g$

$*
'#
i:e'

sl
:,*

_qL ;'L
h*+ *
'rsn
; {l*

s*g
rl
'l&
l1 ;
 Pendahuluan

(a) Contoh 1anqguan endokrin eepanjang hidup

f)
-.f,9.-.
'\r L /i
, , ',' li
l.-t
'1-r-
,,..-) €)
(lt\tl
/fiti ,Mi G-'^:r)
r-,l ll '1
t.7b [r_,ltt qILt,1lll,/ I

(Fbi'
#,1 hitt
(_; "fi,ti
t. )

L
I

o."6q,nrv"r" ,ou. J
a abeLe^

aoeL r oera.<. 4arqata. 1.,'ici oat

Lulat q. d aoet er. ?er yat t aArer 2l .'o a.la(, er er aak-int.
"enyakiul
obesitas, diabetea, ganqquan kalsium,
Gangquan perLumbuhan, penyaktttilai'j i
qe ala-aeja a re1aoaJae (pe.engLa")
nevabolik. q tdron d sr ot+t qete tik.
ft1e( dbolir oawaan
"elAinzfi ?eny akit iirota aut,otmun, qa n yq,ut a i i"'piilrii;i, ar
^i adren al, sindrom
;i;';, ;";",
htgol;alamus-hipoFtsie, kalsium dan f,ulan4, qeny akiL
Kelainan?enenf;uan dan diferensiasiseksual,kelainan qenel,tk i kanker en d okrir. r lur unan, hi p erLensi en dokrin

Skenario klinis 3 growth-hormone-releasing hormone (GHRH) menyebabkan

Endokrinologi merupakan ilmu mengenai hormon endokrin dan
organ-organ yang terlibat dalam pelepasan hormon endokrin.
Secara klasik, hormon dideskripsikan sebagai penyampai pesan
(messenger) kimiawi, yang dilepaskan dan bekerja pada lokasi
yang jauh dari tempat pelepasannya. Saat ini telah jelas bahwa
terdapat hubungan erat antara hormon dan faktor-faktor lain
seperli neurotransmiter dan faktor perlumbuhan yang bekerja
dengan cara parakrin atau autokrin. Hormon bersifat esensial
untuk mernpertahankan fungsi fisiologis yang normal dan
gangguan hormonal muncul pada semua tahap kehidupan
manusia. Dengan demikian, ahli endokrinologi klinis merawat
pasien pada segala usia dengan berbagai jenis gangguan
(Gambar la).
Prinsip kelenjar endokrin
Selain merupakan pengontrol sistem saraf, otak juga salah satu
kelenjar endokrin terpenting. Sel-sel saraf yang terspesialisasi,
terutama pada hipotalamus, mensintesis hormon yang kemudian
ditranspor sepanjang akson ke terminal saraf. Di terminal saraf,
hormon kemudian dilepaskan ke dalam sistem darah porlal
yang akan membawanya ke kelenjar hipofisis. Dalam beberapa
kasus, akson sel-sel neuroendokrin berproyeksi ke sel hipofisis.
Hormon hipotalamus yang utama adalah:
t hormon pelepas kortikotropin (corticotrophin-releasing
hormone, CRH), mengontrol pelepasan ACTH;
2 dopamin menghambat pelepasan proiaktin;
pelepasan hormon pertumbuhan;
4 somatostatin menghambat pelepasan hormon per-
tumbuhan:
5 hormon pelepas gonadotropin \gonadotropin-releasing
hormone, GnRH) menyebabkan pelepasan hormon luteinisasi
(LH) dan hormon penstimulasi folikel (FSH);
6 thyrotrophin-releasing hormone (TRH) menyebabkan
pelepasan thyroid-stimulating hormone (TSH);
7 oksitosin menyebabkan keluarnya air susu dan kontraksi
uterus saat persalinan-homon ini disintesis dalam hipotalamus
dan disimpan serta dilepaskan dari kelenjar hipofisis posterior;
8 vasopresin (antidiuretic ,hormone, ADH) meningkatkan
reabsorpsi air di tubulus ginjal-hormon ini disintesis dalam
hipotalamus dan disimpan serta dilepaskan dari kelenjar hipofisis
posterior;
Kelenjar hipofisis terdiri dari dua lobus, anterior dan posterior,
yang memiliki asal embriologis berbeda-lobus anterior berasal
dari kavitas oral embrionik dan lobus posterior dari dasar
otak (yaitu berasal dari neural). Kedua lobus tersebut menjadi
berdekatan satu sama lain untuk membentuk kelenjar hipofisis.
Manusia memiliki lobus intermediat yang tidak berfungsi,
yang pada beberapa hewan lain berukuran lebih besar. Hormon
utama kelenjar hipofisis adalah:
1 anterior:
(a) kortikotropin (.adrenocorticotrophic horm:one, ACTH1
melepaskan glukokortikoid dan steroid lain dari korteks
adrenal;

Dasar-dasarendokrin Pendahuluan
 (b) hormon penstimulasi folikel (follicle-stimulating
hormone, FSH) memacu spermatogenesis pada pria dan
maturasi folikel ovarium pada wanita;
(c) hormon luteinisasi (luteinizing hormone, LH) memacu
sintesis testosteron pada pria dan menyebabkan rupturnya
folikel ovarium serta ovulasi pada wanita;
(d) prolaktin (PRL) memacu laktasi dan mungkin memiliki
peran imunomodulasi pada wanita yang tidak menyusui dan
pada pria;
(e) tirotropin (thyroid-stimulating hormone, TSH) memacu
produksi dan pelepasan hormon tiroid dari kelenjar tiroid;
(f; hormon pertumbuhan fiuga disebut somatotropin; GH)
memacu pertumbuhan otot dan skelet.
2 posterior:
(a) oksitosin menyebabkan keluarnya air susu dan kontraksi
uterus saat persalinan;
(b) vasopresin (antidiuretic hormone, ADH) memacu
reabsorpsi air dari tubulus ginjal.
Kelenjar tiroid pada manusia terletak tepat di depan trakea.
Sel-sel yang memproduksi hormon tiroid tersusun dalam folikel-
folikel, dan mengkonsentrasikan iodin yang digunakan untuk
sintesis hormon tiroid. Hormon yang bersirkulasi adalah tiroksin
(T/ dan tri'iodotironin (T3). Kelenjar paratiroid menempel
pada tiroid dan memproduksi hormon paratiroid (parathormon;
PTH). PTH penting dalam pengontrolan metabolisme kalsium
dan fosfat. Sel-sel parafolikular terletak dalam tiroid, tersebar
di antara folikel. Sel-sel ini memproduksi kalsitonin, yang
menghambat resorpsi kalsium tulang.
Kelenjar adrenal terletak tepat di atas ginjal dan tersusun
atas satu lapisan luar, atau korleks, serta satu lapisan dalam,
atau medula (suatu ganglion termodifikasi). Hormon yang
diproduksi adalah:
1. korteks:
(a) glukokortikoid, terutama kortisol pada manusia. yang
terlibat dalam metabolisme karbohidrat dan dalam respons
terhadap stres;
(b) mineralokortikoid; terutama aldosteron, mengontrol
keseimbangan elektrolit;
(c) androgen, terutama testosteron, dehidroepiandro-
stenedion sulfat (DHEAS), serta l7-hidroksiprogesteron.
memodulasi karakteristik seksual sekunder dan memiliki
efek anabolik.
2 medula:
(a) epinefrin memodulasi respons kardiovaskular dan
respons metabolik terhadap stres;
(b) norepinefrin, terutama merupakan neurotransmiter pada
sistem saraf simpatis perifer;
(c) dopamin, neurotransmiter pada sistem saraf otonom.
Pankreas endokrin terdiri dari sel-sel islet yang tersebar pada
pankreas eksokrin yang lebih besar, yang terletak di posterior
abdomen bagian atas. ('Eksokrin'berarti kelenjar yang memiliki
saluran, tidak dibahas dalam buku ini.) Pankreas endokrin
mengekskresikan:
1 insulin, yang mengatur metabolisme glukosa dan lipid;
2 glukagon, hormon kontraregulator terhadap insulin yang
meningkatkan glukosa darah;
3 somatostatin, yang mengatur motilitas gastrointestinal;
4 polipeptida pankreas, yang mengatur sekresi gastro-
intestinal.
Ovarium merupakan kelenjar reproduksi utama wanita dan
memproduksi:
1 estrogen, yang mengatur fungsi reproduksi dan karakteristik
seksual sekunder:
2 progesteron, yang menstimulasi vaskularisasieidometrium
serta mempertahankan kehamilan;
3 relaksin, polipeptida yang juga ditemukan pada plasenta
dan uterus, yang mungkin berperan penting dalam persalinan
dengan melunakkan serviks serta merelaksasi ligamen pelvis;
4 inhibin, yang menghambat produksi FSH.
Plasenta merupakan organ kehamilan yang melayani fetus
yang sedang berkembang. Hormon yang diproduksi oleh
plasenta termasuk:
I chorionic gonadotrophin (CG; hCG; h = human) yang
mempertahankan sintesis progesteron plasenta;
2 laktogen plasenta Qtlacental lactogen, PL);
3 estriol, bentuk utama estrogen yang disekresi oleh
plasenta;
4 progesteron, yang mempeftahankanorgan-organ reproduksi
dalam kehamilan;
5 relaksin.
Testis merupakan kelenjar reproduksi utama pria yang
memproduksi:
I testosteron yang mengontrol fungsi reproduksi dan
karakteristik seksual sekunder;
2 inhibin, yang menghambat sekresi FSH;
3 Miillerian inhibiting hormone (MIH), hormon fetal yang
membuat duktus Miillerii mengalami dediferensiasi.
Traktus gastrointestinal (GIT) merupakan organ endokrin
terbesar dan memproduksi beberapa hormon autokrin, parakrin,
dan endokrin termasuk:
1 kolesistokinin (cholecystokinin, CCK);
2 peptida inhibitorik gaster (gasrric inhibitory peptide
(GIP);
3 gastrin;
4 neurotensin;
5 sekretin;
6 substansi P;
7 vasoactive intestinal peptide (YIP).
Adiposit memproduksi hormon peptida leptin yang penting
dalam pengontrolan makan dan penggunaan energi.
Ginjal memproduksi hormon-hormon yang terlibat dalam
pengontrolan tekanan darah dan eritropoeisis. Renin membelah
angiotensinogen menjadi angiotensin I di dalam ginjal dan
plasma. Eritropoietin menstimulasi produksi sei-sel darah
merah dalam sumsum tulang.
Kulit, hati, dan ginjal memproduksi vitamin D yang
memiliki fungsi endokrin tefientu.
Jantung memproduksi peptida natriuretik atrium (atrial
natr i wr e t i c p ep t i d e). Elemen-elemen darah yang bersirkulasi,
termasuk makrofag, memproduksi peptida seperti sitokin, yang
terlibat dalam fungsi imun.
Kelenjar pineal terletak dalam otak dan terlibat dalam
irama, misalnya irama reproduksi hewan yang berkembang
biak menurut musim. Perannya pada manusia belum diketahui
dengan pasti. Kelenjar pineal memproduksi melatonin.
Pembaca harus menyadari bahwa hormon-hormon endokrin
putatif masih dilaporkan saat penulisan buku ini.
Pendahuluan Dasar-dasar endokrin
 Transmisi kimiawi

(a) lransmisikimiawi (c) lransporkimiawi

r:_
AuLokrin

Itvl .,-+
-
Sinaoq
Difusi asnosis
Membran
semiperrneabel
'agjl tr-l
Neuron
,..
Fankrin
ii"
:f"@li
_- L----..J,i
,ft
'ar
{Nc rror
ri.
lleuroendokrin i,jl,.-

lI
t++ _
3el
larqeL
Tra n o p a r te rfa 5 i ita o i
I franspor akLif
K+ Na+ g126,

n=-,1 ar
Endokrin Ruang e,ketrraee u
o
A rzn Aarah
'2h
=ffi ryr\ry
I\t tll
I t ekgtraseular

;rss6o@
N-f
I I
@,car@s€

\{,F +
* -{$^^-€
\Jt4 *' Sttoolacma
-\ffi
Al
-
ll K+ Na+

Cairan ekaLraaelJar

(b) Terminal saraf

\AodulaEi
presinaplik
Nd rrl ol oq..or a
: ( A"roo";o;;- 'e\
. __,,_,? | r"or.
't

6i | -----
NeuroLralt'mtter p \er ro rat tait er
:-, (d) ?engikaian hormon oleh plasma
l)ormon ?ralafi
(bebae) plaema

\,4etabolieme,

&
JarlnqanLargef,

Klasifikasi hormon-hormon endokrin
Hormon merupakan penyampai pesan (izessenger) kimiawi.
Hormon dapat diklasifikasikan dalam beberapa cara (Gambar
2a1:
I Autokrin: bekerja pada sel yang mensintesis hormon itu
sendiri; contohnya, insulin-like growth factor (lGF-|) yang
menstimulasi pembelahan sel di dalam sel yang memproduksi
hormon tersehut.
2 Parakrin: bekerja pada sel-sel di sekitarnya. Contohnya
adalah insulin, yang disekresikan oleh sel pankreatik p dan
memengaruhi sekresi glukagon oleh sel pankreatik cr.
3 Endokrin: bekerja pada sel atau organ yang menjadi
tujuannya saat dibawa melalui aliran darah atau melalui sistem
saluran cairan lainnya misalnya saluran limf. Contohnya adalah
insulin, estradiol, dan kortisol.
4 Neuroendokrin: sebetulnya merupakan parakrin atau
endokrin, kecuali bahwa hormon ini disintesis dalam sel
saraf (neuron) yang melepaskan homon ini dekat dengan sel
target (parakrin), atau melepaskannya ke dalam aliran darah
yang kemudian akan membawanya ke sel target, contohnya
dari hipotalamus ke kelenjar hipofisis anterior melalui sistem
portal.
5 Neural: ini merupakan neurotransmisi, ketika suatu zat
kimia dilepaskan oleh satu neuron dan bekerja pada neuron
di sampingnya (Gambar 2b).Zat-zat kimia ini disebut sebagai
neurotransmiter. Neurotransmiter memproduksi efek yang
hampir seketika, contohnya adalah asetilkolin, sementara
beberapa zat kimia lain memiliki onset yang lebih lambat namun
merniliki efek yang lebih lama pada organ target, yang disebut
sebagai neuromodulator, contohnya beberapa opioid.
6 Transmisi feromonal merupakan pelepasan hormon volatil
yang disebut feromon, ke atmosfer, di mana hormon ini
ditransmisikan ke individu lain dan dikenali sebagai sinyal
olfaktorius.

10 Dasar-dasar endokrin Transmisi kimiawi

Prinsip-prinsip dasar neurotransmisi
Ketika impuls saraf tiba di terminal saraf, impuls tersebut
akan mencetuskan fusi (penggabungan) tergantung-kalsium
oleh kelompok atau vesikel neurotransmiter dengan membran
plasma terminal saraf (Gambar 2b), yang diikuti oleh pelepasan
neurotransmiter ke dalam celah, atau sinaps, di antara sel-sel
syaraf. Neurotransmiter dan neuromodulator berikatan dengan
reseptor membran-plasma spesifik, yang mentransmisikan
informasi bahwa neurotransmiter tersebut telah dibawa ke sel
penerima melalui protein membran dan 'second messenger'
intraselular lainnya. Neurotransmiter diinaktivasi oleh enzim
atau diambil ke dalam saraf yang melepaskannya untuk
dimetabolisme. Pelepasan neurotransmiter dapat dimodulasi dan
dibatasi oleh: (i) autoreseptor pada terminal saraf dari mana
neurotransmiter dilepaskan, sehingga pelepasan neurotransmiter
selanjutnya akan dihambat; dan oleh (ii) inhibisi presinaptik,
saat neuron lainnya bersinaps dengan terminal saraf.
Transpor kimiawi
Pergerakan zat kimia di antara sel dan organ biasanya terkontrol
dengan ketat.
Difusi merupakan pergerakan molekul di dalam fase
cairan, dalam gerakan termal random (gerak Brown) (Gambar
2c). Jika dua larutan mengandung zat kimia yang sama, satu
peka (terkonsentrasi) dan satunya lagi relatif encer, terpisah
oleh satu membran yang sepenuhnya permeabel serta pasif,
konsentrasi zat kimia pada kedua sisi membran pada akhirnya
akan menjadi sama karena solut (zat terlarut) akan mengalami
difusi sederhana. Hal ini terjadi karena terdapat banyak molekul
zat kimia pada sisi yang pekat, sehingga terdapat peluang yang
lebih besar bagi pergerakan dari sisi yang lebih pekat ke sisi
membran yang lebih encer. Pada akhirnya ketika konsentrasi
pada kedua sisi sama, perubahan netto pada kedua sisi menjadi
nol. Molekul lipofllik seperti etil alkohol dan steroid, misalnya
estradiol, tampaknya berdifusi secara bebas melintasi semua
membran biologis.
Tianspor terfasilitasi adalah transpor zat kimia melintasi
membran oleh protein pembawa. Proses ini tidak membutuhkan
energi sehingga tidak bisa melakukan transpor zat kimia
melawan gradien konsentrasi. Jumlah protein transporter
mungkin di bawah pengaruh kontrol hormonal. Glukosa dibawa
ke dalam sel oleh protein transporter (lihat Bab 38) yang
jumlahnya akan meningkat dengan adanya insulin,
Transpor aktif menggunakan energi dalam bentuk adenosin
trifosfat (adenosine triphosphate, ATP) atau bahan bakar
metabolik lain. Dengan demikian, zat kimia bisa ditranspor
melintasi membran melawan gradien konsentrasi dan proses
transpor ini dapat diinterupsi oleh racun metabolik.
Kanal ion memediasi transpor aktif dan terdiri atas
protein yang mengandung asam amino bermuatanyang dapat
membentuk 'gerbang' aktivasi dan inaktivasi. Kanal ion dapat
diaktivasi oleh reseptor, atau oleh perubahan voltase melalui
membran sei. Kanal ion Ca* dapat diaktivasi oleh kedua metode
ini.
Osmosis merupakan pergerakan air secara pasif melalui
membran semipermeabel, dari satu kompartemen dengan
konsentrasi solut yang rendah ke kompartemen dengan
konsentrasi solut yang lebih tinggi. ('Solut'berafti zat kimia
yang terlarut dalam 'pelarut', biasanya air pada jaringan
biologis). Sel-sel akan mengerut atau membengkak tergantung
pada konsentrasi solut pada kedua sisi membran.
Fagositosis dan pinositosis merupakan contoh endositosis.
Substansi dapat memasuki sel tanpa harus melewati membran
sel. Fagositosis merupakan ingesti atau'penelanan' partikel
solid (padatan) oleh sel, sementara pinositosis adalah ingesti
cairan. Endositosis yang dimediasi oleh reseptor merupakan
ingesti substansi yang dikenali secara spesifik oleh celah yang
berselaput. Celah-celah ini merupakan bagian membran yang
diselaputi oleh protein membran spesifik, misalnya clatrin.
Eksositosis merupakan pergerakan substansi, misalnya hormon,
keluar dari sel. Zat kimia yang disimpan dalam vesikel atau
paket kecil disekresikan atau dilepaskan dari sel tempat
penyimpanannya,melalui eksositosis, saat vesikel tersebut
berfusi dengan membran.
T[anspor hormon dalam darah. Ketika hormon disekresi-
kan ke dalam darah, banyak yang langsung berikatan dengan
protein plasma (Gambar 2d). Protein tersebut dapat mengenali
hormon secara spesifik dan mengikatnya dengan afinitas serta
spesiflsitas yang tinggi, misalnya pengikatan hormon seks oleh
sex hormone-binding globulin (SHBG). Protein 1ain, seperti
albumin, juga mengikat banyak hormon, termasuk hormon tiroid
dan hormon seks, dengan afinitas yangjauh lebih rendah. Antara
hormon bebas dan hormon yang terikat terdapat kesetimbangan
(ekuilibrium), sehingga proporsi hormon yang bergerak bebas
dan tidak terikat adalah tetap, sementara sebagian besar dibawa
dalam keadaan terikat. Saat ini dipercaya bahwa hanya fraksi
hormon bebaslah yang aktif secara fisiologis dan tersedia bagi
jaringan dan untuk metabolisme. Saat satu hormon terikat pada
protein plasma, maka hormon tersebut secara fisiologis menjadi
inaktif dan diproteksi dari enzim metabolik dalam organ seperti
hati. Beberapa obat, misalnya aspirin, dapat menggeser substansi
Iain seperti antikoagulan dari lokasi pengikatannya, di mana
antikoagulan dapat menyebabkan perdarahan.
Transmisi kimiawi Dasar-dasar endokrin 11
 Mekanisme kerja hormon: I Reseptor membran

(a) Keluar1a reoepf,or

lorffion ar[an
a
ri{-l )on I

i3l;fl|H,
@n
Ke.e?tor HIE
I

o
vi
lon l:
+
I

I
rol
Nukleue

Fosforilasr
I, Rl
ae?a ari^aqi ?roteln
atau I

+
hiperpolarlsast
oa
J-___T___-_]
ae) a1 Teel oi
ResVone eelular
+ \al. r",
ra5Iol)a5r
retabo I
Respons eelular
i
I
?rotein rairn +
I

: Y
K"sponsselular il

Tip, Reae?tar yanqterhubunq R.eae?tar yanqberpasanqan AenAan ?ratein G Resepl,or yang Reseqlor eLerotd
reeeptar denqank.anal(ionoLropik) (melabol,ropik\1 1;erhub un q den gan kinaee

Contoh ReeeVtorAChnikolintk ReeeVtorAChmuekarinik Reeeplor ineulin Rese?tar e.Lrcqen

Wakl,u MilideLk. Detik l\/enil Jan
respans

(c) 1ist em inosiLol lritoef aI

(b) Adenilatsiklase 1$ Hormon

f)ormon

17z
lntraaelular Oiaatlqlieerol (DAG)

SNtmulasi nh)bb)
I
Retikulum endoplasma
.as..aroa.o@
a +aaaaattO-
.!.,?.,i,e,,.,. ,,,a,Si, !,,,t .

*
lo
Kalmodulin + Ca2+

lo
+
Ca\/ klnaee

mRNA

J
)inte.to ?ralein

12 Dasar-dasar endokrin Mekanisme kerja hormon: I Reseptor membran

Skenario klinis
Akromegali biasanya disebabkan oleh tumor kelenjar hipofisis
anterior yang mensekresikan hormon pertumbuhan. Dalam
30-40Vo kasus, tumor dipikirkan berasal dari mutasi somatik
yang memengaruhi mekanisme sinyal transmembran. Protein G
stimulatorik, Gs, terlibat dalam transduksi sinyal pada reseptor
hormon pelepas hormon-pertumbuhan (GHRH). Mutasi subunit o,
dari protein Gs ke dalam onkogen gsp memperpanjang fase aktivasi
sistem protein G, lehingga memungkinkan sintesis hormon dan
pembelahan sel yang tidak terhentikan. Gambaran klinis akromegali
yang khas dan perkembangan tumor hipofisis terjadi kemudian.
Pendahuluan
Hormon berinteraksi dengan sel target melaiui interaksi primer
dengan reseptor yang mengenali hormon secara seiektif. Terdapat
beberapa sistem reseptor yang berbeda, yang bervariasi dalam hal
mekanisme dan waktu (Gambar 3a). Ion bermuatan seperti peptida
dan neurotransmiter berikatan dengan reseptor pada membran
se1. Hal ini menyebabkan terjadinya perubahan konformasi pada
protein membran lain yang akan mengaktivasi enzim di dalam
sel, sehingga menghasilkan, contohnya, sintesis secr.tnd messenger,
yang mengaktivasi enzim fosforilasi.
Molekul takbermuatan, seperti hormon steroid berdifusi ke
daiam sel dan berikatan dengan reseptor intraselular (lihat Bab 4).
Kompleks hormon-reseptor berikatan dengan hormone response
elements (HRE) spesifik pada DNA; hasilnya adalah perubahan pada
RNA dan sintesis protein. Sel akan bereaksi lebih cepat terhadap
hormon peptida dan neurotransmiter dibandingkan terhadap hormon
steroid, yang bekerja melalui perubahan sintesis protein yang relatif
lambat. Namun demikian, telah ditemukan reseptor membran untuk
hormon steroid meski signifikansinya belum jelas.
Reseptor membran
Terdapat 3 regio pada reseptor membran: domain ekstraselular;
domain seluas membran; dan domain intraselular. Domain
terminal-N ekstraselular memiliki domain pengikat-hormon dan
lokasi glikosilasi. Domain ekstraselular yang mengikat reseptor
seringkali kaya akan residu sistein, yang membentuk kantung
kaku tempat terikatnya hormon. Regio transmembran terdiri dari
satu atau lebih segmen yang terbuat dari asam amino hidrofobik
(takbermuatan), yang tersusun secara heliks, dan mungkin berperan
dalam menahan reseptor pada membran. Berbagai subunit yang
berbeda dalam membran dapat disatukan dengan ikatan disulflda
(misalnya reseptor insulin, Bab 38). Domain intraselular merupakan
regio efektor pada reseptor yang mungkin terhubung dengan sistem
protein membran lainnya, yaitu suatu set enzim yang merupakan
guanosin trifosfatase (GTPase). Reseptor B-adrenergik merupakan
suatu contoh reseptor yang terhubung dengan protein G. Kelas
lainnya, termasuk reseptor insulin, memiliki domain intraselular
seperti protein kinase tirosin. Regio intraselular juga mungkin
memiliki lokasi fosforilasi tirosin atau serin/treonin regulatorik.
Second messenger
Reseptor yang terhubung dengan protein G. Reseptor ini adalah
reseptor protein pada membran sel, dengan domain ekstraselular
dan domain intraselular. Rantai peptida yang membentuk protein
selalu membentang seluas membran. Ketika hormon berikatan
Mekanisme kerja hormon: I Reseptor
dengan domain ekstraselular, terjadi perubahan bentuk reseptor.
Hal ini menyebabkan domain intraselular mengaktivasi protein
G. Protein G memiliki tiga bagian utama: satu subuqit o, satu
subunit p, dan satu subunit r1. Ketika teraktivasi, pertama-tama
subunit a menggantikan satu molekr.rl GDP untuk sdtu molekul
GTP. Penggantian ini menghasilkan aktivasi protein G. Protein
G ini dapat bersifat stimulatorik atau inhibitorik, artinya dapat
menaikkan tingkat aktivitas enzim atau menutunkan tingkat aktivitas
sislem second messenger. Mutasi pada protein G dapat terjadi dan
mungkin menyebabkan penyakit (lihat Skenario klinis di atas).
Sistem adenilat siklase. Hormon berikatan dengan reseptor,
yang mengaktivasi protein G membran, yang bergerak menuju
reseptor (Gambar 3b). Pada keadaan inaktif, protein G mengikat
GDP, yang ditukar untuk GTP, dan satu subunit protein G
mengaktivasi adenilat siklase untuk mengkonversi ATP menjadi
second messenger AMP siklik. Adenilat siklase terletak pada
membran plasma namun tidak mengikat hormon. Begitu terbentuk
pada sitoplasma, cAMP mengaktivasi subunit katalik pada protein
kinase (PKA) spesilik, yang membentuk bagian dari kaskade
fosforilasi intraselular yang menghasilkan respons selular. Karena
hanya satu rnolekul hormon yang menghasilkan produksi banyak
molekul cAMP, ini merupakan satu cara ampliflkasi interaksi
reseptor-hormon yang sangat efisien. Begitu terbentuk, cAMP
dipecah dengan cepat oleh enzim fosfodiesterase. Salah satu contoh
hormon yang bekerja melalui adenilat siklase adalah efinefrin,
melalui reseptor B-adrenergik.
Hormon dapat menghasilkan efek inhibitorik pada sel, dan hal
ini dapat dicapai melalui fakta bahwa beberapa protein G, misalnya
G,, dapat menghambat adenilat siklase sehingga menghambat
pembentukan cAMP. Satu contoh dari mekanisme ini adalah inhibisi
(penghambatan) adenilat siklase melalui pengikatan norepinefrin
ke reseptor a-2 pada terminal saraf presinaptik.
Sistem inositol trifosfat. Pada sistem ini, interaksi kompleks
hormon reseptor-protein G mencetuskan enzim membran
fosfolipase C (PLC) yang mengkatalisis hidrolisis fosfoinositol
(PIP2) menjadi dua metaboiit penting, yaitu inositol trifosfat (IP3)
dan diasilgliserol (DAG; Gambar 3c). IP3 menghasilkan'peningkaran
Ca2* bebas dari endotelium encloplasmik, yang bersama dengan
DAG memacu aktivasi dan migrasi enzim protein kinase C (PKC)
menuju membran. PKC juga dapat dimobilisasi melalui masuknya
Ca2* ke dalam sel. Contoh-contoh hormon dan neurotransmiter
yang mengaktivasi sistem ini adalah epinefrin yang bekerja pada
reseptor a-1 dan asetilkolin pada reseptor kolinergik muskarinik.
Sistem-sistem ini penting secara klinis karena menyediakan banyak
kemungkinan target bagi obat-obatan.
Antagonis reseptor
Antagonisme reseptor merupakan aspek penting dari endrokinologi
dan penggunaan obat secara umum, tidak hanya dalam hal studi
interaksi hormon-reseptor namun juga dalam hal terapeutik,
karena antagonis memiliki peran yang cukup besar dalam terapi
penyakit endokrin. Molekul yang berikatan dengan reseptor
dan membangkitkan respons selular normal disebut sebagai
agonis. Ligan yang berikatan, namun tidak membangkitkan
respons, merupakan antagonis. Antagonis bekerja pada membran
dalam beberapa cara. Sebagai contoh, bloker reseptor B,
propanolol, berkompetisi dengan epinefrin pada lokasi pengikatan.
Antikonvulsan fenitoin memblokade kanal ion.
membran Dasar-dasar endokrin 13
 Mekanisme kerja hormon: ll Reseptor intraselular
(a) Reseplor ini"r as elul ar (c) An4gola ouperfamili reeeptor steroid

Reeepl;orqlukokori:ikoid E IZ

Reee\ot mirteralokorLikoid EEI 162

ReseVl,or androgen
Trol,ein
Res epI,or p r o qesf,e r a n

1
mRNA Reoeryor eslraqen

Ra1 e?tar agam r et in o at,

Res eVt o r hor mon tiroid (b et a)

Domainpenqikat-aNA
E
fll-Domatn
LlI Nomor-nomor Iain Vada blok
(b) Heat shock protein dan zinc finqer at-hormon memberikan ?eroentaoe
Wm lpenorl
6HHJ- h om ol o qi a ekuens den gan
9Ieroid re s e pI; o r gl ukoko rLikoi d

ff,S'R
iFrsP:90fl
i',-.... H ---)
Gffi}
!'::::i::tt:::fJ (d) Mekanismekerja eetrogen dan antagonienya

Eel,roqen a J Antagonls

Reseplor
,"t*rr"t
l
eet ?oqen
-*j**\
I
YY\
D'n"'toaEl l \
w*;TX;::'ffi
konforn..i * - -
I
I r"rruklaran
* ,"u"ptor?

/
)Iruktur resepf,or

l^"^ERE_l

I
I

v
ReeponsterhadaV
Regto estrogenl,idak ada
penqikal;-DNA Regio a1,au abnormal
penqikal;-sLeroid

Prorein koakLtvatar I iBl ElemenreEoone

{$
eetro4en pada DNA
frofein korepresor

14 Dasar-dasar endokrin Mekanisme kerja hormon: ll Reseptor intraselular

Skenario klinis
Estrogen menstimulasi proliferasi jaringan kanker payudara dan
pajanan terhadap estrogen mungkin penting dalam patogenesis
penyakit tersebut. Pada pengobatan wanita yang menderita
kanker payudara, telah menjadi praktik rutin untuk membuktikan
ada (ER positif atau tidaknya (ER negatif) reseptor estrogen
pada sel kanker. Wanita yang memiliki tumor dengan ER
positif lebih mungkin berespons terhadap manipulasi endokrin
setelah pembedahan dan/atau kemoterapi (angka respons
pada kanker dengan ER positif adalah 50-607o, pada tumor
dengan ER negatif adalah 5-10Vo).* Terapi endokrin yang
paling umum digunakan adalah tamoxifen yang memiliki efek
antagonis estrogen pada payudara, kemungkinan dimediasi oleh
perekrutan korepresor untuk kerja reseptor estrogen. Obat ini
menghasilkan penurunan signifikan pada rekurensi tumor dan
angka kematian bagi wanita dengan penyakit ER positif pada
usia berapa pun. Kemungkinan penggunaan tamoksifen dan obat
yang lebih baru, modulator reseptor estrogen selektif (selective
estrogen receptor modulator ISERM] misalnya raloksifen,
torimifin) untuk pencegahan kanker payudara tampaknya juga
menjanjikan.
Reseptor intraselular
Hormon lipofilik, seperti steroid dan hormon tiroid, lewat
dengan mudah melalui membran plasma ke dalam sel, tempat
hormon tersebut bergabung dengan protein reseptor spesifik
(Gambar 4a). Pada keadaan inaktif, untuk subfamili reseptor
glukokortikoid, progesteron, estrogen, dan androgen, reseptor
tersebut terikat pada protein syok panas (heat shock protein,
HSP 90; Gambar 4b).
Ketika hormon berikatan dengan reseptor, HSP berdisosiasi
dari reseptor tersebut, reseptor membentuk homodimer dan
kompleks hormon-reseptor berikatan dengan DNA pada lokasi
spesiflk, disebut sebagai elemen respons hormon (hormone
response element, HRE) yang terletak sebelum lokasi inisiasi
transkripsi. Transkripsi dan sintesis protein selanjutnya akan
berubah. Hormon tiroid dan reseptor asam retinoat tidak
bergabung dengan HSP pada keadaan inaktif, dan mampu
bergabung dengan elemen responsnya pada DNA bila tidak
ada hormon tersebut, serta bekerja sebagai inhibitor transkripsi
(lihat di bawah). Aktivasi reseptor yang mengekspresikan kerja
hormon ini tampaknya terjadi melalui fosforilasi, meskipun
pada saat ini proses tersebut tidak begitu dimengerti.
Sifat reseptor steroid
Reseptor steroid membentuk bagian dari 'superfamili' besar
reseptor-reseptor pengikat-DNA nuklear, termasuk reseptor
androgen, estrogen, glukokortikoid, tiroid, dan vitamin D
(Gambar 4c). Semua reseptor tersebut memiliki dua regio
utama, regio pengikat-hormon yang hidrofobik dan regio
pengikarDNAyang terdiri dari dua 'zincfinger (ari zink)'yang
kaya sistein dan asam amino basa. Struktur reseptor-reseptor
ini sudah diketahui. Regio 1 merupakan regio pengikat-DNA
dan yang paling dipertahankan (terkonservasi) pada anggota-
anggota famili reseptor ini, artinya regi'o tersebut memiliki
homologi sekuens yang tinggi dari satu reseptor ke reseptor
lain seperti terlihat pada Gambar 4c. Diperkirakan bahwa zlnc
finger pertama menentukan spesifisitas pengikatan reseptor pada
DNA, sementara yang kedua menstabilkan reseptor pada elemen
responsnya di DNA. Regio 2 dan 3 pada reseptor menentukan
Mekanisme kerja hormon: ll Reseptor
spesifisitas pengikatan hormon dan kurang terkonservasi pada
berbagai reseptor yang berbeda.
Reseptor estrogen
Dua bentuk reseptor utama yang berbeda telah ditemhkan, yaitu
ER-a dan ER-p. Kedua reseptor tersebut memiliki afinitas yang
berbeda terhadap estradiol dan memiliki distribusi anatomis yang
berbeda. Sebagai contoh, hanya ER-a yang ditemukan di hati,
dan ER-13 merupakan bentuk yang dominan di prostat. Perbedaan
tersebut mungkin berperan pada keragaman kerja estrogen yang
luas di berbagai jaringan dan di bawah keadaan flsiologis dan
patologis yang berbeda. Sebagai contoh, telah ditemukan bahwa
di jaringan ovarium sehat bentuk p mendominasi, namun di
kanker ovarium bentuk o, yang mendominasi. Mungkin bentuk
p ikut mengatur aktivitas bentuk q,. Bentuk o dan p memiliki
beberapa koaktivator dan represor nuklear, dan aktivitasnya
tergantung pada laju penggantiannya.
Antagonis reseptor estrogen sangat berguna dalam
pencegahan dan terapi kanker payudara (lihat Skenario klinis
di atas). Senyawa-senyawa tersebut menginterfensi proses
interaksi hormon-reseptor intraselular yang normal. Hal tersebut
dapat terjadi pada satu atau lebih lokasi (Gambar 4d). Reseptor
sendiri dapat diblokade, atau kejadian-kejadian pascapengikatan-
reseptor, contohnya dimerisasi reseptor, pergantian reseptor, atau
sintesis protein atau mRNA, dapat dihambat. Contoh bloker
reseptor estrogen adalah SERMS (selective estrogen receptor
modulator) seperti tamoksifen, raloksifen dan toremifen. Hal
ini menarik karena obat-obat tersebut tampaknya bekerja
sebagai agonis pada beberapa jaringan seperti sel tulang dan
sel hati, sehingga'mungkin merupakan langkah pencegahan
penting untuk menurunkan angka perkembangan osteoporosis
dan untuk menurunkan kadar kolesterol darah. SERMS dapat
bekerja dengan mengaktivasi koaktivator atau korepresor yang
belum teridentifikasi dan mungkin memodulasi penggantian
reseptor estrogen. Kerja SERMS juga ditentukan oleh apakah
obat tersebut bergabung dengan reseptor ER-a atau ER-13.
Reseptor hormon tiroid
Seperti anggota famili reseptor nuklear lainnya, reseptor hormon
tiroid berfungsi sebagai faktor transkripsi yang teraktivasi
hormon. Namun, berbeda dengan reseptor hormon steroid,
reseptor hormon tiroid berikatan dengan DNA pada kondisi tidak
ada hormon, yang biasanya menyebabkan represi transkripsi.
Namun, ketika hormon tiroid berikatan dengan reseptor, hal
ini akan mengakibatkan perubahan konformasi pada reseptor
yang mengubah fungsinya sebagai aktivator transkripsional.
Seperti banyak reseptor lainnya, reseptor ini memiliki beberapa
isoform. Saat ini telah ditemukan empat isoform, yaitu cr-l,
a-2, P-L, dan p-2. Bentuk-bentuk yang berbeda ini tampaknya
sangat penting dalam perkembangan; isofom yang berbeda
diekspresikan pada tahap perkembangan yang berbeda dan
pada organ serta jaringan yang berbeda. Sebagai contoh, a-1,
a-2, dan p-l diekspresikan pada hampir seluruh jaringan di
mana hormon tiroid bekerja, namun p-2 disintesis terurama
pada telinga yang sedang berkembang, dan pada kelenjar
hipoflsis anterior serta hipotalamus. Reseptor c-1 merupakan
isoform pefiama yang dideteksi pada konseptus, dan bentuk p
tampaknya dibutuhkan untuk perkembangan otak yang normal
segera setelah lahir.
xPada saat penulisan, trastuzumab, suatu IgGI manusia terhadap reseptor
HER-2, rnenjanjikan untuk kanker payudara HER negatif.
intraselular Dasar-dasar endokrin 15
 Hipotalamus dan kelenjar hipofisis

(a) MRI dan diaqram garis kelenjar hipofisis

Makroadenoma hipofreie yang lidak b ertungei yanq muncul dengan def ek lapanq
Mikr o adenom a kelenjar hip ofi ei s pand,ang. Tumor eebesar 2 cm menggeser kiasma oplikum ke kanan diseriai
d,eng an p erlu as an supr as ellar

VanNrikel
laieral
Venlrikelketi\a
Kiaama
opui.u* {Q
Makro-
ad.enoma
ArI:,erl hipoltais
karolid
ififerna
H golalamus T,eaeeua
ou?rao?tikr5
Tangkathpofieie venl,rike) ke,Liqa
- Kiasma

Kelen)ar h polais oplkum

(b) Nukleus hipotalamus ?oton1an oaAlLal
\/ik.roadenofia
ArLeri karotiA hipofists
nf,etna K.omiirra
Lobuelempora) e
1inus sfenotd

?oaterior
Nu kleus
eupraoVlikue
- venlrcrne)ialis
Krasffia
Korpus
opllkum
rYam ario
Nu kLeua
arkualus

Aderoh:petlsis L Neurohipofisis
(c) Sief,em sekretorik rnaqnoselular- Volon qan eaqila J,

NuI eue paraventr I ulan+ --- Kaudal

Nukleug (d) 9isr,em neurosekrelorik parvoselular potongan saqital

5u?rea?til rt
Kiaama
Korpus
a?Likuft1 N ukl eus p a mv enlrikul aris
rnarri aris
Inkt)5
ht?ata arnue- N ukleus
hipoltete ?Eo?tik
AAe,nohtpofiels Neurohipolisis
li?oLalanua
Ktasma
Tembuluh darah oVlikum Nu kleus
arkualus
Rostral Kaudal
Eminenda
meaiana
Sistrern darah
porl;al

16 Dasar-dasar endokrin Hipotalamus dan kelenjar hipofisis

Skenario klinis
Seorang pria berusia 51 tahun dirujuk ke Klinik Endokrin
sebagai suatu kegawatan dengan keluhan hilangnya penglihatan
pada kedua sisi lapang pandang. Ia merasakan kelelahan
yang terus bertambah selama beberapa bulan, merasa
'lambat', dan kehilangan seluruh motivasi untuk melakukan
aktivitas rutinnya. Ia bercukur lebih jarang dari biasanya dan
kehilangan rambut, Ia juga kehilangan ketertarikan pada seks
meski menganggap hal tersebut disebabkan oleh keletihannya
dan 'usia tua'. Belakangan ia sering merasa pusing ketika
bangun tidur atau berdiri dari duduk. Pada pemeriksaan, pria
ini menunjukkan gambaran klinis pan-hipopituitarisme dan
pemeriksaan lapang pandangnya memperlihatkan hemianopia
bitemporal. Pemeriksaan biokimiawi mengkonfirmasi adanya
hiperprolaktinemia (prolaktin semm 35.000 mU/L) dan nilai
kortisol, tiroksin, TSH, LH, FSH, testosteron, dan IGF-1 yang
menurun. Pemindaian MRI memperlihatkan tumor hipofisis
besar yang meluas ke superior dari fossa hipofisis dan menekan
kiasma optikum. Pasien diterapi dengan cabergoline, agonis
dopamin kerja panjang yang kemudian akan mengecilkan tumor.
Contoh tumor hipofisis diperlihatkan pada Gambar 5a.
Hipotalamus
Hipotalamus terletak di dasar otak pada diensefalon,
mengandung sejumlah nukleus neuron yang penting dalam
pengaturan sekresi hormon dari hipofisis. Beberapa neuron
ini memproduksi hormon yang dibawa dalam aliran darah
ke hipofisis. Batas hipotalamus ditentukan secara subjektif
berdasarkan struktur-struktur yang terlihat di sekitamya. menuju:
hipotalamus rostral atau supraoptik; hipotalamus tengah atau
tuberal; dan hipotalamus kaudal atau mamilaris (Gambar 5b).
Berjalan secara longitudinal melalui bagian tengah adalah
ventrikel ketiga yang sempit.
Hipotalamus medial mengandung sejumlah nukleus (Gambar
5b), dikemas padat bersama sel-sel , yang berhubungan dengan
sisa otak melalui serabut akson desendens dan asendes: serabut
otak depan medial. Zona lateral hipotalamus tidak memiliki
nukelus yang berbatas jelas. Eminensia mediana hipotalamus
merupakan tempat terjadinya hubungan vaskular antara neuron
sekretorik hipotalamik dan kelenjar hipofisis.
Kelenjar hipofisis
Kelenjar hipofisis dibedakan menjadi dua subkelenjar utama,
yaitu hipofisis anterior dan posterior (Gambar 5b; adenohipofisis
dan neurohipof,sis). Dalam perkembangan, kelenjar posterior
merupakan pertumbuhan dari otak. Selama perkembangan
janin, kelenjar posterior muncul sebagai ekstrusi ke bawah dari
hipotalamus, sehingga kelenjar ini memiliki asal neural. Kelenjar
anterior tumbuh ke atas dari kavitas oral primitif yang disebut
kantung Rathke. Kantung ini tumbuh ke atas sampai berfusi
dengan infundibulum yang tumbuh ke bawah, dan sel-selnya
berproliferasi di sekitar dan di sepanjang tangkal hipofisis,
menghasilkan pars tuberalis. Selama perkembangan, suatu
sistem yang kaya vaskular berkembang pada eminensia mediana.
Bagian yang tumbuh ke atas kehilangan kontak dengan kavitas
oral, dan kelenjar hipofisis memiliki kontak neural langsung
dengan hipotalamus meialui hipofisis posterir, dan dengan suatu
hubungan vaskular, yang disebut sistem portal, yang membawa
zat kimia dari sel-sel hipotalamus menuju kelenjar hipofisis
Hipotalamus dan kelenjar
anterior. Tumor-tumor hipof,sis dapat menyebabkan pelepasan
hormon yang tidak terbatas, misalnya hiperprolaktinemia (lihat
Skenario klinis dan Gambar 5a).
Nukleus
Kelompok nukleus supraoptikus: nukleus paraventrikularis
(PVN) dan supraoptikus (SON) memiliki akson yang
berproyeksi ke hipofisis posterior sebagai traktus hipotalamus-
hipofisis. PVN dan SON mengandung sel-sel besar yang sangat
tervaskularisasi, dan keduanya secara bersama disebut sebagai
sistem sekretorik magnoselular (Gambar 5c). PVN memiliki
sel-sel lain berukuran lebih kecil yang berkontribusi terhadap
koleksi difus neuron-neuron hipotalamik yang disebut sistem
sekretorik parvoselular (Gambar 5d) yang mengontrol fungsi
hipofisis anterior melalui neurohormon yang dikirimkannya ke
hipofisis anterior. Baik SON maupun PVN mengandung sel-
sel yang memproduksi dan mensekresi neuropeptida penting,
contohnya oksitosin. PVN terhubung dengan regio otonom dan
regio lain pada korda spinalis dan batang otak, serta dengan
kelenjar hipofisis.
Kelompok nukleus tengah atau tuberalis terlibat dalam
regulasi hipofisis. Nukleus tersebut adalah nukleus ventro-
medialis, dorsomedialis, dan arkuatus. Seperti PVN, nukleus
ventromedialis terhubung dengan bagian otak lain, termasuk
korda spinalis, batang otak dan, substansia grisea sentral pada
otak tengah. Nukleus arkuatus yang merupakan generator
otonom ritme reproduksi yang penting, akan mengirim banyak
akson ke eminensia mediana serta ke bagian lain hipotalamus
dan otak depan.
Kelompok nukleus posterior atau mamilaris berjalan
secara kaudal ke substansia grisea sentral mesensefalik. Pada
area ini terdapat lebih banyak neuron magnoseluiar yang
berproyeksi ke berbagai bagian otak.
H:i:i::[:J,rar SoN dan pvN mengandung neuron
yang memproduksi dan mensekresi oksitosin dan vasopresin
(homon antiduretik, ADH). Hormon-hormon diproduksi pada
neuron-neuron yang berbeda dan dibawa menuju kelenjar
hipofisis posterior melalui aksonnya yang terdiri atas traktus
hipotalamus-hipofi sis.
Neuron sistem neurosekretorik parvoselular mengirimkan
aksonnya menuju eminensia mediana, tempat terminal neuron
melepaskan'hormon pelepas': corticotrophin-releasing
hormone (CRH) ; gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) ;
thyrotrophin-releasing hormone (TRH); dan banyak peprida
lain, termasuk somatostatin dan neurotensin. Substansi lain yang
masuk ke dalam sistem portal termasuk dinorfin, enkefalin dan
B-endorfin, GABA, dopamin, dan banyak lagi.
Neuron GnRH mengirimkan akson tidak hanya ke eminensia
mediana namun juga ke bagian otak lain, menyebabkan
timbulnya pikiran bahwa GnRH mungkin juga merupakan
neurotransmiter serta regulator utama pada fertilitas.
Sel-sel sistem parvoselular PVN kaya akan CRH dan TRH
dan berproyeksi ke eminensia mediana. Nukleus arkuatus kaya
akan neuron prolaktin, juga disebut neuron tubero-infundibularis
dopamin. Neuron arkuatus juga mengandung peptida galanin
'dan
hormon pelepas homon-pertumbuhan (GHRH), opioid,
somatostatin dan beberapa substansi lain, banyak di antaranya
dibawa ke eminensia mediana dan sistem portal.
hipofisis Dasar-dasar endokrin 17
 Hormon pelepas gonadotropin (GnRH):
suatu hormon peptida
(aJ Sintesis dan pelepasan hormon peplida

