Jumlah yang sama dari studi acak telah menemukan peningkatan sederhana dalam efek antikoagulan

(misalnya peningkatan INR 1) kumarin karena telah melaporkan tidak ada efek. Satu studi kohort
retrospektif melaporkan bahwa penggunaan bersamaan cenderung meningkatkan insiden perdarahan
gastrointestinal bagian atas, tetapi studi kohort lain tidak menemukan bukti perubahan efek
antikoagulan. Ada laporan kasus terisolasi dari peningkatan efek antikoagulan pada pasien yang
memakai warfarin atau acenocoumarol dan parasetamol.

Bukti klinis

Lebih dari 10 penelitian yang diterbitkan telah menyelidiki apakah parasetamol mengubah efek
antikoagulan kumarin atau tidak, dengan jumlah yang sama tidak menemukan efek atau peningkatan
efek, lihat 'Tabel 12.5', (p.439). Semua studi terkontrol dan domised yang menunjukkan interaksi telah
menunjukkan efek kecil hingga sedang (misalnya peningkatan rata-rata INR 1,04 dalam satu studi
terkontrol dengan baik1). Satu-satunya studi yang menunjukkan efek yang jauh lebih besar (rasio odds
yang meningkat dari INR di atas 6 mulai dari 3,5 hingga 10 untuk dosis parasetamol yang berbeda saja
atau dikombinasikan dengan opioid) adalah studi case-control retrospektif, yang memiliki keterbatasan
menjadi non-ran domised dengan semua masalah yang menyertai pengendalian untuk kemungkinan
variabel perancu. Mengecualikan penelitian ini, tampaknya tidak ada penjelasan yang jelas untuk
temuan yang berbeda antara penelitian yang menunjukkan interaksi dan yang tidak, baik oleh kelompok
studi, kumarin digunakan, atau dosis parasetamol.

Hanya ada 5 laporan kasus yang dipublikasikan tentang kemungkinan interaksi antara parasetamol
tanpa opioid dan kumarin (warfarin atau acenocou marol), yang dirangkum dalam 'Tabel 12.5', (p.439).
Selain itu, ada dua laporan tentang kemungkinan interaksi dengan parasetamol yang dikombinasikan
dengan kodein atau dihidrokodein yang tercantum dalam 'Tabel 12.5', (p.439), dan 7 lainnya dengan
parasetamol yang dikombinasikan dengan 'dextropropoxyphene (propoxyphene)', (p.436) . Perhatikan
bahwa kejadian ini sangat jarang, mengingat penggunaan parasetamol secara luas, dan fakta bahwa
secara umum dianggap aman untuk digunakan dengan warfarin. Selain itu, dalam menanggapi satu studi
kasus-kontrol2, dokter lain yang menjalankan klinik antikoagulan rawat jalan berpendapat bahwa
mereka belum mengamati interaksi dengan parasetamol dalam pengalaman mereka.

Mekanisme

Tidak dipahami. Parasetamol terutama dimetabolisme oleh glukuronidasi dan sulfasi, tetapi isoenzim
sitokrom P450 CYP1A2, CYP3A4 dan CYP2E1 memetabolisme hingga 15% parasetamol dalam kondisi
normal. R-warfarin terutama dimetabolisme oleh CYP3A4 dan CYP1A2. Telah disarankan bahwa dalam
kondisi seperti penuaan, hipoksia atau hipertensi, isoenzim memainkan peran yang lebih penting dalam
metabolisme parasetamol. Akibatnya parasetamol kemudian dapat bersaing dengan metabolisme R-
warfarin ke tingkat yang cukup untuk memicu interaksi. Namun, karena enansiomer S-warfarin memiliki
aktivitas antikoagulan yang jauh lebih besar daripada enansiomer R-warfarin, interaksi dengan R-
warfarin adalah dianggap oleh beberapa orang sebagai signifikansi yang dipertanyakan. Selain itu,
penjelasan ini mungkin menjelaskan laporan kasus yang jarang terjadi, tetapi tidak sedikit peningkatan
dalam INR yang terlihat dalam beberapa penelitian pada subjek dan pasien yang sehat.

Ide lain adalah bahwa metabolit toksik parasetamol menghambat enzim dalam siklus vitamin K, dan
memiliki efek aditif dengan antikoagulants, tetapi sejauh ini mekanisme ini hanya diteliti secara in vitro.
Namun gagasan lain adalah bahwa itu adalah indikasi penggunaan parasetamol seperti nyeri atau
demam yang menyebabkan interaksi, daripada parasetamol itu sendiri, tetapi ini tidak menjelaskan
mengapa interaksi telah ditemukan pada pasien sehat atau subjek yang diberi parasetamol di studi
terkontrol.

Pentingnya dan manajemen

Terlepas dari banyaknya penelitian, interaksi antara parasetamol dan antikoagulan kumarin tidak
mapan, dan pentingnya temuan tetap kontroversial. Beberapa menganggap bahwa dosis paracetamol
dan durasi penggunaannya harus diminimalkan pada pasien yang memakai coumarins. Namun, dalam
studi terkontrol secara acak, bahkan dosis harian maksimum parasetamol (4 g setiap hari) selama 2
minggu, telah , paling banyak, efek sederhana, lihat 'Tabel 12.5', (p.439). Efek terkait dosis telah
disarankan dalam studi kasus terkontrol, tetapi studi terkontrol acak yang lebih baru tidak menemukan
respons dosis (yaitu ada sedikit perubahan dalam INR 0,5 dengan 1,5 g setiap hari dan 3 g setiap hari)
.Oleh karena itu, diperlukan bukti lebih lanjut tentang kemungkinan efek dosis-respons, dan apakah ada
nilai dalam meminimalkan dosis. Selain itu, berdasarkan penelitian yang menunjukkan adanya interaksi,
banyak yang menganjurkan peningkatan pemantauan pada pasien yang memulai parasetamol reguler.
Namun, yang lain menganggap bahwa peningkatan pemantauan tidak diperlukan, atau peningkatan
pemantauan selama penggunaan paracetamol tidak diperlukan kecuali penyakit yang mendasari
(misalnya demam) memerlukan peningkatan pemantauan. Berdasarkan data yang tersedia, tidak
mungkin untuk secara tegas merekomendasikan peningkatan pemantauan, atau mengabaikan
kelayakannya. Studi lebih lanjut jelas dibutuhkan.

(Reference : Stockleys’s Drug Interaction 8th Page 438-439)