel dan FcR, yaitu
target terapeutik yang menjanjikan untuk RA. 151 Keamanan dan
tolerabilitas infus intravena dari adiposa yang diperluas-
turunan sel induk pada RA refraktori telah dilaporkan. 152
(Tabel 1) Faktanya, wawasan patologis baru akan mendukung jalan baru
untuk pengembangan terapeutik.
UCAPAN TERIMA KASIH
Penelitian ini sebagian didukung oleh Kesehatan dan Medis Nasional Australia
Dewan Riset (NHMRC, No. 1107828), Yayasan Arthritis Australia, dan
Penghargaan Kolaborasi Penelitian Universitas Australia Barat. Guo Qiang adalah seorang
sarjana tamu ke UWA dari Rumah Sakit Xiangya, Universitas Pusat Selatan. Kami juga
terima kasih Profesor Kristen J. Nowak dan Profesor Hongqi Zhang atas bacaan kritisnya
ini naskah dan saran editorial.
INFORMASI TAMBAHAN
Con fl ik kepentingan: Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.
Penelitian Tulang (2018) 6:15
11
dan jenis kerabat yang terkena, jenis kelamin, dan usia. Arthritis Rheum. 65 , 2773–2782
(2013).
26. Kuo, CF dkk. Agregasi familial dari rheumatoid arthritis dan ko-agregasi
penyakit autoimun pada keluarga yang terkena dampak: berbasis populasi nasional
belajar. Reumatologi 56 , 928–933 (2017).
27. Svendsen, AJ et al. Tentang asal-usul rheumatoid arthritis: dampak
lingkungan dan gen - studi kembar berbasis populasi. PLoS ONE 8 , e57304
(2013).
28. Hensvold, AH et al. Faktor lingkungan dan genetik dalam perkembangan
Antibodi anticitrullinated protein (ACPA) dan rheumatoid positif ACPA
arthritis: investigasi epidemiologi pada anak kembar. Ann. Selesma. Dis. 74 , 375–380
(2015).
29. van der Woude, D. et al. Interaksi gen-lingkungan mempengaruhi reaktivitas
autoantibodi ke antigen citrullinated di rheumatoid arthritis. Nat. Genet.
42 , 814–816 (2010). balasan penulis 6.
30. Stolt, P. dkk. Paparan silika di antara perokok pria saat ini dikaitkan dengan a
risiko tinggi mengembangkan rheumatoid arthritis positif-ACPA. Ann. Selesma. Dis. 69 ,
1072–1076 (2010).
31. Mohamed, BM et al. Sitrullinasi protein: pasca-translasi umum
jalur modifikasi yang diinduksi oleh nanopartikel yang berbeda secara in vitro dan in vivo.
Nanomedicine 7 , 1181–1195 (2012).
32. Juga, CL et al. Paparan debu tekstil di tempat kerja meningkatkan risiko
rheumatoid arthritis: hasil dari kontrol kasus berbasis populasi Malaysia
belajar. Ann. Selesma. Dis. 75 , 997–1002 (2016).
33. Watkin, LB et al. Mutasi COPA mengganggu transportasi ER-Golgi dan menyebabkan
penyakit paru dan artritis yang dimediasi autoimun editer. Nat. Genet. 47 ,
654–660 (2015).
34. Klareskog, L. dkk. Model baru untuk etiologi rheumatoid arthritis: merokok
dapat memicu reaksi kekebalan terbatas HLA-DR (epitop bersama) terhadap autoanti-
gen dimodifikasi dengan citrullination. Arthritis Rheum. 54 , 38–46 (2006).
35. Meng, W. et al. Metilasi DNA memediasi genotipe dan interaksi merokok di
pengembangan reumatoid anti-citrullinated peptide antibody-positive
radang sendi. Arthritis Res. Ada. 19 , 71 (2017).
36. Konig, MF dkk. Aggregatibacter actinomycetemcomitans-diinduksi hyperci-
trullination menghubungkan infeksi periodontal dengan autoimunitas pada artritis reumatoid.
Sci. Terjemahan. Med. 8 , 369ra176 (2016).
37. Wegner, N. dkk. Peptidylarginine deiminase dari Porphyromonas gingivalis
citrullinates fibrinogen manusia dan alpha-enolase: implikasi untuk auto-
kekebalan pada rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 62 , 2662–2672 (2010).
38. Khandpur, R. dkk. NETs adalah sumber autoantigen citrullinated dan merangsang
respon inflamasi pada rheumatoid arthritis. Sci. Terjemahan. Med. 5 , 178ra40
(2013).
39. Alspaugh, MA, Henle, G., Lennette, ET & Henle, W. Peningkatan tingkat anti-
10/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
analisis rutin dari uji coba terkontrol secara acak. Arthritis Res. Ada. 16 , R13
(2014).
16. Raychaudhuri, S. et al. Lima asam amino dalam tiga protein HLA menjelaskan sebagian besar
hubungan antara MHC dan artritis reumatoid seropositif. Nat. Genet.
44 , 291–296 (2012).
17. Okada, Y. dkk. Risiko untuk rheumatoid arthritis positif ACPA didorong oleh bersama
Polimorfisme asam amino HLA pada populasi Asia dan Eropa. Bersenandung. Mol.