DNA
1 Nukleus liililffiiliEii3l <eoio penskode Transkripsi

mRNA

2 Ribosom e&&.-r.t J .t
lranslasi

'*I
?embelahan
I

3 Rerir:tun.endoptasna Cill;::-J- |
+
?reprohormon
-+F) <--------..]

I ?"mb"lnhnn
+
?rohormon
4AparatusGolqi @@ffi <_ I

{ Tembelahan
Hormon ?engemasan
bGranut @@@@ Glikosilasi

^'
--l
Q) 9;:;imr:hhsekresi ---l

(b) Hormon pelepaa 4onadotropin (GnRH, gonadotroph in- releaei ng hormone)

St ruklur d an f un gsi G nRH

t pr, (cil*l -r" -p* - ry,)- oty @u xq -q 61y -

,-l , = oli r-r--ili
+tJ
Menqaktivaoi MenqaNur MengaNur
10

reseVtor GnKH af)nif,aereoeplor aktivitaobioloTle

Tabel 6.1 ?otensi relalifbeberapa agonis GnRH sintetik

18 Dasar-dasar endokrin Hormon pelepas gonadotropin (GnRH): suatu hormon peptida

Skenario klinis
Penggunaan terapeutik hormon pelepas gonadotropin
(gonadotrophin-releasing hormone, GnRH) dan analognya
didasarkan pada penemuan bahrva pajanan pulsatil gonadotrop
ke GnRH diperlukan untuk mempertahankan fungsi normal
hipoflsis anterior, sementara sekresi GnRH secara kontinu
menghasilkan desensitisasi gonadotrop dan supresi pelepasan
LH dan FSH. Maka GnRH atau analognya dapat digunakan
dengan cara pulsatil untuk memacu fertilitas pada wanita
dengan defisiensi GnRH terisolasi atau diberikan secara kontinu
untuk menekan sekresi hormon seks pada pasien dengan
kanker terkait-hormon. Analog sintetik GnRH yang stabil telah
dikembangkan karena GnRH, meski digunakan untuk terapi
sebagai gonadorelin untuk menilai fungsi hipofisis, bersifat
tidak stabil dan tidak memuaskan sebagai agen terapeutik. Suatu
analog yang stabil, misalnya buserelin, goserelin, leuprorelin
asetat, deslorelin, dan nafarelin, dapat digunakan untuk terapi
kanker payudara dan prostat, endometriosis, fibroid uterus,
dan infertilitas.
Pendahuluan
Hormon pelepas gonadotropin (GnRH) merupakan contoh
sempurna dari hormon peptida untuk studi, karena banyak
sekali yang diketahui mengenai sifat kimia, produksi, pelepasan,
dan kerjanya. GnRH merupakan peptida hipotalamik yang
dilepaskan secara pulsatil ke dalam sistem aliran darah portal
hipotalamus-hipof, sis yang memasok kelenjar hipof, sis anterior.
Sekresi pulsatil tersebut mempertahankan fungsi gonadotrop
hipofisis anterior untuk melepaskan gonadotropin LH dan
FSH yang diperlukan untuk fungsi ovarium dan testis yang
baik. Pengetahuan ini mengarah pada pengembangan analog
GnRH sintetik.
Sintesis dan pelepasan hormon peptida
'franskripsi. Langkah pertama dalam sintesis peptida seperti
GnRH adalah transkripsi gen yang mengkode untuk mRNA
hormon (Gambar 6a). Lokasi inisiasi pada gen ini, sebelum
regio pengkode, diaktivasi oleh sinyal dari sitoplasma neuron
hipotalamik di mana peptida disintesis. Dalam kasus GnRH,
sinyal berasal dari neurotransmiter, mungkin dopamin, yang
memicu peningkatan cAMP sitoplasmik, mengakibatkan aktivasi
gen. Sebaliknya, produksi cAMP mungkin dihambat sebagai
akibat dari kerja neurotransmiter opioid.
Preprohormon. mRNA GnRH disebut sebagai mRNA
prepro-GnRH karena akan ditranslasi menjadi peptida prekursor
besar yaitu prepro-GnRH. mRNA keluar dari nukleus menuju
sitoplasma, tempat mRNA ini akan ditranslasi oleh ribosom
pada retikulum endoplasma menjadi prepro-GnRH. Peptida
prekursor ini terdiri atas sekuens sinyal yang terdiri dari 23
Hormon pelepas gonadotropin (GnRH): suatu hormon
asam amino, diikuti oleh sekuens GnRH sendiri dan kemudian
oleh 56 asam amino yang membentuk bagian terminal-C peptida.
Bagian terakhir ini disebut GAP (GnRH-associated, peptide)
yang ternyata merupakan inhibitor sekresi prolaktifi. Hal ini
menggarisbawahi prinsip bahwa satu prekursor p"ftiOu Ouput
menghasilkan lebih dari satu peptida yang aktif secara fisiologis.
Peptida sinyal mengarahkan transfernya menuju retikulum
endoplasma, dan selama proses tersebut mengalami pembelahan
untuk membentuk prohormon yang lebih pendek.
Pembelahan dan pengemasan. Dari titik ini, prohormon
ditransfer menuju aparatus Golgi, di mana prohormon akan
dibelah lebih lanjut untuk membentuk hormon final, dalam
kasus ini GnRH dekapeptida. Hormon ini dikemas ke dalam
vesikel-vesikel penyimpanan dan dilepaskan berdasarkan
kebutuhan, dalam kasus ini sebagai respons selular terhadap
aktiv itas neurotransmiter.
Eksositosis. Hormon ini dilepaskan dari sel melalui proses
eksositosis. Pada stimulasi, C** intraselular bebas dan cAMP
meningkat, menyebabkan kontraksi miofllamen, dan vesikel
dipandu sepanjang mikrotubulus menuju membran sel. Vesikel
berfusi dengan membran melalui satu proses yang membutuhkan
Ca2*. Membran mengalami lisis dan isinya dilepaskan ke dalam
ruang ekstraselular, memasuki aliran darah melalui kapiler di
sekitarnya. Terminal neuron GnRH masuk ke dalam pembuluh
darah potal, sehingga pada saat pelepasan, sejumlah besar
GnRH yang dieksositosis masuk ke dalam sistem portal.
Studi struktur-fungsi
Begitu struktur hormon menjadi jelas, terdapat usaha untuk
mensintesis analog hormon yang lebih stabil untuk penggunaan
terapeutik, dan, dalam kasus GnRH, substitusi dengan asam
amino-D menghasilkan analog poten yang resisten terhadap
digesti enzim (Gambar 6b; Tabel 6.1).
Karakterisasi reseptor. Analog yang stabil dilabel secara
radioaktif dan digunakan untuk mempelajari lokalisasi dan sifat
reseptor peptida. Dalam kasus GnRH, lokalisasi terletak pada
membran plasma gonadotrop hipofisis anterior, dan stimulasi
reseptor GnRH oleh GnRH menyebabkan peningkatan cAMP
intraselular yang paralel terhadap sekresi hormon penstimulasi
folikel (FSH) dan luteinizing hormone (LH).
Pengukuran hormon. Begitu hormon telah diidentifikasi
dan disintesis dalam jumlah besar, antibodi terhadap hormon
ini dapat ditingkatkan dan digunakan untuk mengukur hormon
dalam kondisi fisiologis dan patologis yang berbeda. Pada
kasus GnRH, ketersediaan r adioimmunoasscy memungkinkan
penemuan bahwa hormon tersebut dilepaskan secara epidosik,
kurang lebih setiap 90 menit. Pelepasan episodik ini dibutuhkan
untuk mempertahankan pelepasan gonadotropin, dan dengan
demikian juga mempertahankan fertilitas, baik pada primata
perempuan maupun laki-laki, termasuk manusia.
peptida Dasar-dasar endokrin 19
 Prinsip mekanisme umpan balik

(a) 5 u alu kartu ter api 5terci d (b) Mekaniome umpan b alik

KARTU TERAPI gTEROID

)ay a adalal' paeten dengan r,erapl )lERaD yan4 l,idak boleh dihenlikan
aecara tiba-Itiba
c Jika Anda men4qunakan obai ini lebih dari 3 min4qu , dosie harus d)Lurunkan
secara bertahap ket ika Anda akan berhenli ynenqqunakannya kecuali
dokter menqatakan y anq eeb alikny a.
"w@
o bacalah lembaran informasi unf,uk paoien yanq dlse*akan beraama obat ini.

t 9elalu bawa kart) ini dan luniukkan kepada eiaVa saja yang menqobaNi
'"'"" '
f)ormon 2
".'"'-
Anda (misalnya dokter, ?erawat,,farmazi, al,au Aokter qiqi). Aelama eatu I 1
lahun selelah ?enqhenlian obal, Anda harus menyebulkan bahwa Anda
se. tah n-nqq.t.kat ELe-o o.

. Jika Anda sakit, ar,au)rka Andaberhubunqan den7an siaga aaJa yanq

memilikl Venyakil inleksiua, segeralah berkonsulf,asi ke dokter. JIka Anda
belum pernah menqalarni cacar atr, Anda harus menqhtndari konlak erat l,)mpanba)ik Umpanbalk
dengan orangyan7 menaeril,a cacar air atau shin1les. Jika Andaberkonl;ak neqatif ?aattf
denqan cacar air, aegeralah berobatke dokter.

. ?aetikan inforrnasi pada kartu seldu diperbarui,

(e) Akeis hipotalamo-hipofieis-adrenal

(cJ Aksis neuroendokrin
,ll
\CRH /
,"'-r-/
,'@tAo,n / ,'l\
l-@
li
/
//f\/Y\
,\ACl-)
// /-.'Wrt,
r
(ACr r)

ll
,

l/l i

t/l
ttti
IH.l\

Ir
| .6)
-t ! Htpofrsts
enreriar
ll\rA n A
I /"\ /^\
A
.'
IJ \\
\\
,
I
,
I
i

I o A r\ajcfltlt tat4n\).
\ " I ,, aln)o riroid.
\\+ * v
i

W fpsrt^ oter,t)rn '\: foni-ol I oni-ol

Normal EfekVrednieolon ekeogen

(d) Hormon pelepas dan hormon tropik

GTRH

lttt
M Hipotalanug CRH TRH DA GHRH gomatosl,atin

f- I
no.'on
I pe eVae

l. It
\
l.\
lL
I
I

lttt
IH/73H PRL
$Y::!;;
ltl-_] O
ACTH T9H GH

| ,o,^on I

Etek <- Hormon

|
ff|B
'-n'r
Kebnlartaraer
tt
Gonad KorLeke
I

I
ftrord
lt
Kelenjar mammae lali,tulanq
adrenal

T RH: ThyroLrophi n - rel ea si n q ho rmone CRI: Co rl,icotrophin -relea si ng1 h o rm o n e LH. Luteinizinq hormone I

G nRl, : G o n a d ot ro p h i n - re I ea si n 4 h o rm one DA:Dopamin hormone

79H: Follicte-sl,imulat in(j 1

GlRl. Grow\h hormone-releasin7 hormone ACI|: Ad renocort icoLro phic ho rmone Tgl.Thyrotl-sthubl,hyhormone i
l

20 Dasar-dasar endokrin Prinsip mekanisme umpan balik

Skenario klinis
Terapi glukokortikoid digunakan secara luas untuk mengobati
berbagai gangguan peradangan kronis. Tinjaulah kasus Ny AA
yang berusia 69 tahun dengan artritis reumatoid yang sudah
berlangsung lama. Selama 5 tahun terakhir ia menggunakan
prednisolon oral dengan dosis 10 mg per hari. Ia mengalami
penipisan kulit dan mudah mengalami memar, gejala yang
merupakan efek samping terapi tersebut. Ny AA tahu bahwa
jika ia mengalami penyakit minor maka dosis obatnya harus
dinaikkan selama beberapa hari dan ia membawa kartu steroid
bersamanya setiap waktu (Gambar 7a). Ia juga tahu jika ia
mulai muntah karena sebab apapun maka ia harus segera
mencari perlolongan medis.
Pada keadaan normal, glukokortikoid dilepaskan sebagai
respons terhadap stres, misalnya penyakit. Dosis terapeutik
giukokortikoid menghambat aksis umpan balik hipotalamus-
hipofisis adrenal yang normal sehingga respons stres ini tidak
terjadi. Seorang pasien seperti Ny AA bergantung sepenuhnya
pada dosis harian prednisolon yang tetap untuk menyuplai
kebutuhan glukokorlikoidnya. Jika mengalami penyakit minor,
maka ia harus meningkatkan dosis tabletnya dan jika muntah ia
harus mencari pertolongan medis sehingga glukokortikoidnya
dapat diberikan secara intravena. Pada kondisi-kondisi di
mana ia berhenti meminum tablet glukokortikoidnya, ia
harus menurunkan secara bertahap terapi tersebut sehingga
memungkinkan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal yang
tersupresi kembali pada fungsi normal.
Homeostasls
Sistem hidup memiliki lingkungan internalnya sendiri yang
harus bertahan dalam lingkungan eksternal. (esintasan
hidup melibatkan pemeliharaan keseimbangan garam dan
air, pengontrolan yang ketat terhadap suhu dalam kasus
homeotem, dan juga regulasi ketersediaan dan penggunaan
zat kimia. Hewan poikilotem, misalnya beberapa reptil, yang
suhunya diatur oleh lingkungan eksternal, lebih tergantung pada
lingkungan eksternalnya untuk mempertahankan metabolisme
yang adekuat.
Kontrol internal dicapai melalui integrasi berbagai sistem:
neural, biokimiawi, dan fisik. Dalam semua kasus, komponen
fundamental dari sistem-sistem ini adalah: (i) sinyal; (ii)
transduser; (iii) sensor; dan (iv) responder. Sinyal dapat berupa
impuls listrik, atav zat kimia seperti neurotransmiter, hormon,
atau antigen. Tfansduser adalah sistem koupling yang belum
begitu dimengerti, yang mengubah satu bentuk energi menjadi
bentuk lain, misalnya konversi impuls listrik menjadi kuantum
neurotransmiter kimiawi. Sensor hampir selalu merupakan
reseptor atau enzim atau kornbinasi sistem reseptor-<nzim, yang
mengenali secara spesifik sinyal yang mengikatnya. Transduser
kemudian mengkonversi reaksi pengikatan menjadi respons
listrik atau respons kimiawi. Responder adalah aparatus dalam
sel yang menghasilkan respons hnal, misalnya pelepasan atau
inhibisi pelepasan hormon atau neurotransmiter, vasodilatasi,
vasokonstriksi, atau perubahan denyut jantung.
Integrasi sistem endokrin dicapai melalui kerjasama yang
kompleks dari mekanisme-mekanisme umpan balik regulatorik
yang bekerja melalui jaringan komunikasi hormonal maupun
neural. Mekanisme terpenting adalah yang disebut umpan
balik, di mana sistem membatasi aktivitas masing-masing di
sekitar osilator yang sudah diset sebelumnya.
Sebagai contoh sistem 1 (Gambar 7b) melepaskan satu
hormon, hormon 1, yang menyebabkan sistem 2, kelenjar
lain, melepaskan hormon lain, hormon 2, yang mengalir
dalam aliran darah. Hormon 2 lalu dikenali oleh-sistem l.
yang membandingkan konsentrasi hormon ini derigan suatu
pembanding, dan merespons dengan mengubah keluaran hormon
1. Jika sistem I memberi respons dengan mengurangi keluaran
hormon l, maka hal ini disebut sistem umpan balik negatif.
Satu satu contohnya adalah efek hormon tiroid (hormon 2)
dari kelenjar tiroid (sistem 2), dalam mengurangi keluaran
thyroid-stimulating hormone (TSH; hormon 1) dari kelenjar
hipoflsis anterior (sistem 1; lihat Bab 13).
Jika sistem 1 merespons dengan meningkatkan keluaran
hormon 1, maka hal ini disebut sistem umpan balik positif.
Salah satu contohnya adalah efek estrogen (hormon 2) dari
ovariurn (sistem 2) pada pelepasan luteinizing hormone (LH:
hormon l) dari kelenjar hipofisis anterior (sistem l) tepat
sebelum ovulasi (lihat Bab 24).
Dalam endokrinologi, aksis otak-hipofi sis-kelenjar target
memberikan contoh kerja mekanisme umpan balik (Gambar
7c). Untuk hampir semua hormon hipofisis anterior, terdapat
hormon-pelepas hipotalamik, dan pada beberapa kasus, hormon-
penghambat hipotalamik (Gambar 7d).
Sistem umpan balik dapat melibatkan lebih dari dua hormon,
misalnya pengontrolan sekresi hormon tiroid. Otak melepaskan
thyroid-releasing hormone, yang masuk ke dalam aliran darah
portal ke sel tirotrop hipofisis anterior, di mana hormon tersebut
menstimulasi pelepasan TSH. TSH masuk ke dalam aliran
darah menuju kelenjar tiroid dan menstimulasi pelepasan T,
dan To. T. kemudian menghambat pelepasan TRH dan TSH.
Akan terlihat jelas bahwa sistem sejenis ini merupakan satu
alat untuk menguji kesesuaian fungsi sistem umpan balik daiam
keadaan sehat dan sakit.
Satu hormon-pelepas hipotalamik dapat melepaskan lebih
dari satu hormon hipofisis anterior. Gonadotrophiqt-releasing
hormone (GnRH), melepaskan LH dan FSH yang mengatur
steroidogenesis gonad, pertumbuhan folikel ovarium, dan
ovulasi pada wanita sefia spermatogenesis pada pria.
Pemahaman atas mekanisme umpan balik dasar sangat
penting dalam endokrinologi klinis, karena hal ini membentuk
dasar bagi tes diagnostik. Sebagai contoh, tumor pada
kelenjar adrenal dapat melepaskan sejumlah besar kortisol.
Sistem umpan balik ke otak dan kelenjar hipofisis anterior
ini menekan pelepasan ACTH. Dalam kasus ini, peningkatan
kadar kortisol serum dengan ACTH yang tidak dapat dideteksi
menunjuk pada adrenal sebagai sumber kelebihan kotisol. Jika
diagnosisnya adalah tumor hipoflsis yang mensekresi ACTH
dan glukokortikoid berlebih, konsentrasi kortisol serum akan
meningkat dengan konsentrasi ACTH yang meningkat secara
tidak tepat. Dosis relatif tinggi glukokortikoid, misalnya
prednisolon, yang diresepkan untuk pasien dengan penyakit
peradangan atau keganasan akan menekan aksis hipotalamus-
hipofisis-adrenal sehingga pasien tersebut akan mematikan
produksi kortisol endogennya (lihat Skenario klinis; Gambar 7e).
Ketidakpedulian pada mekanisme umpan balik ini berpotensi
bahaya bagi pasien, yang sistem respons stresnya benar-benar
tersupresi sementara dalam terapi glukokorlikoid. Terapi ini
harus dihentikan beftahap untuk memungkinkan sistem kembali
pada sekresi korlisol normal.
Prinsip mekanisme umpan balik Dasar-dasar endokrin 21
 Pertumbuhan: I Faktor pertumbuhan selular

(aJ Siklus sel serla hormon ?ertumbuhan dan taklor perlumbuhan yanq terkail

lt orm on p erEurrbuh an (GH)

IGF-1
Herno?alelin
lnsulin
?rolaktin
Laklogen plasenLa (?L)

Epidermal qrowLh factor (EGF)

Fibroblast 4rofih factor (FGF)
lnsulin-like 7rowth factor (IGF)
lnLerletkin
Nerve 4rowLh factor
Platelet-derived 4 rowth factor (7D GF)
Transformin4 qromh facLor (IGF)
Daltar iil belufr 5eluruhnya

(b) Mekanisme kerja NGF

NGF berlkaLan denqan dua ?e;e?Lor yanqberbeda yang
memicu ouaLu kaskaAe miqraei membran dan miqrasi inl,raadular
serl;a reakei-reaksl y ang menThas)lkan akf,iv agi trankripsional
Aan sint eoio praNeln
NGF y ang b erikaLan den 1an

ce ree,eryor memicu reakoi

inlraoelulat trt
i$'ffi tj ffi
I

+
Sintesio ?raf,eln de navo Kaskade
reakst
intraselular

Skenario klinis
Tumor yang mensekresikan IGF-I dan IGF-2 telah ditemukan
pada manusia. Tumor-tumor ini sangat jarangl Tumor ini
merupakan bagian dari kelompok tumor neuroendokrin,
yang paling sering adalah karsinoid. Pasien dengan tumor
neuroendokrin dapat datang dengan episode hipoglikemik berat
dan konfirmasi adanya hipoglikemia pada pasien non-diabetik
harus selalu dilakukan. Tumor primer mungkin sulit dilokalisasi
dan pasien membutuhkan terapi spesialis dari tim yang terdiri
dari ahli endokrinologi, ahli bedah, dan ahli onkologi.
Pertumbuhan dan proliferasi selular
Siklus sel
Fase pertumbuhan adalah G,, yang mempersiapkan sel untfk
fase sintesis S, dan selama waktu tersebut terjadi duplikasi
DNA (Gambar 8a). Sel membelah menjadi dua sel anak pada
fase M. Sel-sel baru ini dapat tetap di Gn (misalnya neuron,
sel otot), atau memasuki G, untuk mengulangi siklus. Sel-
sel tumor dapat tetap pada Go sebelum kembali memasuki
G,. Faktor pertumbuhan dan hormon bekerja pada fase-fase
spesifik siklus sel.
Faktor pertumbuhan
Faktor pertumbuhan seperti insulin atau insuline-like growth-
factor (lGF-l, IGF-2). IGF-1 dan IGF-2 memediasi kerja
hormon pertumbuhan dan memiliki efek metabolik penting lain.
GH menyebabkan pelepasan IGF-1 dan IGF-2 dari hati, meski
IGF-1 adalah yang paling tergantung GH. Keduanya bersirkulasi
dalam plasma terikat pada protein yang dikenal sebagai protein
pengikat IGF (IGF-binding protein, IGF-BP), dengan 6 tipe
spesilik yang sudah dikenali. Respons seluiar terhadap IGF
dimediasi oleh reseptor IGF spesifik yang serupa namun

22 Pertumbuhan Pe(umbuhan: I Faktor pertumbuhan selular

berbeda dari reseptor insulin. Kadar IGF-I dan IGF-2 dalam
plasma tetap konstan pada orang dewasa yang sehat karena
stabilitas protein pengikatnya. mRNA IGF-l dapat dideteksi
pada banyak jaringan tubuh dan mungkin memainkan peran yang
tidak tergantung GH dalam pertumbuhan jaringan. Produksinya
distimulasi oleh insulin dan hiperinsulinemia pada obesitas dapat
mempengaruhi konsentrasi IGF-1 dan IGF-BP yang bersirkulasi.
Insulin. Terpisah dari perannya dalam pengontrolan
metabolisme karbdhidrat, insulin merupakan hormon anabolik.
Tanpa insulin, katabolisme protein akan ditingkatkan dan
ambilan asam amino ke dalam otot akan dihambat, seperti
juga translasi mRNA.
Laktogen plasenta Qtlacental lactogen, PL) merupakan
hormon plasenta. Banyak kerja PL serupa dengan kerja
prolaktin. PL memacu pertumbuhan sistem duktus mamaria,
sintesis protein susu, dan pemasukan sulfur ke dalam kartilago.
PL mungkin berperan pada perkembangan kelenjar mamaria
dan dalam penyiapan kerja prolaktin sesudah melahirkan.
PL mengantagonis kerja insulin dan memacu pemanfaatan
asam amino dan glukosa pada fetus. Selama trimester kedua
kehamilan, PL mungkin mengambil alih peran chorionic
gonadotrophin yang kadarnya mulai menurun.
Prolaktin (PRL) memacu sintesis susu. Bersama dengan
steroid adrenal dan estrogen, PRL menstimulasi pertumbuhan
sistem duktus mamaria.
Nerve growthlaclor (NGF) memiliki struktur yang serupa
dengan proinsulin. Faktor ini disekresikan dalam jumlah besar
oleh kelenjar submandibular di bawah pengaturan triiodotironin,
tiroksin, dan testosteron, dan ada dalam jumlah besar pada
ludah pria. Perlunya NGF sangat kritis bagi pertumbuhan
dan regenerasi saraf dan mungkin berperan periting dalam
perkelahian, karena dilepaskan ke dalam aliran darah dalam
jumlah besar ketika tikus jantan berkelahi. NGF, sama dengan
sebagian besar faktor pertumbuhannya, terikat pada reseptor
membran untuk mencetuskan reaksi kaskade intraselular yang
menghasilkan sintesis protein de novct (Gambar 8b).
Penyuntikan antiseum NGF pada embrio tikus yang sedang
berkembang menyebabkan kerusakan luas bagian simpatis
sistem saraf otonom. NGF menginduksi pertumbuhan neurit
dan berperan dalam menuntun serabut simpatis yang sedang
berkembang menuju organ yang akan dipersarafl. Sel-sel pada
jalur pertumbuhan akson mensintesis dan melepaskan NGF.
Pada otak, NGF mungkin berperan dalam mempeftahankan
memori karena NGF mengembalikan pembelajaran dan memori
pada tikus dengan lesi otak yang menandakan NGF mungkin
berguna pada penyakit Alzheimer.
Faktor pertumbuhan epidermal (epidermal growth
factor, EGF) merupakan peptida dengan 53 asam amino yang
diisolasi dari kelenjar liur tikus, di mana EGF berikatan dengan
protein pengikat EGF. EGF dilepaskan oleh agonis adrenegik
o, menandakan bahwa pelepasannya dilakukan oleh kontrol
otonom. Pada embrio tikus dan tikus neonatus, EGF memacu
proliferasi sel-sel epidermis, pembukaan kelopak mata, dan
erupsi gigi. EGF memacu maturasi epitel paru-paru yang
sedang berkembang, keratinisasi kulit, dan fosforilasi protein.
EGF terdapat dalam ASI sebagai faktor mitogenik.
Transforming growth factor (TGF). TGF-o dan TGF-p
merupakan peptida yang menyebabkan pertumbuhan sel-sel
fibroblas. TGF-a merupakan peptida dengan 50 asam amino,
yang secara struktural serupa dengan EGF. Faktor ini berikatan
dengan reseptor EGF dan memiliki berbagai kerja ya4g serupa
dengan EGF. TGF-o sendiri paling tidak terdapat dalam lima
bentuk (TGF-ct t hingga TGF-a 5).
TGF-P juga paling tidak terdapat dalam lima bentuk
(TGF-13 t hingga TGF-13 5) dan pertama kali ditemukan pada
trombosit. TGF-F ada dalam sebagian besar sel, terutama dalam
matriks tulang di mana faktor ini penting dalam diferensiasi
dan pertumbuhan kondrosit, osteoblas, dan osteoklas.
TGF-|3 dapat merupakan stimulator atau inhibitor
peftumbuhan sel-sel nonendotel, tergantung pada ada atau tidak
adanya faktor lain. TGF-P tidak berikatan dengan reseptor EGF.
TGF-P dapat mempakan stimulator atau inhibitor pertumbuhan
organ dan tumor, serta memodulasi kerja faktor pertumbuhan
lain, termasuk EGF. TGF-[3 memiliki struktur yang homolog
dengan hormon-penghambat Miillerii dan inhibin.
Famili faktor pertumbuhan fibroblas (fibroblast growth
factor, FGF) mencakup faktor pertumbuhan asam, faktor
pertumbuhan basa, faktor pertumbuhan keratinosit, dan faktor
pertumbuhan polipeptida lainnya yang memiliki beberapa sifat
yang sama tetmasuk homologi sekuens substansial, peningkatan
angiogenesis, pengikatan heparin dan kerja mitogenik pada
beberapa tipe sel yang berbeda. Faktor ini juga disebut sebagai
faktor pertumbuhan pengikat heparin (heparin-binding growth
factor, HBGF). Pengikatan pada heparin menstabilkan taktor-
faktor tersebut dan meningkatkan aktivitas biologisnya.
I'aktor pertqmbuhan turunan trombosit (platelet-
derived growth .factor, PDGF) disintesis dan disimpan di
dalam trombosit, dan dilepaskan saat trombosit teraktivasi
selama cedera pembuluh darah. Jaringan lain mensintesis dan
menyimpan PDGF. Peptida ini merupakan heterodimer yang
terdiri dari rantai A dan B. dan membentuk satu famili besar
yang terdiri atas PDGF (AA), (AB), dan (BB). AB merupakan
bentuk paling dominan yang ada pada trombosit. Terdapat
dua reseptor yang berbeda untuk PDGF, satu yang mengenali
seluruh heterodimer dan satu lagi hanya mengenali BB. PDGF
merupakan promoter pertumbuhan sel yang kuat, memiliki
sifat kemotaktik kuat dan tampaknya berperan dalam proses
peradangan, serta pertumbuhan tumor dan sel.
Eritropoietin merupakan faktor penstimulasi eritrosit
yang diproduksi di ginjal dan menuju sumsum tulang untuk
menstimulasi produksi sel-sel darah merah matur. Dalam
plasma, eritropoietin memiliki waktu paruh 5 jam, sementara
efeknya tidak tampak hingga paling tidak 36 jam, suatu urutan
waktu yang konsisten dengan peluang bahwa eritropoietin
menghasilkan urutan kejadian-kejadian hemopoietik yang tidak
tergantung pada keberadaannya secara terus-menerus untuk
penyelesaian.
Interleukin merupakan satu famili yang terdiri dari paling
tidak delapan protein. Interleukin merupakan contoh sitokin, satu
kelompok protein larut air yang bekerja sebagai komunikator
interselular. IL-1 diproduksi oleh makrofag teraktivasi, dan
menstimulasi produksi IL-2 oleh sel T serta proliferasi dan
diferensiasi sel-sel B. IL-2 diproduksi oleh sel T yang teraktivasi
pada respons imun. IL-6 merupakan interferon-p yang disintesis
oleh fibroblas dan beberapa sel tumor. IL-6 meningkatkan
sintesis imunoglobulin dan memiliki aktivitas antivirus.
Pertumbuhan: I Faktor pertumbuhan selular Pertumbuhan 23
 Pertumbuhan: ll Pertumbuhan normal

(a) Gambaran danlerapi defieienei GH

lnieksi Gll
(C, 1 -O,3 n1q/ k1l minqqr')

Terawakan perdek

Vlaiahlampak
)maLur

Ke1emukan Gambaran
scnlra narffi2

Ma55a otat
berkuran,4

I eraVi ho r rn o n p erLumb uh an

(c) Grafikpertumbuhan

' 3 lo 20 years: Eoys NAME _*,**' ,*_ _-

(b) D efi si ensi GH i di op atik $taturslor-age and Weiglrt ior-*g" percentileg RECoRrs

Gaqallumbuh,
walah khas

24 Pertumbuhan Pertumbuhan: ll Pertumbuhan normal

Skenario klinis Tabel 9.1 Kisaran kadar estriol yang diharapkan dalam kehamilan

Perawakan pendek pada anak-anak merupakan keluhan yang Kisaran yang yang Kehamilan
Kisaran
sering terjadi. Kebanyakan anak yang pendek tidak mempunyai Usia diharapkan Usia diharapkan ganda
kelainan yang dapat diidentifikasi sehingga perlu dilakukan gestasi (ng/ml) gestasi (ng/ml-) (itg/ml)
pengukuran tinggi badan berkala yang akurat dan penghitungan 1.2 0,3-1,0 2,1 16 318
kecepatan pefiumbuhan. Perawakan pendek dapat disebabkan oleh 13 0,3 1, r
1/ i< t a_17 320
14 0,4-1,6 26 2l 3,0- 18 I a1
berbagai hal, mulai dari faktor nutrisi dan psikososial, sampai
15 \,04,4 28 29 1 )-rn /1a
gangguan endokrin dan sindrom dismorfik genetik.
16 1,4-6,5 30-3 1 3,6 22 525
Defi siensi horrhon perlumbuhan (growt h hormone deJiciency, 1'7 1,5-6,6 J l--l -J 4,6 23 639
GHD; Gambar 9a) dapat disebabkan oleh berbagai hal yang 18 1,6-8,5 34-35 5,r 25 1,39
berhubungan dengan defek kongenital struktur garis tengah 19 1,9 11 36 31 1 )_)A 9-38
hipotalamus dan hipofisis, lesi akibat trauma perinatal atau infeksi 20 2,1 13 38-39 ,6-J /
/ 13-40
sistem saraf pusat, tumor primer dan sekunder pada hipotalamus
21 2,6,14 1042 8,0-39
dan hipofisis, hipoflsitis autoimun, dan pascaradiasi kepala.
Pada sebagian besar kasus penyebabnya tidak diketahui (GHD Tabel 9.2 Kadar estriol dalam kehamilan (sindrom Down)
'idiopatik'; Gambar 9b). Anak dengan GHD datang dengan
gagal tumbuh dan gambaran khas yang berkaitan dengan efek Usia Median Median
gestasi" (nmol/L) (ng/mL)
GH pada komposisi tulang dan tubuh. Tampilan muka terlihat
tidak dewasa dengan depresi zona sentral dan dahi menonjol l-5 19 5,34 1,54
yang merupakan efek kekurangan GH pada maturasi tulang 16 108 1,tr 2,05
I1 311 8.91 ) <7
tengkorak. Anak dengan GHD mengalami penurunan massa otot
ilt r62 10,68 3,08
dan peningkatan deposit lemak sentral akibat kurangnya efek 1so
19 14 12,4s
metabolik GH. Jika tidak diterapi, mereka hanya akan mencapai 20 22 l/ )( 4,|.
65-70Va dari tinggi badan masa dewasa yang diprediksikan dan 21 l6 16,0 r 4,62
hal ini dapat diatasi dengan terapi pengganti GH sedini mungkin
"Usia gestasi 15 minggu berarti 14 minggu + x hari (x < 7); nilai diambil
(Gambar 9a). dengan ultrasonografi. N: jumlah observasi.

Pertumbuhan normal
Pertumbuhan prenatal
Laju pertumbuhan merupakan indeks perkembangan fisik
dan mental yang informatif, baik prenatal maupun postnatal.
Pertumbuhan dan perkembangan intrauterin yang normal
bergantung pada asupan makanan dan keadaan kesehatan ibu
dan dihambat oleh asupan alkohol dan perilaku merokok ibu.
Pengaruh endokrin pada pertumbuhan dan perkembangan
intrauterin belum dapat dijelaskan.
Estriol takterkonjugasi maternal yang bersirkulasi me-
rupakan indeks pertumbuhan janin normal yang penting. Fungsi
estriol belum diketahui sepenuhnya namun hormon ini diketahui
diproduksi oleh plasenta dari prekursor steroid yang berasal dari
janin dan ibu. Tabel 9.i menunjukkan jumlah yang diharapkan
selama kehamilan. Jumlah yang berkurang dapat menunjukkan
kemungkinan pertumbuhan janin terhambat atau sindrom Down
(Tabel 9.2).
Pertumbuhan postnatal
Pertumbuhan tinggi dan berat postnatal dinilai berdasarkan
kurva pertumbuhan yang telah distandardisasi (Gambar 9c).
Laju pertumbuhan tertinggi adalah selama perkembangan janin
dan sesaat setelah kelahiran. Terdapat lonjakan pertumbuhan
pada anak laki-laki dan perempuan antara 6% dan 7 tahun,
diikuti dengan plateau (fase mendatar) dan kemudian lonjakan
pertumbuhan pubertas yang tajam. Pertumbuhan berkurang
saat terjadi fusi epifisis tulang panjang oleh steroid seks, yang
menandakan telah lengkapnya pertumbuhan dan maturasi.
Pertumbuhan normal dipengaruhi oleh faktor genetik,
sosioekonomi, dan nutrisi, serta penyakit kronik. Terdapat korelasi
antara tinggi orangtua dan tinggi anak yang bersifat terkait
jenis kelamin. Korelasi antara panjang lahir, Iaju pertumbuhan,
dan tinggi badan akhir tercatat dengan jelas pada beberapa
keluarga. Higiene buruk, kemiskinan, dan malnutrisi menghambat
pertumbuhan sebelum dan sesudah kelahiran. Merokok,
penyalahgunaan alkohol, dan obat-obatan berdampak buruk pada
janin dan anak yang sedang tumbuh. Malnutrisi berkaitan dengan
beberapa efek simpang sistem endokrin, antara lain berkurangnya
konsentrasi IGF-1 yang bersirkulasi, berkurangnya reseptor GH,
dan defek reseptor post-GH yang disertai peningkatan GH serum
yang sudah dapat diperkirakan.
Setiap bentuk penyakit kronik, terutama yang berkaitan
dengan malabsorpsi, seperti penyakit seliaka atau penyakit radang
usus, dapat mengganggu pertumbuhan dan harus disingkirkan
sebelum menyarankan seorang anak menjalani pemeriksaan
endokrin yang panjang untuk perawakan pendeknya.
Hormon endokrin bersifat esensial bagi pertumbuhan
postnatal. Hormon pertumbuhari (GH) mengeluarkan efeknya
secara langsung melalui perantara insulin-like growth .factor.
Gangguan sintesis, sekresi, atau kerja GH dapat berasal dari
hipotalamus, kelenjar hipofisis, pada lokasi produksi IGF-1,
atau pada organ target hormon. Oleh karena itu, kelainan GH
pada anak dapat muncul diserlai dengan rendahnya atau tidak
adanya konsentrasi GH yang bersirkulasi (seperti pada defisiensi
GH idiopatik), atau dengan peningkatan kadar GH seperti yang
terlihat pada kelainan reseptor GH pada sindrom Laron.
Hormon tiroid bersifat esensial bagi perkembangan normal
intrauterin dan postnatal; defisiensi tiroid padajanin menyebabkan
kelainan mental dan keterlambatan perkembangan, sedangkan
hipotiroidisme yang didapat postnatal menghambat pertumbuhan
namun biasanya tidak memengaruhi perkembangan mental. Terapi
glukokortikoid berlebihan pada masa anak-anak juga dapat
mengganggu pertumbuhan. Steroid seks gonad bersifat esensial
bagi lonjakan pertumbuhan pubertas yang normal, dan individu
dengan keterlambatan pubertas bisa datang dengan perawakan
pendek sefta keterlambatan perkembangan.

