Peranan Toll-Like Receptor (42-48)
Peranan Toll-Like Receptor (42-48)
Tinjauan Pustaka
ABSTRAK
Toll-like receptors (TLR) termasuk kelompok glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor permukaan
transmembran dan terlibat dalam respons imun alami terhadap mikroorganisme patogen. Sistem imunitas
alami mengenali patogen melalui pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Molekul yang dikenali
berupa molekul bakteri positif-Gram dan negatif-Gram DNA dan RNA virus, jamur, dan protozoa. Masing-
masing molekul ini memiliki target spesifik. Saat ini telah diketahui 11 macam TLR, yang dibagi menjadi dua
tipe yaitu; surface-expressed TLRs, yang aktif melawan komponen dinding sel bakteri; dan reseptor
intraselular, yang mengenali pola molekul virus. Semua TLR memiliki kemiripan struktur dan fungsi namun
respons yang berbeda terhadap komponen mikroorganisme. Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satu
kondisi yang patogenesisnya berhubungan dengan fungsi TLR. TLR yang berperan dalam imunitas terhadap
bakteri adalah TLR 1,2, 4, 5, dan 6 yang dapat mengenali komponen dinding sel bakteri, sehingga disebut
juga sebagai TLR ekstraseluler. Penyakit infeksi bakteri pada kulit yang telah diketahui patogenesisnya
berhubungan dengan TLR antara lain: lepra, pioderma, dan sifilis. (MDVI 2011: 39/1; 42-8)
ABSTRACT
Toll-like receptors (TLR) included in the group of glycoproteins that function as transmembrane
surface receptors involved in innate immune response against pathogenic microorganisms. Natural immune
system recognizes pathogens via pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Molecules that recognize
molecules of Gram-positive bacteria and Gram-negative, DNA and RNA viruses, fungi and protozoa. Each
molecule has a target specificity. One of the main pattern recognition receptor molecules of innate immunity
system is a Toll-like receptors (TLRs). There are 11 different TLRs, which is divided into two types, namely:
surface-expressed TLRs, which is active against bacterial cell wall components, and intracellular receptors,
which recognize molecular patterns of viruses. All TLR has a similarity of structure and function and have
different responses to the components of microorganisms. Bacterial infections of the skin is one of the
conditions in the pathogenesis associated with TLR function. TLR that played a role in immunity against
bacteria are TLR 1,2, 4, 5, and 6 which can recognize bacterial cell wall components, so it is also known as
extracellular TLR. Bacterial infections of the skin disease known pathogenesis associated with TLR include:
leprosy, pyoderma, and syphilis. (MDVI 2011: 39/1; 42-8)
42
Yuana, dan Q Anum TLR pada infeksi bakteri pada kulit
43
MDVI Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
Tabel 1. Klasifikasi TLR, ligan, dan spesies yang dikenali3 dan TLR4 meningkat pada jaringan adiposa tikus yang
obesitas.15
TLR subfamily Ligan Spesies
TLR1 + TLR2 Triacyl lipopeptides Bakteri Tabel 2. Ekspresi TLR pada berbagai sel5
TLR2 Zymosan Jamur
TLR3 dsDNA Virus
TLR4 Lipopolysaccharide Bakteri negatif-Gram
TLR5 Flagellin Bakteri
TLR6+ TLR2 Diacyl lipopeptides Mikoplasma
TLR7 ssRNA Virus, pejamu
TLR8 ssRNA Virus, pejamu
TLR9 DNA, hemozin Bakteri, virus,
plasmodium
TLR 10 Tidak diketahui Bakteri
TLR11 Profilin-like protein Toksoplasma, bakteri
DC: dendritic cell; Fb:fibroblast; KC:keratinocyte; LC:Langerhans cell;
MC: melanocyte; NK: not known; +: normal expression; –: no
expression; +/–: low expression.