Genet. 23 , 6916–6926 (2014).
18. Mori, M., Yamada, R., Kobayashi, K., Kawaida, R. & Yamamoto, K. Etnis berbeda-
perbedaan frekuensi alel SNP terkait penyakit autoimun. J. Hum.
Genet. 50 , 264–266 (2005).
19. Nabi, G. et al. Meta-analisis mengungkapkan polimorfisme PTPN22 1858C / T menganugerahkan
kerentanan terhadap rheumatoid arthritis di Kaukasia tetapi tidak pada populasi Asia.
Autoimunitas 49 , 197–210 (2016).
20. Goh, LL dkk. Polimorfisme gen NLRP1, PTPN22 dan PADI4 dan reumatoid
artritis pada orang Tionghoa Singapura yang positif ACPA. Rheumatol. Int. 37 , 1295–1302
(2017).
21. McCarthy, C. et al. Laporan singkat: variasi genetik dari gen alfa1-antitripsin
dikaitkan dengan peningkatan produksi autoantibodi pada artritis reumatoid.
Radang Sendi Rematol. 69 , 1576–1579 (2017).
22. Castaneda-Delgado, JE dkk. Respon gen interferon tipe I meningkat pada
artritis reumatoid dini dan sudah mapan dan berhubungan dengan autoantibodi
produksi. Depan. Immunol. 8 , 285 (2017).
23. Ding, B. dkk. Pola asosiasi yang berbeda dengan protein anti-sitrulin
reumatoid antibodi-positif dan anti-sitrulin protein antibodi-negatif
artritis di daerah kompleks histokompatibilitas mayor yang diperluas. Radang sendi
Selesma. 60 , 30–38 (2009).
24. Schiff, MH dkk. Pengalaman jangka panjang dengan etanercept dalam pengobatan
rheumatoid arthritis pada pasien usia lanjut dan lebih muda: hasil yang dilaporkan pasien
dari beberapa studi ekstensi terkontrol dan label terbuka. Obat Usia 23 ,
167–178 (2006).
25. Frisell, T. et al. Risiko keluarga dan heritabilitas rheumatoid arthritis:
peran faktor reumatoid / status antibodi protein anti sitrulin, nomor
Penelitian Tulang (2018) 6:15
Halaman 12
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.
12
51. Burmester, GR, Dimitriu-Bona, A., Waters, SJ & Winchester, Identifikasi RJ
dari tiga populasi sel lapisan sinovial utama oleh antibodi monoklonal
diarahkan ke Ia antigen dan antigen yang berhubungan dengan monosit / makrofag
dan fibroblas. Skand. J. Immunol. 17 , 69–82 (1983).
52. Lu, MC dkk. Antibodi protein anti sitrulin mengikat permukaan yang diekspresikan
citrullinated Grp78 pada monosit / makrofag dan merangsang nekrosis tumor
faktor produksi alfa. Arthritis Rheum. 62 , 1213–1223 (2010).
53. Bae, S. et al. alpha-Enolase diekspresikan pada permukaan monosit dan mac-
rophages menyebabkan peradangan sinovial yang kuat pada rheumatoid arthritis. J.
Immunol. 189 , 365–372 (2012).
54. Quero, L., Hanser, E., Manigold, T., Tiaden, AN & Kyburz, D. stimulasi TLR2
mengganggu aktivitas anti-inflamasi makrofag mirip M2, menghasilkan chi-
fenotipe meric M1 / M2. Arthritis Res. Ada. 19 , 245 (2017).
55. Fukui, S. dkk. M1 dan M2 monosit di rheumatoid arthritis: kontribusi
ketidakseimbangan monosit M1 / M2 dengan osteoklastogenesis. Depan. Immunol. 8 , 1958
(2017).
56. Hueber, AJ dkk. Sel mast mengekspresikan IL-17A dalam sinovium artritis reumatoid. J.
Immunol. 184 , 3336–3340 (2010).
57. Suurmond, J. et al. Reseptor seperti tol memicu peningkatan aktivasi manusia
sel mast oleh antibodi protein anti sitrulin. Ann. Selesma. Dis. 74 ,
1915–1923 (2015).
58. Zvaifler, NJ, Steinman, RM, Kaplan, G., Lau, LL & Rivelis, M. Identifikasi
sel dendritik imunostimulan pada efusi sinovial pasien dengan
artritis reumatoid. J. Clin. Menginvestasikan. 76 , 789–800 (1985).
59. Yang, Z. dkk. Mengembalikan sinyal oksidan menekan sel T proartritogenik
fungsi efektor pada rheumatoid arthritis. Sci. Terjemahan. Med. 8 , 331ra38 (2016).
60. Edwards, JC Sifat dan asal-usul sinovium: pendekatan eksperimental untuk
studi tentang diferensiasi sinoviosit. J. Anat. 184 (Pn 3), 493–501 (1994).
61. Filer, A. dkk. Kelangsungan hidup yang berbeda dari subset leukosit yang dimediasi oleh sinovial,
sumsum tulang, dan fibroblas kulit: spesifik lokasi versus tergantung aktivasi
kelangsungan hidup sel T dan neutrofil. Arthritis Rheum. 54 , 2096–2108 (2006).