Pertumbuhan: ll Pertumbuhan normal Pertumbuhan 25

 Pertumbuhan: lll Hormon pertumbuhan

(a) Keluarga hotmon ?oli?eptida (inset: evolusi) (c) Mekaniamekerja

Hormon perLumdthan
roac NHz Hormon 6
gerLumbuhan

HOOC NHz lakloqen

plaeenta

NHz Trolaktin

?ralaktin Hormonpertumbuhan
I

Hormon LakNoqen
perLumbuhan plaeenta

I
I

v Y
lletaboltErne Tranekripei
(b) Kerja ho rmo n p e rlumb uh a n g)ukosa
Kerja direk danindirek N ukleue
9fN giqnal traneducer and activaLor of Lranocripltion
arkuatus
lRg lnoulin recepl:ar gub6t ral;e

Erninensia JAKZ Tirosinkinase

HiVofois
anlteriar ffieAtana I Lokaetfosfarila.iberenerqilinqgi

)el eomalotrop Hlpolsis

?ooLeriar
larmon oerLumbrhan

Kerja tndirek Kerla direk

, Ad;p"t,t-l
t'pot'gts
I I

[il]
I

F"n;^raK";-*;4
| 5rte,. ll Lipoisis ll?e tvrbvlan-uanal
J
Gliserol, aeam

l::*yJ lemakbebas

Kerja di sellemak,hati, dantulang

IGF-1

26 Pertumbuhan Pertumbuhan: lll Hormon pertumbuhan

Skenario klinis
Hormon pertumbuhan diperlukan untuk mempertahankan
kesehatan pada masa dewasa maupun untuk memacu
pertumbuhan pada masa anak-anak. Orang dewasa dengan
defisiensi hormon pertumbuhan (growth hormone deficiency,
GHD) secara flsik dan psikologis kurang normal daripada
orang dengan kadar hormon normal, akibat dampak alami
GH. Kebanyakan pasien dengan GHD masa dewasa mengidap
penyakit hipotalamus-hipofisis, biasanya adenoma hipofisis.
GHD dapat merupakan bagian dari penyakit atau dapat diinduksi
oleh pembedahan atau radioterapi hipofisis. Sejumlah kecil
pasien dengan GHD masa dewasa mengalami GHD idiopatik
pada masa anak-anak.
Sindrom GHD masa dewasa ditandai dengan kelainan
metabolisme, komposisi tubuh dan densitas tulang, serta
gambaran psikologis seperti mood rendah, kurang percaya diri,
ansietas, dan terisolasi secara sosial. Orang dewasa dengan GHD
mengalami peningkatan faktor risiko untuk penyakit jantung,
terlihat dari penurunan massa tubuh bebas lemak, peningkatan
deposit lemak sentral, peningkatan konsentrasi kolesterol dan
LDL yang berbahaya, serta peningkatan deposit ateromatosa
di sepanjang sistem arteri. Densitas mineral tulang berkurang
dan terdapat peningkatan risiko fraktur. Kualitas hidup yang
buruk merupakan gambaran yang menonjol dari sindrom ini dan
telah dibuktikan dengan penilaian kesehatan psikologis. Terapi
pengganti GH diberikan setiap hari dengan injeksi subkutan
GH manusia rekombinan.
Hormon pertumbuhan (GH)
Sifat kimia dan sintesis
GH disintesis di sel somatotrop pada kelenjar hipofisis anterior.
GH merupakan bagian dari famili hormon polipeptida, bersama
prolaktin (PRL) dan laktogen plasenta (PL; Gambar 10a). GH
merupakan polipeptida yang terdiri dari 191 asam amino rantai
tunggal, dan memiliki banyak struktur yang homolog dengan
PL dan PRL. Ketiganya merupakan turunan dari prekursor yang
sama, walaupun setiap hormon memiliki gennya tersendiri.
Ketiganya memiliki gen leluhur yang sama, di mana gen GH/PL
terpisah sekitar 400 juta tahun yang lalu, sefta gen GH dan
PL terpisah sekita.r 85-100 juta tahun yang lalu. Gen GH dan
PL berada sebagai kopi multipel pada kromosom 17, dan gen
PRL merupakan kopi tunggal pada kromosom 6. Fibroblas
tikus mensintesis peptida yang disebut proliferin, yang memiliki
struktur homolog yang signifikan dengan GH, PRL, dan PL,
sehingga famili hormon ini diduga lebih luas daripada yang
semula diperkirakan. GH dan PRL berada di hipofisis dan
plasma dalam lebih dari satu bentuk; hal ini mencerminkan
adanya struktur-struktur yang heterogen.
Kerja hormon pertumbuhan (Gambar 10b)
Kerja GH yang paling dramatis adalah pada pertumbuhan otot
dan tulang skelet. Kerjanya dapat dibagi menjadi kerja direk
dan indirek.
Kerja indirek hormon pertumbuhan. GH bekerja pada
hati untuk menstimulasi sintesis dan sekresi IGF-I peptida
yang menstimulasi pertumbuhan tulang. Pada sel lemak, IGF-1
menstimulasi lipolisis dan pada otot hormon ini menstimulasi
sintesis protein. Reseptor GH fungsional juga terdapat di
tulang, menstimulasi produksi lokal IGF-1 pada kondrosit
proliferatif.
Kerja direk GH bersifat diabetogenik karena kJrja hormon
ini berlawanan dengan insuiin dan bersifat lipolitik di sel lemak
dan glukoneogenik di sel otot. Kerja ini terganggu bila terdapat
gangguan pada kerja GH.
Reseptor hormon pertumbuhan (Gambar 10c). Mekanisme
kerja GH masih dalam penelitian. Hormon ini memiliki
reseptor spesifik pada membran sel target. Reseptor hormon
perlumbuhan merupakan polipeptida dengan 619 residu yang
terorganisasi ke dalam tiga domain yang berbeda, yaitu domain
ekstraselular pengikat-ligan, segmen transmembran tunggal, dan
domain intraselular. Reseptor ini merupakan bagian dari famili
reseptor sitokin tipe I hematopoietik. Domain ekstraselular pada
reseptor GH terdiri dari 792 residu dan telah ditemukan pada
reseptor dan sebagai protein isoform yang bersirkulasi yang
disebut protein pengikat reseptor hormon pertumbuhan, yang
digunakan sebagai petanda integritas jumlah reseptor. Setiap
molekul asimetris pada GH berikatan dengan dua domain
pengikat homolog pada dua reseptor GH yang terpisah, dan
terdapat efek sekuensial, yaitu satu bagian dari molekul GH
harus berikatan terlebih dulu pada satu reseptor baru kemudian
diikuti dengan reaksi pengikatan pada reseptor lain, sehingga
sel tersebut memberikan respons yang sesuai.
Transduksi sinyal. Tidak ada laporan mengenai perubahan
pada sistem cAMP atau fosfoinositol (PLC/IP3). Setelah terjadi
reaksi pengikatan, domain sitoplasmik pada reseptor akan
menarik tirosin kinase JAK2 dan kemudian terjadilah fosforilasi
reseptor dan JAK2. Residu fosfotirosin pada JAK2 dan
reseptor hormon pertumbuhan memiliki l,okasr docking untuk
beberapa protein intraselular pemberi-sinyal yang memiliki
motif fosfotirosin, contohnya domain SH2. OIeh'karena itu,
kompleks hormon pertumbuhan-reseptor memungkinkan JAK2
untuk memfosforilasi sejumlah protein yang berbeda, sehingga
timbul respons seiuiar. Substrat fosforilasi oleh JAK2 meliputi
substrat reseptor insulin (insulin receptor substrate, IRS),
reseptor glukokortikoid, reseptor faktor pertumbuhan epidermal,
transduser sinyal dan aktivator transkripsi (signal transducers
and activators of transcription, STAI), dan lain-lain.
Respons selular bergantung pada molekul apa yang
terfosforilasi, dan hasilnya dapat berupa perubahan metabolik
atau aktivasi atau represi transkripsi. Sebagai contoh, aktivasi
substrat reseptor insulin menghasilkan efek menyerupai-
insulin pada hormon pertumbuhan, sementara aktivasi
STAI menyebabkan aktivasi transkripsi. Reseptor hormon
pertumbuhan diregulasi oleh protein inhibitor intraselular
yang mencegah pertumbuhan yang tidak teregulasi. Contoh
regulator antara lain: (i) protein yang mengandung domain
SH2, yaitu tirosin fosfatase yang mendefosforilasi reseptor
dan tirosin kinase JAK2; dan (ii) supresor pada pensinyalan
sitokin (sapres sors of cytokine signalling, SOCS) yang berikatan
dengan JAK2 dan memblokade aktivitas kinase. Penemuan pada
penelitian dasar ini merupakan berbagai macam kemungkinan
pendekatan baru bagi terapi penyakit yang berkaitan dengan
hormon pertumbuhan.
Pertumbuhan: lll Hormon pertumbuhan Pertumbuhan 27
 Pertumbuhan: lV PatofisioNogi

(a) G amb ar an klinis akr om eg ali (c) tangan pada akromegali dibandingkan
d en g an I, an g an nor m al (te n g ah)
Teninqkalar )tpalar
gupnatbtla 9akt1;kepa a
Tembeaaran bibir
lKerin4at
dan hiduna
| )l )ran ltaAn Kardtomeqali
Gigt y ang b erjarak )eb ar
TroqnaIi.rne HiperLensi

Iiromeqali Dtabe,Iee

?araslesia
(d) Giqi denqan jaraklebar pada pasien
I Ut ufrn + sinb,rom
akromeqali
Lanqan terawonqar
karVal
Artropalt

t Ukuran kaki

(b) Regulasi sekresi hormon pefi,umbuhan

(e) Gambaranwajah pasienberusia 56 tahun
dengan akromegali
)bal Asanarnlno
Fueal, GHRFI mRNA
Tid,tr Slero d eeke
yanq
0lahraqa )ffi +a
lebih
3trce I

tinqqi
Agonie alfa I
I
Trsnclaq
Y
LCIU"---WF
W NH

GHRH (44 asam amino)

o
Aanqun Iid,ur

Hormon Veiumbuhan

20.40 24.4a o6.aa

lca,1
Jam

Efel Verlumbuhar

28 Pertumbuhan Perlumbuhan: lV Patofisiologi

$kenario klinis
Kelebihan sekresi GH menyebabkan sindrom akromegali yang
khas. Tn SJ adalah seorang koki berusia 53 tahun yang selama
ini sehat dan jarang pergi ke dokter. Saat ini ia datang ke
dokter umum dengan nyeri pada sendi-sendi tangannya yang
mengganggu pekerjaannya. Dokter beryikir Tn SJ mengalami
akromegali dan mengajukan beberapa pertanyaan yang
berhubungan dengan gejala-gejalanya, dan kemudian dokter
menemukan sejumlah kelainan pada pemeriksaan. Dokter
merujuk Tn SJ ke Klinik Endokrin setempat di mana diagnosis
akromegali dikonfirmasi dengan pemeriksaan biokimiawi.
Secara khusus, kadar GH plasma Tn SJ meningkat sampai
45 mU/L dan gagal tumn selama tes toleransi glukosa dan
konsentrasi IGF-1 plasmanya meningkat 5 kali lipat di atas
batas normal. Pemeriksaan MRI hipofisis membuktikan adanya
makroadenoma hipofisis yang keluar dari fossa hipofisis ke
dalam rongga suprasellar namun tidak menekan kiasma optikum.
Tumor ini memberikan respons yang baik terhadap pembedahan
hipofisis dan radioterapi sesudahnya, dengan resolusi pada
banyak gambaran akromegali. Gambaran klinis akrornegali
ditunjukkan pada Gambar 1la.
Regulasi sekresi hornnon pertLrmbuhan
Sekresi hormon pertumbuhan (GH) diregulasi terutama oleh
hipotalamus yang memproduksi hormon pelepas hormon
pertumbuhan (growth hormone-releasing hormone, GHRH;
Gambar 1l b). Kerja ini terintegrasi dengan kerja hormon yang
disebut ghrelin, yang disekresi terutama oleh sel epitel yang
meiapisi bagian fundus lambung. Ghrelin merupakan pelepas
GH dari kelenjar hipofisis anterior yang bersifat poten dengan
berikatan pada reseptor GH hipofisis dan juga berperan dalam
keseimbangan energi (lihat Bab 44).
GHRH pada manusia merupakan peptida yang terdiri dari
44 asam amino, yang dilepaskan ke sistem portal dan berikatan
dengan reseptor spesifik pada somatotrop hipofisis anterior untuk
menstimulasi peiepasan GH. Second messenger yang diaktivasi
oleh GHRH adalah cAMP, walaupun sistem IP3 juga dapat
teraktivasi. Hipotalamus juga memproduksi hormon inhibitor
yang disebut somatostatin, yang menghambat pelepasan GH
dari somatotrop. Somatostatin merupakan peptida yang terdiri
dari 14 asam amino, yang juga terdapat di hipotalamus dalam
bentuk rangkaian 28 asam amino. Keduanya aktif menghambat
sekresi GH, dengan menghambat produksi cAMP. Baik GHRH
maupun somatostatin telah dilokalisafi- rii_n.ukieus aikuatus
(lihat Bab 5). GH dilepaskan secara pulsatil dengan puncak
sekresi utama terjadi sekitar satu jam setelah mulai tidur. Pada
orang dewasa, biasanya kadar GH yang bersirkulasi rendah
atau tidak terdeteksi dengan lonjakan sekresi yang intermiten.
Tonus somatostatinergik diduga merupakan penentu paling
penting bagi puncak produksi GH-produksi somarosrarin
ctihubungkan dengan puncak GHRH dan pelepasan QH. Kontrol
umpan balik fisiologis pada pelepasan GH dimediasi oleh faktor
perlumbuhan menyerupai insulin (IGF-1) yang menstimulasi
sekresi somatostatin dari hipotalamus dan menghambat sekresi
GH secara langsung.
Patofisiologi sekresi hormon pertumbuhan
Defisiensi GH
Penyebab defisiensi GH bisa bersifat genetik, yang menyebabkan
postur pendek pada anak (Bab 9), atau bersifat didapat, yang
menyebabkan sindrom GI{D (growth hormone deJiciency,
defisiensi homon pertumbuhan) pada orang der,vasa. Defisiensi
GH diterapi dengan penggantian hormon pefiumbuhan manusia
(human growth hormone, hGH). hGH awalnya diekstrak
dari hipofisis manusia yang tetah meninggal, namun saat ini
disintesis dengan teknik DNA rekombinan, yang mengurangi
bahaya yang timbul jika menggunakan material dari manusia
yang memiliki risiko infeksi.
Kelebihan GH
Kelebihan sekresi GH mengakibatkan akromegali pada orang
dewasa (lihat Skenario klinis) dan gigantisme pada orang
dewasa muda jika terjadi sebelum fusi epilisis tulang. Sumber
kelebihan sekresi GH yang umum adalah adenoma hipofisis.
Sumber yang jarang adalah tumor neuroendokrin ektopik yang
mensekresi GH, baik saat terisolasi atau sebagai bagian dari
sindrom MEN 1 (Bab 49). Akromegali menyebabkan pengerasan
gambaran wajah dan jaringan lunak pada tangan (Gambar 11c)
dan kaki. Terjadi pertumbuhan berlebihan mandibula (rahang
bawah), sehingga menyebabkan konfigurasi wajah yang khas
(Gambar lld dan e). Terdapat hiperlrofi jaringan ikat pada
ginjal, jantung, dan hati, dan toleransi glukosa pasien rurun
sampai 507o, sehingga menyebabkan diabetes pada sekitar
10% pasien dengan akromegali. Gejala lainnya meliputi nyeri
kepala, berkeringat, kolik renal akibat nefrolitiasis, dan artralgia.
Diagnosis akromegali dikonfirmasi dengan adanya peningkatan
kadar GH yang gagal turun selama tes toleransi glukosa oral,
bersama dengan peningkatan konsentrasi IGF-l serum.
Terapi piiihan untuk akromegali adalah pengangkatan
adenoma hipofisis secara bedah, dengan atau tanpa radioterapi
ajuvan, ftau terapi medis dengan analog somatostatin atau
agonis dopamin. Bila tidak diterapi, akromegali dihubungkan
dengan peningkatan mortalitas akibat penyakit kardiovaskular
dan kanker.
I
Pertumbuhan: lV Patofisiologi Pertumbuhan 29
 Tiroid: I Kelenjar tiroid dan hormon tiroid

(a) ?asien dengan goi'f,er mull,inodular besar (c) Sintesis hormon lircid

Koloid

CHO ---------+ )inf,eEia i ,----> T"

Azarr t l lsFi6l6X
t. roqlob Ll \r-__ -Er
.1
astno ( ruJ
l-----> T"
'c
/ i----->Ta
-i'aein I
li '-T->Tq
li ,l
'I'.
OL.idaei
perokeidaee
i lt" Iiroqlobulln
(b) ?osisi liroid di leher i
cro Karbohidrat

/\\
/^

(e) Metabolismetiroid

lobuekelen)ar ' Tiroid

M--r--
Liroid

Ttaemal*vl
AI i;+";r.ll
(d) Hormontiroid
llNHz
,x\ /=\
-ro <( )tr o {( )FcH, - c - coo-
|
-Tt
@eb4a---------->V",kA I,
\Y LY IH
r3
<
I
otluqa,'iT t/T oVaoa Lai'an e.n?edL
lro'0,
ttNHz I
J
,^\ ,^.
r0 -1( .)) o (( )l-c.. -c
ij'in
\-,/ \-,/ -coaH
ttH oaturancerna M
T1
"
ffi"u"u

30 Tiroid Tiroid: I Kelenjar tiroid dan hormon tiroid

Skenario klinis
Penyakit tiroid nodular sering terjadi, mengenai sekitar 57o
populasi wanita di atas usia 50 tahun. Wanita lebih sering
terserang daripada pria dan insidensinya meningkat seiring usia.
Contohnya, Ny RB, wanita berusia 59 tahun yang memiliki
riwayat pembesaran leher anterior yang telah berlangsung
lama. Ukurannya semakin membesar dan sekarang sudah
terlihat cukup jelas. Ia tidak mengalami disfagia atau dispnea,
kelenjar tiroidnya tidak nyeri, ia tidak mengalami suara serak,
dan tidak ada riwayat radioterapi di daerah leher sebelumnya.
Ia tidak mengalami gejala abnormalitas produksi hormon
tiroid dan pada pemeriksaan fisik didapatkan eutiroid secara
klinis. Kelenjar tiroidnya membesar asimetris dengan nodul
yang dapat dipalpasi berukuran 3 x 4 cm pada lobus kanan.
Kelenjar ini dapat bergerak bebas saat menelan dan tidak
ada limfadenopati. Hasil tes fungsi tiroidnya adalah sebagai
berikut: fT4 18,3 pmol/L; TSH 1,2 mU/L; antibodi tiroid
negatif. Pemeriksaan ultrasonografi tiroid menunjukkan goiter
multinodular. Dilakukan aspirasi jarum halus pada nodul yang
dominan, dan sitologi aspirat menunjukkan tidak ada sel ganas.
Ia memutuskan untuk menjalani terapi konservatif dengan
follow-up klinis secara teratur.
Tata laksana klinis pada pasien dengan penyakit tiroid
nodular tergantung pada ada tidaknya keganasan, dan kemudian
mengobati goiter berdasarkan ukuran, preferensi pasien, dan
kecenderungan penekanan struktur lain di leher dan mediastinum
(Gambar 12a).
Kelenjar tiroid: anatomi dan struktur.
Pada manusia, kelenjar tiroid terletak di leher bagian anterior
(Gambar 12b), dan fungsinya adalah sintesis dan sekresi hormon
tiroid tiroksin (T/ dan tri-iodotironin (Tr). Hormon-hormon ini
bersifat esensial untuk tumbuh kembang normal dan homeostasis
tubuh dengan meregulasi produksi energi. Kelenjar paratiroid
yang mensekresi hormon paratiroid (lihat Bab 48) tertanam
dalam kelenjar tiroid, dan sel parafolikular yang tersebar di
antara folikel tiroid memproduksi kalsitonin (lihat Bab 49).
Kelenjar tiroid manusia mulai berkembang sekitar 4 minggu
setelah konsepsi dan bergerak turun ke leher sejalan dengan
pembentukan struktur bilobular yang khas. Proses ini selesai
pada trimester ketiga.
Pada orang dewasa normal, kelenjar ini memiliki 2 lobus,
dengan berat sekitar 25 g dan terletak dekat dengan trakea
(Gambar 12b). Kelenjar ini terdiri dari lebih dari satu juta
kelompok sel, atau folikel. Struktur ini tersusun sfcris dan
terdiri dari sel-sel yang mengelilingi rongga sentral yang
mengandung zat seperti jeli yang disebut koloid, yang
fungsinya menyimpan hormon tiroid sebelum disekresi. Setiap
'sel
tiroid memiliki tiga fungsi; (i) eksokrin, karena mensekresi
zat ke dalam koloid; (ii) absorptif, karena mengambil zat
dari koloid dengan pinositosis; dan (iii) endokrin, karena
mensekresi hormon langsung ke dalam aliran darah.
Hormon tiroid
Sintesis. Sel folikel memiliki mekanisme penangkap iodida
(iodide-trapping) pada membran basalnya yang ;rremompa
iodida dari makanan ke dalam sel (Gambar 12c). Pompa ini
sangat kuat dan sel dapat mengkonsentrasikan iodida sampai
25-50 kaii lipat dari konsentrasinya dalam plasma. Kandungan
iodin dalam tiroid pada keadaan normal adalah sekitar 600
pg/g jaringan.
Pemacu (enhancer) ambilan meliputi: (i) TSH; (ii)
defisiensi iodin; (iii) antibodi reseptor TSH; dan (iv)
autoregulasi. Penghambat (inhibitor) ambilan meliputi: (i)
ion I ; (ii) glikosida jantung (misalnya digoksin); (iii) tiosianat
(SCN ); dan (iv) perklorat (PCIO4 ).
Di dalam sel, iodida dioksidasi cepat oleh sistem peroksidase
menjadi iodin yang lebih reaktif, yang cepat bereaksi dengan
residu tirosin dalam glikoprotein tiroid yang disebut tiroglobulin,
untuk membentuk tiroglobulin mono-iodotirosil (T,) atau di-
iodotirosil (Tr). Keduanya lalu bersatu membentuk residu tri-
iodotironin (T.) atau tiroksin (T/ (Gambar 12d), masih berikatan
dengan tiroglobulin, yang disimpan dalam koloid (yaitu T, +
T, = Tr; T, + T, = T+). Proses ini distimulasi oleh TSH.
Di bawah stimulasi TSH, droplet koloid diambil kembali ke
dalam sitoplasma sel melalui mikropinositosis, di mana droplet
tersebut berfusi dengan lisosom dan diproteolisis sehingga
melepaskan residu dari glikoprotein. T, dan T, dideiodinasi
cepat oleh halogenase, dan iodin bebas didaur ulang di
dalam sel folikel. ,Tri-iodotironin dan tiroksin (Gambar 12e)
dilepaskan ke dalam sirkulasi, di mana keduanya terikat dengan
protein plasma, termasuk thyroxine-binding globulin (TBG),
thyroxine-binding prealbumirz (TBPA), dan albumin (lihat Bab
14). Sebagian besar T. dan To berada dalam keadaan terikat
dan tidak aktif secara fisiologis, dan hanya fraksi bebas yang
bersifat aktif.
Metabolisme (Gambar 12e). Tiroid mensekresi secara total
80-100 pg T. dan To per hari, dengan rasio T,,:T, sekitar
20:1. Walaupun T. dan T. sama-sama bersirkulasi, namun
jaringan mendapatkan 90Va dari T. yang dimilikinya dengan
mendeiodinasi To. Iodida yang dibebaskan dari hormon tiroid
diekskresi di urin atau diresirkulasi ke tiroid, tempat iodida
ini dikonsentrasikan oleh mekanisme perangkap (trapping).
Sekitar sepertiga To yang keluar dari plasma dikonjugasikan
dengan glukuronida atau sulfat di hati dan diekskresi dalam
empedu. Sebagian kecil dari To bebas direabsorpsi melalui
sirkulasi enterohepatik. Waktu paruh To dalam plasma sekitar
6-7 hari; sedangkan T, jauh lebih singkat yaitu sekitar I hari.
T, bersifat jauh lebih poten daripada To.
Mekanisme kerja hormon tiroid. Terdapat beberapa
lokasi kerja T, di dalam sel. Pada membran, hormon ini
menstimulasi pompa Na*/K*-AIPase, menimbulkan peningkatan
ambilan asam amino dan glukosa, sehingga menyebabkan
kalorigenesis (produksi panas). T, bergabung dengan reseptor
spesifik pada mitokondria menghasilkan energi dan dengan
reseptor intranuklear, yang merupakan modulator transkripsi,
menyebabkan perubahan sintesis protein.
Tiroid: I Kelenjar tiroid dan hormon tiroid Tiroid 31
 Tiroid: ll Sekresi dan kerja hormon tiroid

(a) G amb aran klinis hipoliroidiome (b) Konirol umpan balik hormon liroid

D epreei, pstkosis, distun4et serebelum e TRH

-+
Lelargi
lq^
A)op est a al au r ambul kerin q
r+-rr)
Br ad,ikar dt a, angin a, E es ak
na? aa oaaI beraktivilas
Makrooitrosia, (shorl: of brea[h on
aremia axerLion - 9Ots)E)
Kulllkerinq
Anemia ?ercloioea di hipofrsis
Tenln gkal an b er aN b adan
TRH Thyrol:rophin-releasing
hormone T3
AKro?araoteoia
Kanoli?aoi TgH TirolroVin T4
dan Eindrom
Ierowonqan lar?al
Tid,akl;ahan dingtn Iz Tri-iaaalranin
(carpal tu nnel syndrome)
14 Tirokatn

Menoraqta Nyeri eeluruh iubuh

(qeneralisat a)
;t
,o
Kelaksaei terlambat I

pada relekstendon v

(c) Kontrol hormon tiroid (d) Kerja hormon tiroid pada mamalia
Hipotalamus alak
b,:
/6 N! M '
TRH I

+
i
I\Aenolimulagi
perilaku
nakan
@
Hlqolsis
+ ?ertumbuhan (dengan GH)
.---+ Karol,en -rilamin A
Hipofisis +
\,/ + Absorpsi qlukoea di uEus
\r/
:+,iH\
(jnd
++
-iQry
rA"! Umpan balik d) - -'> LaJu rretabolik
neqabf - >Konsumstoksiqen
T3 13H ] rz ', T7A,
i
Ierhadap
+ rekuenai deny ut ianf,L)n
r4 *.+.
troLl
T^ pelepasan F q

r9l
I :
'; Olikogenhatt
'un

Normal
ffi
9ekresilRl
J
Tiroid Ko eslerolplasma

: Liroid .. peroksldase
rendah
M ,-- Teninqkatan
koneumsi okstqen
: dan sinl;esis lI?
TRArr'eretlmulasi : Tenyakit :.. Tenyakil, Ganqquan l1 di mif,okondrla 1,
VelepasanT)ll : autoimun :, auloimun hipol;alamus Trolein
T)Hmenslimulasi':Anl.lbodl : Anlibodl TelepasanI9ll plasma
I
?ee?)oa:e^e?tor-54 ?erLea' 1 'oii danhormon rmoqeneaig
harmontiraia menelimulasi , yrtenqhambal I ltroid, rend,ah
Horrnanliroid : Velepasan : pelepaaan
t
l

menghambal :, hormonliroid hormonl;iroid :.

pelepasanl9H :,lnhiblelrnaeif Stimulaet

: peleVasanT7H pelepasan
i :rsH

Skenario klinis dianamnesis, ia menyadari lebih sering sesak napas, konstipasi,

Seorang wanita berusia 56 tahun datang ke dokter umum dan mengalami nyeri di seluruh tubuh dengan sesekali merasa
dengan keluhan penambahan berat badan, merasa dingin dan kesemutan pada tangan dan kakinya. Dokter menduga ia meng-
lelah sepanjang hari. Rambut dan kulitnya sangat kering. Saat alami hipotiroid dan pada pemeriksaan menemukan bahwa

32 Tiroid Tiroid: ll Sekresi dan kerja hormon tiroid

ekstremitas pasien dingin dengan perubahan miksedema pada
kulit, wajahnya pucat dengan sembap pada daerah periorbital,
bradikardia, dan refl eks tendonnya menunjukkan keterlambatan
relaksasi. Tidak ada goiter (Gambar 13a). Diagnosis klinis
dikonfirmasi dengan pemeriksaan biokimiawi saat uji fungsi
tiroidnya menunjukkan fl4<2,0 pmol/L dan TSH>75 mU/L. Ia
memiliki titer antibodi tiroid peroksidase yang tinggi. Ia mulai
menjalani terapi pengganti tiroksin dan gejalanya membaik
beberapa minggu kemudian.
Di negara maju, sebagian besar kasus hipotiroidisme primer
disebabkan oleh penyakit autoimun atau terjadi setelah terapi
tirotoksikosis dengan terapi iodin radioaktif atau pembedahan.
Penyakit autoimun berkaitan dengan antibodi tiroid perusak
(antibodi antitiroid peroksidase) yang menyebabkan atrofi
tiroid, atau yang lebih jarang, berkaitan dengan antibodi
pemblokade-reseptor-TSH yang menyebabkan goiter pada
penyakit Hashimoto. Hipotiroidisme yang diinduksi obat dapat
terjadi, terutama pada orang yang menjalani terapi litium dan,
yang lebih jarang, dapat ditemukan kelainan tiroid kongenital
atau dishormogenesis. Hipotiroidisme sekunder, yang ditandai
oleh rendahnya konsentrasi TSH dan tiroksin dan berkaitan
dengan gangguan aksis hipotalamus-hipofi sis, jarang didapatkan
pada praktik umum sehari-hari.
Kontrol sintesis dan sekresi hormon tiroid
Kontrol hipotalamus dan hipofisis
Hormon pelepas tirotropin (thyrotrophin-releasing hormone,
TRH) merupakan tripeptida yang disintesis di nukleus
paraventrikularis dan supraoptikus di hipotalamus dirn disimpan
pada eminensia mediana. Sistem vena portal mentranspor TRH
ke hipof,sis anterior tempat hormon ini menstimulasi sintesis
TSH de novo dan juga melepaskan TSH dan prolaktin. T,
secara langsung menghambat gen TRH dan TSH, sehingga
meregulasi sintesis dan pelepasannya sendiri. TSH menstimulasi
sintesis dan pelepasan hormon tiroid pada beberapa tempat.
Sebagai tambahan, regulator pulsasi hipotalamus menyebabkan
pelepasan TRH secara pulsatil (Gambar l3b).
TSH merupakan anggota famili glikoprotein yang memiliki
subunit o, yang sama dan subunit 13 yung spesifik. Subunit
a identik untuk LH, FSH, TSH, dan hCG plasenta. T, dan
To menghambat sintesis dan pelepasan TSH. Sebaliknya,
penurunan kadar T, dan To menstimulasi sintesis dan pelepasan
TSH. Pelepasan TSH dihambat oleh hormon lain dan obat-
obatan, seperti dopamin, agonis dopamin yaitu bromokriptin,
glukokorlikoid, dan somatostatin. Hipertiroidisme akan meng-
hentikan pelepasan TSH (Gambar 13c). Pelepasan TRH dan
TSH dapat terganggu oleh lesi atau tumor hipotalamus atau
hipofisis.
Empat mekanisme yang memengaruhi pertumbuhan dan
fungsi tiroid adalah:
I Hormon tiroid bebas yang bersirkulasi memberi umpan
balik ke hipotalamus untuk menekan sintesis dan pelepasan
TRH, dan ke hipofisis untuk menekan sintesis dan pelepasan
TSH (Gambar 13b).
2 Enzim deiodinase di hipofisis memodifikasi efek T, dan To.
Deiodinase hipotalamus dan hipofisis melepaskan iodin dari To
sehingga menghasilkan metabolit aktif T.. Pada hiperttoidisme,
aktivitas deiodinase mengalami down-regulatlon (lenurunan
jumlah reseptor hormon pada permukaan sel) untuk mengurangi
efek umpan balik dari To yang bersirkulasi.
3 Sel tiroid mengautoregulasi iodinasi. Pada hipotiroidisme, T,
lebih banyak disintesis. Pada hipertiroidisme, sintesis hormon
tiroid mengalami down-re gulation.
4 Antibodi reseptor TSH dapat menghambat atau menstimulasi
fungsi tiroid.
Kerja hormon tiroid (Gambar 13d)
Kalorigenesis. Organisme homeoterm harus bisa menghasilkan
panas sendiri, dan hormon tiroid melakukan ini dengan
menstimulasi konsumsi oksigen mitokondrial dan produksi
AIP, yang diperlukan untuk pompa natrium.
Metabolisme karbohidrat dan lemak. Hormon tiroid
bersifat katabolis. Hormon tiroid:
1 menstimulasi absorpsi glukosa di usus;
2 menstimulasi glikogenolisis di hati;
3 menstimulasi penguraian insulin;
4 mempotensiasi efek glikogenolitik dari epinefrin.
Hormon tiroid bersifat lipolitik kuat, baik melalui kerja
direk atau indirek melalui potensiasi kerja hormon lain, seperti
glukokortikoid, glukagon, hormon peftumbuhan, dan epinefrin.
Hormon tiroid juga meningkatkan oksidasi asam lemak bebas,
yang menambah efek kalorigenik. Hormon tiroid menurunkan
kolesterol plasma dengan menstimulasi pembentukan asam
empedu di hati, yang menyebabkan ekskresi derivat kolesterol
di feses.
Pertumbuhan dan perkembangan. Pada manusia, sejumlah
kecil T, atau T, dari sirkulasi maternal masuk ke sirkulasi
janin. Ketika tiroid janin berdiferensiasi dan berfringsi, yaitu
pada usia gestasi 10-1i minggu, hormon tiroid menjadi sangat
esensial untuk diferensiasi dan maturasi normal jaringan janin,
walaupun hormon ini tidak berperan untuk pertumbuhan
normal janin. Oleh karena itu, bayi dengan hipotiroidisme
kongenital mengalami hambatan maturasi otak dan tulang
namun memiliki berat lahir normal. Pada otak, hormon tiroid
menyebabkan mielinogenesis, sintesis protein, dan ramiflkasi
akson. Sebagian perannya dilakukan melalui stimulasi produksi
faktor pertumbuhan saraf. Hormon tiroid bersifat esensial untuk
produksi normal hormon pertumbuhan (GH). GH tidak bekerja
efektif bila tanpa adanya hormon tiroid.
Mekanisme kerja hormon tiroid
Pada membran sel, T, menstimulasi pompa Na+/K+-ATPase,
menyebabkan peningkatan ambilan asam amino dan glukosa
yang menimbulkan kalorigenesis. T, bergabung dengan reseptor
spesifik pada mitokondria menghasilkan energi dan dengan
reseptor intranuklear yang merupakan modulator transkripsi,
menyebabkan perubahan sintesis protein. Terdapat bukti bahwa
reseptor memiliki berbagai isoform yang ekspresinya bervariasi
tergantung usia dan jaringan (Bab 4).
Tiroid: ll Sekresi dan kerja hormon tiroid Tiroid 33
 Tiroid: lll Patofisiologi tiroid

(a) G ambaran klinis Liror,oksikosie (b) Gambaran klinis ?enyakit Graves

Tiroloksikosis ?enyakil,Graves
(apaVun Venyebabnya) Semua dibaqianktri
dtlambah d,engar:
Mudah tersinggung,
ernaai lebj EksolE almos, ?
r o?t ooie,
keffi oeiz, r etr aksi kelo p ak
Takikardia, AF,
n:ata, VaVlled,en:a
karaiaffiiapaL
GaiIe( affielri1
5030E
diits
ITD Eialollk.
Al ropachiliroid
OeNeoVorosie
SeraI badan {/
naleu makan I
Zrilema palmar
f remor
Oiare

Serkertngat dan
Ltdaktahan panas

l,/topati qrol aima

Mikeedema
liperrefrel s a
prelibial
Mtksedema pretlbial

Edema periorbil;al,
eksoltalfios, Kelumpuhan
?ra?Looia,kernaoio nervue VI kiri

Skenario klinis setelah berdiskusi mengenai pilihan terapi, ia memilih

Seorang perawat paruh waktu berusia 35 tahun datang ke dokter
umum dengan keluhan penurunan berat badan 10 kg selama
6 bulan. Pada anamnesis, ia mengaku makan dengan baik
namun mengalami diare. Ia juga merasa lelah dan mengalami
insomnla. Ketika dianamnesis lebih lanjut ia juga merasa lebih
panas dan gemetar, sefia merasa otot kaki lemah, terutama saat
menaiki tangga. Biasanya ia merasa sehat dan tidak pernah ke
dokter sejak kehamilan terakhirnya 8 tahun yang lalu. Hasil
pemeriksaan darahnya adalah sebagai berikut: To bebas 49,7
pmoi/L; T4 total 225 nmollL TSH <0,01 mU/L.
Ia dirujuk ke dokter ahli endokrin pada rumah sakit lokal
di mana pemeriksaan awal mengkonfirmasi diagnosis penyakit
Graves. Ia diterapi dengan karbimazol dan propranolol pada
bulan pertama, dan selanjutnya karbimazol saja. Kemudian
menjalani terapi l3rl yang dijalani dengan rawat jalan ketika
ia telah berstatus eutiroid. Ia kontrol teratur dan 6 bulan
kemudian mengeluh lerargi, berat badan meningkat, dan
merasa dingin sepanjang waktu. Secara klinis ia mengalami
gambaran hipotiroid dan hasil pemeriksaan darahnya adalah
sebagai berikut: To bebas 4,5 pmol/L; TSH 25,7 mU/L. Dokter
ahli endokrin menyarankan terapi pengganti hormon tiroid
dan 3 bulan kemudian ia merasa sehat dan hasil pemeriksaan
darahnya normal.
Pendahuluan
Terdapat banyak kasus hipertiroidisme, namun lebih dart gOVo
kasus merupakan tirotoksikosis autoimun (penyakit Graves
sekttar '75Eo), goiter multinodular toksik (sekitar 157a'), dan

34 Tiroid Tiroid: lll Patofisiologi tiroid

adenoma toksik soliter (sekitar 57o). Tirotoksikosis sementara
dapat berkaitan dengan tiroiditis dan disebabkan oleh beberapa
obat, terutama amiodaron. Sangat jarang pasien datang dengan
tirotoksikosis sekunder akibat tumor hipoflsis pensekresi TSH,
sindrom resistensi hipofisis terhadap hormon tiroid, kelebihan
hormon ekstratiroid, atau sekunder akibat karsinoma tiroid.
Secara klinis, gambaran tirotoksikosis dapat dibagi menjadi
gambaran yang disebabkan oleh kelebihan hormon tiroid dan
terlihat pada semua kasus hipertiroidisme dan gambaran yang
disebabkan oleh autoimun dan hanya terlihat pada penyakit
Graves (Gambar l4a dan b; Tabel 14.1). Terapinya adalah
dengan obat antitiroid (tunggal atau dikombinasi dengan terapi
pengganti tiroksin), ablasi iodin radioaktif dengan l31I atuu
pembedahan. Pilihan terapi tergantung pada penyebab yang
mendasari dan dapat dipengaruhi oleh usia pasien, ada tidaknya
penyakit penyerta, terutama pada penderita lanjut usia, atau
ada tidaknya oftalmopati terkait tiroid.
Tes fungsi tiroid
Pengukuran hormon tiroid
Hanya sekitar l%o hormon tiroid berada dalam keadaan 'bebas'
dan aktif secara metabolik karena baik To maupun T, terikat
kuat dengan protein transpor dalam plasma (Bab 12). Assay
To atau T, 'total' terutama mengukur hormon yang terikat
protein. Hal ini dapat dipengaruhi oleh berbagai keadaan yang
memengaruhi konsentrasi protein. Oleh karena itu, lonjakan
tinggi To total akan terjadi pada kehamilan dan pada wanita
yang mengonsumsi pil kontrasepsi oral karena estrogen
meningkatkan sintesis globulin pengikat tiroksin (thyroxine
binding globulin, TBG). Hasil pengukuran yang sangat rendah
dapat terjadi pada individu dengan defisiensi TBG kongenital
atau gangguan hati berat.
Assay hormon tiroid 'bebas' saat ini tersedia luas dan secara
umum tidak terpengaruh oleh perubahan konsentrasi protein
pengikat dalam plasma.
Pengukuran hormon penstimulasi tiroid (TSH)
Pengukuran TSH merupakan tes fungsi tiroid yang paling
banyak digunakan. Pengukuran ini relatif tidak terganggu oleh
Tabel 14.1 Gambaran klinis tirotoksikosis
Gambaran hipertiroidisme
Umum Kurang umum
Penurunan berat badan meskipun nafsu Peningkatan berat badan
makan normal/meningkat Anoreksia
Diare Haus
Sesak napas saat aktivitas fisik Muntah
Palpitasi, sinus takikardia Peningkatan tekanan darah sistolik
Mudah tersinggung dan emosi labil dengan peningkatan tekanan denyut nadi
Tremor Fibrilasi atrial
Kelemahan otot Kardiomiopati, gagal jantung
Fatig Miopati proksimal, miopati bulbar
Hiperrefleksia Eritema palmar
Lid lag Onikolisis
Edema Subfertilitas, abortus spontan
Berkeringat, tidak tahan panas Ginekomastia
Pruritis Osteoporosis
interferensi assay dan dapat dipercaya dalam memprediksi fungsi
tiroid sesuai prinsip umpan balik negatif. Oleh karena itu, pada
hipertiroidisme, konsentrasi TSH tidak dapat dideteksi. Pada
hipotiroidisme primer, konsentrasi TSH meningkat-dan pada
hipotiroidisme sekunder, rendahnya kadar To bebas disertai
dengan rendahnya konsentrasi TSH.
Pemeriksaan biokimiawi lain untuk fungsi tiroid seperti
pemeriksaan TRH jarang digunakan karena assay TSH yang
sangat sensitif.
Pencitraan tiroid
Pemeriksaan biokimiawi untuk fungsi tiroid dapat disertai
dengan teknik pencitraan untuk memeriksa struktur dan fungsi
tiroid:
. Ultrasonografi tiroid akan memperlihatkan adanya nodul
dan kista tunggal atau multipel. Aspirasi jarum untuk sitologi
atau drainase kista dan biopsi tiroid dapat dilakukan dengan
panduan ultrasonografi .
. Skintigrafi tiroid atau pencitraan radionuklida berguna
dalam mendiagnosis tiroiditis, ketika ambilan isotop sangat
berkurang dan berkebalikan dengan peningkatan yang merata
pada tirotoksikosis. Nodul soliter yang terlihat secara klinis
dapat diperlihatkan sebagai nodul dingin pada pencitraan,
dan membutuhkan pemeriksaan lanjutan untuk menyingkirkan
kemungkinan keganasan.
Kanker tiroid ,
Kanker tiroid biasanya menimbulkan gejala pembesaran
kelenjar tiroid. Keganasan ini relatifjarang dan sebagian besar
nodul tiroid bersifat jinak. Pemeriksaan penunjangnya meliputi
sitologi aspirasi jarum halus, dengan atau tanpa skintigrafi
tiroid. Sebagian besar keganasan merupakan karsinoma papiler;
tumor lainnya meliputi karsinoma folikular yang lebih agresif
dan lesi anaplastik yang lebih cepat dan progresif. Karsinoma
tiroid medular yang berkembang dalam se1 C tiroid dapat
ditemukan sendirian atau sebagai bagian dari sindrom MEN
2 (lthat Bab 49).
Gambaran penyakit Graves
Gambaran hipertiroidisme ditambah dengan
Goiter simetris difus dengan bruit
Eksoftalmos, proptosis
Kemosis
Retraksi kelopak mata
Mata berair
Ulserasi kornea
Diplopia dan oftalmoplegia
Papiledema, tajam penglihatan berkurang
Akropachi tiroid (ari tabuh)
Miksedema lokal (terutama pretibial)
Tiroid: lll Patofisiologi tiroid Tiroid 35
 Kelenjar adrenal: I Medula adrenal

(a) Organieasi selular dalamkelenjar adrenal (b) Epinefrin

Arleri kapeulans

Zona qlonerulosa
Ho, Ho

fw*k* I
(,,/:\ ,Fc-c-nr
HHH
Hol_ltsc-c-NH
IHH
Kapeul L_/ H I

I mineraloko** otd ) CAAH

Zona faeikulal,a Tenilalanin Do?arnin Norepinefrin
;1.] I

i
I

Menoekreoiterularna liF-
Adrena qlukoko*ikotd
I

Korteke irli I '1 4

ffi Medula
Zona relikularie
Menoekreoiterulaffia
eleroid aeks
Arah aliran
darahmelalui
orqzn
HHH
C_C_ NH
HI
\_
HO
,/-\HHH
H0<
Ho HoH
ttH
)-c-c-nH HO<\ >C-C-N-CH=!
\___/ l \_/rr
I

Medula
CAAH c00a HH
jI ;"k,e" --]', Tlrosin p
-------->
Dopa Epinetrin
eVinefrin dar
I
I nore?inefnn
1 f enilalanin hidroketlase
]
Venamedularie 2 liroeinhidrokellase
() an qkah pe mb ata s-l aju)
(c) Kat.ab oli om e kat ekolamin 3 as arn r- ar om atik d ekarb oksil a a e
4 dop amtn beLa-hidroksllaee
|0, HO Ho,- Hg o Hor Ho 5 feniletanolamin
):\ IHH -------->
\,4A0 ,/-\ | IHH
(t\,lAO- HO< >C-C-N-CH3
H0< ,Fc-c-Nl rj!Fu-u-J- "
N- melllLraneferase (PN MT)
\----7 H H \___/ H H
Norepinefrin Aa am 3,4 - dihi dr oksim an del al EVinefrin

l.n* l.r* l.n*

+ + .l'
HrCO, HO l,lrcQ HO O HTCQ HO
IHH rvAO> IHH
H0<\ /Fc-C-r.rH
L-.-/ H H
ro?:)c-1-ou
\___/ H
<vAo nrl_/:-c-N-cH3
Normelanefrin As am 3 - m eI oksl - 4 - hi A r okaim a n d el at Melanefrin
(vN/A)
I
I

+ *
H3CO, ta H3CO,
HH HO
R0{\_---7
,lc-c-Nr R Glukoromda alau sulf aI; R0< H!
H H
\--J/tsc-c-N-cH3
H H

(d) Mekanisme kerja epinef rin

ATP---------------- cAM?
"' "---,rotein
Ha1,i
Otat
,ro)rn otnuu,,nro"t' i kinase aktif lemak

foeforilasebkinaaeinaktif kinaee akti+

lipaseinakLif -----+lipase-P aktif
A-P
< I t':
I
tosforilaee b inaktif ---------------- foefortlasi b aktil
Triqliserida -\6s2.y lerat oeoas
?aaino-qanil t Gikoqe.t ----L- Glukoea-1 ?Oa
(P)\ J
\ Gtukoea-6,?Oa
laLi,a\oL I I

36 Adrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: I Medula adrenal

Skenario klinis
Seorang pria berusia 32 tahun datang ke Departemen Kesehatan
Kerja di tempat kerjanya karena mengalami sakit kepala dan
palpitasi selama beberapa bulan terakhir. Hal ini semakin
lama semakin sering dan rekan kerjanya mengatakan ia sangat
pucat pada saat mengeluhkan palpitasi. Pada saat serangan,
ia mengalami sensasi aneh yaitu ansietas berlebihan dan rasa
takut mati. Tidak ada yang didapatkan pada pemeriksaan fisik
selain tekanan darah yang tinggi 180/105. Tidak ada riwayat
penyakit keluarga yang signifikan.
Dokter perusahaan sangat memperhatikan keluhan ini
dan meru.juknya ke Departemen Endokrin lokal. Pemeriksaan
penunjang menunjukkan peningkatan kadar asam vanililmandelat
(VMA) dalam urin sefta peningkatan katekolamin dalam plasma
dan urin. Pemeriksaan MRI abdomen dan pencitraan radioisotop
dengan iodine-labelled meta-iodobenzyl guanidlne (MIBG)
menunjukkan masa berukuran 5 x 6 cm di regio kelenjar
adrenal kanan yang konsisten dengan suatu feokromositoma. Ia
diterapi dengan o-adrenoseptor bloker fenoksibenzamin dengan
tambahan B-bloker propranolol sebelum pembedahan 6 minggu
kemudian. Pada saat operasi, feokromositoma diangkat dan ia
kembali pulih.
Feokromositoma merupakan tumor medula adrenal yang
mensekresi katekolamin, biasanya norepinefrin, dan jarang
terjadi. Sebagian besar kasus merupakan lesi jinak sporadik
walaupun sekitar 107o bersifat familial dan 1O7o bersifat ganas.
Sekitar 10% kasus terletak ekstramedular sehingga mempersulit
lokalisasi. Feokromositoma dapat merupakan bagian dari
sindrom neoplasia endokrin multipel tipe 2 (multiple endocrine
neoplasia type 2, MEN 2) (Bab a9).
Kerja epinefrin
Epinefrin disebut hormon 'fight or flight (lawan atau lari)'. Stres
menyebabkan pelepasan EP segera, yang mempersiap-kan tubuh
untuk aktivitas fisik dan mental yang luar biasa (Tabel 15.1).
Pembuluh darah permukaan menjadi teftutup akibat konstriksi
jaringan arteriolar melalui mediasi reseptor cr-1, sehingga
mengurangi kemungkinan perdarahan pada saat terjadi perlukaan;
sebaliknya pembuluh darah otot menjadi terbuka melalui aktivasi
reseptor p-2. Dilatasi bronkiolus meningkatkan efisiensi ambilan
oksigen per unit waktu, dan mobilisasi glukosa ditingkatkan
melalui stimulasi pelepasan glukagon dan inhibisi pelepasan
insulin. Dilatasi otot radialis iris pada mata meningkatkan jumlah
cahaya yang masuk ke dalam retina, dan kontraksi kapsul limpa
melepaskan sel-sel darah ke dalam sirkulasi. Melalui reseptor
B-1 pada jantung, kontraktilitas meningkat pesat. Epinefrin
memacu lipolisis dan termogenesis melalui reseptor p-3. EP juga
meningkatkan kewaspadaan, walaupun mekanismenya yang pasti
belum diketahui.
Mekanisme kerja epinefrin (Gambar 15d). Sebuah contoh
tentang kerja EP adalah mobilisasi energi dalam bentuk glukosa.
EP juga bekerja pada reseptor p di otot untuk menghambat
pelepasan asam amino sehingga mengurangi laju proteolisis
otot. Mekanisme ini mungkin penting dalam respons fight or
flight, ketlka otot akan digunakan sebagai cadangan energi.
Walaupun hanya sedikit NE yang dilepaskan dari medula
adrenal, namun hormon ini merupakan neutrotransmiter utama
sistem saraf simpafis yang teraktivasi selama respons fi.ght or
flighr.
Tabel 15.1 Kerja epinefrin

Kelenjar adrenal Lokasi kerja Efek Reseptor

Kelenjar adrenal terletak tepat di atas ginjal (Gambar 15a) Jantung dan
Laju l3-1
dan dapat dibagi secara anatomis dan fungsional menjadi kekuatan I

dua suborgan utama: (l) korteks adrenal yang mensekresi kontraksi

meningkat
hormon steroid; dan (2) medula adrenal, suatu ganglion yang
Pembuluh darah
termodifikasi, yang mensekresi katekolamin epinefrin (EP) dan
Kulit l
norepinefrin (NE). Membran mukosa i Kontraksi
Splanknik )
Medula adrenal Otot skelet Dilatasi p-2
Sintesis katekolamin (Gambar l5b). Sel kromafin medula Sistem respirasi Bronkodilatasi p-2
Traktus gastrointestinal
adrenal dapat dibedakan menjadi sel penyimpan EP dan sel
Otot polos Relaksasi n-)
penyimpan NE. Sfingter Kontraksi a-1
EP dan NE disimpan di dalam granula, bersama dengan Darah
suatu protein, yaitu kromogranin, dan adenosin trifosfat (ATP). Waktu pembekuan Berkurang
Ketika dieksositosis, granula melepaskan isinya. Jumlah sel darah I
Metabolisme (Gambar 15c). Katekolamin dimetabolisme merah {hemoglobin ) Meningkat
|
secara ekstraselular dan di dalam hati oleh katekolamin-O- Protein plasma )

metiltransferase (COMT), serta secara intraselular oleh monoamin Metabolisme

Pelepasan insulin Berkurang g-2
oksidase (MAO). MAO terletak dekat dengan adrenoseptor di
Pelepasan glukagon l p-2
mana EP dan NE bekerja. Kerja katekolamin tidak dibatasi Termogenesis Meningkat
I 0-3
oleh enzim, namun oleh ambilan kembali ke dalam sel yang Lipolisis l p-3
melepaskannya. VMA diekskresi di dalam urin. Pada saraf Otot radiaiis-mata Kontraksi a-1
simpatis, NE memberi umpan balik ke reseptor presinaptik ct-2, Otot polos
dan membatasi pelepasan NE selanjutnya. Metabolit diukur di Kapsul limpa I
dalam urin dan bersifat diagnostik pada feokromositoma. IItenrs I Kontraksi cr- 1