TLR mengenali dan merespons molekul mikroba
yang berbeda, sehingga sistem imun alami dapat
Spesifik ligan TLR
membedakan patogen dan menginduksi respons kaskade
yang sesuai. Masing-masing TLR mengenali berbagai Pengenalan komponen dinding sel bakteri meru-
pengulangan produk mikroba, contohnya pasangan ligan- pakan peran dari 5 jenis TLR yaitu TLR 1,2,4,5, dan 6,
reseptor seperti TLR4 dan lipopolisakarida (LPS), TLR5 yang disebut juga sebagai TLR ekstraselular karena
dan flagelin, TLR1/TLR2/TLR6 dan lipoprotein, serta ekspresinya pada permukaan sel dan domain ekstra
TLR3/TLR7/TLR8/TLR9 dan asam nukleat tertentu.7,13 selular.4 TLR4 merupakan reseptor yang pertama kali
Sel imun yang mengekspresikan TLR antara lain ditemukan pada manusia,2,4 dan dapat mengenali
monosit, makrofag, granulosit, sel natural skiller, dan sel lipopolisakarida bakteri negatif-Gram. TLR4 juga dapat
B, sel T. Sel non-imun juga mengekspresikan TLR mengenali protein yang dikode oleh virus pada traktus
misalnya keratinosit, fibroblast, dan sel epitel. TLR respiratorius, dan self-protein seperti protein heat-shock
terutama ditemukan pada sel yang memulai respons imun dan β-defensin. Selain itu, protein matriks yaitu
primer, yaitu di permukaan sel, membran plasma sel, serta fibronektin dan fibrinogen protein plasma juga dikenali
kompartemen intrasel, berupa retikulum endoplasmik dan melalui TLR4.2,4
endosom.3,7 TLR2 dapat mengenali banyak ligan, misalnya
lipopeptida bakteri, zimosan jamur, protein parasit dan
TLR pada epidermis, dermis dan subkutan virus serta lipoteichoic acid (LTA) bakteri positif-Gram.
TLR 2 dan TLR4 terdapat pada permukaan sel dan dapat
Tiga populasi sel utama yaitu keratinosit, antigen
mengenali bakteri.16 Banyaknya pengenalan ligan ini terjadi
presenting cells (APC), dan melanosit berperan dalam
karena pembentukan heterodimer TLR2 dengan dua TLR
mengenali mikroba di epidermis. Dermis didominasi oleh
lain, yakni TLR1 atau TLR6, yang dapat mendis-
fibroblast dan dermal dendritic cells. Ekspresi TLR setiap
kriminasikan sedikit perubahan struktur ligan. Heterodimer
sel tersebut bervariasi. Keratinosit, mengekpresikan TLR1,
TLR1/TLR2 dapat mengenali triacylated lipoprotein,
TLR2, TLR3, dan TLR 5; sel Langerhans mengekspresikan
sedangkan TLR2/TLR6 dapat mengenali diacylated
TLR2 dengan kadar yang tinggi, TLR3, TLR4, TLR8;
lipoprotein. TLR5 dapat mendeteksi domain terbatas pada
dengan kadar sedang dan TLR10; serta sedikit dari TLR1,
monomer flagelin, protein struktur utama yang membentuk
TLR5, TLR6, TLR7 dan TLR9. Melanosit mengekspresikan
flagella pada bakteri negatif-Gram. Flagela merupakan
TLR4 dan terlihat memberikan respons terhadap induksi
organel penggerak yang berperan pada virulensi, kemo-
matriks metalloproteinase yang berhubungan dengan ligan.
taksis, adhesi dan invasi permukaan pejamu.
Fibroblas manusia yang berasal dari kulit yang terkelupas
TLR9 mengenali asam nukleat yaitu hipometilasi CpG,
terlihat mengekspresikan TLR3 dan TLR4, tapi tidak
yang umumnya terdapat pada DNA prokariotik dan tidak
mengekspresikan TLR2 dan TLR9.4,12,14
terdapat pada genom eukariotik. TLR9 juga diaktivasi
Sel lain yang mengekspresikan TLR misalnya
oleh hemozoin, hem yang terdiri dari produk degradasi
monosit/makrofag, sel dentritik, sel limfosit B dan T, sel
hemoglobin eritrosit yang terinfeksi oleh parasit malaria.
mast, sel endotel, dan jaringan adiposa.12 Adapala dkk.