62. Aupperle, KR et al. Pengaturan proliferasi sinoviosit, apoptosis, dan
invasi oleh gen penekan tumor p53. Saya. J. Pathol. 152 , 1091–1098
(1998).
63. Schett, G. et al. Peningkatan ekspresi heat shock protein 70 (hsp70) dan panas
shock factor 1 (HSF1) aktivasi pada jaringan sinovial artritis reumatoid. Berbeda-
regulasi ential ekspresi hsp70 dan aktivasi hsf1 pada fibroblas sinovial
oleh sitokin proinflamasi, tegangan geser, dan obat antiinflamasi. J. Clin.
Menginvestasikan. 102 , 302–311 (1998).
64. Amano, T. et al. Synoviolin / Hrd1, sebuah ligase ubiquitin E3, sebagai patogen baru
faktor untuk artropati. Genes Dev. 17 , 2436–2449 (2003).
65. Sergijenko, A., Roelofs, AJ, Riemen, AH & De Bari, C.
distribusi ke hiperplasia sinovial setelah cedera permukaan sendi. Arthritis Res. Ada.
18 , 166 (2016).
66. Sabeh, F., Fox, D. & Weiss, SJ metaloproteinase matriks tipe membran I
regulasi tergantung fungsi sinoviosit artritis reumatoid. J. Immunol.
184 , 6396–6406 (2010).
67. Pap, T. & Korb-Pap, A. Kerusakan tulang rawan pada osteoartritis dan reumatoid
arthritis - dua saudara kandung yang tidak setara. Nat. Pdt. Rheumatol. 11 , 606–615 (2015).
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
tubuh untuk antigen virus Epstein-Barr dalam serum dan cairan sinovial pasien dengan
artritis reumatoid. J. Clin. Menginvestasikan. 67 , 1134–1140 (1981).
40. Wu, X. dkk. Wawasan molekuler tentang mikrobiota usus dan rheumatoid arthritis. Int.
J. Mol. Sci. 17 , 431 (2016).
41. Chen, J. et al. Perluasan mikroba usus garis keturunan langka mencirikan
artritis reumatoid. Genom Med. 8 , 43 (2016).
42. Gan, RW dkk. Hubungan antara biomarker asam lemak omega-3 dan
artritis inflamasi pada populasi positif antibodi anti sitrulin protein positif
lation. Reumatologi 56 , 2229–2236 (2017).
43. Hu, Y. dkk. Kualitas makanan jangka panjang dan risiko pengembangan reumatoid
arthritis pada wanita. Ann. Selesma. Dis. 76 , 1357–1364 (2017).
44. Orellana, C. dkk. Kontrasepsi oral, menyusui dan resiko berkembang
rheumatoid arthritis: hasil dari studi EIRA Swedia. Ann. Selesma. Dis. 76 ,
1845–1852 (2017).
45. Alpizar-Rodriguez, D. dkk. Faktor hormonal wanita dan perkembangannya
Antibodi protein anti sitrulin pada wanita yang berisiko mengalami artritis reumatoid.
Reumatologi 56 , 1579–1585 (2017).
46. van der Woude, D. et al. Penyebaran epitop dari anti-sitrulin
respon antibodi protein terjadi sebelum onset penyakit dan berhubungan
dengan perjalanan penyakit artritis dini. Ann. Selesma. Dis. 69 , 1554–1561
(2010).
47. Krishnamurthy, A. et al. Identifikasi mol baru yang bergantung pada kemokin
mekanisme kuler yang mendasari autoantibodi terkait artritis reumatoid-
keropos tulang yang dimediasi. Ann. Selesma. Dis. 75 , 721–729 (2016).
48. Wigerblad, G. et al. Autoantibodi ke protein sitrulin menyebabkan nyeri sendi
tidak tergantung pada peradangan melalui mekanisme yang bergantung pada kemokin. Ann.
Selesma. Dis. 75 , 730–738 (2016).
49. Pianta, A. dkk. Dua autoantigen spesifik-rheumatoid arthritis berkorelasi
kekebalan mikroba dengan respons autoimun pada persendian. J. Clin. Menginvestasikan. 127 ,
2946–2956 (2017).
50. McInnes, IB & Schett, G. Patogenesis artritis reumatoid. N. Engl. J.
Med. 365 , 2205–2219 (2011).
78. Fuchs, HA, Kaye, JJ, Callahan, LF, Nance, EP & Pincus, T. Bukti
kerusakan radiografi yang signifikan pada rheumatoid arthritis dalam 2 tahun pertama
penyakit. J. Rheumatol. 16 , 585–591 (1989).
79. Cohen, S. & Emery, P. Sekolah Tinggi Rematologi Amerika / Liga Eropa
Terhadap kriteria Rematik untuk klasifikasi rheumatoid arthritis: permainan
changer. Arthritis Rheum. 62 , 2592–2594 (2010).