Vas deferens )

Kelenjar adrenal: I Medula adrenal Adrenal dan autoimunitas 37

 Kelenjar adrenal: ll Hormon adrenokortikal
(a) Gambaran klinie sindrom Cushing (c) Bio sinle sis glukoko *ikoid a drenal
CHz cHz
Alogesia fronlal De?reoi
I I
'Moon face'
Akn€ c_0 c-a
DanI;alanlemak
inf,erskapula
VIelor)k
lireulieme
,^-A --* a*o'
,c0-
Kifosla +
Tolieilemia

",ce/-
ooteoporosio
Ganqquan llperLensi
l,oleransi glukosa ?reqnenolon -H drokaigregnenolon
1 7 1 7 -Hi dr oksiV ro qe sleron
alau dlabelee 0besitae senl:ral
7Lriae unqu <ulitti?i7,
di abdamen cH20t cHz)H
mudah memar

I
I I I
Nyeri C:O C:O c:a
l,4en51,rua.i tiAak
LeraLur
Via?ali
d - prokeima)
Disfunqsi erekai

Korviean (hati) KorLiaal 1 1 -DeokaikorLisol

(b) ?e ny eb ab ain dro m Cu shin q (d\ Mekanieme kerja genomik pada korf,isol
+ Steroid
:CR.H

,J

Korliaol ll KorEteol ll
(2) Tumor adrenal (3) llipe r gl asia adrena

++
CRH

-l
@G "".riu q'r;,o;i" "
I ati) ?.oteirirh:op
ivl ]

Koriieol ft
(4) Iumor hpofisis (5) Sekred ACTI ekloptk

38 Adrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: ll Hormon adrenokortikal

Tabel 16.1 Gambaran klinis sindrom Cushing dengan penyebab
apapun berdasarkan kekerapan
Pletorik, 'moon face'
Obesitas sentral
Gangguan toleransi glukosa atau diabetes
Hipertensi
Ketidakteraturan menstruasi (wanita), disfungsi ereksi (pria)
Osteoporosis
Striae ungu, terutama di abdomen, dan mudah memar
Miopati proksimal
Hirsutisme dan alopesia frontal (pada wanita, menandakan kelebihan
androgen)
Edema pada pergelangan kaki
Bantalan lemak interskapula
Akne
Nyeri muskuloskeletal
Depresi
Penyembuhan luka tidak baik
Kifosis sekunder akibar osteoporosis
Polisitemia
Skenario klinis
Sindrom Cushing merupakan nama yang diberikan pada
gejala klinis dan tanda fisik yang diinduksi oleh kelebihan
glukokortikoid (Gambar 16a; Tabel 16.1). Sindrom ini dapat
disebabkan oleh kelebihan sekresi hormon adrenokorlikotropik
(ACTH) pada hiperplasia adrenokortikal atau oleh tumor
korteks adrenal seperti adenoma jinak atau karsinoma ganas
(Gambar 16b). Pasien dengan sindrom Cushing ACZtl-dependent
dan karsinoma adrenal seringkali menunjukkan hipersekresi
androgen penyerta, yang menyebabkan beberapa gambaran
klinis sindrom ini. Sindrom Cushing adrenal dapat didiagnosis
jika ditemukan adanya peningkatan konsentrasi kortisol plasma
dengan hilangnya variasi diurnal normal dan kegagalan
penurunan setelah tes supresi deksametason jangka pendek dan
(biasanya) jangka panjang dalam konsentrasi ACTH plasma yang
tidak terdeteksi. Tumor adrenal terlihat dengan MRI atau CT
scan dan terapinya adalah dengan pembedahan, diikuti dengan
kemoterapi adrenolitik pada pasien dengan keganasan.
Hormon adrenokortikal
Korteks adrenal mensintesis dan mensekresi hormon steroid.
Hormon yang dominan adalah:
. Kortisol: memiliki efek glukokortikoid terhadap metabolisme
karbohidrat dan merupakan respons terhadap stres. Kelebihan
glukokortikoid memiliki efek katabolik terhadap metabolisme
protein.
. Aldosteron: mengatur homeostasis garam dan air.
. Androgen: testosteron, androstenedion, 17 hidroksi-
progesteron, dan dehidroepiandrosteron sulfat (DI{EAS) memiliki
efek mempertahankan karakteristik seksual sekunder. Kelebihan
produksi androgen menyebabkan virilisasi pada wanita.
Biosintesis glukokortikoid
Pregnenolon dibentuk dari kolesterol (CH) melalui pemecahan
rantai samping yang dikatalisis oleh sistem enzim desmolase.
Kelenjar adrenal: ll Hormon
CH terutama ditranspor di darah dalam bentuk lipoprotein
densitas rendah (/ow density lipoprotein, LDL). LDL terdiri dari
inti hidrofobik bagian daiam dari ester CH dan trigliserida, dan
dikelilingi oleh lapisan tunggal fosfolipid poiar dan apoprotein.
Salah satu apoprotein yaitu apolipoprotein-E (APO-E), berikatan
dengan reseptor (reseptor LP) pada membran plasma sel adrenal,
dan menyebabkan transpor CH ke dalam sel yang distimulasi
oleh ACTH. Proses ini disebut jalur reseptor LDL.
LDL berhubungan dengan penyakit aterosklerosis,
dan gangguan genetik yang disebut lipoproteinemia tipe
III berhubungan dengan penyakit aterosklerosis prematur,
kemungkinan karena sifat alami APO-E pada individu dengan
kelainan tersebut. APO-E miliknya tidak berikatan dengan
reseptor LP dalam aiinitas yang normal.
Setelah dilepaskan dari mitokondria, pregnenolon di-
metabolisme lebih lanjut di dalam retikulum endoplasma halus,
di mana ikatan ganda diubah dari posisi 5 dalam cincin B ke
posisi 4 daiam cincin A, dan gugus hidroksil (OH) di posisi
3 dioksidasi menjadi gugus keto. Kortisol dibentuk melalui
hidroksilasi pada posisi 11 (Gambar 16c). Kortisol merupakan
glukokortikoid utama pada manusia, walaupun metabolisme
Iebih lanjut menjadi glukokortikoid lain, yaitu kor.tison, terjadi
di hati.
Sintesis androgen adrenal
Androgen adrenal dibiosintesis dari androstenedion, yang
dibentuk dari l7-hidroksiprogesteron melalui pemecahan rantai
samping C17 dan'hidroksilasi di C17. Androstenedion, suatu
androgen adrenal, dapat dibentuk melalui isomerisasi pada posisi
C4-C5, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya mengenai
glukokortikoid, atau setelah pemecahan pada C17.
Sintesis estrogen adrenal
Estrogen dibentuk dari testosteron dan androstenedion dengan
aromatisasi cincin A. Istilah 'aromatisasi' mengacu pada pem-
bentukan ikatan-ikatan ganda yang berselang-seling pada cincin
dengan 6 gugus. Konversi ini terjadi melalui pemindahan gugus
metil pada C19 dan oksidasi lebih lanjut.
Androgen dan estrogen adrenal normalnya tidak diproduksi
dalam jumlah yang cukup untuk menjalankan fungsi reproduksi;
testis dan ovarium dibutuhkan untuk menjalankan fungsi
tersebut, namun androgen dan estrogen adrenal, terutama
androgen, menjadi patologis secara signifikan jika diproduksi
dalam konsentrasi yang terlalu tinggi.
Mekanisme kerja kortisol
Kortisol, seperti hormon steroid lainnya, masuk dengan bebas
ke dalam sitoplasma di mana akan berikatan dengan reseptor
(Gambar I 6d). Kompleks glukokorlikoid-reseptor ditranslokasi
ke dalam nukleus sehingga akan berikatan dengan elemen
respons spesifik dan menyebabkan sintesis RNA dan protein,
walaupun transkripsi terkadang dihambat. Terdapat bukti bahwa
beberapa efek segera kortisol, misalnya umpan balik ke otak
dan kelenjar hipofisis, terjadi melalui reseptor membran sel
untuk kortisol.
adrenokortikal Adrenal dan autoimunitas 39
 Kelenjar adrenal: lll Hormon adrenokortikotropik
(ACrH)
(a) ?engendalian fungsi adrenal

.---------* it'ii4oiaiamL's
5rl- A,
I r- /6 KH
re1- | \a.6ABA
afirtla^i |I lrelqlarbaf
qelepaoat I I ?ee?a5ar
IJ
I-' :f H'oofiei "

& o''"'n'
|
Oukol-ortikoid
I Oarn
tll+@
la
L- f&*ltr
ffi r""r"
IA('tcru)r
I|
a/reral Relikulum \-/
e.'doptae'na
r/ a'
Kortikotro?
hipolsis
anLeriot
/'\
/I oet

Yl..\
Sirkulasi

(c) 1iste m pro - o piom elanokortin

EksonZ EkeonZ
5@D
EkEon 1

SeIa-L?H Tra4men Ierminal-N Teqltda

189 ainyal

BeIa-endorfrn Gana-LPl) TeVtida

59-89 1-56 lerminal-N

lx/et-enkefalin
II DeLa-M)l
rI
cLtT Alfa-M1N
I
Garna-MOH
TeWidal.urunan
-transl2ei
B4-101 1B-39 1_13

(d) Mekanisme kerja hormon adrenokortikotropik (ACTH)

Ft'-r*'e.,''{..,@ *\-- t r^at"-

-l3r;qi""o j
t/tenb an
{ uaia-'=ww*r'
\_ J
1iikjt6;
lntraeelular ' **-;'
,q-r
-f_+ cnvr
aktiv a st p rlt et n kt n a s e

inffi,u -L-m
40 Adrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: lll Hormon adrenokortikotropik (ACTH)
Skenario klinis
Seorang desainer interior berusia 28 tahun datang ke dokter
umum dengan riwayat perubahan penampilan selama 12
bulan, yaitu pertumbuhan rambut di wajah yang berlebihan
dan menstruasi yang sedikit dan tidak teratur. Ia mengamati
pipinya bertambah gemuk dan wajahnya selalu merah, dan
kemudian kulit menjadi berminyak dan timbul jerawat. Terjadi
pertumbuhan rambut yang nyata pada dagu dan di atas bibir.
Pada anamnesis lanjut, ia mengalami peningkatan berat badan
'di sekitar tengah' dan menyadari timbulnya tanda regangan
(stretch mark) merah pada perutnya. Secara umum ia merasa
tidak bersemangat. Pemeriksaan fisik mengarah pada sindrom
Cushing dan ia dirujuk ke klinik endokrin lokal. Ketika ia tiba
di sana, ditemukan semua gambaran yang telah disebutkan di
atas dan miopati proksimal yang jelas. Pemeriksaan penunjang
menunjukkan peningkatan kadar kortisoi bebas daiam urin dan
konsentrasi kortisol plasma 1059 nmol/L pada pukul 09.00
dan 1003 nmol/L saat tengah malam. Konsentrasi ACTH pada
pukul 09.00 adalah 230 ng/L. Pemeriksaan MRI hipoflsis
menunjukkan abnormalitas pada sisi kiri kelenjar dan temuan
ini sejalan dengan kateterisasi sinus petrosus dengan pengukuran
ACTH multipel. Ia menjalani pembedahan trans-sfenoid dengan
pengangkatan adenoma hipoflsis yang memberi pewarnaan yang
jelas untuk ACTH pada uji imunohistokimia. Setelah operasi,
gejala yang ia alami menghilang.
Hormon adrenokortikotropik
Pengontrolan sekresi hormon adrenokortikotropik (adreno-
corticotropic hormone, ACTH). ACTH disintesis pada sel
kortikotrop hipofisis anterior dan dilepaskan pada stimulasi sel
kortikotrop oleh hormon pelepas kortikotropin (corticotrophin-
releasing hormone, CRH; Gambar 17a) hipotalamus. CRH
manusia merupakan peptida yang mengandung 41 asam
amino dan kadang disebut CRH-41. Hormon ini merupakan
pelepas ACTH yang poten, balk in vlvo maupun in vitro.
CRH-41 terdistribusi luas di seluruh otak, namun konsentrasi
terbesarnya adalah pada hipotalamus, di dalam neuron
parvoselular di nukleus paraventrikularis (lihat Bab 5). Neuron
ini memproyeksikan banyak serat ke eminensia mediana, di
mana neuron-neuron tersebut melepaskan CRH ke dalam
sirkulasi portal. Peptida lain, terutama vasopresin, dapat
mempotensiasi secara fisiologis efek pelepasan ACTH oleh
CRH. Interaksi antara CRH dan vasopresin (disingkat AVP,
karena strukturnya arginin-vasopresin) melibatkan interaksi
keduanya dengan reseptor pada membran sel kortikotrop
anterior (Gambar 17b).
AVP mengaktivasi sistem second messenger IPj yang
membuka kanal kalsium bergerbang reseptor (rec eptor- gated).
CRH bekerja melalui sistem secorud messenger adenilat
siklase-cAMP dan membuka kanal kalsium bergerbang
voltase (voltage-gateQ. Peningkatan Ca2n bebas intraselular
menstimulasi pelepasan ACTH. Sintesis ACTH distimulasi
Kelenjar adrenal: lll Hormon adrenokortikotropik (ACTH) Adrenal dan autoimunitas
melalui peningkatan ekspresi gen pro-opiomelanokortin
Qtro-opiomelanocortin, POMC) yang dimediasi CRH, yang
mengandung informasi genetik yang dibutuhkan untuk sintesis
ACTH dan hormon penstimulasi hormon melanosif'
Pelepasan CRH dari hipotalamus distimulasi oleh
neurotransmiter asetilkolin dan serotonin (5HT). Pelepasan
tersebut dihambat oleh asam gamma-aminobutirat (GABA) dan
norepinefrin (NE). Pelepasan CRH dan ACTH dihambat oleh
glukokortikoid melalui suatu sistem umpan balik negatif; sistem
ini berguna dalam memeriksa integritas aksis hipotalamus-
hipofisis-adrenal (Bab 16).
Sistem pro-opiomelanokortin Qtro-opiomelanocortin,
POMC). Kortikotrop hipofisis anterior mensintesis suatu
glikoprotein yang mengandung sekuens asam amino komplet
yang terdiri dari ACTH, B-iipotrofin ([3-LPH), hormon
penstimulasi melanosit (MSH), met-enkefalin, dan sejumlah
peptida lainnya (Gambar 17c). POMC memiliki 26 sekuens
sinyal asam amino, diikuti oleh tiga domain struktural utama,
yaitu: (i) ACTH; (ii) P-LPH pada terminal-C; dan (iii) sekuens
terminal-N pro- 1-MSH (yang fungsi biologisnya belum
ditemukan). POMC pertama kali terbelah menjadi p-LPH dan
ACTH, yang masih berikatan dengan fragmen terminal-N.
Pada kortikotrop hipofisis anterior, ACTH dilepaskan pada
pembelahan kedua. Sejumlah moiekul P-LPH mengalami
pembelahan menjadi B-endorfin dan p-LPH. Pada stimulasi
kortikotrop dengan CRH, seluruh peptida turunan POMC
disekresi secara bersamaan, sehingga hal ini mengarahkan
dugaan bahwa seluruh peptida tersebut berada dalam granula
sekretorik yang sama dan semuanya berasal dari POMC. Pada
spesies yang memiliki lobus intermediat hipofisis fungsional
(misalnya tikus, tapi bukan manusia dewasa), terjadi pembelahan
lebih lanjut berbagai peptida, misalnya pembelahan ACTH
menjadi ACTHI r:, yang mengalami a-N-asetilasi menjadi
ct-MSH dan ACTHIs 3e.
Mekanisme kerja hormon adrenokortikotropik. ACTH
berikatan dengan reseptor membran berafinitas tinggi pada
sel adrenal, dan mengaktivasi sistem adenilat siklase (Gambar
17d). Stimulasi maksimal steroidogenesis dapat dicapai
dengan konsentrasi ACTH plasma sekitar 3 nglL. Peningkatan
konsentrasi cAMP intraselular meningkatkan transpor
kolesterol ke enzim pembelahan rantai-samping mitokondria,
dan mengaktivasi ester kolesterol hidroksilase. Selain itu,
sintesis protein dan RNA di dalam sel distimulasi dan terjadi
peningkatan fosforilasi protein adrenal.
ACTH, CRH, dan sistem imun. CRH menstimulasi
proliferasi sel B dan aktivitas NK. CRH juga menstimulasi
produksi IL-l,IL-2, dan IL-6. Reseptor CRH relah ditemukan
pada sistem imun. Injeksi CRH secara langsung ke dalam
ventrikel serebri menghambat fungsi imun. CRH yang
diinjeksikan intraserebroventrikular memiliki efek inhibisi yang
besar terhadap fungsi imun. ACTH telah terbukti menghambat
produksi antibodi sampai titik tertentu dan memodulasi fungsi
sel B.
41
 Kelenjar adrenal: lV Kortisol dan androgen

(a) )intesis steroid adrenal

Kolesf,erol

r+aoscc
I 7454d7
t eyaigiit"i i:
745OcI7
1 7 -OH-oreanenolon

,o nro
l

zB-asD I

I 7454d7 Y
745Oc17
: ?roqesleron ,,
lz;oa vyoagl!1on :

| ,ouo"r. l rouo"r,
I

| 17[\ r)D
J I +

l- a7a\oik?n!k!ste::"al l,
11-Aeakslkartleol Tegf,osleron

| ,ouor,. ro"o".. r+sonro^utuu"

I l !
i kTrrt!9erey91 1
Kortisol Estradiol

| ,ouo...
.1,
?454 atlokrom?45O
i j p, ! ;,y" n rye|7; 1s1 :, DHEA d ehi d,r o e pi an d r o sL e r o n
H9D \idro\". I "'oid d e\idroge taee
| ,ouo".. ?45Oscc kolesLerol 20,22 penbelahan rantrai eam?inq (side-chain cleavaqe. scc):
.t 745Oc17 17 a-hidrokeilaee
a 4!"t":'r a 745Oc1
?45Oc21
1 1 1 B-hldrokslase

(b) Kerja Isiolo gis ko rt is ol (c) Rit m e p elep as an korlisol

Melaboltsme jislem saraf ?eprodukoi 3A

intermedtaL Mengendalikan
pelepasan ACTH
?arturiol/?ersalinan
(domba) Daya -\s
LiVolieielemak Laktoqeneeie
lahan
danCRF
hiduV dt N
Tralealgrg alot (riku5) E
0
Glukoneoqeneste hali bawah _s
?ermisif tekanan/
L
?erkembangan
dalam so
I

+ Kelahananhidu? ehteeis aan E

neuton keadaan o
ambtlan w
G)ukoea + sl,?eg
l,leniaqa inteqril,ag kalekolamin
darah I

slrukf,ur otrak
202 B ?O2. n
WakLu (jam)

Skenario klinis gen 2l-OH akan menyebabkan efek full-blown pada CAH,
Hiperplasia adrenal kongenital (congenital adrenal hyperplasia, sedangkan mutasi gen menimbulkan gambaran klinis yang lebih

CAH) menggambarkan sejumlah kondisi yang timbul akibat
tidak adanya atau terganggunya fungsi enzim dalam jalur
steroidogenik adrenal. Lebih dari 957o kasus menggambarkan
defisiensi enzim 2l-hidroksilase (21-OHD, CAH 'klasik'),
dengan abnormalitas 11p-hidroksilase, 3p-hidroksisteroid
dehidrogenase, 17ct-hidroksilase, dan defi siensi 20,22-desmolase
(Gambar 18a). Gambaran klinis CAH bergantung pada dasar
genetik gangguan ini pada seorang pasien. Delesi
ringan berkaitan dengan kerja enzim yang cacat. Gambaran
klinis CAH dianggap akibat jalur steroidogenik. Pada 2l-
OHD klasik dengan defisiensi enzim berat, produksi androgen
meningkat seiring dengan menurunnya sintesis kortisol dan
aldosteron, sehingga timbul gambaran klinis yang khas pada
bayi baru lahir yaitu genitalia ambigu. Pada bayi perempuan,
hal ini biasanya diidentilikasi saat lahir sehingga terapi dini
komplet dapat mencegah krisis kehilangan garam sekunder akibat

42 Adrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: lV Kortisol dan androgen

deflsiensi mineralokortikoid. Pada bayi laki-laki, gangguan ini
dapat timbul sebagai gagal tumbuh dengan gambaran klinis
muntah, diare, dan kegagalan sirkulasi. Varian yang lebih
ringan dari 21-OHD klasik dapat timbul pada masa anak-anak
dengan virilisasi dan pubertas prekoks. Bayi yang mengalami
bentuk penyakit 'non-klasik' dapat tidak mengalami tanda
apapun sampai usia dewasa muda, biasanya wanita muda
mengalami ketidakteraturan menstruasi dan hirsutisme. Terapi
CAH adalah dengan terapi pengganti glukokortikoid, sehingga
mengembalikan umpan balik negatif pada aksis hipofisis-adrenal
dan menurunkan dorongan ACTH untuk memproduksi androgen.
Pada wanita muda dengan CAH non-klasik, terapi ini dapat
dikombinasi dengan terapi antiandrogen.
Genetika molekular CAH telah banyak diteliti. Diagnosis
prenatal dapat disarankan pada keluarga yang terkena, baik
dengan pengambilan sampel vili korionik pada tahap awal
kehamilan atau amniosentesis pada kehamilan lanjut. Terapi
prenatal dengan glukokortikoid dapat mencegah virilisasi janin
perempuan.
Kerja fisiologis kortisol
Secara fl siologis, kortisol memengaruhi metabolisme intermediat,
sistem saraf, dan beberapa proses yang berkaitan dengan
reproduksi. Kortisol memungkinkan mediator kimiawi lainnya
bekerja, dan secara keseluruhan menjadikan organisme mampu
bertahan di bawah stres (Gambar 18b; Tabel 18.1).
Metabolisme intermediat. Kortisol meningkatkan sintesis
sejumlah enzim yang berperan penting dalam glukoneogenesis
hati. Ini merupakan sifat anabolik kortisol. Namun, di jaringan
adiposa (lemak) dan otot skelet, korlisol bersifat katabolik, yaitu
menyebabkan penghancuran jaringan tubuh untuk memobilisasi
energi. Di jaringan ini, ambilan glukosa diinhibisi dan ditemukan
substrat lain untuk produksi adenosin trifosfat (AIP) melalui
proteolisis di otot dan lipolisis di sel lemak. Asam lemak bebas
yang dilepaskan dari otot dan sel lemak bergerak menuju hati,
di sini akan diambil dan digunakan sebagai substrat untuk
glukoneogenesis. Hasil akhirnya adalah peningkatan glukosa
atau hiperglikemia.
Sistem saraf. Hormon adrenokortikotropik (adreno-
corticotropic hormone, ACTH) dan kortisol disintesis dan
dilepaskan menurut ritme diurnal (Gambar 18c). Ritme ini
ditentukan oleh interaksi dengan lingkungan luar, terutama siklus
terang-gelap dan pola tidur, dan hal ini berdampak pada otak.
Otak melepaskan hormon pelepas kortikotropin (corticotrophin
releasing hormone, CRH), yang akan melepaskan ACTH, yang
akan menstimulasi pelepasan glukokortikoid. Glukokotikoid
memberikan umpan balik pada hipofisis anterior untuk
membatasi pelepasan ACTH dan pada hipotalamus untuk
membatasi pelepasan CRH melalui reseptor intraselularnya dan
mungkin melalui reseptor glukokortikoid membran. Pemberian
glukokortikoid sintetik deksametason menghilangkan stimulasi
CRH pada ACTH. Ritme diurnal pada sekresi glukokortikoid
mencerminkan ritme sekresi ACTH yang hampir sama. Ritme
ini diregulasi oleh 'jam biologis'yang mungkin terdapat pada
area suprakiasma di otak (Bab 5). Sehingga, mekanisme
yang menyebabkan ritme ini telah terbentuk, namun dapat
disinkronkan dengan pengaruh eksogen (dari luar) misalnya
Kelenjar adrenal: lV Kortisol dan
Tabel 18.1 Kerja glukokortikoid
Jaringan Kerja
Hati Glukoneogenesis untuk meningNatkan
penyimpanan glikogen
Lemak Lipolisis
ParturisiiPersalinan Kortisol janin menginisiasi parturisi pada
domba
Otot skelet Atrofi karena kehilangan protein
Jaringan ikat Hambatan pertumbuhan
Sistem imun dan Supresi sistem imun. atrofi jaringan
jaringan limfoid limfoid, hambatan mitosis, anti-inflamasi
ACTH Hambatan pelepasan dari kelenjar hipofisis
antenor
Metabolisme air Retensi air melalui inhibisi filtrasi
glomerulus
cahaya. Hal ini penting terutama pada hewan yang berkembang
biak pada musim tertentu, di mana lamanya siang hari dapat
menentukan mulainya dan berakhirnya aktivitas reproduksi.
Glukokortikoid memengaruhi perkembangan saraf pada
otak janin dan neonatus. Pemberian glukokortikoid pada
tikus neonatus menyebabkan penurunan kadar ACTH basal
dan ritme diurnal ACTH serta pelepasan glukokortikoid pada
orang dewasa. Hal ini menunjukkan bahwa glukokortikoid
endogen mungkin berperan daiam perkembangan normal aksis
CRH-ACTH. Pada tikus dewasa, adrenalektomi (pengangkatan
kelenjar adrenal) menyebabkan hilangnya neuron pada regio
spesifik hipokampus, yaitu suatu daerah di otak yang berkaitan
dengan memori, proses belajar, dan pengaturan fungsi sistem
hipotalamus-hipofisis. Pemberian glukokortikoid bersama
dengan adrenalektomi mencegah hilangnya neurpn, hal ini
menunjukkan bahwa glukokortikoid membantu mempertahankan
integritas selular dan struktural pada area-area spesifik di
otak.
Efek permisif dan stres. Glukokortikoid memungkinkan
hormon lain mengeluarkan efek tertendr. Sebagai contoh:
glukokortikoid dibutuhkan untuk sintesis dan ambilan kembali
katekolamin ke sel saraf; glukokortikoid memungkinkan
terjadi proses mobilisasi lemak yang distimulasi katekolamin;
dan melalui efeknya pada glukoneogenesis. glukokortikoid
memungkinkan tubuh mempertahankan suhunya dan responsnya
terhadap stres. Respons tubuh terhadap stres dinamakan General
Adaptation System (GAS). Ada tiga fase utama yang sudah
dipostulatkan: (i) reaksi alam; diikuti oieh (ii) resistensi; dan
oleh (iii) rasa lelah (exhaustion). Reaksi alarm merupakan
pelepasan awai epinefrin dari medula adrenal dan pelepasan
norepinefrin dari terminal saraf simpatis. Pada saat yang
sama, glukokortikoid dilepaskan dan hal ini memungkinkan
katekolamin bekerja. Onset kerja glukokorlikoid lebih lambat
daripada katekolamin, sehingga memberi pertahanan/resistensi
yang kontinu terhadap stres. Jika stres berlangsung lama, hal
ini akan menyebabkan kelelahan yang ditandai dengan wasting
otot, atrofl jaringan sistem imun, tukak lambung, hiperglikemia,
dan kerusakan vaskular.
androgen Adrenal dan autoimunitas 43
 Kelenjar adrenal: V Aldosteron

(a) 7io sinlesis aldosf,ero n

clz Zona qlomeruloea CH2AH

?"
l I

c-a c:a
I

Treqnerolon Tro1esteron 1 1 -D e okeikorEiko sler on

(DOC)

ln'oa
*I .n^0,
l'
c:o c:o
a-c/

Aldoeleron 1 B - Hi dr okaiko rl;iko sN er o n Kot\ikasNeron

(b) Kerja aldosteron Lokasikerja aldosl,eron di ginjal

Na+
,z--\
| + Aldosleron Iubulus diEIal
( ro^pu\l I ae-nvl aanbera )a Lokaeikerja
[x.'* ) s,it,i,t J alAosl;eron
l\,--l
*+' I
?eeepto, . aaa'te ar
, K+ t,
'

:
I
v
::^ AT7
.l
rG'

' Hl*-_l'
\Yt
Mitol ondr a
I

, Trotain <- mRNA

lz
I

Na+
t*
(t-------\
|

?errne^6e )
l-\s.*/ Termtkaan ltmen
Na+

7\asma

+
s
A'ldosteron O
o DukLus koleklivus
K+
s
sq
H+ t
ffi
12
WakIu (jam)

44 Adrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: V Aldosteron

Skenario klinis
Seorang pria berusia 42 tahun dirujuk ke klinik hipertensi di
rumah sakit setempat karena dokter umum telah menyatakan ia
terkena hipertensi dengan tekanan darah 180-190/105-110. EKG
menunjukkan hipertrofi ventrikel kiri dini namun funduskopi
normal. Pemeriksaan darah menunjukkan Na* 144 mmol/L, K*
2,8 mmol/L, dengan fungsi ginjal normal. Pemeriksaan ulang
mengkonfirmasi hipokalemia. Perkiraan renin dan aldosteron
plasma pada jam 8 pagi dengan pasien dalam posisi berbaring
menunjukkan peningkatan konsentrasi aldosteron dan penekanan
aktivitas renin, sesuai dengan diagnosis hiperaldosteronisme
primer. Konsentrasi aldosteron pada jam 12 siang setelah
beraktivitas akan turun, menandakan adenoma adrenal sebagai
penyebab hiperaldosteronisme primer. Pada pemeriksaan MRI
abdomen terlihat massa berukuran 4 cm di kelenjar adrenal kiri.
Pasien diterapi dengan spironolakton untuk mengontrol tekanan
darah dan mengoreksi hipokalemia, dan setelah 8 minggu
tekanan darahnya kembali normal, dan ia menjalani operasi
adrenal dan pengangkatan adenoma adrenal kiri. Pascaoperasi,
spironolakton dihentikan dan tekanan darahnya tetap normal
walaupun tanpa terapi.
Aldosteron
Aldosteron merupakan mineralokortikoid fisiologis tubuh.
Dengan kata lain, aldosteron merupakan kortikosteroid adrenal
yang memengaruhi konsentrasi dan pergerakan kation, temtama
natrium (Na+) dan kalium (K*).
Biosintesis aldosteron (Gambar 19a). Selain aldosteron,
deoksikortikosteron (DOC), suatu mineralokortikOid lemah,
juga disekresi. Keduanya disintesis di zona glomemlosa yang
kekurangan enzim 17-hidroksilase. Progesteron dihidroksilasi
pada C2l dan Cl1-p, menghasilkan kortikosteron yang
kemudian dihidroksilasi pada C18 lalu dioksidasi menjadi
aldehid. Hal ini ditunjukkan mengingat produk reaksi terakhir
yaitu bentuk hemiasetal merupakan bentuk yang paling banyak
ada. Sekresi aldosteron dikontrol oleh sistem renin-angiotensin
(Bab 35) dan, dengan pengaruh yang lebih sedikit, oleh ACTH.
pada dasarnya, hiperkalemia (peningkatan K* dalam darah),
Kelenjar adrenal: V
ACTH, dan angiotensin II dapat meningkatkan pelepasan
aldosteron.
Mekanisme kerja aldosteron (Gambar 19b). Aldosteron
menstimulasi transpor aktif natrium melalui dliiding sel
epitel. Pada percobaan, aldosteron terbukti dapat menstimulasi
transpor Na+ melalui kandung kemih dan kulit amfibi. Kerja
ini bergantung pada sintesis protein. Sama dengan hormon
steroid lainnya, aldosteron menstimulasi sintesis de novo
protein, yang meningkatkan transpor natrium di sel epitel
tubulus kontor.tus distal ginjal, yang merupakan lokasi kerja
aldosteron di nefron (Gambar 19c). Reseptor aldosteron juga
diregulasi oleh konsentrasi aldosteron, konsentrasi yang tinggi
akan mengurangi produksinya. Glukokortikoid berikatan dengan
reseptor aldosteron dengan afinitas yang hampir sama; selain
itu, elemen respons nuklear yang sama bekerja pada reseptor
glukokortikoid dan reseptor aldosteron. Oleh karena itu,
glukokortikoid hanya memiliki sedikit efek mineralokorrikoid
karena glukokortikoid cepat dimetabolisme di sel yang
merupakan target utama aldosteron. Sebaliknya, aldosteron
berikatan lemah dengan reseptor glukokorlikoid, sehingga ini
menjelaskan efek glukokortikoidnya jika aldosteron diberikan
dalam dosis tinggi. Obat spironolakton berkompetisi dengan
aldosteron dalam menduduki reseptor.
Terdapat tiga teori utama mengenai kerja aldosteron:
(i) meningkatkan jumlah kanal natrium di membran apikal;
(ii) meningkatkan jumlah molekul Na*K+-ATPase; (iii)
meningkatkan juml4h molekul adenosin trifosfat (ATP) di dalam
sel. Hormon ini menstimulasi sintesis asam lemak bebas dan
dapat mengubah komposisi fosfolipid membran sebagai bagian
dari mekanisme kerjanya.
Pseudohipoaldosteronisme ditandai dengan terbuangnya
garam dan gagal tumbuh akibat resistensi aldosteron.
Penurunan penyakit ini ada yang bersifat dominan autosomal
maupun resesif autosomal. Kadar aldosteron dafi aktivitas
renin plasma sangat tinggi. Lokasi pengikatan aldosteron di
leukosit mononuklear perifer seringkali berkurang atau tidak
ada pada pasien seperti ini. Penyakit ini dilaporkan ada yang
bersifat sporadik dan familial. Mungkin terjadi mutasi gen yang
mengekspresikan reseptor aldosteron.
Aldosteron Adrenal dan autoimunitas 45
 Kelenjar adrenal: Vl Patofisiologi

(a) ?igment asi pada penyakit, Addison (b) Teo untuk fungsi aksis adrenal

.\
bl'19'k
"Bf
.(^d*
:irpofs;fis,Tl
'F#
1 ,w. i@ ^.,,
T-
f6Ae;A,,'*6f
1

l@"'"" 1

tfl Hile,ry

Tanqan
Et ek qlukokorlikoi A oinl ef,ik
menekan
hi?otalamue + hipofisis

Korteks adrenal

@ o"*'"

?enurunan pelegasan
il1
Efekkorlisol
Deksamef,ason meningkal;
Co rti cot rop h i n- re I e a s i n 4

hormone TeECRH

46 Ardrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: Vl Patofisiologi

Skenario klinis Tabel 20.1 Penyebab kegagalan adrenal
Insufisiensi adrenokortikal timbul sebagai kegagalan adrenal Autoimun Berdiri sendiri atau sebagai bagian dari sindrom
primer jika patologi terletak pada kelenjar adrenal, bukan autoimun poliglandular
kegagalan adrenal sekunder akibat kegagalan sekresi ACTH. Infeksi TB
Gejalanya dapat samar, seperti pada kasus AD, seorang Infeksi jamur
wanita berusia22 tahun yang datang dengan letargi dan fatig. HIV/AIDS
Sitomegalovirus
Ia diketahui menderita hipotiroidisme autoimun dan telah
menjalani terapi pengganti tiroksin selama 2 tahun. Saat ini ia Kongenital CAH
Hipoplasia adrenal
semakin merasa lemas dan mengeluh nyeri perut intermiten. Ia
Mutasi gen reseptor ACTH
merasa sangat tidak sehat satu hari setelah keracunan makanan Sindrom tripel A
dan masuk ke unit gawat darurat dengan diare, muntah, Adrenoleukodistrofi
dan hipotensi. Pemeriksaan flsik menunjukkan peningkatan Adrenomieloneuropati
pigmentasi pada telapak tangan, sekitar lutut dan mulut, sefia Obat-obatan Metirapona
hipotensi dengan penurunan tekanan darah postural sebesar 30 Ketokonazolu
Aminoglutetamida
mmHg. Pemeriksaan darah menunjukkan gula darah 2,6 mmol/
Barbituratb
L, Na 131 mmol/L, K 5,6 mmol/L, dan ureum 12,6 mmollL. Fenitoinb
Sampel darah disimpan untuk pemeriksaan kortisol serta ACTH, Rifampisinb
dan ia diterapi dengan terapi pengganti hidrokortison intravena Lainnya Perdarahan
dan selanjutnya oral. Hasil pemeriksaan kemudian menunjukkan Tumor metastatik
kortisol plasma 95 nmol/L dan konsentrasi ACTH 205 nglL. Amiloidosis
Hemakromatosis
Sarkoidosis
Hipofungsi adrenal Pasca-adrenalektomi
Penyakit Addison. Penyakit yang pertama kali ditemukan
o
oleh Addison tahun 1855 ini disebabkan oleh kerusakan mengurangi sintesis kortisol.
b meningkatkan
jaringan adrenal. Penyakit ini biasanya bersifat autoimun dan bersihan kortisol
autoantibodi adrenal dalam plasma ditemukan pada 75-80Vo
pasien, namun dapat pula disebabkan oleh hal lain (Tabel
20.1). Penyakit ini dapat muncul pertama kali sebagai krisis
Addison dengan demam, nyeri abdomen, kolaps hipofensi, serta tuberkulosis, yang menyebabkan infeksi dan selanjutnya fibrosis
pigmentasi kulit (Gambar 20a) dan membran mukosa akibat kelenjar adrenal, tetap merupakan diagnosis yang paling sering.
konsentrasi ACTH yang sangat tinggi dalam sirkulasi. Area yang Akhir-akhir ini, infeksi lain seperti infeksi sitomegalovirus dan
sering terkena dini adalah kulit bantalan kuku, jaringan parut. infeksi jamur semakin meningkat dalam kasus HIV/AIDS.
dan mukosa bukal. Diagnosis dikonfirmasi dengan mengukur Infiltrasi keganasan juga terjadi; adrenal merupakan lokasi
kortisol dan ACTH (Gambar 20b). Adanya autoantibodi metastatik dari sejumlah keganasan dan pasien dengan AIDS
adrenal merupakan indikator diagnostik yang berguna. Dapat dapat menderita sarkoma Kaposi adrenal.
terjadi hiperkalemia, hiponatremia, hipoglikemia, dan Na+ Hipoaldosteronisme, merupakan defisiensi pelepasan
urin yang tinggi. Terapi awal jika pasien dalam keadaan aldosteron yang menyebabkan kehilangan garam, terjadi
krisis adalah cairan salin intravena untuk mengkoreksi volume pada:
darah yang rendah dan hidrokortison. Kemudian, pasien diberi I penyakit Addison (lihat di aras) atau defisiensi enzim
glukokortikoid oral seperti hidrokortison dan mineralokortikoid spesifik.
sintetik fludrokortison. 2 Diabetes, dan dapat terjadi sekunder akibat defisiensi
Sekitar 507o pasien dengan penyakit Addison autoimun pelepasan renin. Halini terjadi akibat neuropati yang menyerang
memiliki antibodi tiroid yang positif dan/atau fenomena stimulasi p-adrenergik pada pelepasan renin dari ginjal.
endokrin autoimun lainnya (lihat Bab 21). 3 Sangat jarang, beberapa pasien menjadi insensitif terhadap
Di negara Barat, penyakit autoimun merupakan penyebab aldosteron endogen karena adanya defek reseptor aldosteron
sebagian besar insufisiensi adrenal, walaupun di seluruh dunia di sel target.

Kelenjar adrenal: Vl Patofisiologi Adrenal dan autoimunitas 47

 Autoimunitas endokrin

(a) b e r c ak- be r c ak hip o pi 6m e nt a si (vit ilig o) (b) Gangguan autoimunilae

n
ViLiliqo alau ae?iEllenlaei berbentukbercak di kulil AuIoimuniIaO
sennqka)i Lerlihal bersamaan dengan peny aktL endokrin I

auloimun, khuousny a hiqotiroldisme qrimer

Mis:?enyakil Addieon Mi e : ArtnI;is r eum al oi d

TenyakiI Gravee RA)
(r h e u m a t o id a rth r iLi s,
Tirotdilie HashinoLo )kleroderma
Aiabel,es melil,us Lu?uo eril em aLosuo aielernik
ber1antunq insulin (ey a1,e n ic I u pu s e rJ/lth e m a La ou o,
9LE)

(d) leori Lenr,ang tiroidilis yang dimediasi selT

9el T menelimulaei sel ts untuk men4hasilkan auf,oantibadi,
Le rm asuk Ab (a nii -TOH R) lerhad,a? reo e4or T9 H (T9 H R,.*am )

/a^r\
anIilSH
(c) M ekani om e aur, oimunil a6 \j)->
@,1
Dirn eAiaai anLib odi an qsun q,1

Mis: Tenyakil Oraves I

,/}'
Dtmediasi aelI,
\/tis : Tir oi ditis I aehlm ala [)
SelI helryr
O irn edi
Mie: 9LE
asi ko mpl eke imun, t
I

Defek seII
eupresor?