TLR3, TLR7, dan TLR8 dapat mengenali asam nukleat
(melakukan penelitian pada tikus percobaan yang
misalnya TLR9, tapi lebih baik dalam pengenalan RNA
mengalami obesitas dan mendapatkan makanan tinggi
single-stranded (ss) dan double-stranded (ds) dibandingkan
lemak dibandingkan dengan tikus berat badan normal
DNA.2,7
serta mendapatkan diet normal. Hasilnya ekpresi TLR2
44
Yuana, dan Q Anum TLR pada infeksi bakteri pada kulit
45
MDVI Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
− TLR9 mengenali CpGDNA virus. sebagai mekanisme penghindaran dari imunitas. Pada
− TLR10 belum diketahui. orang Eropa, alel 602S mewakili polimorfisme nukleotida
tunggal yang paling sering terjadi dan mempengaruhi
fungsi TLR.21 Penelitian Krutzik dkk. (Los Angeles,
Toll-like receptor pada infeksi kulit karena bakteri 2003) menemukan dua lipoprotein yaitu lipoprotein 19
kDa dan 33 kDa, yang mampu mengaktivasi monosit dan
TLR pada kulit manusia diekspresikan pada sel dendritik. Aktivasi ditingkatkan oleh sitokin tipe-1
berbagai sel, dari epidermis hingga jaringan adiposa, dan dihambat oleh sitokin tipe-2. Selain itu, interferon
dengan variasi pada ekspresi dan fungsi bergantung pada (IFN)-γ dan granulocyte-macrophage colony-stimulating
tipe sel. Sel epidermal terpenting yang mengekspresikan factor (GM-CSF) meningkatkan ekspresi TLR1 pada
TLR antara lain adalah keratinosit, yang mengekspresikan monosit dan sel dendritik, sedangkan IL-4 menurunkan
TLR 1-6 dan 9, dan sel Langerhans yang mengeks- regulasi ekspresi TLR2. TLR2 dan TLR1 lebih kuat
presikan semua TLR, terutama TLR 1, 2, 3, 5, 6 dan 10. diekspresikan pada lesi bentuk tuberkuloid dibandingkan
Sel lain yang mengekspresikan TLR antara lain: monosit/ dengan bentuk lepromatosa. Data ini memberikan bukti
makrofag, sel dendritik, sel T dan B, serta sel mast, sel bahwa ekspresi diatur dan aktivasi TLRs pada lesi
endotel mikrovaskuler kulit dan sel stromal kulit seperti berkontribusi terhadap pertahanan tuan rumah terhadap
fibroblas dan adiposit.12 mikroba patogen.23 Perlekatan TLR pada jaringan dapat
Penyakit kulit karena infeksi yang terkait dengan mengaktifkan apoptosis. Fenomena ini mungkin
TLR antara lain lepra, pioderma, dan sifilis.3,12 berkontribusi dengan kerusakan saraf pada lepra, dimana
sel Schwann terlihat mengekspresi TLR2 dan memberi
Lepra respons terhadap lipoprotein 19 kDa melalui apoptosis.4,20
Penurunan ekspresi TLR akan menyebabkan kerentanan
Lepra merupakan penyakit kronik yang disebabkan terhadap lepra. Hal ini terlihat pada penelitian Levis dkk.