80. Sanmarti, R. dkk. Pembaruan Pernyataan Konsensus Masyarakat Spanyol
Reumatologi tentang penggunaan terapi biologis pada rheumatoid arthritis. Reu-
matol. Clin 11 , 279–94 (2015).
81. Lopez-Olivo, MA dkk. Risiko keganasan pada penderita reumatoid
arthritis diobati dengan terapi biologis: meta-analisis. JAMA 308 , 898–908
(2012).
82. Rezaei, H. et al. Evaluasi kehilangan tulang tangan dengan radiogrammetri sinar-X digital sebagai
sebagai pelengkap klinis dan penilaian radiografi di dini
rheumatoid arthritis: hasil dari percobaan SWEFOT. BMC Muskuloskelet. Disord.
14 , 79 (2013).
83. Brown, PM, Pratt, AG & Isaacs, JD Mekanisme kerja metotreksat dalam
rheumatoid arthritis, dan pencarian biomarker. Nat. Pdt. Rheumatol. 12 ,
731–742 (2016).
84. Owen, SA dkk. Polimorfisme genetik dalam gen jalur metotreksat kunci
dikaitkan dengan respons terhadap pengobatan pada pasien rheumatoid arthritis.
Farmakogenomik J. 13 , 227–234 (2013).
85. Schiff, MH & Sadowski, P. Konversi dosis metotreksat oral ke subkutan
strategi dalam pengobatan rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int. 37 , 213–218
(2017).
86. Al Maashari, R. & Hamodat, MM Methotrexate-induced panniculitis pada pasien
dengan rheumatoid arthritis. Acta Dermatovenerol. Puncak gunung. Pannonica Adriat. 25 , 79–81
(2016).
87. Herrmann, ML, Schleyerbach, R. & Kirschbaum, BJ Leflunomide: immu-
obat nomodulator untuk pengobatan rheumatoid arthritis dan auto-
penyakit kekebalan. Immunopharmacology 47 , 273-289 (2000).
88. Dicuri, JS et al. Rekomendasi EULAR untuk pengelolaan reumatoid
artritis dengan obat antirematik yang memodifikasi penyakit secara sintetis dan biologis:
Pembaruan 2013. Ann. Selesma. Dis. 73 , 492–509 (2014).
89. Strand, V. dkk. Pengobatan rheumatoid arthritis aktif dengan leflunomide
dibandingkan dengan plasebo dan metotreksat. Artritis Reumatoid Leflunomide
Grup Penyelidik. Lengkungan. Magang. Med. 159 , 2542–2550 (1999).
90. Kalden, JR dkk. Khasiat dan keamanan leflunomide pada pasien dengan aktif
rheumatoid arthritis: studi tindak lanjut lima tahun. Arthritis Rheum. 48 , 1513–1520
(2003).
91. Schiff, MH, Strand, V., Oed, C. & Loew-Friedrich, I. Leflunomide: khasiat dan
keamanan dalam uji klinis untuk pengobatan rheumatoid arthritis. Obat Hari Ini
(Barc.). 36 , 383–394 (2000).
92. Janssen, NM & Genta, MS Efek imunosupresif dan anti-
obat inflamasi pada kesuburan, kehamilan, dan menyusui. Lengkungan. Magang.
Med. 160 , 610–619 (2000).
93. Schuna, AA Update tentang pengobatan rheumatoid arthritis. Selai. Pharm. Assoc.
38 , 728–735 (1998).
94. Plosker, GL & Croom, KF Sulfasalazine: tinjauan penggunaannya dalam manajemen
11/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
68. Okamoto, K. dkk. Osteoimunologi: kerangka konseptual yang menyatukan
sistem kekebalan dan kerangka. Physiol. Wahyu 97 , 1295–1349 (2017).
69. Pettit, AR, Walsh, NC, Manning, C., Goldring, SR & Gravallese, EM RANKL
protein diekspresikan pada antarmuka tulang pannus di lokasi tulang artikular
erosi pada rheumatoid arthritis. Reumatologi 45 , 1068–1076 (2006).
70. Harre, U. dkk. Induksi osteoklastogenesis dan pengeroposan tulang oleh manusia
antibodi terhadap vimentin sitrulin. J. Clin. Menginvestasikan. 122 , 1791–1802 (2012).
71. Borrero, CG, Mountz, JM & Mountz, JD Emerging MRI metode di rheu-
radang sendi matoid. Nat. Pdt. Rheumatol. 7 , 85–95 (2011).
72. Xu, X. dkk. Aktivasi menyimpang dari TGF-beta di tulang subkondral saat permulaan
kerusakan sendi rheumatoid arthritis. J. Bone Miner. Res. 30 , 2033–2043 (2015).
73. Seni, EE, Fransen, J., Den Broeder, AA, van Riel, P. & Popa, CD penyakit Rendah
aktivitas (DAS28 </ = 3.2) mengurangi risiko kejadian kardiovaskular pertama
matoid arthritis: analisis regresi Cox tergantung waktu dalam kohort besar
belajar. Ann. Selesma. Dis. 76 , 1693–1699 (2017).
74. Myasoedova, E. et al. Kadar kolesterol total dan LDL menurun sebelum reumatik.
radang sendi matoid. Ann. Selesma. Dis. 69 , 1310–1314 (2010).