Skenario klinis Banyak kondisi endokrin memiliki etiologi autoimun dan

Seorang wanita 25 tahun, yaitu Ny. G, dirujuk ke klinik
endokdn setempat. Ia telah mengunjungi dokter umum dengan
keluhan peningkatan rasa lelah dan fatig dan, selama 4 minggu
sebelum muncul keluhan, terdapat rasa melayang sewaktu-
waktu, khususnya ketika ia bangun dari tempat tidur di pagi
hari atau berdiri dari duduk. Ny. G telah diketahui menderita
hipotiroidisme dan sedang menjalani terapi pengganti tiroksin.
Hasil dari tes fungsi tiroidnya yang terbaru menunjukkan hasil
yang normal. Dokter umum telah mencatat tekanan darahnya
90/45. Di klinik endokrin ini,
Secara umum ia terlihat lebih cokelat dan pada anamnesis ia
mengatakan mengalami peningkatan pigmentasi di daerah lutut
dan sekitar pinggang. Suatu tes Synacthen yang singkat telah
dilakukan ketika kadar kortisol plasma basalnya 75 nmol/L
dan 100 nmol/L pada 30 menit setelah penyuntikan 250 pg
ACTH sintetik (Synacthen). Kemudian konsentrasi ACTH
basalnya dilaporkan sebesar 550 dan antibodi adrenalnya
positif, yang mengkonflrmasi diagnosis kegagalan
primer. Ia mulai diberi terapi pengganti glukokortikoid dalam
bentuk hidrokortison dan pengganti mineralokortikoid dengan
fludrokortison, yang kemudian gejala-gejalanya dengan cepat
membaik.
pasien seringkali menunjukkan antibodi terhadap berbagai organ
endokrin dan terbukti memiliki penyakit autoimun yang terkait
seperti anemia pernisiosa, depigmentasi kulit (Gambar 21a), atau
penyakit seliak. Dua sindrom poliglandular autoimun spesifik
telah dikenal, di mana terdapat dua atau lebih kelenjar endokdn
yang terkena dan juga berbagai manifestasi non-endokrin (Tabel
2 r- r):
. PGA I terjadi pada anak-anak dan merupakan kelainan
resesif autoimun;
. PGA 2 (uga dikenal sebagai sindrom Schmidt) merupakan
hipotensinya dikonfirmasi.
gangguan familial yang paling umum terlihat pada wanita dan
dianggap berhubungan dengan HLA DR3.
Autoimunitas
Autoimunitas dapat didefinisikan sebagai serangan oleh sistem
imun pejamu terhadap jaringannya sendiri. Serangan ini dapat
merupakan reaksi imun sementara terhadap infeksi, misalnya,
adrenal yang dapat membaik secara spontan. Namun, penyakit ini dapat
menjadi kronik, dengan konsekuensi patologis. Autoimunitas
endokrin seringkali melibatkan serangan imun pada kelenjar
endokrin spesifik, misalnya penyakit Addison, penyakit
Graves, tiroiditis Hashimoto, dan diabetes melitus bergantung

48 Adrenal dan autoimunitas Autoimunitas endokrin

 Tabel 21.'l Sindrom autoimun poliglandular (diadaptasi dari J O'Connel1 dan D O'Shea, Addison's disease, dalam:
S Robonson dan K Mseran (ed), Endocrinology Specialist Handbook, Martin Dunitz, London, 2002)
PGA 1 Prevalensi gangguan
(7o)
Hipoparatiroidisme 93
Kandidiasis mukokutaneus 83
'73
Kegagalan adrenal
Hipogonadisme 43
Penyakit seliak 15
Anemia pemisiosa 15
Penyakit tiroid l0
Hepatitis aktif kronik )n
Vitiligo 15
Diabetes tipe 1 2
insulin, di mana kelenjar dirusak atau dihancurkan semuanya.
Penyakit-penyakit ini merupakan contoh penyakit autoimun
spesifik-organ yang utama (Gambat 21b). Di sisi lain, pada
penyakit autoimun sistemik, sistem imun menyerang beberapa
jaringan yang secara anatomis mungkin berjauhan. Contoh-
contoh penyakit autoimun sistemik adalah artritis reumatoid,
skleroderma, dan lupus eitematosus sistemik. Mungkin terdapat
komponen yang spesifik-organ maupun sistemik pada sebagian
besar kasus penyakit autoimun, namun tidak semua. Beberapa
penyakit autoimun dapat memiliki komponen genetik dan/
atau endokrin karena beberapa penyakit, terutama penyakit
Graves (tirotoksikosis), tiroiditis Hashimoto, artritis reumatoid
(rheumatoid arthritis, RA), dan lupus eritematosus sistemik
(systemic lupus erythematosus, SLE), lebih sering terjadi pada
wanita, dan hormon seksual, khususnya estrogen, mungkin
merupakan faktor pengeksaserbasi yang penting.
Mekanisme autoimunitas. Masih belum dimengerti
secara baik pada saat ini, namun sejauh ini telah diketahui
tiga mekanisme penting: (i) dimediasi antibodi langsung; (ii)
dimediasi sel T; dan (iii) dimediasi kompleks imun (Gambar
2lc). Sementara penyakit autoimun diklasifikasikan sementara
ke dalam tiga mekanisme tersebut, terdapat kemungkinan
ketiganya terlibat dalam penyakit autoimun.
1 Penyakit yang dimediasi antibodi langsung: penyakit
Graves merupakan contoh dari kerja antibodi langsung pada
suatu kelenjar yang menyebabkan kerusakan. Penyakit ini
secara pasif dapat ditransfer dari organisme yang sakit kepada
organisme yang sehat dengan pemindahan antibodi IgG.
Misalnya, bayi yang dilahirkan dari ibu yang memiliki penyakit
Graves menunjukkan gejala-gejala trioiditis sampai sistem bayi
menghancurkan IgG yang sebelumnya dipindahkan melalui
plasenta. Bayi dapat berhasil diterapi dengan menggunakan
pertukaran plasma.
2 Penyakit yang dimediasi sel T: tiroidits Hashimoto
merupakan contoh dari autoimunitas endokrin jenis ini
(Gambar 21d). Pada pasien-pasien ini, sel T yang autoreaktif
menyebabkan kerusakan jaringan di dalam tiroid melalui dua
mekanisme utama: (i) sel T ini merekrut dan mengaktivasi
makrofag, yang menghancurkan jaringan; dan (ii) sei T
melepaskan sitokin, misalnya faktor nekrosis jaringan (rlssae
necrosis factor, TNF). Kemungkinan, fungsi sel T supresor
terganggu pada pasien ini, dan selT helper secara tidak sesuai
menstimulasi produksi autoantibodi di dalam sel B, termasuk
produksi antibodi reseptor TSH, yang berikatan dengan reseptor
PGA 2 Prevalensi gangguan
(.%)
Kegagalan adrenal 100
Penyakit tiroid autoimun '70
Diabetes tipe I 50
Kegagalan gonad primer s50
Vitiligo 4
TSH pada tirosit. Selain efek yang dimediasi sel T ini, ambilan
iodin dan pengikatan tiroglobulin dapat secara langsung
diganggu oleh antibodi autoreaktif. Lebih jauh lagi, inflamasi
yang disebabkan oleh reaksi autoimun dapat memicu apoptosis
pada tirosit. Tirosit, walaupun tidak biasa, kadang-kadang
mengekspresikan ligan reseptor FAS, yang bergabung dengan
reseptor FAS untuk menyebabkan apoptosis pada tirosit.
3 Penyakit yang dimediasi kompleks imun: penyakit
autoimun sistemik, seperti SLE, paling mungkin disebabkan
oleh reaksi yang dimediasi kompleks imun. Pasien dengan SLE
memiliki beberapa autoantibodi (yang bersirkulasi) terhadap
kandungan sitoplasmik dan kandungan nukleus, misalnya
IgG yang diarahkan menyerang DNA nuklear untai-ganda.
Antigen sitoplasmik dan antigen nuklear mungkin tidak secara
sendirinya bersifat patogenik; peristiwa patogenik utama adalah
penumpukan kompleks imun di jaringan sepefii ginjal.
Faktor genetik. Penelitian epidemiologis dan familial pada
hampir semua penyakit autoimun mengarah pada kerentanan
genetik. Determinan (penentu) genetik yang paling penting
tampaknya merupakan kompleks histokompatibilitas mayor
(major histocompatibility complex, MHC), suatu seri gen
pada kromosom 6 yang mengkode untuk antigen, termasuk
sistem human leukocyte antigen (HLA). Penelitian terbaru
menunjukkan bahwa terdapat banyak lokus genetik yang
berkontribusi pada penyakit autoimun seperti diabetes melitus
bergantung insulin (lnsailn-dependent diabetes melitus, IDDM).
Pada kasus IDDM, gen yang mengkode preproinsulin mungkin
merupakan suatu lokus untuk polimorfisme genetik yang
mungkin terkait dengan kerentanan terhadap IDDM.
Faktor endokrin. Adanya kemungkinan peran dari homon-
hormon endokrin, misalnya estrogen, dalam etiologi penyakit
autoimun tidak diketahui saat ini, namun dimorflsme seksual
pada distribusi beberapa penyakit autoimun mengarah pada
keteriibatan hormon seks. Peran hormon seks yang dikenal
ini didukung oleh fenomena yang terkenal pada remisi RA
selama kehamilan, dan eksaserbasi berulang atau "kambuh"nya
penyakit setelah parturisi. SLE,, seperti yang disebutkan di
atas, jauh lebih umum terjadi pada wanita, khususnya selama
usia reproduktif, dan seringkali kambuh selama kehamilan dan
setelah parturisi. SLE, mungkin dipicu atau kambuh setelah mulai
menggunakan kontrasepsi oral. Telah dilaporkan bahwa pasien-
pasien dengan SLE dan kerabat tingkat-pertama memiliki kadar
l6q,-hidroksiestron serum yang meningkat, yang merupakan
metabolit feminisasi aktif dari estradiol.
Autoimunitas endokrin Adrenal dan autoimunitas 49
 Diferensiasi dan perkembangan seksual:
I Pendahuluan
(a) G amb ar an klinis sindr om lur ner (b) ?eran hormon dalam perkembangan

@
avum )permatozoa
)nfeksiTHT berulanq

Leher bersay ap (webbinq')

?eks qenetik
thield chest

TutinT bueu le??isah jauh Seke gonadal

l
? enin 4k aL an ou dul, an 7kal, I
\ E
(carryin4 an4le) eeksfenotiV,k
--1
L f-
l 75eks---1
0
-o
GinjalNapalkuda
(horaeahoe)

avarium streak
lnf anr,llisme seksual
rff'''l
Genixalia
eksterna
)rqanseks
eekunder
|""J
Terilaku
seksual
Fungei
hipofiois

(c) Diferensiasi seksual organ reprodukei (d) Difereneiaai seksual pria

n a\-
Vn ^V Gonadindiferen

K\[
Duklue Mi,tllerii

Duktue Wolffri Testaoteron

1u_J/l
11
\o)l
)l .i(
L-'
Janin

E?iAdirnlo

TeeliO

Vae deferens

5 - alf a- dihi d,r oL e eI

tot-)
a oI e ro n
----l
Vesikula eeminaliE Tenis

?rootal Skrottm

Fimbriae

0varium

TubaFallopil

Uxerus

Vaaina

Wanita

50 Diferensiasi dan perkembangan seksual Diferensiasi dan perkembangan seksual: I Pendahuluan

Skenario klinis
Nona JP dirujuk ke klinik endokrin anak pada usia 14 tahun
karena ia belum menstruasi dan memiliki postur pendek.
Pemeriksaan fisik di klinik menunjukkan ia berada di bawah
persentil ke-3 pada tabel berat menurut usia. Ia memiliki sejumlah
gambaran dismorfik seperti leher bersayap (webbing), srtdut
angkat (carrying angle) yang lebar pada lengan, dan puting
susu terpisah jauh tanpa ada perkembangan payudara (Gambar
22a). Diagnosis sihdrom Turner dikonfirmasi dengan adanya
peningkatan konsentrasi gonadotropin dengan kariotipe abnormal,
45XO. Ia diterapi dengan etinilestradiol dosis rendah dan
hormon pertumbuhan untuk memaksimalkan pertumbuhannya,
dan peningkatan dosis estradiol selanjutnya untuk menginisiasi
perkembangan pubertas, kemudian diikuti kombinasi estrogen/
progestogen untuk menjaga siklus menstruasi.
Seks genetik
Diferensiasi seksual dapat diklasifikasikan berdasarkan: (i) seks
genetik dari fenotipe, yaitu apakah XX atau XY tergantung
kromosom seksnya; dan (ii) berdasarkan karakteristik seksual
yang ditentukan oleh hormon gonad (Gambar 22b). Setiap
manusia pada keadaan normal memiliki 46 kromosom pada setiap
selnya, terdiri dari22 pasang kromosom autosom, dan sepasang
kromosom seks. Seks genetik ditentukan pada saat konsepsi,
ketika gamet pria dan wanita berfusi membentuk individu baru.
Adanya kromosom Y menentukan perkembangan jenis kelamin
pria, karena kromosom Y memiliki gen penentu jenis kelamin
(sex-determining), yaitu gen Sry yang mengekspresikan antigen
Sry. Antigen ini merupakan pemicu yang mengaktifkan gen pada
kromosom lain yang menentukan perkembangan testis.
Seks gonadal
Pada saat janin manusia berusia sekitar 4 minggu, gonad masih
indiferen, tidak dapat dibedakan sebagai testis atau ovarium,
dan masih dapat berkembang menjadi salah satu dari keduanya
(Gambar 22c). Gonad indiferen sebelum diferensiasi terdiri
dari selapis epitel germinal, mesenkim rigi genital, dan sel
germinal primordial. Kemudian, di bawah pengaruh antigen
Sry (Gambar 22d), sel germinal primordial akan bergerak
ke regio medular gonad primitif. Masih di bawah pengaruh
Sry, gonad indiferen mulai berkembang menjadi testis. Korda
seks primitif berkembang menjadi tubulus seminiferus, sel
epitel pelapisnya akan berdiferensiasi menjadi epitel germinal,
yang akan menjadi spermatogonia dan sel Sertoli. Sel epitel
ini juga akan berdiferensiasi menjadi sel Leydig yang akan
memproduksi hormon seks pria, testosteron. Tempat di mana
tubulus seminiferus meninggalkan testis akan bercabang luas
membentuk rete testis yang mentranspor sperma ke tubulus.
Tanpa antigen Sry, ovariumlah yang akan berkembang. Ovarium
berkembang lebih lambat daripada testis, walaupun kedua bentuk
gonad mengembangkan kemampuan steroidogenik pada saat
yang sama.
Seks fenotipik: karakteristik seksual sekunder
Diferensiasi duktus. Sebelum mengalami diferensiasi, sistem
duktus bersifat bipotensial. Jika berkembang, maka testis akan
memproduksi Miillerian inhibiting ho rmone (hormon-penghambat
Mtillerii) yang disebut juga anti-Miillerian hormone (AMH).
AMH merupakan glikoprotein dengan berat molekul sekitar
Diferensiasi dan perkembangan seksual: I
70 kDa yang menyebabkan atrofi duktus Miillerii. Sel Leydig
testis juga mulai mensekresi testosteron yang mendukung
perkembangan duktus Wolffii. Hal ini kemudian menyebabkan
perkembangan epididimis, vesikula seminalis, dan duktus
deferens. Bila tidak ada ovarium dan testis (misalnya'jika organ
ini diangkat dari janin yang sedang berkembang atau tidak
berfungsi), duktus Miillerii akan berkembang dan duktus Wolffii
menghilang. Hal ini menunjukkan bahwa gonad tidak diperlukan
untuk perkembangan sistem duktus wanita.
Genitalia eksterna. Bila tidak ada kromosom Y, genitalia
eksterna bedenotipe wanita akan berkembang. Saat testis janin
mulai memproduksi androgen, penis dan skrotum akan terbentuk
dan testis bergerak turun. Pada wanita, tuberkel genital akan
menjadi klitoris dan labia akan berkembang.
Sindrom disgenesis gonad jarang terjadi, kecuali sindrom
Turner. Wanita dengan disgenesis gonad biasanya datang
dengan kegagalan perkembangan pubertas dan amenorea primer.
Abnormalitas kromosom X, seperti delesi parsial, multiplikasi,
dan perubahan struktural, dapat terjadi dengan amenorea primer
atau sekunder dan pubertas yang tidak terjadi atau terlambat,
kemungkinan dengan beberapa abnormalitas somatik yang
terlihat pada sindrom Turner. Kadang kala, anak perempuan
dengan keterlambatan pubertas mengalami disgenesis gonad sejati
46XX (terkait dengan tidak terdeteksinyajaringan ovarium) atau
memiliki kariotipe 46XY. Pada kasus yang terakhir, kegagalan
dini perkembangan testis menyebabkan gonad inaktif dan
feminisasi genitalia intema dan ekstema. Pasien dengan disgenesis
gonad terkait kromosom Y memiliki risiko tinggi menderita
tumor gonad pada sisa testis dan pembedahan disarankan untuk
mengangkat semua, jaringan testis intra-abdomen.
Sindrom Klinefelter pada pria ditandai dengan serangkaian
gambaran klinis abnormal, dari feminisasi sampai habitus pria
normal. Kariotipe bervariasi dari XXY, XXYY, XXXX sampai
bentuk mosaik, biasanya XY/XXY. Terdapat disgenesis tubulus
seminiferus yang menyebabkan berkembangnya testis yang padat
dan kecil tanpa spermatogenesis (spermatogenesis dan bahkan
fertilitas dapat dijumpai pada individu mosaik, namqn jarang).
Sebagian besar pasien dengan sindrom Klinefelter berpostur
tinggi, infetil, dan mengalami ginekomastia.
Sindrom Turner klasik yang berhubungan dengan kariotipe
45XO merupakan bentuk disgenesis gonad yang paling sering.
Ovarium hanya terdapat sebagai 'garis' fibrosa sehingga terjadi
kegagalan pubertas dan amenorea primer. Postur pendek selalu
terjadi dan dapat berespons terhadap terapi hormon pertumbuhan
(GH) walaupun membutuhkan dosis GH yang lebih tinggi
dibandingkan anak dengan deflsiensi GH terisolasi, dan diduga
terjadi displasia tulang rangka yang menyebabkan resistensi orgin
target terhadap terapi. Terdapat respons individual yang sangat
beragam terhadap GH pada anak perempuan dengan sindrom
Turner, meskipun sebagian besar menunjukkan perbaikan seteiah
diterapi. Sejumlah gambaran klinis dapat terjadi, seperti dalam
Gambar 22a, dan juga berbagai abnormalitas lain terutama di
saluran ginjal dan sistem otolaringeal. Induksi pubertas dengan
etinil estradiol dosis rendah berhubungan dengan perkembangan
payudara serta pertumbuhan dan maturasi saluran genital.
Terapi kombinasi estrogen/progestogen selanjutnya dapat
mempertahankan siklus menstruasi dan mencegah osteoporosis.
Pasien lain memiliki kariotipe mosaik (biasanya 45XOl46XX)
dan dapat memiliki beberapa tanda fisik lainnya selain amenorea
primer. Pasien tersebut dapat mengalami menstruasi selama
.beberapa tahun dan dapat datang dengan amenorea sekunder,
namun hal ini jarang terjadi.
Pendahuluan Diferensiasi dan perkembangan seksual 51
 Diferensiasi dan perkembangan seksual:
Il Pubertas
(a) ?erubahan fenolipe gada ?uberlae
Tuberl,ae dievaluasi dengan gemerikeaan klinis ?aAa qerilalia, Vayudara, dan karakLerioLik.eksual aekunder.
)kalayanq d)gunaken Areebut. slad umTanner.
Anak laki'laki .

?erkemb an gan qenit ali a

lt, \,\**t#

ll
I

i I \
tl
\,"r,l l|j{ lll

\l\l
I
t\_) I

?li
l
\J
)l )l
i
t
\
I
i\ 1t

)radtun:1 )lad:un:2 9Ladn 3 StaAium4 SLadlurn 5

w
Perlumbuh an r ambul, pubia
\/

w)
,,\ -,,\&r-- '

,lJ 'iPrf{il
|1
t,)l
\

l/1\/ 1

T t\
l

I
/Hj
r ){
SLadium 2 Sta)iurn 3 )tad,ium4 )IadiumS

Anakperempuan

?erkembangan payudara

\ /
] ,/,\ /
0, \ \_/
\

q,_ tl
r/ l"\ t\ t\
I

r) It
tt /i {) \t
Staa rm 1 )ladtum 2 9LadiumZ aladi utr 4 1IaAiln t5

Terl,umb uh an r amb ul pubis

/ ,, ,.,

i,
I
w I
It
lw
/.

\il
/

)
{W
\I
?ladiurn 2 SLadlum 3 ?taAium4 SLaditm 5

(b) Ultrasonografi menunjukkan ovarium prapubert ae (c) ?erubahan pola diurnal pada sekreei FOH dan LH puleatil
dengan Lampilan multifolikel 9elelah masabayt, oekresi qana\ofia?in ht ang eelama maea
anak- anak. hamgtr eelama eaI;u dekade

I
C)
u

?'op.oe'ta" o ne-a.
j

Wanita --- ?ria ,,:,^!::yY_1

-

52 Diferensiasi dan perkembangan seksual Diferensiasi dan perkembangan seksual: ll Pubertas

Skenario klinis
Keterlambatan pubertas merupakan salah satu kasus rujukan
tersering ke klinik endokrin anak dan dewasa. Istilah ini
didefinisikan sebagai tidak adanya perkembangan payudara
pada anak perempuan saat usia 13,5 tahun atau kegagalan
perlumbuhan testis sampai >4 mL saat usia 14 tahun pada
anak laki-laki. Keterlambatan pubertas konstitusional sejauh ini
mempakan diagnobis tersering pada anak laki-laki, mencakup
sekitar 8070 kasus, sedangkan keterlambatan pubeftas pada anak
perempuan lebih sering mencerminkan suatu patologi yang
serius. Penilaian klinis pada anak laki-laki dengan keterlambatan
pubertas harus ditujukan untuk mengidentifikasi pasien
dengan dasar patologi tertentu. Jika diagnosis keterlambatan
konstitusional telah dikonfirmasi, maka terapinya bersifat
konservatif untuk mengamati perkembangan spontan selama
6 8 bulan. Jika tidak ada perubahan dalam pubertas, maka
terapi dengan testosteron dosis rendah akan menginduksi
aktivitas hipotalamus-hipofisis dan memicu onset puberts. Pada
anak perempuan dengan keterlambatan pubertas dan amenorea
primer, biasanya penyebab spesifik lebih sering ditemukan.
Pemeriksaan klinis akan menunjukkan tanda sindrom Turner
dan pemeriksaan penunjang lanjutan harus meliputi analisis
kariotipe. Terapinya bersifat spesifik sesuai dengan penyebab
yang mendasari.
Pubertas
Pubeftas merupakan serangkaian kejadian yang berkaitan dengan
lonjakan pertumbuhan dan memuncak pada munculnya maturitas
seksual dan berjalannya fungsi reproduksi. Perubahan fenotipe
pada pubertas berjalan menurut suatu pola (Gambar 23a). Setiap
penyimpangan dari'kesesuaian' puberlas menandakan adanya
abnormalitas. Waktu timbulnya pubertas dipengaruhi oleh faktor
genetik dan, secara kritis, dipengaruhi oleh berat badan dan
komposisi tubuh. Selama satu abad terakhir, usia onset pubeftas
di negara barat semakin dini, yang berkaitan dengan peningkatan
tinggi badan. Pada anak laki-laki, pubertas dimulai dengan
berkembangnya volume testis sampai 4 mL namun lonjakan
pertumbuhan terjadi di akhir pubertas dan diperkirakan terjadi
saat volume testis 10 mL. Sebaliknya, pertumbuhan pada anak
perempuan merupakan kejadian pubertas yang terjadi di awal
yang ditandai dengan onset perkembangan payudara.
Pertumbuhan dan pubertas. Peningkatan produksi
steroid gonad pada pubertas menstimulasi produksi hormon
perlumbuhan. GH disekresi dengan pola pulsatil pada malam
hari dan terjadi peningkatan amplitudo pulsasi GH selama
pubertas normal, walaupun frekuensinya tidak meningkat.
Peningkatan sekresi GH terlihat dari lonjakan pertumbuhan
pada masa pubertas yang merupakan bagian krusial dari proses
maturasi selama masa remaja. Keterlambatan atau tidak adanya
lonjakan pertumbuhan biasanya mengindikasikan kurangnya
kesesuaian pubertas dan membutuhkan pemeriksaan lanjutan.
Adrenarke. Sekresi androgen adrenal meningkat sebelum
pubertas, sekitar usia 6-8 tahun, dan dikaitkan dengan onset
perkembangan rambut aksila dan pubis, kelenjar keringat
apokrin, dan biasanya sedikit peningkatan dalam kecepatan
penambahan tinggi badan.
Diferensiasi dan perkembangan seksual: ll
Regulasi endokrin pada pubertas
Aksis hipotalamus-hipofisis-gonad bersifat aktif pada masa
janin dengan konsentrasi gonadotropin tinggi pada paruh
pertama gestasi laiu kadar tersebut menurun pada patuh kedua,
diduga akibat berkembangnya sistem umpan balik negatif oleh
steroid gonad. Pada periode segera setelah kelahiran, kadar
gonadotropin akan tinggi dan berkaitan dengan hilangnya
steroid plasenta dan perubahan menuju ke ekuilibrium umpan
balik negatif. Kadar gonadotropin kemudian turun dan tetap
rendah selama masa anak-anak, walaupun pulsasi LH dapat
terdeteksi mulai usia 6 tahun.
Onset pubertas ditandai dengan peningkatan sekresi LH yang
muncul pertama kali sebagai pulsasi noktumal. Hal ini terjadi
beberapa tahun sebelum onset pubertas fenotipik dan merupakan
respons terhadap peningkatan sekresi GnRH dan peningkatan
responsivitas gonadotrop hipofisis terhadap stimulus GnRH. Bukti
untuk sekresi LH pulsatil dapat terlihat pada ultrasonografi ovarium
pada anak perempuan normal prapubertas yang menunjukkan
folikel ovarium multipel yang terdistribusi di seluruh ovarium,
suatu gambaran khas dari input LH pulsatil (Gambar 23b).
Faktor yang meregulasi onset sekresi LH pada awal pubertas
belum diketahui sepenuhnya, namun sejumlah neurotransmiter
dan faktor endokrin, parakrin, dan autokrin yang memodifikasi
aksis hipotalamus*hipofisis-gonad telah ditemukan. Telah
diketahui bahwa berat badan dan komposisi tubuh memengaruhi
onset pubertas dan hormon leptin, yang berasal dari jaringan
adiposa perifer, memiliki peran penting dalam memberikan
sinyal perubahan komposisi tubuh ke hipotalamus.
Sekresi LH meningkat bertahap dengan adanya pulsasi
LH yang muncul teratur setiap 90 menit selama siang dan
malam hari. Sekresi LH menyebabkan produksi steroid gonad
dan muncuinya karakteristik seksual sekunder. Peningkatan
konsentrasi steroid gonad meregulasi generator pulsasi GnRH,
menyebabkan variasi diurnal matur dan sistem urfipan balik
yang terlihat pada kedua jenis kelamin. Pada anak perampuan,
kadar estrogen meningkat dramatis setahun sebelum menarke,
menimbulkan umpan balik positif yang diperlukan untuk
menginduksi lonjakan LH praovulasi. Pada anak laki-laki,
pulsasi LH yang teratur menyebabkan puncak konsentrasi
testosteron di pagi hari (Gambar 23c).
Perkembangan gonad pada masa anak-anak
dan pubertas
Pada pria, terjadi peningkatan produksi testosteron antara
usia 2 sampai 4 bulan yang berkaitan dengan multiplikasi sel
Leydig, namun setelah itu testis relatif tetap inaktif sampai
onset puberlas. Ukuran testis meningkat mulai usia sekitar 10
tahun, mencerminkan peningkatan sekresi gonadotropin dan
pertumbuhan tubulus seminiferus.
Pada wanita, peningkatan kadar gonadotropin yang terlihat
setelah kelahiran akan berkurang pada usia 2-3 tahun dan
tetap rendah selama masa anak-anak. Peningkatan sekresi
gonadotropin yang terlihat pada usia 6 tahun dikaitkan dengan
perkembangan foiikel antral di ovarium dan peningkatan
konsentrasi estrogen. Awal produksi dan pelepasan hormon seks
selama pubertas ditandai dengan pertumbuhan dan berfungsinya
gonad dan organ seks tambahan. Akhir masa pubertas ditandai
oleh menarke dengan onset siklus ovulasi yang teratur.
Pubertas Diferensiasi dan perkembangan seksual 53
 Reproduksi wanita: I Siklus menstruasi

(b) Kontrol pertumbuhan folikel oleh hormon lut einisasi (LH)

dan hormon penetimulasi folikel (F9H)

uler tnr
FunAus
J Jtunr
rffiffi Reseplor
@^@'--..
ReEeotor
rl i

FOH
l;:
l
I

And,roqen Androqen ffi

Kor?u5 rtel | @I"?"u"oto,
Ae LekainLerna
*
EeLroqen
ILH
I

9el granJoea

?erf,umbuhan folikel
'"i,ii*^ ?roduksi
W ?rogegl,eron
oleh sel qranuloea

?ro4eeidron

Morfologi ovarium
I)
/\^/\
OO /A Z-.\
0g
Rekrul.men
tolikel
w
Folikel
dorninan
@e5 \/v

Korpus luleurn

54 Reproduksi wanita Reproduksi wanita: I Siklus menstruasi

Skenario klinis
Akhir masa pubertas pada wanita berkaitan dengan onset
siklus menstruasi ovulatoir yang teratur. Siklus menstruasi
mencerminkan perubahan hormonal kompleks yang melibatkan
ovarium, hipotalamus, dan hipofisis, serta ditandai oleh maturasi
(pematangan) folikel ovarium, ovulasi folikel dominan, dan
pembentukan korpus luteum. Hari pertama perdarahan adalah
hari pertama siklus dan menandai dimulainya fase folikular
yang memuncak pada lonjakan LH (hari 12-14), ovulasi, dan
mulainya fase luteal. Selama fase luteal, progesteron disekresi
oleh korpus luteum dan menyebabkan perubahan endometrium.
Bila tidak terjadi kehamilan, perubahan endometrium mengalami
regresi (kemunduran) pada akhir fase luteal dan menyebabkan
terjadi peluruhan dan mulainya perdarahan. Pada wanita normal,
siklus menstruasi berlangsun g 28 hari walaupun siklus ini dapat
menjadi kurang teratur pada akhir masa reproduksi.
Secara klinis, pemantauan siklus menstruasi bermanfaat
dalam menilai subfertilitas. Pemantauan tanggal siklus
harus dilakukan, termasuk mencari gejala lain seperti nyeri
abdomen bawah pada tengah siklus dan peningkatan sekret
serviks. Sekresi progesteron menyebabkan suhu tubuh basal
meningkat pada paruh kedua siklus dan peningkatan suhu
tubuh pagi hari sebesar 0,5oC menandakan mulainya fase
luteal. Pada penilaian gangguaan ovulasi, ultrasonografi
dapat digunakan untuk melihat perkembangan folikel dan
peningkatan konsentrasi progesteron serum pada hari ke-21
siklus mengkonfirmasi adanya ovulasi.
Organ reproduksi wanita
Organ reproduksi wanita meliputi ovarium, tuba Fallopii, uterus,
dan vagina (Gambar 24a). Ovarium memproduksi estrogen,
progesteron, dan ovum. Setelah ovulasi, ovum dilepaskan ke
dalam rongga abdomen, lalu dihanyutkan oleh fimbriae oviduk,
dan bergerak menuju tuba Fallopii. Di tempat ini ovum dapat
mengalami fertilisasi, dan ovum yang telah difertilisasi, disebut
morula, bergerak menuju uterus, di mana akan terimplantasi
dalam endometrium uteri dan tumbuh menjadi fetus. Biasanya,
hanya satu ovum yang dilepaskan dari ovarium pada setiap
siklus.
Siklus menstruasi
Fungsi utama sistem reproduksi wanita adalah menghasilkan
ovum dan memastikan ovum mengalami feftilisasi, mendapat
nutrisi dan lingkungan yang baik untuk tumbuh, dan
mengeluarkannya ke lingkungan luar dengan aman. Produksi
ovum tergantung pada pengaturan sejumlah kejadian tergantung-
hormon yang memuncak pada ovulasi (Gambar 24b). Pada
setiap siklus, di dalam ovarium terjadi perkembangan banyak
folikel atau kumpulan sel, namun hanya satu yang akan
berkembang penuh dan yang lain akan mengalami atresia
(degenerasi). Folikel berkembang di bawah pengaruh hormon
luteinisasi (luteiniaing hormone, LH) yang menstimulasi
Reproduksi wanita: I Siklus
produksi estrogen, dan hormon penstimulasi follkel (follicle
stimulating hormone, FSH) yang memacu pertumbuhan folikel
dan menginduksi reseptor LH (Gambar 24c). Sel- granulosa
ovarium memproduksi hormon protein, yaitu inlibin yang
dapat menekan sekresi FSH dari hipofisis. Telah diketahui
bahwa subunit inhibin dapat menstimulasi pelepasan FSH,
sehingga protein ini memiliki fungsi yang kompleks namun
penting dalam regulasi maturasi folikel.
Estrogen diproduksi oleh ovarium selama maturasi folikel,
dan menstimulasi proliferasi kelenjar pada bagian dalam
atau endometrium uteri, disebut fase proliferatif. Pada saat
yang sama, hormon tersebut menstimulasi sintesis reseptor
progesteron, sehingga mempersiapkan uterus untuk konsentrasi
progesteron yang tinggi. Hormon ini membuat endometrium
bersifat sekretorik sebagai persiapan untuk ovum yang telah
difertilisasi. Vagina juga mengalami perubahan secara siklik.
Pada saat estrogen meningkat, epitel vagina berproliferasi.
Jika fertilisasi tidak terjadi, maka pada akhir fase luteal,
epitel diinvasi oleh leukosit dan luruh digantikan oleh epitel
di bawahnya, sehingga terjadi pertumbuhan baru pada awal
siklus berikutnya.
Karakteristik lendir serviks bergantung pada keadaan
hormon. Selama fase folikular, lendir bersifat cair, namun
progesteron mengubah lendir ini menjadi lebih kental dengan
kanal-kanal kecil yang dilewati spermatozoa saat menuju
ovum.
Selama fase pr4ovulasi atau fase folikular, konsentrasi FSH
yang bersirkulasi rendah, namun karena konsentrasi estrogen
dan inhibin meningkat, keduanya terus-menerus memberi umpan
balik untuk menekan pelepasan FSH. Umpan balik negatif dari
estrogen menjaga LH tetap rendah pada fase folikular awal.
Namun, peningkatan konsentrasi estrogen pada akhir fase
folikular mensensitisasi gonadotrop hipofisis terhadap GnRH,
sehingga terjadi lonjakan LH masif praovulasi dan memicu
ovulasi.
Pada saat maturasi, folikel yang kini disebut folikel
de Graaf-memproduksi lebih sedikit estrogen dan lebih
banyak progesteron. Kedua hormon ini beker.ja sama dan
bersama dengan GnRH memproduksi pelepasan LH masif
ke dalam aliran darah. LH menyebabkan folikel ruptur dan
ovum dilepaskan. Folikel kemudian menjadi korpus luteum
yang mensekresi progesteron, dan masa pascaovulasi disebut
sebagai fase luteal dari siklus menstruasi. Jika fertilisasi tidak
terjadi, korpus luteum secara bertahap akan semakin sedikit
melepaskan progesteron lalu menghabiskan masa hidupnya
dan menjadi korpus albikans (white body). Arteri spiralis
mengkerut dan endometrium kolaps akibat kekurangan darah,
dan dinding akan luruh sebagai menstruasi. Kejadian-kejadian
di atas disebut sebagai siklus menstruasi, dan terjadi kurang
lebih setiap bulan selama masa reproduksi seorang wanita.
Siklus menstruasi bervariasi pada masing-masing individu,
namun rata-ratanya adalah 28 hari, terhitung sejak hari pertama
perdarahan dari vagina atau menstruasi.
menstruasi Reproduksi wanita 55
 Reproduksi wanita: ll Steroid ovarium

(a) Efek eelrogen (b) Komp onen lunqsional rese\or eolrogen

Daerah penqikalll9?9O
menstruasii
m aI;L)raot e? tf el v a qin a ; Atb (AF,1) Domain dimerieaai
lendir serviks lernih; I

p r olif e r a ei endom elr t um : D

ump an b alik hlp oNalarnus / c l/

.----r
hip ofeie: einNeaie r eeeryor

?roqesleron Daerah
pen1ikaL D a er ah p en 7ik af, h ormon
Efek DNA (AF 2)
estroqen
dalam (d) U li"r a s o n o gr afi o v a ri um p oliki slik
kehidupan

(c) Konsep sinlesis dalamkomparf,emen dan pelepasan steroid

seks dari lolikel

#w
l
ffi 7e)umlahfolikel Teninqkatan
J ?.-'er
erterot I'ar) o\ariL^
I }' .

feka inlerna
(e) Hirsutisme pada pasien denqan sindrom
Teof,osl,eron i Androsl,enedion ovarium polikisf,ik

5el qranulosa

Cairanfolikel

Skenario klinis
RB, seorang wanita berusia 24 tahun, datang ke dokter umum
dengan keluhan tumbuh rambut di dagu dan wajah, kulit
berminyak, dan berjerawat. Pertumbuhan rambut ini telah
berlangsung 5 atau 6 tahun, namun 2 tahun terakhir bertambah
parah sehingga ia harus mencukur dagunya tiga kali seminggu
dan menggunakan krim depilator (penghiiang rambut) yang dijual
bebas. Pada anamnesis, terungkap bahwa ia juga menyadari
pertumbuhan rambut berlebih di sekitar puting, pada abdomen
bagian bawah, dan pada punggung bagian barvah. Menstruasi
pefiamanya terjadi pada usia 12 tahun namun siklusnya lidak
pernah teratur; menstruasinya terjadi setiap 6-10 minggu dan
pada satu waktu ia pernah tidak mendapat menstruasi selama
4 bulan. Ia selalu 'kelebihan berat badan' namun ia mengalami
kenaikan berat sekitar 12 kg selama 2 tahun terakhir. Ibunya
juga mengalami ketidakteraturan siklus menstruasi dan mendapat
terapi subfertilitas sebelum mengandung RB. Nenek dari pihak
ibunya menyandang diabetes tipe 2. Pada pemeriksaan flsik, RB
dinyatakan menyandang obesitas dengan indeks massa tubuh 32
kg/m2. Ia mengalami hirsutisme bergantung-androgen dengan
skor Ferriman dan Galwey sebesar 16. Diagnosis sindrom
ovarium polikistik dikonflrmasi ketika pemeriksaan biokimiawi
menunjukkan peningkatan konsentrasi testosteron 3,2 nmol/L, LH
14,6UlL, FSH 3,3 U/L, dan ultrasonografi ovarium menunjukkan

56 Reproduksi wanita Reproduksi wanita: ll Steroid ovarium

pembesaran bilateral pada ovarium dengan sejumlah folikel
yang terletak di perifer. Setelah berdiskusi, ia diterapi dengan
pengaturan pola makan, olahraga, dan obat metformin. semuanya
untuk menutunkan resistensi insulin dan mengurangi sekresi
androgen ovarium. Kombinasi ini menghasilkan perbaikan pada
hirsutisme dan siklus menstruasinya lebih teratur.
Sindrom ovarium polikistik merupakan penyebab paling
sering untuk hirsutisme dan ketidakteraturan siklus menstruasi.
Pasien memiliki riwayat yang panjang, biasanya dimulai dari
menarke. Penting untuk melakukan penilaian pada wanita dengan
hirsutisme untuk menyingkirkan pasien yang memiliki riwayat
pendek dan gambaran virilisasi yang mengarah pada tumor
ovarium atau kelenjar adrenal yang mensekresi androgen.
Kerja fisiologis estrogen
Efek estrogen dapat diklasifikasikan secara kronologis ber-
dasarkan kejadian-kejadian reproduktif utama pada seorang
wanita (Gambar 25a). Secara keseluruhan, pengaruh utama
hormon ini adalah mempertahankan fertilitas.
Diferensiasi seksual. Selama perkembangan janin, estrogen
tidak dibutuhkan untuk diferensiasi dan perkembangan normal
pada genitalia dan organ seks tambahan, namun hormon ini
dibutuhkan untuk diferensiasi seksual pada otak.
Pubertas. Selama pubertas (lihat Bab 23), estrogen men-
stimulasi perkembangan stroma payudara, endometrium,
miometrium, dan vagina. Estrogen menyebabkan penutupan
epifisis dan penumpukan lemak yang khas pada jaringan
perifer.
Dewasa. Pada wanita dewasa, estrogen mempertahankan
siklus menstruasi dan karakteristik seksual sekunder wanita.
Estrogen memfasilitasi kerja progesteron dengan menstimulasi
sintesis reseptor progesteron, terutama pada otak dan uterus.
Kehamilan. Selama kehamilan, estrogen meningkatkan
aliran darah ke dan melalui uterus, menyebabkan hipertrofi
miometrium uteri, dan menstimulasi proliferasi duktus payudara.
Hormon ini meningkatkan retensi cairan dan menstimulasi
sintesis reseptor progesteron uterus. Sesaat sebelum parturisi
(melahirkan), estrogen menstimulasi sintesis reseptor oksitosin
Mekanisme kerja estrogen
Estrogen berada di aliran darah, sebagian besar terikat dengan
protein plasma, dan berdifusi ke dalam sel dan nukleus,(inti sel)
untuk berikatan dengan protein reseptor spesifik (Bab 4).
Dua bentuk utama reseptor estrogen telah ditemrikan, yaitu
ER-o dan ER-p. ER-a merupakan bentuk yang lebih menentukan
fungsi dan perilaku seksual, dan mungkin merupakan bentuk
reseptor yang bertanggungjawab untuk kanker payudara dan
kanker yang berkaitan dengan estrogen lainnya. Terdapat
bukti bahwa rasio ER-o,:ER-p merupakan determinan penting
bagi kesehatan dan penyakit, terutama yang berkaitan dengan
karsinogenisitas estrogen. Protein reseptor estrogen telah
ditemukan dan diketahui memiliki domain-domain multifungsi
yang berbeda (Gambar 25b). Reseptor tersebut memiliki
setidaknya dua lokasi fungsional untuk aktivasi transkripsi
(TAF-I dan 2; lihat juga Bab 4), suatu domain pengikat-DNA
yang mirip dengan reseptor pengikat-DNA, dan domain pengikat
hormon spesifik.
Androgen ovarium
Ovarium juga merupakan sumber produksi androgen yang penting
pada wanita. Androstenedion dan testosteron disintesis di lapisan
sel teka pada folikel yang sedang mengalami maturisasi di
bawah pengaruh LH. Keduanya berdifusi ke dalam sel granulosa
untuk mengalami aromatisasi membentuk estrogen (Gambar
25c). Androgen serta hormon steroid dan hormon peptida
lainnya yang diproduksi di folikel yang sedang berkembang
merupakan regulator lokal yang penting bagi fungsi ovarium
dan folikulogenesis. Pada wanita dewasa, banyak gangguan
fungsi reproduksi yang umum terjadi disebabkan oleh kelebihan
produksi androgen, kelainan folikulogenesis dan ovulasi, serta
subfertilitas yang berkaitan dengan efek perifer dari kelebihan
produksi androgen (Gambar 25d dan e).
Tabel 25.1 Sistem kategorisasi hirsutisme menurut Ferriman-Gallwey
(disingkat) .
Lokasi

di miometrium uteri. Oksitosin terlibat dalam pafiurisi melalui Bagian atas bibir 1: sedikit rambut pada batas luar, sampai
efek kontraktilitasnya pada uterus (lihat Bab 33). 4: kumis meluas sampai garis tengah
Efek metabolik. Estrogen menghambat resorpsi tulang, suatu Dagu l: sedikit rambut lang lersebar. sampai
kerja yang akan terlihat nyata setelah menopause, ketika estrogen 4: tertutup seluruhnya oleh banyak
rambut
berkurang. Estrogen mengurangi motilitas usus. Hormon ini
3 Dada l:rambut di sekitar areola. sampai
memengaruhi fungsi hati dengan menstimulasi sintesis protein, 4: tertutup seluruhnya
termasuk globulin pengikat hormon seks (sex hormone-binding 4 Punggung bagian l: sedikit rambut yang tersebar. sampai
globulin, SHBG) dan globuiin pengikat tiroksin (lihat Bab 12). atas 4: tertutup seluruhnya oleh banyak
Estrogen memengaruhi pembekuan darah dengan menstimulasi rambut
produksi faktor II, VII, IX, dan X, namun mengurangi agregasi 5 Punggung bagian l: rambut pada bagian sakrum. sampai
bawah 4: tertutup seluruhnya
trombosit. Hormon ini memiliki efek penting pada lipid 6 Abdomen bagian 1: sedikit rambut pada garis tengah,
plasma, menurunkan kolesterol total, meningkatkan HDL, dan atas sampai 4: tertutup seluruhnya
menurunkan konsentrasi LDL. 1 Abdomen bagian 1: sedikit rambut pada garis tengah,
Menopause menandai berhentinya masa reproduktif alami bawah sampai 4: pertumbuhan berbentuk
huruf V terbalik
wanita. Ovarium tidak lagi memproduksi ovum, dan sekresi
Lengan atas 1: pertumbuhan jarang, kurang dari seper-
estrogen berkurang, dan akhirnya terhenti. Gejala yang berkaitan empat permukaan ekstremitas. sampai
dengan menopause bervariasi antarindividu dan antarkelompok 4: te(utup seluruhnya oleh banyak
kultural. Instabilitas vasomotor menyebabkan hot flushes dan rambut
berkeringat, kekeringan vagina, dan peningkatan laju resorpsi Lengan bawah Bagian dorsal teftutup seluruhnya;
tulang, sehingga berpotensi menjadi osteopenia dan osteoporosis; l: sedikit rambut, sampai
4: sangat banyak
semuanya merupakan gambaran kekurangan estrogen dan gejala- 10 Paha Sama dengan lengan atas
gejala tersebut mereda dengan terapi pengganti estrogen' 1l Tungkai bawah Sama dengan lengan atas

Reproduksi wanita: ll Steroid ovarium Reproduksi wanita 57

 Reproduksi wanita: lll Kehamilan
(a) Kehamilan

)vummaf,ur
denqankorona
\ r
radiata 1 J r

9insiliotrofoblas

'@*ffi-@I ,- rronuut"ru
5lI;oNrofoblas

o,',,',lonur,"uu

'-@ GnRH
CRH
lu"nu"u,"ui

Awalpembelahan
TRH
sel pada ovum
9omatostatin
tJnit tef,o?laeenla
Minggukehamllan ,
-iI?r_.
(b) Kerja fi si ol o qi 5 p ro g e oN e ro n

Iermogenik
997- m en qh amb at, s ekr e si

GnKH: menqub ah penerim aan s eksu al

Vaqina-men^hambat
kornif'kaeiyang
dlinduksi eolroqien
Ovl duk-fi enebimula oj p e rAu mb uh an
dan perkemban4an untuk tranep or gamel;

Endo m et rium- m ensti mll a oi ? e rLumb uh an

Uterus
dar pe rkemb anqan rnt Lk im?lantaei
I

9ervlke* Ml om etdum- anli a st ro q en (m e n 6ura ngi

meninakalkan rcee?tor eetro4en): hiperpolarisaoi otol: .l
konsiatensi lendir m enurunkan sensrtivitas tre rha da? oksit'obin

(c) B o si
i nt e ei e e stri ol

EENron
Kolesterol Estradiol Eoiriol

Kolesterol Dt-lEA-9 Eslriol

I
v I

v
tI

?re4nenolon Eotron <-- DHEA 16-Affa-AH-DHENg

.t Eotradiol
?ro1eateron

"
?roqeef,aron
t
I DHEA-5 16-Affa-AH-DHElr5
I (AdrenalJ gat)
Koleo];eral

58 Reproduksi wanita Reproduksi wanita: lll Kehamilan

Fertilisasi dan implantasi
Pronukleus ovum dan sperma berfusi membentuk zigot, yang
sekarang memiliki jumlah kromosom diploid normal (Gambar
26a). Zigot membelah secara mitosis saat bergerak di sepanjang
tuba uteri. dan sekitar hari ke-3 setelah fertilisasi akan memasuki
uterus, dan mulai saat ini disebut morula. Sel morula terus
membelah membentuk rongga, disebut blastokista awal, terdiri
dari satu lapis sel'trofoblas dan embrioblas, sel inti dalam
yang akan membentuk embrio. Setelah implantasi' trofoblas
akan membentuk hubungan vaskular dengan sirkulasi maternal.
Setelah sekitar 2 hari di uterus, blastokista diterima oleh epitel
endometrium di bawah pengaruh estrogen, progesteron, dan
faktor endometrium lainnya. Proses terbenamnya blastokista
atau implantasi ini memicu 'respons desidua', yang meiibatkan
pelebaran rongga desidua untuk mengakomodasi pertumbuhan
embrio. Trofoblas yang invasif berproliferasi membentuk massa
sel protoplasmik yang disebut sinsitiotrofoblas, yang akan
membentuk sirkulasi uteroplasenta. Pada hari ke-10' embrio
akan tertanam seluruhnya dalam endometrium.
Jika ovum mengalami fertilisasi dan terimplantasi,
korpus luteum tidak mengalami regresi, namun telus men-
sekresi progesteron, dan pada hari ke-10 sampai 12 setelah
ovulasi, sinsitiotrofoblas mulai mensekresi human chorionic
gonadotrophirl (hCG) ke dalam ruang antarviii. Sebagian besar
tes kehamilan didasarkan pada deteksi hCG, yang mengambil
alih peran hormon luteinisasi (LH) dan menstimulasi produksi
progesteron, 17-hidroksiprogesteron, dan estradiol oleh korpus
luteum. Kadar hCG plasma mencapai puncak antara minggu
ke-9 dan ke-10 kehamilan, ketika fungsi luteal mulai berkurang,
dan pada minggu ke-20, baik fungsi luteal maupun hCG plasma
telah berkurang.
S insitiotrofoblas mensekresi hormon lain, human plac e ntal
lactogen (hPL), yang kadarnya dalam sirkulasi maternal (bukan
dalam sirkulasi janin) meningkat seiring dengan pertumbuhan
plasenta. Fungsinya mungkin menghambat produksi hormon
pertumbuhan maternal, dan juga memiliki beberapa efek
metabolik, terutama mencadangkan glukosa dan lipolitik'
kemungkinan melaiui efek anti-insulinnya. Akibatnya, plasenta
memberikan suplai glukosa, asam lemak bebas, dan asam amino
yang cukup untuk janin.
Korpus luteum mensintesis relaksin, yang merelaksasi otot
uterus. Hormon ini terdeteksi dalam vena ovarika, yang ada
selama masa kehamilan dan meningkat pada akhir kehamilan,
namun jarang ditemukan dalam plasma wanita yang tidak hamil'
Relaksin bekeria pada simfisis pubis, yaitu titik fusi tulang pubis,
membuatnya lembut dengan menkonversi jaringan ikatnya dari
konsistensi keras menjadi agak cair. Hal ini akan memfasilitasi
pelebaran pubis untuk memungkinkan fetus lewat. Relaksin
menimbulkan efek ini dengan meningkatkan sekresi dua
enzim, yaitu kolagenase dan aktivator plasminogen, keduanya
menghancurkan kolagen. Pada akhir kehamilan, relaksin dapat
disintesis oleh miometrium, desidua (membran mukosa yang
melapisi uterus saat kehamilan), dan oleh plasenta. ,
Plasenta, yang mengambil alih produksi hormon kehamilan
dari korpus luteum, merupakan bagian yang dinanlakan unit
fetoplasenta. Plasenta mencapai struktur maturnya pada akhir
trimester pertama kehamilan. Unit fungsionalnya adalah vili
korionik, terdiri dari inti tengah berupa jaringan ikat longgar,
dilapisi kapiler yang berhubungan dengan sirkulasi fetus. Di
sekitar inti terdapat dua lapisan trofoblas, yang lapisan dalam
yang terdiri dari sel-sel sitotrofoblas dan lapisan luar berupa
sinsitium. Plasenta bukan hanya merupakan organ endokrin,
namun juga menyediakan nutrisi bagi fetus yang sedang
berkembang dan membuang zat sisa fetus. Unit fetoplasenta
memproduksi banyak hormon yang dilepaskan oleh aksis
-
hipotalamus-hipofi sis-gonad.
Steroidogenesis
Konsentrasi progesteron meningkat secara progresif selama
kehamilan, dan fungsi utama hormon tersebut diperkirakan
adalah menghambat motilitas uterus bersama dengan relaksin,
sebagian dengan menutunkan sensitivitas uterus terhadap
oksitosin (Gambar 26b). Plasenta kekurangan l7-hidroksilase
sehingga tidak dapat memproduksi androgen. Hal ini
dilakukan oleh kelenjar adrenal fetus, dan androgen yang
dibentuk merupakan prekursor estrogen. Plasenta menkonversi
dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA-S) maternal dan feta
menjadi testosteron dan androstenedion, yang akan mengalami
aromatisasi menjadi estron dan estradiol.
Enzim lain yang kurang dimiliki plasenta adalah 16-
hidroksilase, sehingga plasenta tidak dapat langsung membentuk
estriol dan memerlukan DHEA-S sebagai substrat. Estriol
yang dibentuk oleh plasenta (Gambar 26c) dapat masuk
ke sirkulasi maternal, kemudian akan terkonjugasi di hati
untuk membentuk estriol glukoronida yang lebih larut, yang
diekskresi di urin, dan kadar estriol digunakan sebagai indeks
pertumbuhan fetus yang normal. Jika fetus tidak memiliki
kelenjar hipofisis, tidak ada ACTH yang diproduksi, dan tidak
ada DHEA-S sehingga tidak ada estriol. Akibat dari deflsiensi
estriol adalah persalinan terlambat dan kematian intrauterin,
kecuali jika dilakukan operasi caesar. Ibu dengan keadaan
demikian resisten terhadap pemberian oksi tosin. mengarahkan
dugaan adanya defisiensi reseptor oksitosin, yang normalnya
diinduksi saat kehamilan cukup bulan (aterm) oleh estradiol.
Peran penting esffogen lainnya adalah menstimulasi peningkatan
perlahan prolaktin plasma maternal. Prolaktin, yang merupakan
homon laktogenik postpaftum, berperan dalam kehamilan untuk
meregulasi penyimpanan dan mobilisasi lemak, dan membantu
mempertahankan homeostasis metabolik selama kehamilan.
Reproduksi wanita: lll Kehamilan Reproduksi wanita 59
 Reproduksi wanita: lV Parturisi dan laktasi