oleh infeksi Mycobacterium leprae. Organisme ini (New York, 2003) yang menemukan defisiensi TLR4
terutama ditemukan pada zona subepidermal, didalam akibat mutasi meyebabkan hiporesponssif terhadap LPS
jaringan saraf, kelenjar keringat, muskulus erector pili, dan lebih rentannya infeksi terhadap infeksi
makrofag, dan di sekitar folikel rambut.19 Infeksi Mycobacterium leprae. Kerentanan terhadap infeksi pada
M.leprae memiliki berbagai tampilan klinis, yang tikus yang mengalami defisensi TLR4 ini disebabkan
berhubungan dengan respons imun host. Bentuk klinis reduksi produksi TNF-α.24
tuberkuloid terdiri atas reaktif sel T, keadaan yang
didominasi oleh T-helper (Th)-1; sementara tipe
lepromatosa terdiri dari anergik sel T, keadaan yang
didominasi oleh Th-2.4 Pada pasien dengan indeks
bakteri tinggi (IB > 4), basil akan dapat ditemukan pada
dermis, bahkan pada kolagen kulit. PAMPs yang terdapat
pada M.leprae mampu mempengaruhi kadar ekspresi gen
TLR2 dan TLR4. Ekspresi TLR2 dan TLR1 yang lebih
tinggi ditemukan pada lesi lepra tipe tuberkuloid
dibandingkan dengan lesi lepra tipe lepromatosa. Hal ini
memperlihatkan perbedaan ekspresi TLR akibat dari
perbedaan sitokin pada lokasi lesi. Lesi lepromatosa,
didominasi oleh sitokin T-helper2 dan mampu menurunkan
kadar ekspresi TLR2, sementara tipe tuberkuloid dido-
minasi oleh sitokin T-helper 1 dan mampu menginduksi
ekspresi TLR1. Ekspresi dari TLR pada kulit dan
kemampuan heterodimer TLR2/TLR1 untuk mengenali
M.leprae akan menimbulkan respons inflamasi dan selan- Gambar 2. Varian 602s dari TLR1 menyebabkan ganguan
jutnya akan memodulasi respons imunitas adaptif.8,17,19,20 pengenalan lipoprotein triacylated22
Polimorfisme TLR1 dan kemungkinan adanya
interaksi mikobakteria telah diteliti oleh Mischdkk. Keterangan gambar:
(Nepal, 2008). Polimorfisme terjadi pada TLR1, yaitu
pada alel 602S, dimana merusak permukaan sel Penelitian Hawn dkk. menemukan varian 602S menye-
trafficking dan respons secara fungsional TLR1 serta babkan gangguan trafficking cell pada kompleks yang
berhubungan dengan penurunan insiden lepra. Hal ini kehilangan TLR2/1. Hal ini menyebabkan berkurangnya
memperlihatkan bahwa M.leprae merusak sistem TLR
46
Yuana, dan Q Anum TLR pada infeksi bakteri pada kulit
respons terhadap ligan mikroba yang secara potensial T.pallidum. Pada penelitian ini terlihat peranan TLR2
merubah kerentanan terhadap lepra. pada inisiasi stimulasi sel dendritik imatur. Selain itu TLR
A. Varian normal TLR1, dimana ekspresi juga berperan pada induksi ekspresi penanda permukaan
permukaan normal terhadap kompleks TLR2. sel dendritik untuk maturasi dan penguatan aktivitas
B. Varian 602S dengan hilangnya respons terhadap stimulasi sel T. Perubahan ini tidak terlihat pada sel
ligan. dendritik yang mengalami pre-inkubasi dengan antibodi
TLR2. Setelah dianalisa terlihat LPS bakteri menstimulasi
Pioderma monosit untuk menghasilkan IL-12. Selain itu terjadi
meningkatkan pengaturan molekul ko-stimulatori B7-2,
Pioderma dapat disebabkan oleh Staphylococcus proliferasi sel T dan produksi sitokin Th1.Proses aktifnya
aureus. Staphylococcus aureus merupakan bakteri yang sitokin ini merupakan hal penting dalam proses imunitas
terdapat pada kulit dan membran mukosa (seperti hidung) alami dan juga berhubungan dengan inisiasi proses
pada manusia. Sekitar 20% populasi memiliki kolonisasi imunitas adaptif.7,28
secara menetap dan 50% merupakan karier.12 Jika Faktor penting lainnya adalah, T.pallidum memiliki
S.aureus menembus barier kulit, sehingga menimbulkan filamen flagella yang terbentuk dari polimerisasi subunit