75. Chen, YJ, Chang, YT, Wang, CB & Wu, CY Risiko kanker pada pasien dengan
rheumatoid arthritis: studi kohort nasional di Taiwan. Arthritis Rheum. 63 ,
352–358 (2011).
76. Deane, KD Apakah rheumatoid arthritis dapat dicegah? Praktik Terbaik. Res. Clin.
Rheumatol. 27 , 467–485 (2013).
77. Finckh, A., Liang, MH, van Herckenrode, CM & de Pablo, P.Dampak jangka panjang
pengobatan dini pada perkembangan radiografi pada rheumatoid arthritis: meta-
analisis. Arthritis Rheum. 55 , 864–872 (2006).
Halaman 13
102. Katz, SJ & Russell, AS Evaluasi ulang antimalaria dalam mengobati rematik
penyakit: apresiasi ulang dan wawasan ke dalam mekanisme aksi baru. Curr.
Opin. Rheumatol. 23 , 278–281 (2011).
103. van der Heijde, DM, van Riel, PL, Nuver-Zwart, IH & van de Putte, LB
Metode alternatif untuk analisis kerusakan radiografi secara acak,
uji klinis buta ganda, kelompok paralel yang membandingkan hydroxychloroquine dan
sulfasalazine. J. Rheumatol. 27 , 535–538 (2000). diskusi8-9.
104. Kim, JW dkk. Risiko toksisitas retina pada pengguna jangka panjang hydroxychloroquine.
J. Rheumatol. 44 , 1674–1679 (2017).
105. Van Doornum, S., McColl, G. & Wicks, antagonis faktor nekrosis IP Tumor
meningkatkan aktivitas penyakit tetapi bukan kekakuan arteri pada artritis reumatoid.
Reumatologi 44 , 1428–1432 (2005).
106. Parameswaran, N. & Patial, S. Tumor necrosis factor-alpha signaling di makro-
fag. Crit. Pdt. Eukaryot. Gen. Ekspr. 20 , 87–103 (2010).
107. Dulai, R. et al. Pengaruh antagonis faktor nekrosis tumor-alfa pada arteri
kekakuan pada rheumatoid arthritis: tinjauan literatur. Semin. Arthritis Rheum. 42 ,
1–8 (2012).
108. Olofsson, T. et al. Prediktor ketidakmampuan kerja setelah dimulainya terapi anti-TNF di a
kohort nasional pasien Swedia dengan artritis reumatoid: melakukan anti-TNF dini
terapi membawa pasien kembali bekerja? Ann. Selesma. Dis. 76 , 1245–1252 (2017).
109. Rendah, AS et al. Hubungan antara paparan faktor nekrosis tumor
terapi inhibitor dan insidensi dan keparahan infark miokard pada pasien
dengan rheumatoid arthritis. Ann. Selesma. Dis. 76 , 654–660 (2017).
110. Schneeweiss, S. et al. Terapi alfa faktor nekrosis antitumor dan risiko
infeksi bakteri serius pada pasien usia lanjut dengan artritis reumatoid. Radang sendi
Selesma. 56 , 1754–1764 (2007).
111. Lemery, SJ, Ricci, MS, Keegan, P., McKee, AE & Pazdur, pendekatan R. FDA untuk
mengatur biosimilar. Clin. Res kanker. 23 , 1882–1885 (2016).
112. Schaible, TF Keamanan jangka panjang dari infliximab. Bisa. J. Gastroenterol. 14 (Suppl. C),
29C – 32C (2000).
113. Braun, J. & Kay, J. Keamanan obat biosimilar yang muncul untuk pengobatan
artritis reumatoid. Ahli. Opin. Obat. Saf. 16 , 289–302 (2017).
114. Baeten, D. et al. Efek imunomodulator dari faktor nekrosis antitumor alfa
terapi pada sinovium di spondylarthropathy: temuan histologis di delapan
pasien dari studi percontohan label terbuka. Arthritis Rheum. 44 , 186–195 (2001).
115. Weinblatt, ME et al. Adalimumab, faktor nekrosis anti tumor manusia sepenuhnya
antibodi monoklonal alfa, untuk pengobatan rheumatoid arthritis pada pasien
menggunakan methotrexate bersamaan: uji coba ARMADA. Arthritis Rheum. 48 , 35–45
(2003).
116. van Schouwenburg, PA dkk. Adalimumab memunculkan anti-idiotipik terbatas
respon antibodi pada pasien autoimun menghasilkan netralisasi fungsional
tion. Ann. Selesma. Dis. 72 , 104–109 (2013).
117. Cohen, S. dkk. Khasiat dan keamanan biosimilar ABP 501 dibandingkan dengan
adalimumab pada pasien dengan rheumatoid arthritis sedang sampai berat: lari-
domised, double-blind, studi kesetaraan fase III. Ann. Selesma. Dis. 76 ,
1679–1687 (2017).
118. Moreland, LW dkk. Terapi etanercept pada rheumatoid arthritis. A acak,
uji coba terkontrol. Ann. Magang. Med. 130 , 478–486 (1999).