(a) Parturisi (b) Lakt aoi dan reneko isap

?eninqkaf,an r asio eelroqen / proqeaLeron
pada Vlasma naternal Ai?ol,alamL)e

I *1
TeninTkaLanrreeeplor oksltostn ? ada ul,erus

t zer lqlafaleirfe-i'
?enngkal,an ffiatilitae fi,eruo ?roet.adanain
Hipofids ?aolerior Hipoltsie anterior

I r ?e.-) 'Lr. I

I
@ i$ffi,fl

(c) ?enqontrolan eekreei prolaktin

r :?1F. :,

ylDopaminJ
(d) Menyusui
. 6,484 SItmulasibayi
(ernost)
Hipolsis
lor

TerLumbuhan payudara
Lakl;ogeneete
LuLeotrapik )liftlulaoi
?erLumbuhan rambul, putinq ouou
kelenjar eebasea
M emp erf,ahanka n re s e qlor LH

60 Reproduksi wanita Reproduksi wanita: lV parturisi dan laktasi

Parturisi dan laktasi
Faktor yang menstimulasi parturisi (kelahiran) pada
manusia sangat kompleks, dan mencerminkan serangkaian
kejadian terkait-endokrin yang berlangsung sinkron (Gambar
27a). Seiring peningkatan kadar estrogen selama kehamilan,
hormon ini menstimulasi peningkatan reseptor oksitosin pada
uterus. Fetus tumbuh dengan cepat menjelang kelahiran; sistem
hipotalamus-hipofisis menjadi matur dan mengaktivasi sistem
adrenal, menyebabkan peningkatan sekresi kortisol, dan terdapat
bukti bahwa fetus memproduksi oksitosin yang dibutuhkan
untuk dimulainya proses persalinan.
Kortisol diketahui bersifat penting pada inisiasi persalinan
beberapa mamalia, contohnya pada domba, namun belum
diketahui apakah korlisol fetus memegang peran penting yang
serupa pada parturisi manusia. Distensi uterus yang disebabkan
oleh pertumbuhan fetus dapatjuga berperan dalam peningkatan
sintesis reseptor oksitosin. Oksitosin, melalui reseptornya,
dapat juga menstimulasi sintesis prostaglandin (Pg), terutama
PgF2o dan PGE2. Prostaglandin merupakan sekelompok asam
lemak rantai panjang, tidak jenuh, dan teroksigenasi yang
memiliki efek nyata pada hampir semua jaringan, dan PGE2 dan
PgF2o bekerja melalui sistem second messenger cAMP untuk
meningkatkan Ca2* sitosol dan dengan demikian meningkatkan
kontraktilitas uterus. Keduanya memiliki peran terapeutik
pada induksi persalinan. Selama parturisi, terjadi penurunan
konsentrasi estrogen dan progesteron plasma maternal secara
drastis, namun tidak diketahui apa penyebab perubahan yang
cepat dan mendadak dari sekresi hotmon seks wanita ini selama
persal inan.
Terdapat bukti bahr.va donor asam nitrat mematangkan
serviks dan enzim nitrat oksida sintase mengalami upregulation
selama pematangan serviks spontan. Onset persalinan dikaitkan
dengan influks leukosit dalam jumlah besar, terutama limfosit
T, neutrofll, dan makrofag, ke dalam miometrium.
Laktasi dan refleks isap
Walaupun kadar prolaktin (PRL) plasma maternal sudah
meningkat sebelum kelahiran, namun perannya dalam kehamilan
belum diketahui. Selama kehamilan, payudara membesar,
akibat efek dari PRL, laktogen plasenta, kortisol, hormon
pertumbuhan, estrogen, dan progesteron terhadap pertumbuhan
sistem lobulus-alveolus payudara, namun laktogenesis tidak
terjadi. Estrogen dan progesteron menghambat produksi susu
melalui efek inhibisi langsung pada sintesis reseptor PRL.
Setelah kelahiran, konsentrasi kedua hormon seks tersebut
relatif rendah, dan PRL dapat memainkan perannya dalam
memacu laktogenesis. Laktogenesis dan sekresi susu dimulai
sesaat sesudah kelahiran. Susu diproduksi di sel yang melapisi
alveoli, dan tersusun dari laktosa (diproduksi dari glukosa),
protein susu, yang terpenting adalah kasein dan whey, lipid,
kation divalen, dan juga antibodi, yang digunakan ibu untuk
sementara mentransfer beberapa imunitas kepada bayi. Pada
manusia, beberapa obat juga terbawa dalam air susu dan hai
Reproduksi wanita: lV Parturisi dan
ini merupakan pertimbangan penting bagi ibu yang menjalani
pengobatan jangka panjang seperti antiepilepsi atau bagi ibu
yang mengalami ketergantungan obat.
Terdapat bukti bahwa PRL menstimulasi prodiiksi susu
melalui stimulasi sistem seconcl messenger fosfdlipase ,A2
dan peningkatan sintesis prostaglandin, yang menyebabkan
peningkatkan mRNA untuk kasein. Kortisol dan insulin bersifat
esensial bagi kerja PRL. PRL juga terbukti mengaktivasi
transpor K* dan Na+ melalui pengaruhnya pada pompa Na*/
K+ AIPase, yang terletak temtama di membran basolateral sei
epitel payudara.
Refleks isap. Sekresi PRL dari sel laktotrop hipofisis anterior
dikontrol oleh suatu refleks, yaitu refleks isap neuroendokrin
(Gambar 27b). Sekresi prolaktin normalnya berada dalam
kontrol inhibisi oleh dopamin (yang disebut faktor penghambat
prolaktin atau prolactin-inhibitory facror [PIF] dari hipotalamus.
Neurotransmiter GABA (gamma-aminobutyric acid) dapat
memediasi pelepasan PIF (Gambar 27c). Ketika ibu mulai
menyusui, stimulasi mekanis pada puting mengirimkan impuls
aferen melalui kolumna anterolateral korda spinalis, beberapa
impuis ini akhirnya menyatu pada nukleus supraoptikus
(SON) dan paraventrikularis (PVN) di hipotalamus. Oksitosin
dilepaskan dari terminal neurosekretorik pada hipofisis posterior
dan berjalan dalam aliran darah menuju kelenjar payudara,
tempatnya mengkontraksikan sel mioepitel payudara, sehingga
terjadi semprotan susu. Refleks yang sama ini mengurangi atau
menghilangkan efek inhibisi oleh dopamin, sehingga terjadi
pelepasan PRL dari hipofisis anterior.
Pengontrolan pelepasan prolaktin oleh otak sangat kompleks
dan belum sepenuhnya dimengerti. Peptida pelepas prolaktin
yang baru telah ditemukan pada hipotalamus, namun perannya
sebagai faktor pelepas PRL spesifik belum diketahui. Hormon
pelepas tirotropin (TRH), peptida vasoinhibitor (VIP), dan
angiotensin II bekerja pada hipotalamus untuk menstimulasi
sekresi PRL dari hipofisis anterior. Produksi susu diperlahankan
selama proses menyusui berlangsung. Pada beberapa masyarakat
miskin, seorang ibu dapat menyusui sampai 3 tahun, dan seiama
itu ia relatif infertil. Selama menyusui, sekresi gonadotropin
dari hipoflsis terinhibisi, dan produksi hormon seks tetap
rendah. Hal ini merupakan suatu kontrasepsi alami. Wanita
yang tidak menyusui akan kembali ke aktivitas siklik normal
dalam 4-5 minggu setelah melahirkan, sementara wanita yang
menyusui tidak mengalami perkembangan folikel ovarium
selama kadar PRL plasmanya tetap tinggi. Setelah penyapihan
atau berkurangnya isapan, sekresi estradiol dan LH meningkat,
menunjukkan bahwa fungsi ovarium normal telah pulih.
Prolaktin memiliki banyak efek lain baik pada pria
maupun wanita, banyak di antaranya masih belum sepenuhnya
dimengerti. Hormon ini dilepaskan saat stres, tidur, saat makan
dan berolahraga, dan terlibat dalam pertumbuhan rambut.
Selama siklus menstruasi normal, hormon ini mempefiahankan
produksi reseptor LH, dan juga mempertahankan reseptor LH
selama kehamilan.
laktasi Reproduksi wanita 61
 Reproduksi wanita: V Patofisiologi

(a) Profilhormon selama I jam menunjukkan baqaimanakadarhormonLH dan F1H pada wanita normal (i) dan
padawanila denqan amenoreaterkaitberalbadan (ii).?erhalikanhilanqnya pulsasi sekreaiLH danFSH pada (ii)

:l
l"
tD+
I
I
l

120 lBO 240 30a 420 4BO

Wakt.u (menlt)

l
I
(l)
I
I4

120 1AO 240 300 360 420

Wakl,u (rnenir,)
(i i)

Skenario klinis dan olahraga berlebih. Setelah berdiskusi, ia setuju untuk

Seorang mahasiswi sejarah berusia 19 tahun bemama CV datang
ke pusat kesehatan universitas meminta kontrasepsi oral. Dokter
melihat bahwa ia terlihat sangat kurus dan menanyakan riwayat
menstruasinya. CV menjelaskan bahwa menstruasinya dimulai
saat ia berusia 15 tahun dan walaupun siklusnya teratur selama
1 tahun, namun pada saat menstruasi ke-6, siklusnya menjadi
sangat intemiten dan akhirnya terhenti saat ia berusia 17 tahun.
Ia menyadari penampilannya sangat kurus dan menyukai hal
itu. Ia mulai berolahraga lari selama hari sekolah dan biasanya
berlari 10 mil empat sampai lima kali seminggu dan berlatih di
gym beberapa kali seminggu. Pada pemeriksaan fisik, indeks
massa tubuhnya 16,5 kglmz.Ia memiliki karakteristik seksual
sekunder normal dan tidak terdapat temuan fisik abnormal
lainnya. Pemeriksaan biokimiawi menunjukkan LH 1,2 UlL,
FSH 0,9 U/L, estradiol 54 nmol/L, dan prolaktin 235 mIJlL. la
didiagnosis amenorea hipotalamus terkait berat badan rendah
mencoba menaikkan berat badan dan satu tahun kemudian
indeks massa tubuhnya menjadi 20,5kg1m2, dan menstruasinya
menjadi teratur.
Patofisiologi reproduksi
Gangguan fungsi reproduksi pada wanita ditandai dengan
ketidakteraturan menstruasi (Tabel 28.1 ).
Amenorea primer dan keterlambatan pubertas sebaiknya
diperiksa karena pada sebagian besar kasus penyebab seriusnya
dapat diketahui dan harus diobati (Tabel 28.2).
Amenorea sekunder. Terdapat sejumlah penyebab
amenorea sekunder (Tabel 28.3), semuanyajarang terjadi pada
amenorea primer. Pada setiap kasus perlu dilakukan anamnesis
dan pemeriksaan fisik yang lengkap. dan juga pemeriksaan
penunjang endokrin yang tepat untuk menentukan penyebab.
Pasien dengan kegagalan ovarium primer dapat memiliki riwayat

62 Reproduksi wanita Reproduksi wanita: V Patofisiologi

Tabel 28.1 Tabel 28.3 Penyebab amenorea sekunder

Tipe Karakteristik Gangguan Contoh

Amenorea Definisi-belum mengalami menstruasi sampai usia Kegagalan ovarium primer Kegagalan ovarium autoimun
primer 16 tahun Sindrom ovarium resisten
Radioterapi/kemoterapi
Jarang
- setiap kasus sebaiknya diperiksa menyeluruh Pascainfeksi
Penyebab amenorea sekunder dapat muncul sebagai
amenorea primer Pascaoperasi
Amenorea Definisi tidak mengalami menstruasi selama 6 Disgenesis gonad
sekunder bulan atau lebih pada wanita yang telah mengalami Kegagalan ovarium sekunder Hiperprolaktinemia
menstruasi sebelumnya Tumor hipotalamus hipofisis
Sering-penting untuk menyingkirkan gangguan Sindrom sella kosong (empty selkt)
aksis hipotalamus hipofi:is-ovarium lang jarang Sindrom Sheehan
Oligomenorea Definisi-siklus menstruasi yang jarang, tidak teratur Radioterapi/kemoterapi
dan tidak memiliki pola Pascaoperasi
Sering-diagnosis paling sering adalah PCOS Gangguan fungsional Amenorea terkait berat badan
Amenorea terkait olahraga
Psikogenik
Tabel 28.2 Penyebab amenorea primer Penyakit berat
Hipogonadisme hipogonadotropik
Gangguan idiopatik
Sindrom Turner
Sindrom or arium polikisLik
Disgenesis gonad
Gangguan traktus genitalia
Bentuk disgenesis gonad lain yang
Tumor ovarium Pensekresi androgen
jarang , Pensekresi estrogen
Disgenesis traktus genitalia
Gangguan diferensiasi Hermafrodit sejati
genital Pseudohermafroditisme pria dan wanita
Sindrom insensitivitas
ovarium
Perubahan komposisi tubuh, terutama penumnan massa lemak,
Radiasi atau kemoterapi
gonad merupakan hal krusial bagi perubahan hipotalamus berupa
Penyakit hipotalamus- Hipogonadisme hipogonadotropik gangguan sekresi GnRH, hilangnya pulsasi gonadotropin, dan
hipofisis Kombinasi defi siensi hor:rnon hipofi sis hipogonadisme hipogonadotropik (Gamb at 28a).
Radioterapi,&emoterapi
Tumor hipotalamus-hipofi sis
Terapi pada amenorea terkait berat badan dan olahraga
Keterlambatan pubertas Pertumbuhan terlambat adalah meningkatkan berat badan dan mengurangi olahraga.
Penyakit kronik Kedua hal ini akan mengembalikan siklus ovulasi normal
Gangguan psikologis
dan potensi reproduksi, namun mungkin memerlukan terapi
Sindrom ovarium polikistik
jangka panjang oleh tim multidisiplin dari ahli endokrin,
ahli nutrisi, dan psikolog. Jika tidak diterapi, amenorea
hipotalamus dikaitkan dengan penurunan densit4s mineral
gangguan autoimun lainnya atau terapi keganasan sebelumnya. tulang dan akhirnya menyebabkan osteoporosis. Wanita dengan
Pasien dengan prolaktinoma biasanya datang dengan gambaran hipoestrogenemia jangka panjang sebaiknya diperiksa densitas
kelebihan prolaktin, seperti galaktorea. tulangnya. dan jika terdapat osteopenia atau osteoporosis yang
Amenorea hipotalamus. Istilah'gangguan fungsional' ini signiflkan, diterapi dengan terapi pengganti estrogen.
digunakan untuk mendeskripsikan sekelompok kondisi di mana Sindrom ovarium polikistik. Pasien dengan sindrom
tidak terdapat abnormalitas struktur atau abnormalitas sintesis ovarium polikistik (polycystic ovary syndrome, PCOS) atau
endokdn dalam aksis hipofi sis--ovarium. Amenorea hipotalamus hiperplasia adrenal kongenital non-klasik biasanya datang
biasanya disebabkan oleh diet untuk mengurangi berat badan, dengan oligomenorea dan tanda kelebihan androgen lainnya
sering kali dengan olahraga berlebih agar tetap langsing, dan (Bab 25). Terapinya ditujukan pada gejala hiperandrogenemia
terlihat pada atlet, pada wanita dengan anoreksia nervosa dan dan mengembalikan siklus menstruasi nonnal dengan tujuan
yang mengalami stres dalam bentuk lain, baik stres fisik maupun utamanya adalah fertilitas. Wanita dengan PCOS dapat juga
psikologis. Ini merupakan penyebab amenorea sekunder yang menunjukkan gambaran lain hiperinsulinemia, seperti obesitas
paling sering ditemukan di klinik endokdn. dan rendahnya kadar kolesterol HDL. Dalam jangka panjang,
Walaupun penurunan berat badan sampai l07a di bawah risiko diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular meningkat,
berat badan ideal biasanya dikaitkan dengan amenorea, sehingga penurunan berat badan dan olahraga berperan penting
namun terdapat variasi yang luas pada masing-masing wanita. dalam tata laksana klinis pasien seperti ini.

Reproduksi wanita: V Patofisiologi Reproduksi wanita 63

 Reproduksi wanita: Vl Kontrasepsi

(a) Kontrasepsi dan pengonlrolan fertilitas

l',ombinasi ---l ler^oqetl
L ok a si g en q o nf,r ol a n f err,ilit, a O o'oaestooen
Konlraee?.i 3el 'rcnsial I
oral ?roqestaqen saja
Trogestaqen
?ascakoilue

rn Al at; kont r as e pei dal am rahim

s KonL?aee?ei
co
\
s
o'
hormonallain
y an g m el ep askan

lnje?si depo
?ra qeoteron

sO \ ?roleoteron
s sd
o
s Maoalah kllnio denqan kontrasepsi oral
d
=

64 Reproduksi wanita Reproduksi wanita: Vl Kontrasepsi

Skenario klinis
Terdapat banyak sediaan kontrasepsi oral di pasar dan pilihan
sebaiknya ditujukan pada sediaan dengan konsentrasi estrogen dan
progesteron paling rendah yang dapat mengontrol siklus dengan
baik. Kontrasepsi oral kombinasi (combined oral contraceptive,
COC) dapat juga digunakan untuk mengobati sejumlah kondisi
ginekologis dengan ketidakteraturan siklus, menoragia, atau
dismenorea. Selain pil progesteron sala Qtrogesterone only
pill,POP), alat kontrasepsi dalam rahim yang melepaskan
progesteron secara lokal dalam endometrium juga tersedia
(Mirena Intrawterine Systems, Schering Health) dan digunakan
baik sebagai kontrasepsi maupun sebagai terapi endometriosis
dan gangguan menstruasi lainnya yang disertai nyeri.
COC dikontraindikasikan bagi wanita hamil atau yang
memiliki riwayat penyakit kardiovaskular, masalah serebro-
vaskular, gangguan hati tertentu, dan masalah ginekologis yang
belum didiagnosis. Efek samping harus dipantau, termasuk
pengukuran tekanan darah secara teratur.
Kontrasepsi oral
Kontrasepsi oral merupakan pengontrolan fertilitas dengan
derivat hormon seks sintetik aktif oral (Gambar 29a).
Kontrasepsi oral kombinasi (COC) mewakili bentuk
estrogen dan progestagen yang paling iuas digunakan, dan
merupakan metode paling efektif dan dapat diandalkan untuk
mencegah kehamilan di banyak negara yang menyediakan
kontrasepsi ini secara luas. COC bekerja dengan mencegah
ovulasi melalui inhibisi umpan balik negatif pada pelepasan
gonadotropin. Wanita yang mengonsumsi COC tidak
menunjukkan peningkatan FSH pada fase folikular awal,
ataupun peningkatan FSH dan LH pada pefiengahan siklus. COC
dikonsumsi setiap hari selama 2l hari dan tidak dikonsumsi
selama 7 hari, untuk menginduksi perdarahan. COC dapat
juga bekerja langsung pada uterus dan serviks. Lendir serviks
menjadi lebih kental, kemungkinan untuk menghambat penetrasi
spenna, dan endometrium tidak berkembang ke kondisi yang
baik bagi implantasi.
COC sekuensial memungkinkan penggunanya mengonsumsi
estrogen saja setiap hari selama 14*16 hari, lalu mengonsumsi
eshogen dan progestagen bersamaan selama 5-6 hari, kemudian
tidak mengonsumsi pil selama 7 hari; tujuannya adalah untuk
menyerupai siklus alami.
Keuntungan penggunaan COC. COC merupakan kontra-
sepsi yang dapat diandalkan dan bersifat reversibel, serta
memiliki keuntungan lain berupa berkurangnya dismenorea
dan menoragia, penyakit payudara jinak, dan berkurangnya
risiko kanker ovarium dan endometrium.
Kerugian penggunaan COC. Terdapat sedikit peningkatan
angka kejadian tromboemboli vena pada seluruh wanita yang
mengonsumsi COC, dan adanya riwayat penyakit tromboemboii
atau faktor risiko tromboemboli lainnya, seperti obesitas,
imobilitas, atau adanya riwayat tersebut dalam keluarga,
merupakan kontraindikasi kontrasepsi ini. Terdapat peningkatan
risiko penyakit vaskular arteri dan COC sebaiknya dihindari
pada wanita yang berusia lebih tua, terutama wanita perokok
dengan obesitas dan/atau hipertensi. Kontraindikasi relatif
lainnya adalah migren dan sejumlah gangguan hati yang jarang.
COC sebaiknya tidak diberikan pada wanita dengan riwayat
kanker payudara atau traktus genitalia.
Pil progestagen saja (POP; mini-pil) diperkenalkan untuk
menghilangkan efek simpang penggunaan estrogen yang pernah
dilaporkan. Progestagen menghambat pelepasan FSH dan LH
namun sebagian besar kerjanya adalah dengan mengentalkan
lendir serviks dan menyebabkan atrofi endometrium.
Tingkat kepercayaan metode ini tidak setinggi COC, angka
keberhasilanny a 97 -98Vo, sedangkan COC 99 7o. Efek simpan g
kontrasepsi oral pil progestagen saja adalah: amenorea;
perubahan HDL dan LDL plasma*penurunan konsentrasi HDL
dan peningkatan LDL plasma; perdarahan sela dan 'spotting';
dan respons abnormal terhadap tes toleransi glukosa.
Kontrasepsi emergensi menggunakan levonorgestrel dan
efektif jika dosis pertama dikonsumsi dalam 72 jam setelah
hubungan seksual yang tidak aman. Terapi ini membuat
endometrium tidak kondusif bagi blastokista dan kemudian
diikuti perdarahan yang dapat menjadi banyak.
Kegunaan lain dari estrogen
Terapi pengganti hormon (hormone replacement therapy,
HRT) merupakan penggunaan hormon seks untuk menggantikan
kekurangan hormon endogen akibat berhentiriya fungsi
ovarium siklis pada masa menopause atau pada wanita yang
mengalami hipogonadisme dengan berbagai alasan. HRT
diberikan dalam bentuk dosis estrogen harian sekuensial,
bersama dengan progesteron pada wanita dengan uterus intak
untuk mencegah risiko hiperplasia endometrium dan keganasan.
Terdapat sejumlah sediaan HRT dalam bentuk tablet, patch
transdermal, dan krim. Keuntungan dan kerugian penggunaan
HRT sebaiknya diperhitungkan dengan mempertimbangkan
semua gejala menopause dan sebaiknya tidak dikonsumsi lebih
dari 5-10 tahun, mengingat adanya peningkatan risiko penyakit
kardiovaskular dan kanker payudara. Tidak ada data yang cukup
baik mengenai ini, namun wanita hipogonad sebaiknya diterapi
sampai perkiraan usia menopause.
Reproduksi wanita: Vl Kontrasepsi Reproduksi wanita 65
 Reproduksi pria: I Testis

(a) Kontrol hormonal pada fungsi reproduksi pria (c) Metab olisme te slo sleron

lF< o .- ?e-itakL
ui/ot7b^ru. l-----*fEJ-;.
-l-]-*7---> Andro4enil

I on<H I l--+ anabottt

).t-
---> tt ,e
<"
I

Tee-.oer-o.'cr

'&)uiponsi" t - I

AelLeydig
EpiIeI
eeminiferue

Fakl;or +
menyeru?ai
GnRH m3L.
I,
lnhibin
9d)e1Loli
,;;.
)nntotn

(b) Sint e si s t e sl o ele ro n di te oli o

CHz cHz
fn' I I

C:A c-a

aJ ..-.- aJ .....-

,"c0- ,{fr" Tre4nerolon Troqesteron "i 17 -Hiirck5i?rcqeeteron

I i,, c-a
I
I

9H.
I

C:O

17 -lidroksipreqnenolon 17 -Hidroksiproqeeteron Androstenedion TeeNosl,eron

L-.g* ---l (d) M ekanieme ke rja a ndroge n

) ehidr o epi an drosteron (D HEA)

?ralein e Teef,osleron
plasma

i --.---1 Protein {- mRNA

i DHT Dihidrol,eetoeteran i

,,,'." gs]

66 Reproduksi pria Reproduksi pria: I Testis

Skenario klinis
Fertilitas normal pada pria dihasilkan oleh interaksi kompleks
antara fungsi-fungsi genetik, autokrin, parakrin, dan endokrin.
Kontrol endokrin terhadap fungsi reproduksi pria bergantung
pada aksis hipotalamus-hipofisis-testis yang intak. Testis
memiliki peran ganda-produksi spermatozoa serta sintesis
dan sekresi testosteron yang diperlukan untuk perkembangan
dan pemeliharaan karakteristik seksual sekunder dan penting
untuk mempertahankan spermatogenesis. Fungsi-fungsi ini
bergantung pada hormon gonadotropin hipofisis; hormon
luteinisasi (LH; diperlukan untuk menstimulasi sel Leydig testis
untuk memproduksi testosteron); dan hormon penstimulasi
folikel (FSH; diperlukan untuk perkembangan testis imatur
dan kemungkinan berperan pada spermatogenesis dewasa).
Produksi gonadotropin tedadi sebagai respons terhadap stimulasi
GnRH hipotalamus. Testosteron memberikan umpan balik
negatif terhadap sekresi LH dan FSH. Hormon inhibin-p, yang
juga disintesis oleh testis, berperan sebagai regulator spesifik
bagi FSH. Dalam keadaan kegagalan tubulus seminiferus
primer, konsentrasi testosteron yang rendah dikaitkan dengan
peningkatan gonadotropin, sedangkan pada keadaan penyakit
hipotalamus hipofisis, konsentrasi gonadotropin rendah
(kegagalan testis sekunder).
Spermatogenesis bergantung pada availabilitas testosteron.
Pada kegagalan tubulus seminiferus primer, defisiensi androgen
disebabkan oleh beberapa panyebab, antara lain: defek genetik
pada kromosom Y dan gen reseptor gonadotropin, inflamasi
testis sebelumnya seperti orkitis karena gondongan (mumps),
dan kemoterapi atau radioterapi untuk keganasan. Pasien
dengan tanda defisiensi androgen dan azoospermia dikaitkan
dengan peningkatan kadar gonadotropin (hipogonadisme
hipergonadotropik). Terapinya adalah dengan terapi pengganti
androgen dengan penilaian dan tata laksana di pusat fertilitas.
Testis
Testis merupakan gonad pria dan fungsi primernya adalah
produksi spermatozoa dan testosteron. Spermatozoa diproduksi
di dalam tubulus seminiferus dan testosteron disintesis di dalam
sel Leydig. Pada manusia, kedua testis terletak dalam skrotum,
dengan panjang sekitar 5 cm dan diameter sekitar 2*3 cm.
Testis berada dalam selubung kapsul jaringan ikat yang disebut
tunika albuginea, dan terdiri dari sejumlah tubulus seminiferus
kontortus. Pada setiap testis, tubulus-tubulus menyatu menjadi
rete testis, dan membuka untuk memberi makan duktulus pada
epididimis. Epididimis memiliki kepala dan ekor; bagian ekor
inilah yang memberi makan pada vas deferens.
Tubulus seminiferus terdiri dari lapisan luar berupa jaringan
ikat dan otot polos, dikelilingi oleh lapisan dalam yang
mengandung sel Sertoli. Tertanam di dalam dan di antara sel-sel
Sertoli terdapat sel germinal yang memproduksi spermatozoa.
Spermatozoa dilepaskan ke dalam lumen tubulus dan disimpan
di bagian ekor epididimis. Sel Leydig, yang disebut juga sel
interstisial, terletak di antara tubulus-tubulus seminiferus dan
mensekresi testosteron.
Pengontrolan fungsi testis (Gambar 30a). Hipotalamus
mengirimkan pulsasi episodik (sekitar 90 menit sekali) berupa
GnRH ke sel gonadotrop hipofisis anterior, yang mensekresi
FSH dan LH (Bab 5). LH bekerja pada sel Leydjg, tempat
hormon ini menstimulasi produksi testosteron melalui sistem
second messenger cAMP. FSH bekerja pada sel Sertoli, yang
merupakan tempat di mana FSH ini, bersama dengan testosteron,
akan menstimulasi cAMP dan spermatogenesis. Terdapat
bukti bahwa FSH, kemungkinan bersama dengan prolaktin,
meningkatkan jumlah reseptor LH pada sel Leydig. Hormon
lain yaitu inhibin, diproduksi oleh testis, kemungkinan oleh sel
Sertoli. Inhibin merupakan suatu polipeptida yang menghambat
pelepasan FSH dari kelenjar hipoflsis meialui efek umpan balik
negatif.
Biosintesis testosteron di dalam sel Leydig berasal dari
kolesterol yang dikonversi menjadi pregnenolon (Gambar
30b). Pada manusia, sebagian besar pregnenolon berada dalam
bentuk 17-hidroksilasi dan kemudian mengalami pembelahan
rantai samping menjadi 17-ketosteroid, yang kemudian
dikonversi menjadi testosteron. Begitu masuk dalam darah,
sekitar 957o testosteron terikat dengan protein plasma, terutama
dengan globulin pengikat hormon seks (sex hormone-binding
globulin, SHBG), dan dengan albumin. Testosteron mengalami
metabolisme menjadi metabolit inaktif terutama di hati.
Metabolit inaktif tersebut adalah androsteron dan etiokolanolon
(Gambar 30c) yang kemudian diekskresi sebagai glukuronida
dan sulfat yang lar,r-rt.
Mekanisme kerja testosteron. Testosteron tidak hanya
bekerja sebagai hormon, namun juga sebagai prohormon. Di
sel target, testosteron dapat direduksi menjadi metabolitnya
yang mengalami reduksi 5o,, yaitu 5a-dihidrotestosteron (DHT;
Gambar 30d), dan juga diaromatisasi menjadi estradiol. Pada
jaringan yang sangat bergantung pada androgen sepgrti prostat,
testosteron berdifusi ke dalam sel dan dikonversi menjadi
5q,-dihidrotestosteron. Ini merupakan androgen aktif dalam
kelenjar prostat. DHT berikatan dengan reseptor androgen
intranuklear yang menstimulasi transkripsi. Reseptor androgen
juga dapat berikatan dengan testosteron dan, dalam jumlah yang
lebih sedikit, dengan progesteron. Oleh karena itu, reseptor
androgen dikatakan memiliki struktur yang sangat homolog
dengan reseptor progesteron, walaupun keduanya merupakan
tipe reseptor yang berbeda dalam subfamili reseptor steroid
yang lebih besar (lihat Bab 4). Reseptor androgen memiliki
domain pengikat-hormon dan regio pengikat-DNA, yang terdiri
dari dua jari zink (lihat Bab 4).
Antiandrogen telah disintesis dan berkompetisi dengan DHT
pada lokasi reseptornya. Antiandrogen ini dibuat berdasarkan
struktur progesteron, contohnya siproteron, siproteron asetat
(CA), dan flutamid. Pada pria, CA menyebabkan atrofi pada
prostat dan vesikula seminalis, dan penurunan libido. CA akan
menghambat pertumbuhan akne pada remaja. Pada wanita,
CA digunakan sebagai terapi virilisasi dan hirsutisme pada
pasien dengan sindrom ovarium polikistik (Bab 28). Inhibitor
5a-reduktase finasterid juga efektif.
Reproduksi pria: I Testis Reproduksi pria 67
 Reproduksi pria: ll Kerja androgen
(b) Konr,rol hormonal pada funqsi reproduksi pria

,--.--\
Kehilan1an )ibtdo

Terlumbuhan
janqquLkuranq
TerLumbuhan
rambut. lubuh kurang
Aeieoporosis F el;us: dif erenei aai s eksu al
D ew as a : inhibisi s ekr esi
?roporsitubuh
gonadotroVrn, libido
eunukoid

Orqan qentla) kect)

Kegagalan ereket
TuberLas perlumbuhan Fefus:diferensiasi Dewasatrambul
oNoI skelet; ?enut)?an danVerLurnbuhan ronLak,ffiem?er-
epifisis: suara menjadl dukl;usWolf\t: Iahankan
bera! perlumbuhan difereneiasi dan a?ermaioqeneoio,
rambut; perl;umbuhan perVumbuhan memperlahankan
penis dan skrolum; qenlf,dia ekst erna ekoterna
perLumbuhan organ dan
^eniLalia
orqan seke
seksLambahan; tambahan;
dlmulainya e?erma- efek anabolik
Noaenegig
(c) 1permalogenesis pada manusia

Al1permaLoqonia
Tabel31.1
ArOpermalogonia ?enyebab hip oqonadisme hi?oqonadotro?ik pada pria

AaOpermatoqonia GeneLik
9indromKallman
Aa 9perrnat ogonia Mufasi reveplor GnRH
KeEerl amb atan p ub e $ ae ka n a nal
HipoI;alamus 'ifru.i
.
B 1Vermaloqon a Turn : kr a nio f a (i n gi o m
o r a, di e 6er min am a
ln?,ltraai: sarkoi d ozis, hist toeitoslo
3?ermataoit ?ae c ar a dioter api at a u ke m o\ a r a ?i
?r rner ?embelahan Hipofreis
metooia Tumor
9?ermataeil,
lnfark atau perdarahan
ocktnder
Trauma
Traumakepala
Funqeiotal
Tenucunan beraLbadan
?enyakiL
ldto?at
^bl,efiik
S2ermaLid iK

Hi?o q a n adi6m e hip o q a n a d W ro pik idlo p atik

)bat -ovavan
, SNeraidanabolik ,

Lainnya (jarang)
9 ndromPrader ,/t/ill
Dadan residu 5indr am Laur en ce-W ao n -fi ie dl
Hiverplaeiaadrenatkor,e:nital :

SVerrraNozoa

Skenario klinis pelepasan gonadotropin sehingga konsentrasi androgen

Efek dari kegagalan kerja androgen paling baik terlihat pada menjadi rendah (Tabel 31.1). Gambaran klinis hipogonadisme
pasien hipogonadisme hipogonadotropik (Gambar 3 1 a). Keadaan hipogonadotropik bergantung pada onsetnya. Pria yang
ini disebabkan oleh kegagalan sekresi GnRH oleh hipotalamus mengalami kondisi tersebut setelah pubertas akan menunjukkan
atau oleh penyakit hipof,sis yang menyebabkan gangguan gambaran kegagalan testis sekunder (libido kurang, hilangnya

Reproduksi pria Reproduksi pria: ll Kerja androgen

karakteristik seksual sekunder, dan subfertilitas). Jika timbul
sebelum pubertas, anak lakilaki akan mengalami keterlambatan
atau kegagalan pubertas yang lebihjarang, kondisi ini terjadi saat
masa neonatus dengan akibat kriptorkismus dan mikropenis.
Hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik mencakup pasien
yang tidak memiliki abnormalitas dalam anatomi hipotalamus dan
hipofisis serta tidak mengalami gangguan endokrin terkait. Sebagai
contoh, pasien AB datang ke klinik endokrin pada usia 16 tahun.
Ia mengalami gejala keterlambatan pubefias, tanpa karakteristik
seksual sekunder, namun selalu lebih tinggi dibandingkan teman-
temannya di sekolah. Pada saat anamnesis. ia menyadari sensasi
penghiduannya buruk dan orangtuanya membenarkan hal ini.
Pada pemeriksaan fisik, tinggi badannya terletak pada persentil
ke-75, namun penilaian pubertas menunjukkan tidak ada bukti
maturasi seksual. Pemeriksaan nervus kraniaiis satu menunjukkan
anosmia. Hipogonadisme hipogonadotropik dikonfirmasi
secara biokimiawi-LH 0,4 UlL, FSH 0,6 U/L, testosteron
5,3 nmolil, prolaktin 145 mUlL, TFT dan kortisol normal.
MRI menunjukkan kelenjar hipofisis normal dan scan khusus
hipotalamus menunjukkan abnormalitas yang sesuai dengan
sindrom Kallman. Ia kemudian diterapi dengan gonadotropin
untuk menginduksi perkembangan pubertas. Sindrom Kallman
disebabkan oleh kegagalan migrasi neuron GnRH dari bulbus
olfaktorius ke nukleus arkuatus hipotalamus pada usia fetus dini.
Bentuk gangguan yang terkait kromosom X maupun bentuk
autosomal telah dipahami, dan mungkin berhubungan dengan
defek garis tengah lainnya serta sinkinesia.
Kerja testosteron
Kerja testosteron (Gambar 3lb) adalah memunculkan dan
mempertahankan fungsi pada pria dan mempertahar.rkan libido
pada wanita. Kerja testosteron dapat diklasifikasikan secara
garis besar menjadi androgenik dan anabolik.
Otak dan korda spinalis. Pada burung dan mamalia,
testosteron menyebabkan diferensiasi seksual pada otak janin.
Otak janin mengandung reseptor androgen dan estrogen yang
memediasi kerja testosteron ini. Pada janin tikus, testosteron
bekerja untuk melindungi neuron dari kematian sel.
Pada tikus jantan dewasa, nukleus preoptikus medialis
di otak berukuran lebih besar daripada tikus betina, namun
diferensiasi ini tidak terjadi jika si jantan dikebiri selama periode
kritis diferensiasi seksual otak. Sebaliknya, jika tikus betina
diinjeksi testosteron pada masa neonatus, ia akan mengalami
perkembangan regio preoptik medialis menjadi seukuran
dengan tikus jantan. Proses kastrasi (kebiri) pada tikus dewasa
menyebabkan badan sel dan akson neuron motorik yang terlibat
dalam kopulasi jantan menjadi mengkerut; ukuran akan kembali
normal setelah dilakukan penggantian androgen. Walaupun tidak
ada bukti mengenai efek testosteron tersebut pada manusia,
namun terdapat bukti bahwa testosteron menyebabkan perubahan
pada otak janin selama periode diferensiasi seksual otak yaitu
sekitar minggu ke-6.
Perilaku. Pengaruh pasti testosteron terhadap perilaku
belum diketahui karena keterbatasan metode penelitian. Pada
manusia, tampaknya tidak terdapat hubungan antara kadar
testosteron plasma dengan perilaku seksual atau agresif.
Tampaknya perilaku memiliki pengaruh besar terhadap produksi
testosteron, karena stres mengurangi produksi, seperti halnya
depresi dan perilaku mengancam dari orang lain. Pada koloni
primata, pejantan yang kedudukannya lebih rendah memiliki
prolaktin lebih tinggi dan kadar testosteron plasmanya jauh
lebih rendah.
Kerja perifer testosteron
Peran fundamental testosteron bersama dengan FSH adalah
mempertahankan spermatogenesis. Saat ini diyakini bahwa
FSH menstimulasi sel Serloli untuk memproduksi cAMP yang
menstimulasi sintesis protein spesifik yaitu protein pengikat
androgen (androgen-binding protein, ABP), yang disekresi ke
daiam lumen tubulus seminifems. Sel Sertoli juga memproduksi
nutrisi yang dibutuhkan untuk pefiumbuhan dan diferensiasi
spermatozoa. LH menstimulasi sel Leydig untuk memproduksi
testosteron, yang berikatan dengan ABP, dan kompleks tersebut
membawa testosteron mendekat ke spermatosit yang sedang
berkembang. ABP mungkin juga berfungsi meningkatkan
konsentrasi lokal testosteron dan mentranspor hormon ini ke
epididimis. Sel Leydig juga mensintesis estrogen yang berikatan
dengan ABP, dan bersifat esensial bagi spermatogenesis yang
normal. Hormon pertumbuhan bersifat esensial bagi pembelahan
awal spermatogonia.
Spermatogenesis (Gambar 31c). Sekitar 120 juta sperrna
diproduksi setiap hari oleh testis manusia dewasa muda.
Sebagian besar sperma disimpan di vas deferens dan ampula
vas deferens, dan akan tinggal di sini dan tetap bersifat fertil
sampai setidaknya 1 bulan. Saat disimpan, sperma bersifat inaktif
akibat beberapa faktor inhibitor, dan akan teraktivasi saat berada
di uterus. Di dalam'saluran reproduksi wanita, sperma bertahan
hidup paling lama 1 atau 2 hari. Sperma berlahan hidup dalam
lingkungan netral atau basa lemah, namun mati dengan cepat
bila berada dalam lingkungan asam kuat. Aktivitas metabolik
sperrna meningkat tajam bila suhu meningkat, namun ini juga
memperpendek masa hidupnya.
Organ seks tambahan. Testosteron mempertahankan
fungsi dan integritas struktural vesikula seminalis dan
kelenjar prostat. Vesikula seminalis berperan penting dalam
sekresi dan produksi berbagai zat, termasuk sejumlah besar
prostaglandin, fruktosa, dan flbrinogen. Selama ejakulasi,
vesikula seminalis berkontraksi, mengeluarkan cairan yang akan
membawa spermatozoa. Fruktosa merupakan nutrien penting
untuk sperma, dan prostaglandin membantu pergerakan speffna
dengan mengkontraksikan uterus dan tuba uteri, dan juga dengan
bereaksi dengan lendir serviks dan membuatnya reseptif untuk
spenna. Selama orgasme dan emisi, kelenjar prostat mensekresi
cairan alkali cair yang mengandung profibrinolisin, suatu enzim
pembekuan, kalsium, ion sitrat, dan fosfat asam. Fungsi cairan
prostat belum diketahui, kemungkinan untuk mengurangi
keasaman lingkungan dan meningkatkan motilitas spenna.
Kerja anabolik testosteron. Testosteron meningkatkan
Iaju metabolisme basal melalui peningkatan sintesis enzim dan
protein lainnya. Testosteron menghasilkan peningkatan produksi
sel darah merah sebesar 70-15Vo selama pubertas, dan pria
memiliki lebih banyak (700.000 atau lebih) sel darah merah
per mililiter dibandingkan wanita. Testosteron meningkatkan
massa otot, walaupun tidak ada reseptor androgen pada otot
skeiet. Efek ini kemungkinan akibat inhibisi efek katabolik
..normal oleh glukokortikoid pada otot.
Reproduksi pria: ll Kerja androgen Reproduksi pria 69
 Reproduksi pria: lll Patofisiologi

(a) T er api kanke r p r o sf, al

Hipofisis
anlterior
\\-,*
_6_
Korteke
adrenal -'t @\
./acta rHi\ Ieerta
tu L_.- Fsr _ (&
F.p
\r Y_/
Or

Q Ketokonazol
@ )Egarat,Go?H
@ FtDramia I

@ ?ernoedaha t (kaetraei I kebir') |

@ nniVisiSa-reduktase

Tabel 32.1 Aapek klinis infernilii-as pria

(diada?tad Aari Aaker HWG. Manaqemenl af nale infea,ility. balllereo Clinical Endouinalagy and Metabolism 2Oaa; 14(3):aO9-422)

, :., .,ea*l*iEi rut6il.'i.$'..,.,;l,'

;EfekP$arnyiohpx \mlraa1 ;t' ; :' ;

. salazopi,fifrI yr'ftA r eyeietb el,' :
g eny aktL. f efll, p afl a 5,,
da.qzalkitr{a,,., ::,.,,
Defisien,ai atau upreai :
,, 6oh a d otra p:in tkeg agalari,
Iastis,bekund:er}.. .,