berbagai pioderma seperti impetigo, folikulitis, dan flagelin. Subunit flagelin tersebut berasal dari bakteri
selulitis.3 Pada infeksi yang lebih berat, dapat terbentuk Gram-negatif yang melekat dan mengaktifkan TLR5,
abses yang selanjutnya bakteri akan menyebar secara sehingga terjadi aktivasi NF-кB yang selanjutnya
diseminata dan menyebabkan bakterimia, sepsis, menghasilkan TNF-α.29 Mizel dkk. (North Carolina,
endokarditis, dan keratitis.3,12 Infeksi S.aureus juga dapat 2003) mendapatkan bahwa flagellin dapat menstimulasi
terjadi pada penderita penyakit kulit seperti dermatitis nitrit oksida pada makrofag melalui jalur yang
atopik.12,19 membutuhkan TLR4 dan TLR5.7 Peningkatan ekspresi
Respons terhadap Staphylococcus aureus dapat TLR pada sifilis dapat meyebabkan gejala penyakit
diinduksi oleh beberapa TLR. Beberapa komponen menjadi lebih hebat. Hal ini sesuai dengan penelitian
bakteri seperti lipoprotein, peptidoglikan dan asam lipo- Zhang dkk. (Shanghai, 2007) menemukan ekspresi
tekoik merupakan agonis TLR2/TLR6 atau TLR2/- mRNA TLR2 meningkatkan secara signifikan pada
TLR2.3,19 Peptidoglikan juga dikenali oleh NOD2.19 kelompok infeksi neonatal, terutama pada kelompok yang
NOD2 menjadi perantara respons sitokin terhadap infeksi mengalami sepsis. Salah satu penyebab sepsis pada
S.aureus dan memiliki kontribusi dalam mekanisme penelitian ini adalah infeksi sifilis kongenital.30
terhadap infeksi patogen sistemik.25 Penelitian Miller dkk.
(California, 2007) memperlihatkan bahwa molekul KESIMPULAN
adapter TLR MyD88 dibutuhkan untuk memberi respons − Toll-like receptors (TLR) merupakan
terhadap infeksi S.aureus pada model tikus. Pada abses glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor
MyD88 memiliki peranan penting dalam eliminasi bakteri permukaan transmembran yang terlibat pada
sehingga terbatasnya proses infeksi.19,26 respons imun alami terhadap mikroorganisme
Salah satu bakteri lain yang dapat menyebabkan patogen.
pioderma adalah Streptococcus spp. Penelitian Mancuso − Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satu
dkk. (Itali, 2004) pada tikus mengenai peranan TLR pada kondisi yang dalam patogenesisnya berhubungan
infeksi Streptococcus spp. Terlihat bahwa peptidoglikan dengan fungsi TLR.
yang terdapat pada dinding sel bakteri tersebut dapat − TLR yang berperan dalam imunitas terhadap
menginduksi p38 dan NF-кB. Induksi ini tergantung pada bakteri adalah TLR 1, 2, 4, 5 dan 6 yang dapat
protein adaptor MyD88, namun proses ini tidak melalui mengenali komponen dinding sel bakteri,
pola pengenalan reseptor TLR2 atau TLR4.27 sehingga disebut juga sebagai TLR ekstraseluler.
− Penyakit infeksi bakteri pada kulit yang telah
Sifilis diketahui patogenesisnya berhubungan dengan
Sifilis merupakan infeksi menular seksual yang TLR antara lain: lepra, pioderma, dan sifilis.
disebabkan oleh bakteri spirochaeta Treponema pallidum.
Mekanisme yang pasti mengenai respons imun terhadap DAFTAR PUSTAKA
T.pallidum belum dapat diterangkan. Namun terdapat
sejumlah dugaan mengenai peranan TLR pada infeksi
1. Modlin R, Kim J, Maurer D, Bangert D, Stingl D.
T.pallidum. Lipopeptida yang dihasilkan oleh bakteri ini
Innate and adaptive immunity in the skin. In: Freedberg
dapat merangsang proliferasi sel T. Infitrasi sel dermal
I, Eisen A, Wolff A, et al, editor. Dermatology in
pada chancre inisial terdiri dari makrofag, limfosit dan sel
general medicine. New York: Mc.Graw-Hill;
plasma, dan banyak sitokin Th1.7 Penelitian Hertz dkk.
2008:95-126.
(Los Angeles, 2001) menggunakan LPS yang berasal dari
47
MDVI Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
48