119. Genovese, MC et al. Keamanan jangka panjang, kemanjuran, dan hasil radiografi dengan
pengobatan etanercept pada pasien dengan rheumatoid arthritis dini. J. Rheumatol.
32 , 1232–1242 (2005).
120. Singh, JA, Noorbaloochi, S. & Singh, G. Golimumab untuk rheumatoid arthritis.
Database Cochrane dari tinjauan sistematis (2010). CD008341.
121. Kay, J. dkk. Pembaruan keamanan 3 tahun Golimumab: analisis data yang dikumpulkan dari
perluasan jangka panjang dari percobaan acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
dari rheumatoid arthritis. Drugs 65 , 1825–1849 (2005).
95. Dicuri, JS et al. Khasiat dan keamanan leflunomide dibandingkan dengan plasebo
dan sulphasalazine pada rheumatoid arthritis aktif: double-blind, acak,
percobaan multisenter. Kelompok Studi Leflunomide Eropa. Lancet 353 , 259–266
(1999).
96. Lee, CK dkk. Efek obat antirematik yang memodifikasi penyakit dan antiin-
sitokin inflamasi pada osteoklastogenesis manusia melalui interaksi
dengan penggerak reseptor dari faktor inti kappaB, osteoprotegerin, dan
aktivator reseptor ligan faktor inti kappaB. Arthritis Rheum. 50 ,
3831–3843 (2004).
97. Rodenburg, RJ, Ganga, A., van Prapaskah, PL, van de Putte, LB & van Venrooij, W.
J. Sulfasalazine obat antiinflamasi menghambat faktor alfa tumor nekrosis
ekspresi di makrofag dengan menginduksi apoptosis. Arthritis Rheum. 43 ,
1941–1950 (2000).
98. Hirohata, S., Ohshima, N., Yanagida, T. & Aramaki, K. Peraturan sel B manusia
berfungsi oleh sulfasalazine dan metabolitnya. Int. Immunopharmacol. 2 , 631–640
(2002).
99. Volin, MV, Campbell, PL, Connors, MA, Woodruff, DC & Koch, AE The
efek sulfasalazine pada rematoid rematik jaringan sinovial kemokin pro-
duction. Exp. Mol. Pathol. 73 , 84–92 (2002).
100. Ostensen, M. Pengobatan dengan imunosupresif dan obat pengubah penyakit
selama kehamilan dan menyusui. Saya. J. Reprod. Immunol. 28 , 148–152 (1992).
101. Sames, E., Paterson, H. & Li, C. agranulositosis yang diinduksi oleh C. Hydroxychloroquine dalam
pasien dengan rheumatoid arthritis jangka panjang. Eur. J. Rheumatol. 3 , 91–92
(2016).
Penelitian Tulang (2018) 6:15
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.
13
130. Navarro-Millan, I., Singh, JA & Curtis, JR Tinjauan sistematis tocilizumab untuk
rheumatoid arthritis: agen biologis baru yang menargetkan reseptor interleukin-6.
Clin. Ada. 34 , 788–802 (2012). e3.
131. Burmester, GR et al. Imunogenisitas tocilizumab rendah pada pasien dengan
artritis reumatoid. Ann. Selesma. Dis. 76 , 1078–1085, (2017).
132. Perdebatan, RJ dkk. Pengaruh tocilizumab pada neutrofil pada pasien dewasa dengan
rheumatoid arthritis: analisis data yang dikumpulkan dari uji klinis fase 3 dan 4.
Reumatologi. 56 , 541–549 (2017).
133. Aletaha, D. dkk. Khasiat dan keamanan sirukumab pada penderita dengan aktif
rheumatoid arthritis refrakter terhadap terapi anti-TNF (SIRROUND-T): acak,
studi buta ganda, terkontrol plasebo, kelompok paralel, multinasional, fase 3.
Lancet 389 , 1206–1217 (2017).
134. Weinblatt, ME dkk. Khasiat dan keamanan clazakizumab subkutan di
penderita rheumatoid arthritis sedang sampai berat dan yang tidak adekuat
respons terhadap metotreksat: hasil dari multinasional, fase IIb, acak,
double-blind, studi plasebo / terkontrol aktif, rentang dosis. Arthritis Rheuma-
tol. 67 , 2591–2600 (2015).
135. Kim, GW dkk. Penghambat IL-6 untuk pengobatan rheumatoid arthritis: masa lalu, sebelum
dikirim, dan masa depan. Lengkungan. Pharm. Res. 38 , 575–584 (2015).
136. Boissier, MC Cell dan ketidakseimbangan sitokin di rheumatoid synovitis. Tulang Sendi
Spine 78 , 230–234 (2011).
137. Ikonomidis, I. et al. Menurunkan aktivitas interleukin-1 dengan anakinra
memperbaiki deformasi miokard pada artritis reumatoid. Jantung 95 , 1502–1507
(2009).
138. Schatz, A. dkk. Resolusi konstriksi perikardial dengan Anakinra pada pasien
dengan perikarditis konstriktif efusif sekunder akibat artritis reumatoid. Int. J.
Cardiol. 223 , 215–216 (2016).