70 Reproduksi pria Reproduksi pria: lll Patofisiologi

Skenario klinis
Infertilitas pria disebabkan oleh banyak hal, baik masalah
endokrin maupun non-endokrin dan sebagian kecil di antaranya
tidak dapat ditangani secara spesifik. Pada sebagian besar
kasus, diagnosis pasti tidak dapat ditegakkan walaupun sudah
dilakukan pemeriksaan penunjang dan kondisi tersebut dapat
disebabkan oleh kerusakan testis, varikokel, atau inflamasi
nonspesifik sebelumnya. Semua pasien sebaiknya diperiksa
bersama pasangannya di unit fertilitas dan pada kelompok yang
tidak dapat didiagnosis, prosedur injeksi sperma intrasitoplasma
dapat menawarkan peluang terbaik untuk mencapai fertilitas.
Gambaran klinis infertilitas pria ditunjukkan pada Tabel
32.1.
Patofisiologi reproduksi pria
Hipogonadisme merupakan kegagalan testis untuk berfungsi,
yaitu untuk memproduksi testosteron dan spermatozoa, dan dapat
disebabkan oleh defek genetik (lihat Bab 22). Hipogonadisme
primer disebabkan oleh abnormalitas pada gonad, contohnya
agenesis (tidak berkembangnya) sel Leydig, atau kegagalan
sel Leydig pada masa dewasa. Kegagalan sel Leydig dapat
terjadi setelah gondongan (mump s). Hipogonadisme sekunder
disebabkan oleh defisiensi gonadotropin atau kegagalan sekresi
GnRH, dan juga disebut hipogonadisme hipogonadotropik.
Hipergonadisme berarti kelebihan aktivitas gonad, dapat
berupa virilisasi akibat tumor sel Leydig yang mensekresi
androgen, atau feminisasi akibat tumor sel Leydig yang men-
sekresi estrogen. Ini merupakan hipergonadisme primer,
sedangkan kelebihan aktivitas gonad akibat kelebihan produksi
GnRH dan/atau gonadotropin merupakan hipergonadisme
sekunder.
Resistensi androgen disebabkan oleh mutasi reseptor
androgen, sehingga reseptor ini tidak lagi mengikat androgen
dengan afinitas yang cukup untuk mempeftahankan respons
androgenik normal, atau akibat tidak adanya reseptor
androgen.
Ginekomastia merupakan pembesaran payudara pada
pria. Ini biasanya terjadi karena adanya estrogen eksogen atau
endogen yang abnormal. Ginekomastia yang disertai galaktorea
(produksi susu) biasanya merupakan petunjuk tumor yang
mensekresi prolaktin. Ginekomastia terkadang terjadi pada
pria berusia lanjut, dapat disebabkan oleh peningkatan rasio
estrogen/androgen dalam darah. Kondisi ini juga dilaporkan
terjadi setelah mengisap ganja, yang diketahui dapat menurunkan
sintesis testosteron dan menurunkan libido.
lmpotensi (disfungsi ereksi) merupakan kegagalan dalam
mencapai ereksi penis, dan memiliki sejumlah penyebab
vaskular dan neurologis, walaupun hanya sebagian kecil yang
disebabkan oleh masalah endokrin. Ereksi disebabkan oleh
impuls-impuls saraf yang melalui eferen parasimpatis. nervus
erigentes, ke penis. Hasilnya adalah vasodilatasi arteri penis,
yang memungkinkan pengumpulan darah arteri di dalam korpus
kavernosum dan korpus spongiosum.
Terapi impotensi mengalami revolusi dengan fiunculnya
sildenafil (Viagra). Obat ini mendilatasi pembuluh darah penis
dengan menghambat enzim fosfodiesterase-5 yang normalnya
memetabolisme second messenger GMP siklik, yang akhirnya
memperpanjang waktu relaksasi pembuluh darah otot polos di
penis, sehingga darah terkumpul.
Priapismus merupakan ereksi penis yang persisten dan
nyeri, serta dapat disebabkan oleh obat-obatan. Penyebab
endokrin dari kondisi ini (bila ada) belum diketahui dan
priapismus yang berkepanjangan akhirnya akan menyebabkan
fibrosis jaringan erektil spongiosa, sehingga pasien tidak dapat
mencapai ereksi lagi di kemudian hari.
Patofisiologi prostat
Hiperplasia prostat jinak (be nign prostate hyperplasia, BPH)
merupakan peftumbuhan lobus medial prostat, seringkali terjadi
pada pria usia paruh baya, sehingga prostat menekan dan mulai
menyumbat uretra. Kondisi ini disebut 'jinak' karena tidak
menginvasi jaringan lain dan merusaknya atau bermetastasis
ke lokasi yang jauh. BPH merupakan kondisi yang tergantung
androgen, distimulasi kuat oleh dihidrotestosteron (DHT), yang
merupakan metabolit androgenik aktif dari testosteron pada
kelenjar prostat. Terapi yang paling efektif adalah pembedahan
untuk mengangkat seluruh atau sebagian kelenjar. Operasi dapat
dilakukan melalui kandung kemih (prostatektomi transvesikal)
atau melalui uretra (reseksi transuretral), di mana jaringan
prostat dibakar menggunakan elemen pemanas. Saat ini,
inhibitor enzim 5s,-reduktase yang mengkonversi testosteron
menjadi DHT telah digunakan untuk mengobati BPH.
Kanker prostat. Karsinoma prostat hampir ,selalu ter-
gantung androgen. Berbagai pendekatan terapi ditunjukkan
dalam Gambar 32a. Tujuannya adalah mengangkat tumor
dan semua sumber produksi androgen. Terapi medikamentosa
meliputi pemberian analog GnRH stabil seperti buserelin.
Obat ini bila berada terus-menelxs dalam aliran darah dapat
mengurangi produksi gonadotropin oleh hipoflsis anterior
dengan menyebabkan gonadotrop tidak sensitif terhadap GnRH
dari hipotalamus. Hasilnya adalah kastrasi secara kimiawi yang
bersifat reversibel jika terapi dihentikan, Pendekatan lainnya
adalah dengan pemberian bloker reseptor androgen seperti
flutamid, finasterid, atau siproteron asetat.
Analog GnRH sebaiknya diberikan bersama antiandrogen
ketika pertama kali diberikan. Hal ini disebabkan efek awal
dari analog GnRH adalah menstimulasi peningkatan sementara
produksi testosteron, yang justru dapat menyebabkan stimulasi
aktivitas tumor. Radioterapi dapat diperlukan sebagai terapi
ajuvan atau untuk mengurangi nyeri akibat metastasis.
Reproduksi pria: lll Patofisiologi Reproduksi pria 71
 Oksitosin

(a) Okaitoein
?eptida
slnyal H2NOC-Gly-Leu-7ro - Cys- Aen- Gln-l la-Tyr-Cys-N H2

HOOC NA2 TreVro-oksifisin ( )ketlo.in

129 1

NaurofrEin 1 Oksil,osin
N ukl e u e a r av enLrikul a r e
T
t
V

dan supraopl:.ikus

Irakl;us asendens

N!klcus
?aravenlrilr at1 Hipofisis
Nuklaua poslterior
ou?raaryikue
Erninensia
mediana
LenqkunA
akeitosin (dan releks
neuron
vasopresin) Ejekei eueu

diVofisle Hipofsis
KeseVtor reganqan
anlarior ?ooterior Lenqkunq releks
pada servil.e
I

AIiran +
darah Kanlrakei alal
tf,ctt )a

(bJ Stimulus pelepaean okoiloein (c) Kerja oksiloain

N
E
s
_S
s
.=
0
o
l)
s TarLurtsi:
C)
konlrakei

:r::::". -
?eriodemengtsaq &W.ffi

72 Hormon hipofisis posteriot keseimbangan garam dan air, dan hipertensi Oksitosin
Biosintesis
Oksitosin disintesis dalam badan sel neuron magnoselular dalam
nukleus paraventrikularis dan supraoptikus hipotalamus (Gambar
33a). Neuron lain pada nukleus yang sama memproduksi
vasopresin (lihat Bab 34). Akson neuron ini berjalan melalui
eminensia mediana dan berakhir dekat dengan kapiler berfenestra
pada kelenjar hipofisis posterior. Baik oksitosin maupun
vasopresin disintesie di retikulum endoplasma kasar dalam badan
sel, bersama dengan protein yang disebut neurofisin. Oksitosin
dan protein neurofisin nya (disebut neurofisin I) disatukan
dalam aparatus Golgi pada vesikel atau granula sekretorik
yang sama. Vesikel juga mengandung enzim yang membelah
oksitosin dari neurofisin saat granula bermigrasi di sepanjang
akson menuju terminal saraf. Neurofisin I terkadang disebut
sebagai protein transpor oksitosin. Terdapat bukti bahwa jika
neurofisin gagal disintesis, maka oksitosin dan vasopresin tidak
dapat mencapai hipofisis posterior. Secara kimiawi, oksitosin
merupakan nonapeptida dengan jembatan disulfida di antara
dua residu sisteinnya (Gambar 33a).
Neuron oksitosin tidak hanya mengirim akson ke hipofisis
posterior, namun juga ke pusat yang lebih tinggi di otak, di
mana hormon ini bertindak sebagai neurotransmiter yang
memediasi bentuk perilaku tertentu (lihat di bawah).
Sekresi
Neuron inhibitorik dan neuron kolinergik eksitatorik membuat
kontak sinaps dengan neuron oksitosin neurosekretorik
di nukleus paraventrikularis dan supraoptikus. Oksitosin
disekresi dari terminal saraf melalui eksositosis, se$agai akibat
peningkatan Ca2* intraselular karena depolarisasi membran
akson, yang membuka kanal kalsium. Oksitosin pada neuron
oksitosin di hipotalamus menstimulasi pelepasan oksitosin dari
terminal saraf.
Kerja
Oksitosin berikatan dengan reseptornya pada sel target, contoh-
nya mioepitel payudara, otot polos uterus, dan otak, serta
mengaktivasi sistem fosfolipase/inositol trifosfat (PLC/IP3),
yang meningkatkan kalsium intraselular dan efek hormon
tersebut diekspresikan.
Parturisi. Oksitosin menginduksi kontraksi otot polos
miometrium uteri, pada 2-3 minggu terakhir kehamilan (Gambar
33a dan c), Hal ini dapat disebabkan oleh peningkatan tajam
jumlah reseptor oksitosin, yang sintesisnya distimulasi oleh
konsentrasi estrogen dalam sirkulasi yang tinggi pada trimester
ketiga kehamilan. Pemicu sintesis reseptor oksitosin dapat
Oksitosin Hormon hipofisis posterior, keseimbangan garam dan air, dan
berupa peningkatan rasio estrogen terhadap progesteron. seiring
berkurangnya konsentrasi hormon progesteron selama proses
persalinan. Oksitosin dilepaskan dari hipoflsis posterior selama
proses persalinan dan parturisi, kemungkinan sebagai akibat
dilatasi serviks yang mengirimkan serat aferen ke sistem saraf
pusat. Belum diketahui apakah pelepasan oksitosin merupakan
penyebab onset persalinan pada manusia.
Ejeksi susu. Isapan menstimulasi ujung saraf sensorik pada
puting dan areola payudara, dan impuls tersebut berjalan di
sepanjang serat aferen menuju korda spinalis (Gambar 33a),
kemudian akan bergerak naik melalui traktus spinotalamikus
lateral, dorsal, dan ventral menuju otak tengah, di mana serat
eksitatorik diproyeksikan secara langsung ke neuron oksitosin
pada hipotalamus dan kemudian oksitosin diiepaskan dari
kelenjar hipofisis. Oksitosin berikatan dengan reseptor pada
sel mioepitel payudara, menyebabkan kontraksi seratnya yang
menyerupai otot, dan hal ini meningkatkan tekanan dalam
payudara. Ejeksi susu dari payudara dapat terjadi bahkan
sebelum inisiasi refleks isap. Suara tangisan bayi saja dapat
menyebabkan susu 'keluar' (Gambar 33b).
Perilaku maternal dapat dipengaruhi oleh oksitosin
(Gambar 33c). Jika tikus perawan diberi oksitosin secara
langsung ke cairan serebrospinal, mereka akan menunjukkan
perilaku maternal untuk mengurus anak. Jika pada tikus ini
dilakukan ovarektomi, oksitosin tidak lagi mempunyai efek,
dan efek ini dapat pulih jika tikus yang telah diovarektomi
diberi injeksi estrogen terlebih dahulu. Infus oksitosin ke
dalam ventrikel oiak tikus perawan atau domba yang tidak
mengandung secara cepat akan menginduksi perilaku maternal.
Pemberian antibodi oksitosin atau antagonis oksitosin ke
dalam otak mencegah tikus maternal menerima anaknya.
Percobaan ini menunjukkan bahwa perilaku matemal, setidaknya
sebagian, merupakan akibat dari pajanan otak terhadap estrogen
konsentrasi tinggi, sebelum dipengaruhi oleh kerja oksitosin
yang menstimulasi perilaku maternal, baik oksitosin ini bekerja
sebagai neurotransmiter, atau sebagai hormon, atau keduanya.
Namun ini bukan berarli bahwa oksitosin mutlak diperlukan
untuk timbulnya perilaku maternal. Tikus yang gen oksitosinnya
dirusak tetap dapat menunjukkan perilaku maternal, walaupun
isapan mengalami gangguan berat.
Kemungkinan peranan lain oksitosin, Oksitosin
dilepaskan dari hipofisis posterior manusia selama koitus dan
orgasme, namun perannya, jika ada, belum diketahui. Oksitosin
mungkin terlibat dalam fasilitasi transpor sperma.
Pelepasan oksitosin dihambat oleh, misalnya, stres akut,
melalui mediasi katekolamin adrenal, yang berikatan dengan
neuron oksitosin dan menghambat pelepasan oksitosin.
hipertensi 73
 Vasopresin

(a) Vasopresin
Treprovaeopresofian
H2NOC-Gly-Ar4-7ro-Cya-Asn-Gln-Phe-Tyr-Cys-NH 2 Vaeopresstn
91
G kopept b,a Neurofrsin ll Yaeopreatn - \OC tz7 Leu-?'o-C", A r G'r-lle-hr C,- Nh aloi'o.it
Wffi*tF,tl M

\,/' 4@
l*il

Nuk eus |-6h{ *

?aravenlrikularis
N ukleue
I
7)72 ------+ 173 ------+.
AI7'Mq2+
| Caz+
eupraoVtilus ll lo
Eminensta
mediana
li
*r
+
cAN4P-------) PK-A
DA,G i

Neuron
vaso??e51n

lipolsis t t;, ReseVtor vasopreetn Ilpe 1 v,( r"u",p,r:i,"^-ii-"i1,

..llope
z
G Tralein G f Adet llar
I
?o1Nerlor Ierc Tosfo)tqase C I fK Tosfokinage
. vaeopresin
I

?I?2 7 oet o tno siLol Aif oef atr

Aliran
Aarah
DAG
a3
Dlasil qliserol
haeitallrifaotaf,
l_l
I I

(b) Kerjavasopresin

Trszl ' \ (c) Rin gkasan kerja v asop r esin

mear,- ]P Oemoreseplor
tl
I

I
Yolurne
I ---> K.6.+. ----------------'
eL1L.^i ( -i9
/A\\
f-A /J.- ffi\
'%rloiq
.]r-:l \\
\'---
darah )tak "
rendah

lffi
i---.'-'''--'-'.---.''
d1& : Gtnial (efekutama) Kardiovaekular

ft* : Menin4kal;kan
permeabilll,as eptlel
um e n d uklu s kol ekl;ivus
Meninqkatkan tekanan
A ar ah mel alui ko nolrikoi

,ll a rt eriol erif er, fi amun

I
?
Tubdue 4lnjal lerhadap air

tt
efek int berkurang karena
': TiperesepLor=V, vasopresin menquranqi
i
Reeegtor akL.itao eiffi?aIio
Volume darah l
vasopresin I
Ti?e ?eae?tor -V j
iffi i
l.inqgt +
pada lubulue
Tenin qkaLan r e ab e orp si atr

Skenario klinis
Seorang wanita berusia 23 tahun dirujuk ke klinik endokrin
karena mengeluh semakin merasa kehausan dan mengeluarkan
urin dalam volume yang besar. Ia minum air sampai 3 botol
berukuran 2 L setiap hari, ditambah teh dan kopi. Selama 6 bulan
terakhir, ia mulai terbangun di malam hari untuk berkemih dan
minum. Ia tidak mengalami sakit kepala, gangguan penglihatan,
masalah psikiatrik, tidak ada riwayat yang mengarah ke disfungsi
hipofisis dan tidak ada riwayat dalam keluarga. Ia tidak
mengonsumsi obat-obatan. Pemeriksaan darah menunjukkan
kadar glukosa, kalium, dan kalsium normal. Pemeriksaan lebih
lanjut menunjukkan volume urin 24 jam adalah 4,3 L dan
osmolalitas serum 302 mOsmol/kg dengan osmolalitas urin
simultan 276 mOsmol/kg. Selama qi deprivasi air, osmolalitas
semm meningkat dengan adanya gangguan respons terhadap
osmolalitas urin. Setelah pemberian vasopresin des-amino-des-
aspartat-arginin (DDAVP, suatu analog hormon antidiuretik
kerja panjang) secara intramuskular, urinnya segera menjadi
iebih pekat (volume berkurang) dan hal ini mengkonfirmasi
diagnosis diabetes insipidus (DI) kranial. Ia awalnya diterapi

74 Hormon hipofisis posterior, keseimbangan garam dan air, dan hipertensi Vasopresin
dengan DDAVP intranasal, dan selanjutnya terapi diubah melalui
oral. Pemeriksaan endokrin dan radiologis pada hipotalamus dan
hipofisis tidak menunjukkan adanya lesi desak ruang.
Rasa haus dan poliuria merupakan gejala klinis yang
penting. Bila tidak ditemukan diabetes melitus, hiperkalsemia,
dan hipokalemia (semuanya menyebabkan DI nefrogenik
sekunder; Tabel 34.1), maka perlu dibedakan antara DI kranial,
DI nefrogenik, dan polidipsia primer (psikogenik).
Biosintesis
Vasopresin merupakan suatu nonapeptida yang disintesis
temtama di terminal saraf neuron paraventrikular dan supraoptik
magnoselular pada hipotalamus (Gambar 34a). Vasopresin juga
disintesis di area otak lainnya. Akson badan sel vasopresin tidak
hanya berproyeksi ke hipoflsis posterior, namun beberapa juga
berkontak dengan kapiler berfenestra di sistem portal eminensia
medianus, sementara yang lain berproyeksi ke korda spinalis
dan pusat otak lainnya. Biosintesis vasopresin prinsipnya hampir
sama dengan oksitosin, yaitu vasopresin disatukan bersama
suatu neurofisin, yaitu neurofisin II. Pentingnya neuroflsin
diketahui setelah suatu penelitian pada tikus strain mutan,
yaitu tikus 'Brattleboro', bahwa delesi nukleotida tunggal
pada ekson kedua dari gen yang mengkode regio neurofisin
II(yang sangat terkonservasi) mencegah terjadinya translasi
mRNA vasopresin. Tikus-tikus ini menderita hal yang serupa
dengan diabetes insipidus pada manusia.
Mekanisrne kerja vasopresin
Vasopresin bekerja melalui reseptor spesifik yang tersambung
dengan protein G pada membran plasma sel target (Gambar
34a). Hal ini telah ditemukan pada banyak organ, termasuk
ginjal, hipofisis, otak, pembuluh darah, trombosit, hati, gonad,
dan sel tumor.
Reseptor vasopresin. Terdapat tiga subtipe reseptor
vasopresin yang telah ditemukan yaitu V1a, V1s, dan V2.
Reseptor vasopresin V1a memediasi glikogenolisis, agregasi
trombosit, proliferasi sel, dan kontraksi serta pelepasan faktor
koagulasi. Reseptor vasopresin V1s sebagian besar diekspresikan
di kelenjar hipofisis anterior dan memediasi pelepasan ACTH,
p-endorfln, dan prolaktin. Reseptor vasopresin V2 diekspresikan
secara eksklusif di ginjal, dan defek pada reseptor ini
menyebabkan diabetes insipidus nefrogenik. Kerja V1 dimediasi
melalui sistem IP3, sedangkan V2 melalui AMP siklik (Gambar
34a).
Kerja fisiologis vasopresin
Ginjal. Vasopresin memengaruhi kemampuan tubulus ginjal
dalam mereabsorpsi air (Gambar 34b). Reseptor untuk vasopresin
terutama berada di ansa Henle pars asendens dan duktus
kolektivus, dan beberapa berada di mesangium (bagian perifer)
glomerulus. Solut direabsorpsi kuat dari ansa Henle, sementara
dinding duktus kolektivus mempunyai permeabilitas terhadap air
yang bervariasi. Bila tidak ada vasopresin, duktus kolektivus
bersifat impermeabel terhadap air, dan urin yang dihasilkan
bersifat hipo-osmotik. Bila keadaan ini berlangsung kronik, inilah
yang disebut diabetes insipidus. Ketika konsentrasi vasopresin
dalam plasma tinggi, contohnya pada dehidrasi atau perdarahan,
duktus kolektivus menjadi permeabel terhadap air, dan urin
yang dihasilkan bersifat hiperosmotik, sehingga menghasilkan
Vasopresin Hormon hipofisis posterior, keseimbangan garam dan air, dan hipertensi
Tabel 34.1 Penyebab diabetes insipidus
Kranial Idiopatik
Lesi pada tangkai atau hipotalamus -.'
kraniofaringioma, sarkoidosis, trauma kepala,
pascaoperasi hipofisis, meningitis basal,
histiositosis
Genetik
Dominan
Resesif. sindrom DIDMOAD (diabetes insipidus,
diabetes melitus, optic atrophy [atrofi optik],
deafuess lttli))
Nefrogenik Primer
Genetik: resesif terkait seks. sistinosis
Sekunder
Metabolik: hiperglikemia, hiperkalsemia,
hipokalemia
Ob at-obatan: litium, demeklosiklin
Keracunan logam bertt
konsentrasi solut dalam plasma. Pada individu sehat. vasopresin
meregulasi timbulnya gradien osmotik pada saat filtrat tubulus
melewati tubulus, dan memastikan tubuh mengkonservasi air.
Pelepasan vasopresin dari hipofisis posterior terutama ditentukan
oleh volume darah. Pada hipotalamus, yang secara anatomis
dekat dengan nukleus paraventrikularis dan supraoptikus, terdapat
osmoreseptor yang bersifat sensitif selektif terhadap sukrosa atau
ion natrium, yang terpicu oleh peningkatan osmolaritas darah.
Vasopresin dilepaskan dan volume darah meningkat, sehingga
menghentikan aktivitas osmoreseptor.
Tekanan darah. Vasopresin terlibat dalam regulasi tekanan
darah melalui efeknya pada volume darah (Gambar 34c). Ketika
tekanan darah meningkat, maka reseptor yang sensitif terhadap
tekanan di sinus karotis, arkus aorta, dan atrium kiri, akan
mengirimkan sinyai aferen ke batang otak melalui nervus vagus
dan glosofaringeus, dan kemudian pelepasan vasopresin diinhibisi.
Vasopresin sendiri, dalam kisaran konsentrasi fisiologis dalam
aliran darah, tidak akan mengubah tekanan darah.
Sekresi hormon adrenokortikotropik (ACTII) dan
hormon penstimulasi tiroid (I'SH) dipengaruhi oleh vasopresin,
yang mencapai kortikotrop hipofisis anterior melalui sistem
portal. Vasopresin menyebabkan sekresi ACTH dengan
sendirinya sebagai hormon pelepas, dan juga meningkatkan kerja
faktor pelepas kortikotropin (CRF, ihat Bab 17). Namun belum
diketahui seberapa penting efek vasopresin dalam mengontrol
pelepasan ACTH. Vasopresin, dalam konsentrasi fisiologis,
menstimulasi pelepasan TSH dari tirotrop hipofisis anterior, dan
bersifat ekuipoten dengan hormon pelepas tirotropin (TRH).
Telah diketahui juga bahwa vasopresin sebenarnya menginhibisi
pelepasan TRH, dan diduga vasopresin yang dilepaskan secara
sentral dapat berfungsi dalam hipotalamus sebagai bagian dari
regulator umpan balik negatif 'short-loop' pada pelepasan
TSH.
Hati" Vasopresin memiliki efek glikogenolitik di hati, dengan
meningkatkan konsentrasi Ca2* intraselular dalam hepatosit.
Vasopresin mengaktivasi fosforilasi bergantung-kalsium dari
enzim fosforilase yang mengkatalisis konversi glikogen menjadi
glukosa loslat.
Otak. Vasopresin dapat terlibat dalam memori dan perilaku
sosial pria.
75
 Sistem reni n-angiotensi n-aldosteron

(a) Sistem renin-angiolenein-aldoslercn

"*wI Dibl oka d e ol eh inhib tLor ACE

J ...
I
r-_---*m
o,rt r".t
adrenat
AnAioleneinaqen AnqioIen.irll ,A,art;;il
t*''l A
Enztm pergkonverst
anqtolenS)n
I
I

,t
-4=-}
I

I
ArLeriol
eferen
-t-.-,";l
I

Tub ulus konl,o rLus diel,al

I

9el )elmakula densa

jukstajomerular

Ka?i e(
qlomerulug
lipovo emia

Tubulus
qrokeirnal
I Olomerulus ginjal

(b) Sint esis dankerp angbte'n;;ijn

AAAC Hq-le-Va -Val'Ar4-Asg-NH2 A,nqtalensinoyen

lLeu-Hs-?he-?ro-His-lla-Tyr
<"' '|
+
HO a C -Leu -l t el?h e - f ro -n:s -11e -Ty r -V al - Ar q - Aep -NH.. An qiozensin I

Erz n o.ral o.r"r^tl

Y
HOOC-?he-?ro-Hle-1le-Tyr -Val-ArqlAep-NL,2 Anqiatenein)l ---]- \/2s6Q6nr;1riVui

A"ao- er,u el
lOaC-?he-Pro -lis -l e {yr -Val -Arq -NH, Anqrolensin lll --+ ?elepaean a)doeteron?

Skenario klinis Renin

Aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron merupakan Renin disintesis dan disimpan dalam sel jukstaglomerular
mekanisme yang penting dalam patoflsiologi gagal jantung ginjal. Sel ini berada di dinding arteriol aferen yang memberi
sebagai bagian dari respons neurohormonal pelawan regulasi suplai pada giomerulus (Gambar 35a). Arteriol ini juga
e r - re g u lat o ryt) terhadap gangguan curah j antun g. B ers ama
(c o unt
mengandung baroreseptor yang akan terletup sebagai respons
dengan dorongan simpatis, terjadi peningkatan vasokonstriksi
terhadap perubahan laju aliran dan tekanan. Sel makula densa
perifer yang dimediasi oleh peningkatan tonus simpatis dan
sensitif terhadap perubahan kation urin seperti Ca2+, Na*, dan
angiotensin II bersama dengan retensi air dan garam yang
C1-. Arteriol aferen, sel jukstaglomerular, dan makula densa,
diinduksi oleh peningkatan konsentrasi aldosteron. Secara
ketiganya disebut aparatus jukstaglomerular.
bersamaan hal-hal tersebut meningkatkan preload dan
Pelepasan. Renin merupakan enzim dengan berat molekul
afterload jantung, semakin mem-perburuk fungsi ventrikel dan
menciptakan lingkaran setan gagal jantung. sekitar 40 kDa yang dilepaskan sebagai respons terhadap
Obat golongan inhibitor ACE (angiotensin-converting peningkatan osmolaritas darah atau hipovolemia, walaupun
enzyme) memblokade peningkatan produksi aldosteron dan terdapat berbagai teori mengenai stimulus fisiologis apa saja
merupakan obat yang efektif dalam tata laksana klinis gagal yang menstimulasi pelepasan. Teori-teori tersebut adalah:
jantung kronik. Pada uji acak terkontrol, inhibitor ACE terbukti I sel makula densa memantau perubahan kation dan
memperbaiki gejala dan mengurangi insidensi kardiak lebih meneruskan informasi tersebut pada sel jukstaglomerular yang
lanjut, termasuk perawatan kembali di rumah sakit karena berdekatan;
gagal jantung, infark miokard, dan kematian. 2 baroreseptor pada arteriol aferen akan terletup sebagai respons

76 Hormon hipofisis posterior, keseimbangan garam dan air, dan hipertensi Sistem renin*angiotensin-aldosteron
terhadap perubahan rerata tekanan perfusi ginjal (baroreseptor
ini dapat merupakan bagian dari sel jukstaglomerular itu
sendiri);
3 Terdapat inervasi otonom pada sel jukstaglomerular
(stimulasi simpatis melepaskan renin).
Terdapat kemungkinan bahwa ketiga teori tersebut signifikan
dalam regulasi pelepasan renin.
Kerja. Renin membelah angiotensinogen menjadi angio-
tensin I dalam plasma dan ginjal (Gambar 35b). Angiotensinogen
merupakan globulin dengan berat molekul sekitar 60 kDa
yang disintesis secara kontinu di hati dan dilepaskan dalam
sirkulasi. Angiotensin I dikonversi menjadi bentuk yang aktif
secara biologis, yaitu oktapeptida angiotensin II, oleh enzim
pengkonversi yang terdapat dalam plasma, sel endotel vaskular,
ginjal, paru, dan banyakjaringan lainnya. Enzim pengkonversi
angiotensin (ACE) memiliki fungsi lain dalam inaktivasi
vasodilator poten yang disebut bradikinin.
Angiotensin ll
Angiotensin II merupakan vasokonstriktor alami yang paling
poten hingga saat ini. Hormon ini diinaktivasi cepat oleh
enzim angiotensinase di kapiler perifer. Salah satu metabolit,
yang disebut angiotensin III, terdapat dalam jumlah banyak
di kelenjar adrenal, dan telah terbukti menstimulasi pelepasan
aldosteron tanpa efek vasopresor yang signif,kan. Angiotensin
III merupakan heptapeptida, yang merupakan hasil pelepasan
terminal-N asam aspafiat dari angiotensin IL
Kerja angiotensin ll
I Otot polos vaskular dan jantung. Angiotensin II memiliki
efek vasokonstriktor poten dan langsung pada otot vaskular,
dan memiliki peran yang kritis dalam regulasi tekanan darah
arteri. Terdapat perbedaan yangjelas dalam respons konstriktor
terhadap angiotensin II pada pembuluh darah di regio yang
berbeda. Pembuluh darah di ginjal, pleksus mesenterikus,
dan kulit sangat responsif terhadap angiotensin II, sementara
pembuluh pada otak, paru, dan otot skelet kurang berespons
terhadap pemberian peptida. Padajantung, angiotensin II bekerja
pada miosit atrium dan ventrikel selama fase plateau potensial
aksi, untuk meningkatkan masuknya Ca2* melalui kanal
bergerbang voltase (voltage-gated), sehingga memperpanjang
potensial aksi yang akan meningkatkan kekuatan kontraksi
jantung.
2 Ginjal. Angiotensin II mengatur permeabilitas glomerulus,
reabsorpsi Na* dan air pada tubulus, dan hemodinamik ginjal.
Angiotensin II memiliki tiga efek yang penting pada ginjal.
(a) Mengkonstriksi arteriol ginjal, terutama arteriol
Sisiem renin-angiotensin-aldosteron Hormon hipofisis posterior, keseimbangan garam dan air, dan hipertensi
eferen, sehingga menurunkan laju flltrasi glomerulus yang
secara proporsional lebih dari aliran darah ginjal. Hal ini
menyebabkan peningkatan osmolaritas darah yang masuk
ke kapiler peritubulus, sehingga mendorong solut dan air
kembali ke dalam sel tubulus dan dengan demikian masuk
ke aliran darah.
(b) Telah terbukti mengkonstriksi sel mesangial glomerulus,
yang juga berperan menurunkan laju filtrasi glomerulus.
(c) Memiliki efek langsung pada sel tubulus dalam
menstimulasi reabsorpsi Na*.
3 Korteks adrenal. Angiotensin II sendiri, atau melalui
konversi menjadi angiotensin III, bekerja pada sel glomerulosa
untuk meningkatkan sintesis aldosteron.
4 Sistem saraf. Angiotensin II berikatan dengan reseptor
presinaps spesifik pada terminal saraf simpatis untuk
meningkatkan pelepasan norepinefrin. Zat ini terbukti
mendepolarisasi sel kromafin medula adrenal, menyebabkan
pelepasan epinefrin dan, bila diinjeksi langsung ke dalam otak,
menyebabkan peningkatan garam dan rasa haus. Angiotensin
menstimulasi pelepasan vasopresin dari kelenjar hipofisis
posterior, suatu efek yang semakin diperberat oieh dehidrasi.
5 Absorpsi air. Angiotensin II menstimulasi absorpsi Nan
dan air dari lumen traktus gastrointestinal (GIT) pada dosis
rendah. Selama dehidrasi, perdarahan, atau kehilangan garam,
angiotensin II bekerja pada usus halus untuk mengurangi
kehilangan, sementara aldosteron bekerja lebih dominan pada
usus besar untuk rirengurangi kehilangan.
6 Proliferasi sel. Angiotensin II telah terbukti memiliki efek
trofik pada sel otot polos vaskular, flbroblas, sel adrenokortikal,
dan sel mesangial ginjal janin manusia. Peptida ini menstimulasi
produksi protein spesifik seperti cr-aktin dan dapat berperan
dalam memperbaiki trauma vaskular.
Subtipe reseptor. Subtipe reseptor angiotensln II telah
ditemukan dengan menggunakan analog-analog angiotensin II
yang berbeda. Reseptor AI1, bekerja melalui protein G dan
sistem second messenger IP3, memediasi peningkatan tekanan
darah pada volume ekstraselular dan proliferasi sel. Reseptor
AI2 dapat memediasi proliferasi sel.
Distribusi subtipe reseptor pada jaringan. Sel otot polos
aorta, GIT, ginjal, hati, paru, plasenta, dan kandung kemih
mengekspresikan hanya reseptor AT1 saja. Baik reseptor AT1
maupun AT2 diekspresikan di otak. di mana reseptor AT1 dapat
memediasi efek sentral angiotensin II terhadap tekanan darah,
keseimbangan air dan elektrolit, arteriol ginjal, sel adrenal,
jantung, dan uterus. Terdapat bukti bahwa ada lebih banyak
subtipe reseptor angiotensin IL
77
 Hipertensi endokrin

(a) ?eny eb ab hip ertensi (c) Sumber hipertensi dari endokrin

?uoar orak yanqtebil '1""""'-"re

tinqqi ffi <-

-l?otalamn
^Y\\l
Esensial
ffi |

?env eb ab tid ak diketahul | <es"pro,

V
v
Hlpofisis A\
Perifer

' \:,.t/
I

+
ACTH

(b) ? ro duksi DO C b erlebih I

*
17 a-hid,roksilaee .tf] -------->
Kelenjaradrenal \J *-
?roqesNeron ------)$ 17 a-)H-Troqesleron

I 21..-hiaroku,lu". I 21a-Harnkuiluu"

1 1 -D
I
eoksikort ikostero n OC
I
-DeoksikorEisol

tt
D 17

GinJrl 1-catran,
1 1T-hidrotstlaee 1\T-hiaroou ,au"
I

11F-hidroketlaee ffi
tt
{
Kortikoeleron lB-l,idroksikorfiikoeteron
| |
J
KorLiaol
t
I

Tekanan arheri

X -De\cer: qtnjalberkurang
ffi

Skenario klinis sekunder, sebagaimana halnya mereka yang memiliki riwayat

Hipertensi mengenai sekitar 25Vo populasi di negara barat keluarga hipokalemia. Terapi ditujukan langsung pada penyebab
namun hanya 2-5Vo yang memiliki penyebab dasar endokrin yang mendasari.
yang dapat diidentifikasi dan dapat diterapi. Pasien muda Hipertensi dapat menjadi salah satu gambaran sejumlah
dengan hipertensi sebaiknya diperiksa untuk mencari penyebab gangguan endokrin. Hipertensi sistolik merupakan ciri khas

78 Hormon hipofisis posterior, keseimbangan garam dan air, dan hipertensi Hipertensi endokrin
tirotoksikosis, pasien dengan akromegali biasanya mengalami
hipertensi pada saat datang dan hipertensi seringkali merupakan
komplikasi obesitas dan diabetes.
Dua tipe utama hipertensi telah diketahui-pertama adalah
hipertensi esensial, yang merupakan tipe yang paling sering
terjadi dan tidak memiliki penyebab yang diketahui, namun
etiologinya dapat berkaitan dengan gangguan fungsi endokrin,
telutama sistem rqnin-angiotensin-aldosteron (Gambar 36a).
Tipe lainnya adalah hipertensi sekunder yang mengenai sekitar
2-57o pasien dan biasanya merupakan akibat dari gangguan
endokrin, contohnya kelebihan glukokortikoid atau katekolamin,
atau hiperaldosteronisme.
Secara klinis, tekanan darah tinggi merupakan faktor risiko
penting penyakit kardiovaskular seperti stroke dan infark
miokard.
Faktor yang meningkatkan tekanan darah. Tekanan
darah meningkat (i) ketika jantung berdenyut lebih kuat (efek
inotropik positif); (ii) ketika arteriol berkonstriksi sehingga
meningkatkan resistensi perifer; (iii) ketika terjadi retensi
cairan dan garam; dan (iv) akibat pengaruh pusat pengendali
kardiovaskular di otak, atau kombinasi dua atau lebih dari
faktor-faktor di atas.
Penyebab hormonal hipertensi dan terapinya
Hipertensi dengan penyebab dari adrenal
Feokromositoma. Epinefrin, yang disekresi oleh feokromositoma
(tumor medula adrenal) meningkatkan tekanan darah dan
efeknya dapat dilawan dengan bloker a dan p. Masalahnya
dapat diselesaikan dengan pengangkatan tumor.
Hiperaldosteronisme. Kelebihan sekresi aldosteron akibat
adenoma adrenal (hiperaldosteronisme primer; sindrom
Conn). Aldosteron meningkatkan retensi Na+ dan air dan hal
ini menimbulkan ekspansi volume plasma dan meningkatkan
tekanan darah. Keadaan ini dapat diterapi dengan memblokade
reseptor adosteron dengan spironolakton dan diobati dengan
mengangkat tumor. Sekresi aldosteron juga dapat ditingkatkan
oleh kelebihan sekresi renin, yang meningkatkan produksi
angiotensin II, yang kemudian memacu pelepasan aldosteron
(hiperaldosteronisme sekunder). Mekanisme ini memiliki
peran penting dalam sekuens neurohormonal pada gagal
jantung. Hiperaldosteronisme sekunder dapat diterapi dengan
memblokade produksi angiotensin II dengan inhibitor ACE,
atau dengan antagonis reseptor angiotensin II. Reseptor
aldosteron dapat juga distimulasi melalui kelebihan produksi
kortisol atau deoksikortikosteron (lihat bawah), yang mengikat
reseptor aldosteron dengan afinitas tinggi. Kortisol normalnya
dimetabolisme cepat oleh 11p-hidroksisteroid dehidrogenase,
dan pasien dengan defisiensi herediter atau yang tidak memiliki
enzim ini mengalami hiperaldosteronisme yang jelas.
Penyakit Cushing. Peningkatan konsentrasi kortisol
meningkatkan pelepasan angiotensinogen dari hati. Kortisol, seperti
sudah dijelaskan di atas, juga menstimulasi reseptor aldosteron.
Kelebihan produksi deoksikortikosteron (DOC) (Gambar
36b). Secara klinis, DOC merupakan mineralokortikoid kedua
Hipertensi endokrin Hormon hipofisis posterior, keseimbangan garam dan air, dan
terpenting setelah aldosteron. Kelebihan DOC didiagnosis
karena mengurangi produksi renin dan aldosteron melalui umpan
balik negatif pada kedua hormon tersebut. DOC merupakan
mineralokortikoid poten dan bersirkulasi dalam kiinsentrasi
yang sama dengan aldosteron. Namun, DOC normalnya bersifat
tidak aktif karena sebagian besar bersirkulasi dalam keadaan
terikat dengan protein CBG dan diinaktivasi di hati. Urin tidak
mengandung DOC. Kelebihan produksi DOC dapat terjadi
melalui overproduksi steroid, seperti pada hiperaldosteronisme
primer, penyakit Cushing (lihat Bab 20), atau ketika terjadi
deflsiensi kongenital dari enzim yang memetabolisme steroid
tertentu seperti 11|3-hidroksilase yang juga mengakibatkan
peningkatan produksi androgen dan virilisasi (lihat Bab 28).
Defisiensi 17a-hidroksilase adrenal yang bersifat kongenital
juga akan memacu kelebihan produksi DOC dan akibatnya
menyebabkan hipertensi bersama dengan gangguan maturasi
seksual pada kedua jenis kelamin (lihat Bab 22). Defisiensi
11p-hidroksilase dan 17a-hidroksilase diterapi dengan
glukokortikoid, yang merupakan terapi standar untuk semua
bentuk hiperplasia adrenal kongenital yang berkaitan dengan
retensi Na+.
Hipertensi dengan penyebab dari ginjal
Sistem renin-angiotensin-aldosteron normalnya bekerja dengan
baik melalui mekanisme umpan balik untuk mempertahankan
osmolalitas plasma serta konsentrasi K* dan Na+ yang tepat
(Gambar 36c). Keseimbangan ini, bersama dengan sistem
kardiovaskular yang terintegrasi, memastikan tercapainya
tekanan darah yang sehat. Sistem regulasi ini dapat melibatkan
kerja angiotensin di otak dan/atau organ sirkumventrikel
dari otak yang tidak memiliki sawar darah-otak, misalnya
area postrema. Mekanisme pastinya belum diketahui, namun
kemungkinan otak meregulasi pelepasan renin dari aparatus
jukstaglomerular ginjal dan'pengaturan kembali' angka tekanan
darah di otak melalui regulasi pelepasan renin mungkin penting
bagi etiologi hipertensi esensial (Gambar 36c).
Hipertensi dengan penyebab dari endokrin
Insulin. Terdapat hubungan kuat antara hipertensi, resistensi
insulin, hiperinsulinemia dan obesitas, sefta hipertensi dapat
merupakan konsekuensi dari ketiga kondisi ini. Memang
banyak pasien obes dengan hipertensi juga mengalami resistensi
insulin. Pada pasien dengan diabetes tipe 2 (lihat Bab 40),
ambilan glukosa ke dalam jaringan terganggu sehingga terjadi
peningkatan pelepasan insulin. Insulin menstimulasi aktivitas
simpatis serta meningkatkan ambilan kembali Na* di tubulus
ginjal, dan hal ini dapat berperan dalam timbulnya hipertensi
pada pasien ini.
Tiroid. Hiperlensi, umumnya diastolik, dapat terjadi pada
pasien hipotiroid melalui peningkatan resistensi vaskular perifer
akibat hiperkolesterolemia dan peningkatan asam lemak yang
berkaitan dengan rendahnya fungsi tiroid. Hipertiroidisme
menyebabkan hipertensi sistolik akibat kombinasi anrara
peningkatan curah jantung dan penurunan resistensi perifer.
hipertensi 79
 lnsulin: I Pankreas dan sekresi insulin

(a) ?ankreas (b) ?ulaupankreas

Menujukandunq
em?edu - Aukl,us heaal, kus komunis )ela
9etp

Kap ler

9el-6

9elF
Duodenurn

(c) 5t rukt ur inaulin babi

?eVLida Venyambunq (31 -63)
ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi wffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi **%
#effi
ffi
63 ffi
ffi
Fanlai A
ffi
ffi
ffi51
#
1 7 R:2nIai D

(d) ?engonlr olan sekr esi insulin

Diet Hormonal Neural

Sekrctin
Glukagon
Gaelnn
7a i?epl aa inhltbitorlk gaeLer
?e2tiaa tnt eetina) vasoakrif

9 emu a m enslinial aa e ek re El Semua mengt, mulasi Eekresi

\NakIu

Skenario klinis
Seorang mahasiswa berusia 2l tahun dirujuk ke Klinik
Diabetes di rumah sakit setempat. Ia merasa tidak sehat
selama sekitar 4 minggu, menyadari adanya peningkatan
rasa haus, serta berkemih dalam jumlah banyak selama siang
dan malam. Secara umum ia merasa lelah dan tidak sehat.
serta mengalami penurunan berat badan 6 kg selama sebulan
terakhir. Pemeriksaan fisik normal. Diagnosis diabetes tipe 1
ditegakkan berdasarkan glukosa darah sewaktu 25 mmol/L dan
adanya glukosa dan keton dalam urin. Ia mulai mendapat terapi
insulin dengan regimen 'basal-bolus', mendapat injeksi insulin
kerja-pendek 30 menit sebelum makan dan insulin kerja-sedang
sebelum tidur. Gejalanya membaik setelah beberapa minggu
dan ia datang ke klinik untuk memperbaiki pola makan dan
edukasi mengenai tes glukosa darah mandiri, penanganan
serangan hipoglikemia, dan pemantauan komplikasi.
Diabetes tipe 1 merupakan kondisi autoimun yang me-
nyebabkan destruksi sel p pankreas (lihat bawah). Terapi DM

80 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal lnsulin: I Pankreas dan sekresi insulin
tipe I adalah insulin yang diberikan melalui injeksi subkutan
oleh pasien. Terapi dirancang secara individual bagi pasien dan
umumnya diberikan insulin bifasik yang mengandung insulin
kerja pendek dan sedang serta diberikan dua kali sehari atau
sebagai reglmen'basal-bolus' dengan insulin kerja-sedang
diberikan saat sebelum tidur serta insulin kerja-pendek sebelum
makan. Pasien memantau konsentrasi glukosa darahnya dengan
menggunakan strip. uji glukosa darah kapiler dan glukometer
portabel.
Hemoglobin terglikasi mencerminkan pengontrolan
diabetes selama hitungan minggu sampai bulan, mencerminkan
masa hidup eritrosit (120 hari), dan digunakan untuk menilai
pengontrolan glikemik pada pasien diabetes. Fraksi yang
paling sering digunakan adalah hemoglobin Alc (HbA1c)
yang meningkat pada diabetes melalui ikatan kovalen dengan
glukosa. Laju pembentukan HbAlc berbanding lurus dengan
konsentrasi glukosa darah.
Pendahuluan
Pankreas terletak dekat dengan duodenum (Gambar 37a)
dan terdiri dari dua tipe jaringan utama yaitu asinar yang
mensekresi cairan digestif ke dalam duodenum, dan pulau
Langerhans yang rnensekresi insulin dan glukagon langsung
ke aliran darah sehingga pankreas bersifat endokrin sejati.
Pankreas manusia memiliki 1-2 juta pulau yang terletak teratur
di sekitar kapiler kecil di mana hormon disekresi. Sel pulau
dapat dibedakan menjadi 4 tipe, yaitu c, 0, 6 (uga disebut A,
B, D), dan F (Gambar 37b). Sel 13, yung merupakan 607o dari
sel pulau, terletak di tengah pulau dan mensekresi insulin. Sel
q, mensekresi glukagon dan sel 6 mensekresi somatostatin.
Jenis sel lainnya yaitu sel fl mensekresi polipeptida pankreas.
Peran fisiologis polipeptida pankreas belum diketahui pasti.
lnsulin
Pada manusia, gen yang mengkode insulin terletak di lengan
pendek kromosom 1 1. Insulin disekresi oleh sel B pulau
Langerhans. Insulin merupakan protein yang terdiri dari 2
rantai, yaitu rantai A yang terdiri dari 27 asam amino dan
rantai B yang terdiri dari 30 asam amino, dan terhubung
dengan 2 jembatan disulfida (A7B7 dan A20B19; Gambar
37c). Jembatan disulfida lainnya menghubungkan .46.411 pada
rantai A. Insulin dapat berada dalam keadaan monomer (berat
molekul 6 kDa), ini merupakan bentuk yang dominan dalam
sirkulasi. Bentuk ini dapat mengalami dimerisasi membentuk
suatu dimer dengan berat molekul 12kDa dan tiga dimer dapat
beragregasi dengan adanya dua atom zink membentuk suatu
heksamer dengan berat molekul 36 kDa.
Biosintesis. Insulin merupakan hasil pembelahan pro-
insulin. Proinsulin merupakan turunan dari prekursor yang
lebih besar yaitu preproinsulin, yang disintesis di retikulum
endoplasma kasar. Proinsulin merupakan rantai kontinu yang
berawal di ujung terminal-N rantai B dan berakhir di u.jung
lnsulin: I Pankreas dan sekresi insulin Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal
terminal-C rantai A. Peptida penghubung (peptida-C; Gambar
37c) berinteryosisi di antara ujung terminal-C rantai B dan
ujung terminal-N rantai A. Pada aparatus Golgi dan,granula
penyimpanan, suatu enzim pengkonversi membelah proinsulin
menjadi insulin.
Sekresi insulin. Sintesis dan sekresi insulin distimulasi
oleh glukosa (Gambar 37d) yang menstimulasi ambilan kalsium
(Ca2*) ekstraselular pada sel B. Kation ini memicu mekanisme
kontraktil, di mana mikrotubulus berperan dalam pergerakan
granula yang mengandung insulin menuju membran sel, di mana
granula berfusi dan isi granula dilepaskan ke ruang ekstraselular
melalui eksositosis. Sekresi insulin sebagai respons terhadap
peningkatan mendadak glukosa dalam sirkulasi terjadi secara
bifasik: terdapat pelepasan segera insulin yang disimpan dan
berlangsung kurang dari 1 menit, kemudian diikuti pelepasan
insulin baik yang disimpan maupun yang baru disintesis dan
ini berlangsung lebih lama. Banyak zat lainnya menstimulasi
pelepasan insulin, namun tidak semuanya menimbulkan pola
pelepasan bifasik. Karbohidrat, sebagian besar asam amino,
dan yang lebih sedikit yaitu asam iemak dan keton, semuanya
menstimulasi pelepasan insulin. Walaupun sejumlah besar
hormon saluran cerna dapat menstimulasi pelepasan insulin,
nalnun signifikansi flsiologisnya belum diketahui. Glukagon,
yang disintesis di sel cr pankreas, menstimulasi pelepasan
insulin melalui efek langsung pada sel p.
Pelepasan insulin juga dipengaruhi oleh sistem saraf dan
neurotransmiter. Asetiikolin menstimulasi pelepasan insulin,
sebagaimana halnya epinefrin, dan bekerja pada reseptor 13.
Pada sisi lain, stimulasi reseptor cr menyebabkan inhibisi
pelepasan insulin. Stimulasi area yang berbeda dari hipotalamus
pada hewan percobaan memiliki efek yang berbeda terhadap
pelepasan insulin. Sebagai contoh, stimulasi listrik pada regio
ventrolateral menstimulasi pelepasan insulin, sementarg stimulasi
listrik pada regio ventromedial menghambat pelepasan insulin.
Sekresi basal insulin juga dipengaruhi oleh neurotransmiter.
Obat yang memblokade reseptor cr-adrenergik meningkatkan
tonus insulin basal, sementara obat yang memblokade reseptor
p mengurangi tonus insulin basal.
Metabolisme insulin. Insulin bersirkulasi sebagai monomer
dan tidak terikat pada protein plasma. Insulin difiltrasi oleh
glomerulus namun hampir seluruhnya direabsorpsi pada
tubulus proksimal dan didegradasi oleh ginjal. Hati membuang
separuh insulin portal hepatik yang melewatinya. Waktu paruh
insulin dalam plasma adalah sekitar 5 menit. Proinsulin,
yang juga dilepaskan bersama insulin, memiliki waktu paruh
lebih panjang (sekitar 20 menit). Proinsulin tidak mengalami
pembelahan menjadi insulin dalam plasma. Walaupun hati
dan ginjal merupakan lokasi utama degradasi insulin, namun
sebenarnya semua jaringan dalam tubuh dapat menghancurkan
hormon ini. Insulin dapat didegradasi ekstraselular dan .juga
intraselular, setelah berikatan dengan reseptomya dan mengalami
internalisasi di dalam sel.
81
 lnsulin: ll Kerja insulin

(a) 5lr uktur re s ept o r ins uli n (d) Kerja insulin

i G-6-? Glukosa-7-fosfat *G;-
i F -6-P Frukl;osa-6-fosfat
lurik

Asam
amino
I

l- I

@l q::9
Y
Merrbran
plaema
ao)- <- a.^^
Lokasi lnlraeelular Iemakbebas i Iemakbebas
kalalisis Tyr ryr
----, /Srknsl\, 6lupoun i------------s Glukos )''.
kinase ge1 4^rr
Tyr

v
\ <."ru l/
A"t.(+)t
+ ,

*:"
(qsulif-----
l^
G 6 ?