139. Blanco, FJ dkk. Secukinumab pada rheumatoid arthritis aktif: fase III berlari-
Domized, double-blind, aktif pembanding dan studi terkontrol plasebo.
Arthritis Rheumatol. 69 , 1144–1153 (2017).
140. Dicuri, JS et al. Sebuah studi fase II acak yang mengevaluasi kemanjuran dan
keamanan ustekinumab dan guselkumab yang diberikan secara subkutan di
pasien dengan rheumatoid arthritis aktif meskipun pengobatan dengan methotrexate.
Ann. Selesma. Dis. 76 , 831–839 (2017).
141. Chiu, YG & Ritchlin, CT Denosumab: menargetkan jalur RANKL untuk diobati
artritis reumatoid. Opin Ahli. Biol. Ada. 17 , 119–128 (2017).
142. Yue, J. dkk. Perbaikan erosi tulang pada artritis reumatoid dengan denosumab: a
studi tomografi komputasi kuantitatif perifer beresolusi tinggi. Radang sendi
Perawatan Res. 69 , 1156–1163 (2016).
143. Burmester, GR et al. Sebuah studi fase IIb acak dari mavrilimumab, sebuah novel
Antibodi monoklonal alfa reseptor GM-CSF, dalam pengobatan reumatoid
radang sendi. Ann. Selesma. Dis. 76 , 1020–1030 (2017).
144. Venkatesha, SH, Dudics, S., Acharya, B. & Moudgil, KD Cytokine-modulasi
strategi dan target sitokin yang lebih baru untuk terapi arthritis. Int. J. Mol. Sci. 16 ,
887–906 (2014).
145. Strand, V. dkk. Tofacitinib versus methotrexate pada rheumatoid arthritis: pasien-
melaporkan hasil dari uji coba acak fase III ORAL Start. RMD Buka 2 ,
e000308 (2016).
146. Semerano, L., Decker, P., Clavel, G. & Boissier, MC Developments dengan investasi
inhibitor Janus kinase tigasional untuk artritis reumatoid. Opin Ahli. Investig.
Drugs 25 , 1355–1359 (2016).
147. Terapi Naldini, L. Gen kembali ke tahap tengah. Alam 526 , 351–360
(2015).
148. Kim, MJ dkk. Notch1 menargetkan nanopartikel pengiriman siRNA untuk reumatoid
terapi arthritis. J. Kontrol. Rilis 216 , 140–148 (2015).
12/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern
dilakukan pada pasien dengan rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis atau ankylosing
spondilitis. Ann. Selesma. Dis. 74 , 538–546 (2015).
122. Ruiz Garcia, V. dkk. Certolizumab pegol (CDP870) untuk rheumatoid arthritis di
orang dewasa. Database Cochrane tentang tinjauan sistematis (2014). CD007649.
123. Steed, PM dkk. Inaktivasi pensinyalan TNF dengan desain dominan-
varian TNF negatif. Sains 301 , 1895–1898 (2003).
124. Melet, J. et al. Penipisan sel T yang diinduksi oleh rituximab pada pasien dengan reumatoid
arthritis: hubungan dengan respon klinis. Arthritis Rheum. 65 , 2783–2790 (2013).
125. Cohen, SB dkk. Penghambatan berkelanjutan kerusakan struktural selama 2 tahun
pasien dengan rheumatoid arthritis yang diobati dengan rituximab dalam kombinasi dengan
metotreksat. Ann. Selesma. Dis. 69 , 1158–1161 (2010).
126. Cancro, MP Signaling crosstalk dalam sel B: mengelola nilai dan kebutuhan. Nat. Putaran.
Immunol. 9 , 657–661 (2009).
127. Moreland, L., Bate, G. & Kirkpatrick, P. Abatacept. Nat. Rev. Drug Discov. 5 ,
185–186 (2006).
128. McInnes, IB & Schett, G. Wawasan patogenetik dari pengobatan rheu-
radang sendi matoid. Lancet 389 , 2328–2337 (2017).
129. Ruiz-Limon, P. dkk. Tocilizumab meningkatkan profil proatherothrombotic
pasien artritis reumatoid modulasi disfungsi endotel, NETosis, dan
peradangan. Terjemahan. Res. 183 , 87–103 (2017).
Penelitian Tulang (2018) 6:15
Halaman 14
Artritis reumatoid
Q Guo dkk.
14
pengobatan lupus eritematosus sistemik, rheumatoid arthritis dan terkait
penyakit. Dalam fl ammofarmakologi 23 , 231-269 (2015).
156. Kim, EY & Moudgil, KD Imunomodulasi artritis autoimun oleh pro-
sitokin inflamasi. Sitokin. 98 , 87–96 (2017).
157. Mota, P., Reddy, V. & Isenberg, D. Meningkatkan penipisan sel B pada lupus sistemik
eritematosus dan artritis reumatoid. Ahli Rev. Clin. Immunol. 13 , 667–676
(2017).
158. Mellado, M. et al. Migrasi sel T pada rheumatoid arthritis. Depan. Immunol. 6 , 384
(2015).
159. Raimondo, MG, Biggioggero, M., Crotti, C., Becciolini, A. & Favalli, EG Profil
sarilumab dan potensinya dalam pengobatan rheumatoid arthritis. Obat Des.
Dev. Ada. 11 , 1593–1603 (2017).
160. Cavalli, G. & Dinarello, CA Mengobati penyakit reumatologi dan
morbiditas dengan terapi pemblokiran interleukin-1. Reumatologi 54 ,
2134–2144 (2015).
161. Kim, EK et al. Disfungsi mitokondria yang dimediasi oleh IL-17 mengganggu apoptosis pada
fibroblas sinovial artritis reumatoid melalui aktivasi autofagi. Sel
Kematian Dis. 8 , e2565 (2017).
162. Fassio, A. dkk. Strategi baru untuk pencegahan dan pengobatan sistemik dan
pengeroposan tulang lokal; dari patofisiologi hingga aplikasi klinis. Curr. Pharm. Des.
23 , 6241–6250 (2017).
163. Yamaoka, K. Janus kinase inhibitor untuk rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Chem.
Biol. 32 , 29–33 (2016).
164. Winthrop, KL dkk. Keamanan dan imunogenisitas vaksinasi zoster hidup di
pasien dengan rheumatoid arthritis sebelum memulai tofacitinib: secara acak
uji coba fase II. Arthritis Rheumatol. 69 , 1969–1977 (2017).
165. Elshabrawy, HA, Essani, AE, Szekanecz, Z., Fox, DA & Shahrara, S. TLRs, masa depan
target terapi potensial untuk RA. Autoimun. Wahyu 16 , 103–113 (2017).
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
149. Lee, SJ dkk. Peredaman gen TNF-alpha menggunakan siRNA terpolimerisasi / tiolasi
glycol chitosan nanoparticles untuk rheumatoid arthritis. Mol. Ada. 22 , 397–408
(2014).
150. Lundstrom, SL dkk. Galaktosilasi IgG Fc memprediksi respons terhadap metotreksat
pada rheumatoid arthritis awal. Arthritis Res. Ada. 19 , 182 (2017).
151. Whang, JA & Chang, BY Bruton tirosin kinase inhibitor untuk pengobatan
dari rheumatoid arthritis. Drug Discov. Hari ini 19 , 1200–1204 (2014).
152. Alvaro-Gracia, JM dkk. Pemberian alogenik diperluas secara intravena
sel induk mesenkim yang diturunkan dari adiposa pada artritis reumatoid refrakter
(Cx611): hasil multicentre, peningkatan dosis, acak, buta tunggal,
uji klinis fase Ib / IIa terkontrol plasebo. Ann. Selesma. Dis. 76 , 196–202
(2017).
153. Kasarello, K., Cudnoch-Jedrzejewska, A., Czlonkowski, A. & Mirowska-Guzel, D.
Mekanisme kerja tiga obat baru untuk sklerosis multipel
pengobatan. Pharmacol. Rep. 69 , 702-708 (2017).
154. Linares, V., Alonso, V. & Domingo, JL Stres oksidatif sebagai mekanisme
yang mendasari toksisitas akibat sulfasalazine. Opin Ahli. Obat. Saf. 10 , 253–263
(2011).
155. Rainsford, KD, Parke, AL, Clifford-Rashotte, M. & Kean, Terapi WF dan
sifat farmakologis dari hydroxychloroquine dan chloroquine dalam
166. Bartok, B., Hammaker, D. & Firestein, GS Phosphoinositide 3-kinase delta
mengatur migrasi dan invasi sinoviosit pada artritis reumatoid. J.
Immunol. 192 , 2063–2070 (2014).
167. Fechtner, S., Fox, DA & Ahmed, S. Transformasi faktor pertumbuhan beta diaktifkan
kinase 1: target terapi potensial untuk penyakit rematik. Reumatologi.
56 , 1060–1068 (2016).
168. Cheung, TT & McInnes, IB Target terapi masa depan pada rheumatoid arthritis?
Semin. Immunopathol. 39 , 487–500 (2017).
169. Benham, H. dkk. Imunoterapi sel dendritik peptida sitrulin dalam risiko HLA
pasien rheumatoid arthritis genotipe-positif. Sci. Terjemahan. Med. 7 , 290ra87
(2015).
Akses Terbuka Artikel ini berlisensi di bawah Creative Commons
Lisensi Internasional Attribution 4.0, yang mengizinkan penggunaan, pembagian,
adaptasi, distribusi dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda memberi
kredit yang sesuai untuk penulis asli dan sumbernya, berikan tautan ke Materi Iklan
Lisensi Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Gambar atau pihak ketiga lainnya
materi dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel, kecuali
dinyatakan sebaliknya dalam batas kredit untuk materi tersebut. Jika bahan tidak termasuk dalam
lisensi Creative Commons artikel dan tujuan penggunaan Anda tidak diizinkan oleh undang-undang
regulasi atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda perlu mendapatkan izin secara langsung
dari pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http: // creativecommons.
org / lisensi / oleh / 4.0 / .
© Penulis (s) 2018
13/14
4/2/2021 Artritis reumatoid: mekanisme patologis dan terapi farmakologis modern

Penelitian Tulang (2018) 6:15

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 14/14