*|
Kelon -+-*
He?^lo7:ft
v\:/ -

(b) Mekanisme kerja reeept or inaulin Asam:JAsam---.> Llpld i

enal, emak
ao bebae \'. bebaq
I-n
Olul-oEa( ")
w
6
& 1-oi*
&l ws&
ry
.?
s
,L-o ( *e
Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr \/*
5er'&
Ty. 1er 1erl lTyr Tyd lSer )er Tyr Tyr
i I I I

?a^ ?o" 70, 7o+ ?ao ?00

,^r? ,\T7
.-'.-'----------
ltAnz*
--.---------> Mn2*

?1-zai;;;r"ta:'tr;;;;;t-z-i;;- | Efekjangka panjang:

MATK
wtAr \ Mito4en-activated pratein Ktrb96
lV|ruq6n-aouvarca PruLetil kinaoe ekspresi qen
i

lRg )ubetratreee?tor insulin i

Requlasi melabolisme 4lukooa Aan It?iA
o lnsulin I

Efek segera: pe inql,aLat amb oF q. tl oba mer oran

Ln
Glulosa(
.H ">

&-
& )-o(c
\J *

Tyr Tyr Tyr Tyr Iy. Tyr

Ty. )-o ( *v
\r "/ S
I
Tyr Tyt )er )er Tyr I Tyr Tyr
Tyrl
I

9er '&
I I I *+l
74" 74" 70, ioo
7A 7o+ IransVorLer
N7 AT7 qlukosa direkruf,

*
---------------- 'o^ | dan didaur ulanq
lvln
2
\)n2+
t-----l
Ree eplor ahIer n alia aei I erin kin as e d1 aktiv asi:
---+ dan d,imasukkankemba| 7enln 0k aI an I? an 6 ? a rt er
ke Aalan membran alukoaa

82 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal lnsulin: ll Kerja insulin

Skenario klinis
Seorang wanita berusia 45 tahun dirujuk ke dokter umum
karena mengalami peningkatan glukosa darah sewaktu pada
saat pemeriksaan medis asuransi. Pada anamnesis, ia mengakui
sering merasa lemah akhir-akhir ini dan beratnya meningkat
selama setahun terakhir. Ia merokok 15 batang sehari. Ibunya
dan kakek dari ibunya menyandang diabetes tipe 2. Pemeriksaan
fisik menunjukkan. ia obes (indeks massa tubuh 31 kglm2).
Tekanan darahnya 160/90 dan arteri tibialis posterior kanan
tidak teraba. Pemeriksaan flsik lainnya normal. Pemeriksaan
penunjang menunjukkan glukosa darah puasa 12,2 mmollL,
HbAlc 9,27o, kolesterol'7,4 mmol/L, fungsi ginjal normal,
glikosuria 3+ pada carik celup urin.
Ia dianjurkan berhenti merokok dan terapi dimulai dengan
obat antihipertensi dan penurun lipid. Ia dirujuk ke perawat
spesialis dan ahli gizi serta dianjurkan memantau glukosa darah
secara mandiri serta diberi edukasi mengenai diet dan olahraga.
Pada awalnya kemajuannya lambat, namun kemudian ia
mengalami penurunan berat badan setelah diberi obat metformin.
Hal ini diikuti dengan kontrol glikemik yang membaik.
Mekanisme kerja insulin
Reseptor insulin merupakan bagian dari superfamili reseptor
tirosin kinase transmembran. Anggota lain superfamili
reseptor ini adalah reseptor-reseptor untuk faktor pertumbuhan
menyerupai insulin I (IGF-l), faktor pertumbuhan epidermal
(EGF), dan faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF).
Reseptor insulin terdiri dari beberapa subunit, yaitu: dua
subunit alfa dan dua subunit beta, yang saling berikatan kovalen
melalui jembatan disulflda (Gambar 38a). Subunit alfa terletak
ekstraselular dan mempunyai tempat pengikatan insulin. Subunit
beta terletak di sepanjang membran dan mentransdusi pengikatan
insulin ke subunit alfa menjadi sinyal intraselular melalui
mekanisme berikut. Ketika insulin berikatan dengan lokasi
reseptor, interaksi ini ditransmisikan ke domain intraselular
pada subunit beta. Subunit ini melakukan autofosforilasi yang
kemudian mengaktivasi protein kinasenya sendiri, menghasilkan
kaskade reaksi fosforilasi dan defosforilasi intraselular yang
digunakan untuk mengekspresikan kerja insulin.
Kaitan antara reseptor insulin dengan kaskade fosforilasi
Iainnya dapat berupa suatu famili protein yang disebut substrat
reseptor insulin (lnszlln receptor substrate, IRS). Dua protein
IRS, yaitu IRS-I dan IRS-2, bersifat esensial untuk ekspresi
kerja insulin yang komplet. Autofosforilasi reseptor insulin
menyebabkan fosforilasi tirosin pada protein IRS. Hal ini
membuat protein IRS mampu berikatan dengan kelompok
protein sinyal yang mengandung domain pensinyal dan proses
pengikatan ini akhirnya menimbulkan berbagai efek insulin
pada transpor glukosa, sintesis glikogen, sintesis protein, dan
mitogenesis (Gambar 38b).
Insulin mengkonversi glukosa menjadi glikogen, dan reaksi
ini dikontrol oleh glikogen sintetase yang bersifat inaktif dalam
keadaan terfosforilasi, dan menjadi aktif oleh defosforilasi.
Di sisi lain, fosforilase hepatik diaktivasi oleh fosforilasi.
Fosforilase hepatik mengaktivasi glikogenolisis. Telah diketahui
bahwa insulin bekerja pada metabolisme glikogen melalui
inhibisi fosforilasi kedua enzim ini, kemungkinan melalui
mekanisme yang melibatkan domain SH2.
lnsulin: ll Kerja insulin Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal
Tlansporter glukosa. Insulin menstimulasi ambilan glukosa
secara selular, suatu kerja fisiologis utama insulin. Glukosa
diambil ke dalam sel oleh transpofter glukosa melalui proses
difusi terfasilitasi. Transporter dapat mentransfei glukosa
dan gula lainnya melintasi membran sel menuruii gradien
konsentrasi kimiawi (Gambar 38c). Transporter glukosa
memiliki struktur dan kebutuhan ion yang berbeda pada jaringan
satu dengan jaringan lainnya.
Internalisasi reseptor. Setelah reseptor mengikat insulin,
kompleks hormon-reseptor meninggalkan membran melalui
proses endositosis dan masuk ke dalam sel. Setelah berikatan
dengan reseptor, kompleks tersebut menjadi terselubungi di
dalam suatu celah berlapisan yang dibentuk melalui invaginasi
dan fusi permukaan sel. Begitu berada di dalam sel, celah
tersebut menjadi tidak terlapisi dan membentuk suatu endosom.
Endosom melepaskan reseptor dan insulin; reseptor kemudian
didaur ulang ke membran dan insulin didegradasi. Proses
internalisasi reseptor dapat merupakan suatu regulasi efek
insulin dengan membatasi jumlah reseptor yang dapat berikatan
dengan hormon. Proses ini merupakan mekanisme down-
re gulation reseptor insulin.
Efek insulin
Setelah makan, insulin memindahkan glukosa dari sirkulasi
dan memacu konversinya menjadi glikogen dan lipid (Gambar
38d). Insulin memacu konversi asam lemak menjadi lipid, serta
ambilan asam amino ke dalam hati dan otot skelet, tempat
keduanya dikembangkan menjadi protein. Oleh karena itu,
insulin merupakan suatu hormon anabolik.
Hati. Hati merupakan lokasi utama glukoneogenesis dan
ketogenesis. Produksi lipid dan protein juga berlangsung
di hati. Insulin menstimulasi sejumlah enzim yang terlibat
dalam produksi glikogen, termasuk glikogen sintetase yang
mengkatalisis pembentukan glikogen. Glikogen juga disimpan
dalamjumlah kecil di otot skelet dan sel lain yang melnbutuhkan
mobiiisasi simpanan energi dengan cepat. Di dalam sel,
glukosa juga dikonversi menjadi glukosa-6-fosfat yang tidak
dapat meninggaikan sel karena membran plasma bersifat
impermeabel terhadap ester asam fosfat. Hal ini menimbulkan
gradien konsentrasi dan lebih banyak lagi glukosa yang masuk
ke dalam sel.
Lemak. Sekitar 90% simpanan glukosa berada dalam bentuk
Iipid, maka adiposit merupakan lokasi kerja insulin yang penting.
Insulin dibutuhkan untuk aktivasi enzim lipoprotein lipase. Jika
tidak ada insulin, lipoprotein terakumulasi di sirkulasi. Insulin
juga melawan kerja glukagon (lihat Bab 41), suatu hormon yang
memacu produksi badan keton. Badan keton, aseton, asam
asetoasetat, dan asam p-hidroksibutirat, merupakin sumber
energi bagi otot dan otak, terutama saat puasa lama. Zat-zat
ini merupakan turunan lipid dan diproduksi dalam kondisi
kekurangan insulin. Badan keton menghambat oksidasi glukosa
dan asam lemak sehingga menyebabkan penggunaan badan
keton sebagai sumber energi. Jika laju produksi melebihi laju
penggunaannya, akan terjadi ketoasidosis.
Otot. Insulin menstimulasi ambilan asam amino ke dalam
otot skelet dan meningkatkan penempelan asam.amino ke
-protein. Kedua efek ini bersifat independen, tidak tergantung
pada kerja insulin pada transpor glukosa ke dalam sel.
83
 lnsulin: lll Diabetes melitus tipe 1

(a) Kekuranganinsulin

l/\/ \ilV
I Alikoqenoliots :
Far)g < '' HiPerTlikenia
(t.cleha')
) Abkon"o4"n"uis ----+l lla t.1q
I Li?oliste ?etrrntb.'lbd
|

' J
I
I Olikoeuna
I VaeoA alaei I
I
i

Asidoeis perifer I

+
:
hiperketonernla
v
I
?o) dipeta <- Diuresis ooffotik :

I Ai?aLen1i, ra(enaha,'
I
I
hipefierm:a
I
I (d) ArtropatiCharcot,
I
+ v A,rt ro?alt Charcol rnerup akan manifegteei neL)ro?aN
KeLoasid,osls De? eei at aa( dtabeliky ang ebih jaran4 Lerjadt di fiana sendi kaki
Atabel,ikvana dzoat qa ar yan1 meniadi o en qat ti)ak Ieralur Aan arkue kaki kolaVs
berakibalfaf,al :
I da?al,beraktbar, :
e ehinqqa tin:bul
VredleV oetei ulkua
{ atal

(c) Relinopali diab elik proliferat if

EkEudal keras

EkeudaLlunak

TembenLukan
gembduh darah baru
Terdarahan
?rarcLina

Skenario klinis
Seorang wanita berusia 22 tahLtn menderita diabetes melitus
(DM) tipe I sejak usia 13 tahun. Pada awalnya penyakitnya
terkontrol, namun satu tahun terakhir ia masuk beberapa kali
ke Unit Gawat Darurat karena hipoglikemia. Selama beberapa
hari sebelum masuk ke UGD. ia merasa tidak sehat-ia
mmol/L; PO2 1,2 kPa; PCO2 3,4 kPa. Diagnosis ketoasidosis
diabetik ditegakkan dan dilakukan terapi rutin dengan cairan
intravena, kalium, dan insulin sesuai dengan protokol lokal.
Ketoasidosis diabetik (KAD) merupakan komplikasi serius
dari DM tipe 1 dan merupakan kegawatan medis. Keadaan ini
dapat timbul sebagai penyakit tersendiri atau dapat menunjukkan

menderita infeksi saluran napas atas, dan walaupun memantau
glukosa darahnya lebih sering serta menggunakan insulin, ia
justru mulai muntah 8 jam sebelum masuk UGD. Pada saat di
UGD, ia lemas dan muntah lagi beberapa kali. Suhu tubuhnya
meningkat, ekspirasinya memanjang (pernapasan Kussmaul),
terciuin bau aseton pada napasnya, serta terlihat dehidrasi
dan tidak sehat. Pemeriksaan Glucostix menunjukkan glukosa
darahnya 24 mmollL dan urinalisisnya menunjukkan glikosuria
dan ketonuria 3+. Analisis gas darah diiakukan segera dan
menunjukkan asidosis metabolik dengan pH 1,2; HCO3 14
kepatuhan yang buruk terhadap diet dan terapi atau merupakan
efek suatu penyakit tambahan seperti infeksi dada. Angka
mortalitas KAD cukup signiflkan yaitu sekitar l07o dan harus
diterapi secara serius, tepat, dan dengan pemantauan ketat
terhadap respons terapi.
Kekurangan insulin
Kekurangan insulin menimbulkan keadaan katabolik berat
(Gambar 39a). Tanpa insulin, giukosa tidak dapat diambil
oleh jaringan sehingga timbul hiperglikemia. Sel kekurangan

84 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal lnsulin: lll Diabetes melitus tipe 1
 Tabel 39.1 Komplikasi mikrovaskular

Retinopati Bila tidak diterapi akan menjadi kebutaan

Nefropati Glomerulosklerosis dengan proteinuria progresif dan gagal ginjal
Neuropati Neuropati sensorik simetris perifer dapat timbul ulserasi dan kolaps sendi pada kaki
neuropatik
Artropati Charcot (Gambar 39d)
Mononeuropati dan mononeuritis multipleks termasuk neuropati kranial
Amiotrofi (neuropati motorik proksimal)
Neuropati otonom-takikardia istirahat dan hipotensi postural; kembung akibat
pengosongan'lambung yang lambat, muntah dan diare; kandung kemih atonik;
disfungsi ereksi, berkeringat

sumber energi dan menimbulkan respons glikogenolisis,
glukoneogenesis, dan lipolisis untuk menghasilkan glukosa
untuk energi. Hal ini memperparah hiperglikemia dan
menimbulkan asidosis melalui peningkatan produksi badan
keton, yang dapat berakibat fatal. Penghancuran protein dan
Iemak tubuh menyebabkan penumnan berat badan, yang disebut
wasting, dan asidosis menyebabkan vasodilatasi dan hipotermia.
Pasien menjadi hiperventilasi untuk membuang asidosis dalam
bentuk karbon dioksida. Penutunan keadaan anabolik dan
hiperglikemia menyebabkan fatig (kelelahan).
Glukosa diekskresi di urin dalam bentuk diuresis yang
selanjutnya dapat menyebabkan kehilangan cairan dan garam
tubuh. Pasien menjadi dehidrasi, selalu merasa haus dan minum
air dalam jumlah banyak (polidipsia). Pasien kemudian akan
jatuh dalam koma, etiologinya belum dimengerti sepenuhnya,
namun dapat merupakan efek kombinasi dari hiperketonemia,
termasuk dehidrasi, hiperosmolaritas akibat hiperglikemia, dan
masalah dengan mikrosirkulasi serebral.
sediaan insulin, mulai dari kerja pendek (larut), sampai ke kerja
sedang dan panjang. Tujuan terapi adalah mempertahankan
kadar glukosa darah sedekat mungkin dengan nilai nomal, yang
bervariasi sekitar 4 9 mmol/L. Pasien memantau kadar glukosa
darahnya secara teratur sepanjang hari menggunakan glukometer
dan mengatur dosis insulinnya sesuai nilai pemeriksaan. Terapi
modern untuk pasien dengan diabetes tipe 1 menggunakan
pendekatan multidisiplin yang melibatkan dokter, perawat
spesialis, ahli gizi, ahli mata, dan ahli chiropodil semuanya
memegang peranan penting. Edukasi pasien merupakan hal
vitai dalam terapi-semakin seorang penyandang diabetes
mengefii kondisinya dan dapat mengatur penggunaan insulin
dan makanannya, maka semakin baik kontrol glukosanya dan
semakin kecil kenlungkinan terjadinya komplikasi serius.
TFansplantasi sel B manusia. Kemajuan terkini dalam terapi
adalah keberhasilan transplantasi pulau Langerhans ke pasien
diabetes tipe 1. Teknik ini memberikan harapan kesembuhan,
namun pada saat ini, suplai jaringan sangat jarang dan
pembentukan pulau dari sel punca (stem cell) sedang diteliti.

Diabetes melitus tipe 1 (IDDM) Kontrol diabetik yang buruk-komplikasi

Diabetes tipe 1 merupakan kondisi autoimun yang menyebabkan
kerusakan sel p pankreas sehingga timbul defisiensi insulin
absolut. Keadaan ini timbul pada anak dan dervasa muda
dan lebih sering terjadi pada populasi Eropa Utara daripada
kelompok etnis lainnya. Infiltrasi pulau pankreas oleh
makrofag yang teraktivasi, limfosit T sitotoksik dan supresor,
dan limfosit B menimbulkan 'insulitis' destruktif yang sangat
selektif terhadap populasi sel B. Sekitar 10-90Vo sei p hancur
sebelum timbul gejala klinis. DM tipe 1 merupakan gangguan
poligenik dengan peran faktor genetik sebesar 307o. Terdapat
kaitan dengan HLA halotipe DR3 dan DR4 di dalam kompleks
histokompatibilitas mayor pada kromosom 6, walaupun alel ini
dapat merupakan marker untuk lokus lain yang berperan dalam
antigen HLA klas II yang terlibat dalam inisiasi respons imun.
Faktor lingkungan dapat juga berperan penting sebagai etiologi
diabetes tipe I; peran virus dan diet sedang diteliti.
Terapi. Pasien harus menggunakan insulin parenteral dan
menlalankan diet yang ketat. Insulin manusia saat ini dapat
dihasilkan dengan teknologi DNA rekombinan dan diberikan
dengan berbagai macam alat 'pena' subkutan yang membuat
pemberian insulin menjadi sederhana. Tersedia sekian banyak
mikrovaskular
Semua pasien dengan DM sebaiknya dipantau ketat dengan
tujuan mencegah timbulnya komplikasi. Pasien dengan diabetes
tipe 1 memiliki risiko tertentu bagi timbulnya komplikasi
mikrovaskular (Tabel 39.1). Kontrol glikemik yang baik
mengurangi kemungkinan munculnya komplikasi, terutama
retinopati diabetik (Gambar 39c). Pasien sebaiknya menjalani
pemeriksaan mata setiap tahun, sebaiknya dengan foto retina dan
oftalmoskopi direk. Onset nefropati ditandai dengan proteinuria,
awalnya dalam bentuk'mikroalbuminuria', yaitu albuminuria
30-300 mgl24 jam. Sangat penting untuk mengoptimalkan
kontrol glikemik serta tekanan darah, dan inhibitor ACE terbukti
memperlambat progresi mikroalbuminuria menjadi nefropati.
Neuropati sebaiknya ditata laksana dengan perawatan kaki
termasuk chiropodi teratur untuk mengurangi kemungkinan
pembentukan ulkus neuropatik.
Secara tradisional, komplikasi mikrovaskular dianggap
hanya ditemukan pada pasien dengan DM tipe 1. Namun,
perbaikan terapi penyakit kardiovaskular pada pasien dengan
diabetes tipe 2 menunjukkan bahwa komplikasi ini dapat terlihat
pada pasien dengan tipe DM manapun (lihat Bab 40).

lnsulin: lll Diabetes melitus tipe 1 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal 85
 lnsulin: lV Diabetes melltus tipe 2

(a) Lokasi khas uniuk ulkus akiballekanan (pressure ulcer) pada diabetes,
m en cerminkan oklusi vaskular dan

(b) lskemia ray digital yanq akan menjadi gangren dengan euperinfeksi

Tabel 40.1 Diagnosis diabetes melitus dan gangguan loleransi glukosa

Skenario klinis (panduan WHO, 1999)
Diabetes melitus tipe 2 merupakan penyakit yang jumlahnya
semakin naik sehubungan dengan peningkatan obesitas pada Plasma Darah Darah
populasi. Prevalensinya di Inggris sekitar 27o dari populasi, vena vena kapiler
mmol/L mmol/L mmol/L
meningkat seiring usia, dan lebih tinggi pada kelompok etnik
teftentu, termasuk Afrika-Karibia (sekitar 57o) dan Asia Selatan Diabetes melitus
(>l\Vo). Diagnosis diabetes didasarkan pada pemeriksaan Puasa >7,0 >6,1 >6,1
giukosa darah sewaktu lebih dari 11 mmol/L. Jika terdapat
2 jam pascapemberian glukosa >11,0 >10,0 >11.1

keraguan, maka dilakukan pemeriksaan glukosa darah puasa.
Panduan diagnosis DM ditunjukkan pada Tabel 40.1. Gangguan
toleransi glukosa merupakan kondisi penting dengan risiko
tinggi menjadi DM tipe 2 dan memiliki risiko penyakit
makrovaskular lebih tinggi dibandingkan populasi normal.
Terapi diabetes tipe 2 secara umum adalah dengan pengaturan
pola makan, perubahan gaya hidup, dan obat hipoglikemik
oral bila diperlukan. Walaupun pasien dengan diabetes tipe 2
tidak menderita ketosis dan tidak membutuhkan insulin untuk
bertahan hidup, namun beberapa kasus membutuhkan insulin
untuk mengoptimalkan kontrol glikemik.
Diabetes melitus tipe 2
Diabetes melitus tipe 2 merupakan jenis diabetes yang paling
sering terjadi, mencakup sekitar 85Vo pasien diabetes. Keadaan
ini ditandai oleh resistensi insulin disertai deflsiensi insulin
Gangguan toleransi glukosa
Puasa <7,0 <6,1 <6,1
2 jam pascapemberian glukosa >7,8 >6,7 >7,8
relatif. Mekanisme resistensi insulin pada diabetes tipe 2
masih belum jelas. Walaupun terdapat sejumlah abnormalitas
genetik dari reseptor insulin yang telah ditemukan, namun pada
beberapa kasus yang berhubungan dengan sindrom resistensi
insulin yang jelas, hal ini jarang terjadi dan tidak menjelaskan
hiperinsulinemia yang terjadi pada sebagian besar pasien dengan
diabetes tipe 2. Konsekuensi hiperinsulinemia berkepanjangan
adalah terjadinya defisiensi insulin. Terdapat predisposisi
genetik yang kuat bagi DM tipe 2 dengan adanya kesesuaian
yang tinggi antara kembar identik dan prevalensi tinggi pada
komunitas etnik tertentu, terutama penduduk Asia Selatan dan

86 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal lnsulin: lV Diabetes melitus tipe 2
Afrika-Karibia. Namun faktor lingkungan juga berperan penting.
misalnya orang obes memiliki angka resistensi insulin dan DM
tipe 2 yang jauh lebih tinggi.
Pasien dapat mengeluhkan gejala hiperglikemia seperti
rasa haus dan poliuria walaupun hiperglikemia lebih sering
terdiagnosis melalui pemeriksaan penunjang rutin atau pada
pasien dengan penyakit kardiovaskular dan infeksi saluran kemih
atau kulit. Pemeriksaan penunjang menunjukkan peningkatan
konsentrasi glukosa darah dan hemoglobin terglikasi, biasanya
berhubungan dengan dislipidemia. Sekresi insulin residual
berarti bahwa seseorang dengan diabetes tipe 2 tidak mengalami
ketoasidosis diabetik, walaupun orang tersebut dapat datang
dengan kegawatan yaitu dengan koma hiperosmolar non-ketotik
(hyperosmolar non-ketotic coma, HONK) yang diinduksi oleh
hiperglikemia berkepanjangan serta dehidrasi dan hipernatremia.
Pasien ini membutuhkan tata laksana yang ketat dengan
penggantian cairan dan insulin dosis kecil untuk mengembalikan
status euvolemia dan euglikemia sebelum menjalankan perubahan
pola makan dan terapi hipoglikemik oral.
Dulu diabetes tipe 2 lebih sering terjadi pada pasien berusia
di atas 40 tahun. Namun, dengan meningkatnya insidensi
obesitas di negara barat dan onsetnya yang semakin dini, saat
ini terjadi peningkatan frekuensi diabetes tipe 2 pada orang
dewasa muda dan anak-anak.
Terapi diabetes tipe 2
Tujuan utamanya adalah mengontrol kadar glukosa dan lipid
plasma dan menurunkan tekanan darah jika meningkat' Pasien
sebaiknya disarankan menurunkan berat badan dan berhenti
merokok, karena keduanya merupakan faktor risiko tambahan
untuk hipertensi dan penyakit kardiovaskular, dan keduanya
lebih sering terjadi pada diabetes tipe 2.
Awalnya diberikan saran perubahan pola makan. Tujuannya
adalah mencapai konsentrasi glukosa darah normal dan
mengontrol hiperlipidemia dan tekanan darah. Tujuh puluh
lima persen pasien mempunyai berat badan berlebih atau obes
dan pilihan utama terapi awal adalah perubahan pola makan
yang bertujuan menurunkan berat badan pasien menjadi berat
ideal. Ketika berat badan ideal telah dicapai, pola makan
dapat disesuaikan untuk mempertahankan berat di angka yang
diinginkan. Pasien sebaiknya disarankan untuk berolahraga
teratur yang dirancang khusus sesuai kemampuan pasien
karena hal ini membantu meningkatkan sensitivitas insulin
dan mengurangi kadar glukosa darah. Jika kadar lipid dan
tekanan darah tidak terkontrol, maka dibutuhkan terapi awal
dengan obat penurun lipid, biasanya dalam bentuk statin, dan
antihipertensi. Jika tidak tercapai kontrol glikemik yang baik
dengan perubahan pola makan, maka diberikan hipoglikemik
oral. Terapi awal biasanya dalam bentuk sulfonilurea, seperti
gliklazid atau glipizid yang memacu sekresi insulin,
metformin biguanid yang mengubah metabolisme glukosa
perifer. Terapi yang lebih baru dapat ditambahkan, antara lain
tiazolidindion, pioglitazon, dan rosiglitazon yang mengurangi
resistensi insulin perifer dan akarbosa yang menghambat a-
glukosidase dan menurunkan konsentrasi glukosa postprandial.
Insulin dapat dibutuhkan untuk mencapai kontrol glikemik
yang baik pada pasien diabetes tipe 2 yang telah lama tidak
terkontrol dan/atau mengalami gejala defisiensi insulin.
Tata laksana klinis diabetes tipe 2 membutuhkan pendekatan
multidisiplin.
lnsulin: lV Diabetes melitus tipe 2 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal
Tabel 40.2 Komplikasi makrovaskular pada diabetes
Penyakit kardiovaskular
Peningkatan prevalensi hipertensi
Penyakit jantung iskemik yang berhubungan dengan profil lipid
abnomal yang menyebabkan infark miokard, gagal jdntung
Hiperglikemia mempercepat progresi aterosklerosis
Penyakit serebrovaskular
Stroke
Penyakit vaskular perifer
Klaudikasio intermiten
Gangren
Penyakit kaki diabetik-iskemia dan ulserasi
Diabetes gestasional. Pasien dengan predisposisi diabetes
tipe 2 dapat mengalami kondisi ini selama kehamilan, biasa-
nya dengan hiperglikemia asimtomatik yang terdiagnosis pada
pemeriksaan rutin. Kontrol glikemik yang baik perlu dicapai
untuk mencegah komplikasi pada bayi baru lahir dan kasus
ini membutuhkan pemantauan ketat dan terapi insulin, kadang-
kadang dalam dosis besar. Jika perubahan pola makan dan gaya
hidup tidak dijalankan setelah kehamilan, maka sebagian besar
(>157o) wanita dengan diabetes gestasional akan menderita
diabetes tipe 2 di masa depan.
Komplikasi makrovaskular merupakan penyebab utama
kematian pada pasien diabetes tipe 2, mencakup 50% kematian
dalam kelompok ini (Tabel 40.2). Risiko relatif penyakit
kardiovaskular adalah dua sampai tiga kali lipat lebih tinggi
pada pria dan tiga sampai empat kali lipat lebih tinggi pada
wanita dengan diabetes daripada kelompok kontrol berusia sama.
Penyandang diabetes tiga kali lipat lebih berpeluang mengalami
stroke dan 15 kali lipat lebih berpeluang mengalami amputasi
tungkai bawah daripada mereka yang tidak menyandang
diabetes. Dalam jangka panjang, pasien dengan diabetes tipe
2 juga dapat mengalami komplikasi mikrovaskular seperti
nefropati diabetik yang merupakan penyebab kedua tersering
penyakit ginjal stadium akhir di Inggris. .
Kaki diabetik
Penyakit kaki pada penyandang diabetes disebabkan oleh
penyakit vaskular perifer atau oleh neuropati namun seringkali
disebabkan oleh keduanya (Gambar 40a dan b). Gangguan
suplai vaskular yang disertai tekanan eksternal dari sepatu atau
tekanan di suatu trtrk Qtressure point) merupakan predisposisi
nekrosis jaringan dan pembentukan ulkus iskemik dan gangren
jari. Kaki iskemik ditandai oleh pulsasi nadi yang lemah atau
tidak ada, pucat, kulit terasa dingin, dan pengisian kapiler
yang buruk. Neuropati perifer menyebabkan kelemahan pada
muskulus interossei dorsalis sehingga muskulus fleksor longus
atau dapat bekerja tanpa mendapat perlawanan sehingga kaki akan
berbentuk seperti cakar (claw). Terjadi redistribusi tekanan
pada kaki sehingga dapat timbul ulserasi pada kaput metatarsal.
Hilangnya sensasi nyeri dan sensasi posisi sendi semakin
menambah masalah sepefti halnya iritan eksternal (seperti batu
dalam sepatu) yang tidak dapat dirasakan oleh pasien, sehingga
kulit terkelupas dan timbul ulserasi. Kaki neuropatik terasa
hangat dengan pulsasi kuat dan kulit kering.
Tata laksana penyakit kaki pada penyandang diabetes bersifat
kritis bagi pemeliharaan mobilitas dan pencegahan ulserasi,
gangren. dan kemungkinan amputasi.
87
 Glukagon

(a) Sintesis glukaqon

Troglukaqon G)iicnf,in

69 61 ZZ GR?? 1

HOOC NI,

Glukaqon (29 aaam am:no)

29 2a 15
HOOCahr -Asn-Met -Leu-Irg -GIn -Vd,?he -AsV -Gln-A,Ia-Arg,Ar4 -)er -Aep-Leu Tyr

,HN -His-Aer G)n -GIy Ihr -?he -Ihr -Oer -Asp ly, -Ser -tjs
5 10
Glukagon

(b) Kerja dan efek qlukagon

Aoam )emakbeba1 lF R;,"p"*

ln su lin
i Cu TroteinG
Sekretin 1
I
AC AAenilal, oiklaqe
SarnaIoel,atin A
Hiper7likemia
ir<'a llyenkinase
)el alfa pankreas
Gen qregroqlukaqor

llipoqlikemia Etek
Aqonie adrenergikbela G luko n e sis
og e ne he g atik
9trrulasi kolinergtk Li?oliaio
aei hip of,alamus ve nLr o m e di al Glikogenolsie
'tiryul
<olesiotakinin,Vl? AEam amino, dan
3.be a?. d. ar ar ia. yi" a i\a a-qirir qlisero) ) qlukoea

(c) Mekanisme kerja glukagon

- *-
(d) G e1 al a hi p o glike mi a
G)ukagon
+ io".li.^'-
) qemetar,berdebar-
berkerin4aL,
]

deba'. rosa lapar. az+iet as

\le,roo,t o?etV:
I konfuei, menqantuk,aieari,ria, i

1, inkoordtnasi i

I Non-epesiik: ]

mual. ^aLitleoa]a

lipoqlikemla beral: dap aL rneny eb abkan

kejanq,koma, dan aritrnia lantunT
Troleln G
cA\17<-
I AI7
Hipo7likemia b erulan q dap a1; menirnbulkan
qalaqLdl nteleV I sa oqreb't
Q,
AKLivaot oleh adenilal stklaee oleh

<-I
eubunil, a proletn G
?rolein TroLd:n
kinaee I r.,nuu"
aktif inaklif

''
I
Efekhorrror

88 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal Glukagon

Skenario klinis
Hipoglikemia merupakan komplikasi penting dari terapi insulin
pada pasien diabetes. Pada awal penyakit, sebagian besar pasien
menyadari gejala (Gambar 41d) dan dapat mengambil tindakan
untuk itu, namun'kewaspadaan terhadap hipoglikemia' menurun
seiring dengan durasi terapi insulin sehingga setelah 20 tahun
menyandang diabetes, hampir separuh pasien telah kehilangan
kewaspadaan terhadap gejala tersebut.
Hipoglikemia tierat merupakan penyebab penting morbiditas
dan mortalitas pada penyandang diabetes yang mendapat terapi
insulin dan terapinya membutuhkan bantuan orang lain. Anggota
keluarga, teman, atau staf sekolah perlu diedukasi mengenai gejala
dan terapinya. Gejala dini dapat diterapi dengan karbohidrat oral;
jika pasien tidak dapat menelan, maka glukagon intramuskular
atau gel glukosa bukal dapat membantu. Pasien dan kerabatnya
dapat dilatih untuk memberikan glukagon intramuskular. Jika
terjadi penurunan kesadaran, maka pasien harus mendapat
tindakan medis dan diterapi dengan glukosa intravena.
Biosintesis, penyimpanan, dan sekresi
Glukagon terutama disintesis di sel-o pankreas dan merupakan
hasil pembelahan dari molekul prekursor yang jauh lebih
besar, yaitu preproglukagon (179 asam amino pada manusia).
Gen preproglukagon pada manusia terletak di kromosom
2. Preproglukagon membentuk proglukagon (Gambar 41a).
Fragmen terminal-N proglukagon disebut fragmen glicentin-
related polypeprlde (GRPP), disebut demikian karena fragmen
ini mengandung glisentin (glucagon-like immunoreactivity- l),
suatu polipeptida intestin yang mengandung sekuens glukagon.
GRPP dan glukagon disimpan bersamaan di granula dalam
sel, dan dilepaskan bersamaan dalam jumlah yang hampir
ekuimolar.
Kedua peptida ini juga disimpan dan dilepaskan dari sel
di saluran cerna, sefia glukagon dan GRPP membentuk famili
besar hormon saluran cerna (lihat Bab 42). Kandungan glukagon
pada pankreas orang dewasa sehat berkisar 3-5 pgig berat
pankreas.
Secara kimiawi, glukagon merupakan polipeptida dengan
berat molekul sekitar 3,5 kDa, yang terdiri dan 29 asam
amino. Sekuens asam amino glukagon tetap dipertahankan
selama evolusi, dan keseluruhan sekuens asam amino tersebut
dibutuhkan untuk aktivitas biologisnya. Jika histidin terminal-N
diganti, maka molekul ini akan kehilangan aktivitas biologisnya.
Di sisi lain, kerja insulin lebih bergantung pada integritas struktur
tiga dimensinya daripada sekuens asam amino absolutnya. Tidak
seperti insulin, glukagon tidak memiliki struktur tiga dimensi
yang stabil dalam larutan flsiologis, namun mungkin strukturnya
menjadi stabil saat berikatan dengan reseptor.
Sekresi glukagon (Gambar 41b). Glukagon disekresi
cepat ketika konsentrasi glukosa plasma turun, dan sekresinya
dihambat ketika konsentrasi glukosa meningkat. Sekresinya
dihambat juga oleh substrat energi lain, seperti badan keton
dan asam lemak. Asam amino. terutama arginin, menstimulasi
sekresi glukagon (seperli halnya insulin). Pada keadaan ini, di
mana insulin dan glukagon dilepaskan secara simultan, efeknya
adalah insulin dapat memacu sintesis protein tanpa mengganggu
homeostasis glukosa yang normal.
Insulin menghambat sekresi glukagon (Gambar 41b),
mungkin melalui interaksi resiprokal (timbal-balik) parakrin
Glukagon Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal
antara sel a dan sel p pankreas. Sekresi glukagon dipengaruhi
oleh hormon saluran cerna (lihat Bab 42), dan distimulasi
oleh kolesistokinin (CCK) dan peptida vasointestinal (VIP).
Somatostatin, hormon lain yang disekresi oleh-pankreas,
menghambat sekresi baik glukagon maupun insulirl.
Sistem saraf memediasi pelepasan glukagon yang di-
pengaruhi oleh stimulasi kolinergik dan adrenergik-a. Stimulasi
listrik di hipotalamus ventromedial pada hewan percobaan
meningkatkan pelepasan glukagon.
Begitu dilepaskan ke dalam sirkulasi, glukagon bersirkulasi
tanpa terikat ke protein plasma manapun, dan berada dalam
berbagai bentuk. Hormon ini memiliki waktu paruh pendek
yaitu sekitar 5 menit, dan cepat didegradasi terutama di ginjal
dan hati. Di dalam hati, glukagon berikatan dengan reseptor
membran spesifik, dan setelah didegradasi, proses degradasi
tampaknya menjadi ciri khas glukagon.
Mekanisme kerja
Glukagon berikatan dengan reseptor membran pada sel
target dan mengaktivasi sistem second messenger adenilat
siklase (Gambar 4lc). Melalui penelitian kerja glukagon pada
glukoneogenesis, sistem second messenger pada respons selular
pertama kali diketahui. Glukosa melakukan up-regulation
terhadap ekspresi reseptor glukagon sementara glukagon dan
zat yang meningkatkan cAMP intraselular melakukan down-
regulation terhadap ekspresi reseptor glukagon.
Efek glukagon
Glukagon memiliki efek yang berlawanan dengan insulin.
Di hati, hormon ini memacu pembentukan glukosa dari
penghancuran glikogen. Glukagon, melalui cAMP, memblokade
kaskade enzim yang menimbulkan sintesis glikogen pada
tahap aktivitas enzim antara fruktosa-6-fosfat dan fruktosa-
1,6,-difosfat, serta antara piruvat dan fosfoenolpiruvat. Kerja
glikolitik dari glukagon bersifat esensial untuk mempertahankan
kadar glukosa darah jangka pendek, terutama saat mikan, ketika
simpanan glikogen banyak. Di hati, glukagon memacu konversi
asam amino menjadi glukosa. Hormon ini juga memacu konversi
asam lemak bebas menjadi badan keton.
Di dalam hepatosit, glukagon bersifat lipolitik, membebaskan
asam lemak bebas dan gliserol, namun kerjanya pada hepatosit
dapat bersifat signifikan hanya ketika konsentrasi insulin
rendah, karena insulin merupakan inhibitor poten pada lipolisis
hepatosit.
Mutasi reseptor glukagon
Seperti mutasi pada reseptor insulin, mutasi pada gen reseptor
glukagon terbukti juga berhubungan dengan diabetes tipe
2. Mutasi missense heterozigot tunggal pada ekson 2 dari
gen reseptor glukagon, yang mengubah glisin menjadi serin
(Gly40Ser), menyebabkan diabetes pada populasi pasien dengan
diabetes tipe 2. Reseptor yang mengalami mutasi diteliti secara
in vitro dan reseptor mutan tersebut mengikat glukagon dengan
afinitas kurang lebih tiga kali lebih rendah dibandingkan dengan
reseptor tipe wild (tipe yang tidak mengalami mutasi). Lebih
jauh lagi, produksi cAMP sebagai respons terhadap glukagon
berkurang pada sel yang mengekspresikan reseptor mutan
dibandingkan dengan sel yang mengekspresikan tipe wild.
89
 Honmon gastrointestinal

(a) Hormon saluran cerna

Hormon saluran cerna

K3ndun4 empedu

HerW
Ambilan
qlukosa

1'
lrgul rl

olv
ffi I

1'
ffi- oekret'in
ffiF';itffry
Frzr +
tto

(b) F amili p eptida gasf,rin-kole sisi"okinin- (c) Sekresi HCI dari sel parielal lambunq
s eku ens p enl ap e?t.ida karb okeitermin alny a i d entik

GaaLrin 17 I R1 -Tyr(90 )-Oly-TrV-Mer-Aep-Pha(NH2)

CCK 33 R'1 -Tyr(9O3) -Gly -T rV - \l et.- Asp-Phe(N H 2) 'l---^r'-, -------l.lr .
(n)
Tabel 421 Kemungkinan mediaf,or pada pH duodenum dan sekresi asam -.0. R-,0- *t(..)
Kemun4kinan kerja Men1hambal Men6timulaoi
\
r2U- \J/-> H-l-.----'{--
Perl a rnb atan pe n 4 o io n q a n
?lasma Lrffien
asam lambun q ke duo denum

I ekresl bikarb onal; dari TolipepLida pankreao CCK f'

I lrt oon aPr .. at' l- a.rH"O"
?anKrea9 9aft1ato6tatin Sekre,tin . girao- oe,-tbawa tt i et dar , -
vct? 7 aonVao'otot
:

Sekreei asam 7ep1;i d a inhib iN arik ga eLer CCK

9ekretirt Gaetrin
Sorfraltoet alin
vt7
Telepaoan 4aslrin ?epti d a inhib ir,o rik qa et e r 9ombeein
Gluka4on Teptida pelepas
3e?-reXin \ae'rin (Aastrin-
gornatastatin raleasin4 peptide,
vt? cR?)

Skenario klinis
Tumor neuroendokrin sistem gastrointestinal merupakan tumor
yang jarang dan biasanya menimbuikan manifestasi yang berkaitan
dengan kerja peptida yang disekresinya. Tumor neuroendokrin
fungsional meliputi: insulinoma tumor pankreas (mensekresi insulin),
VlPoma (polipeptida intestin vasoaktif), glukagonoma (glukagon),
gastrinoma (gastrin), dan somatostatinoma (somatostatin); dan
tumor usus halus karsinoid (5HIAA), gastrinoma (gastrin), dan
somatostatinoma (somatostatin). Tumor pankreas dapat merupakan
bagian dari sindrom MEN 1 dan terkadang mensekresi sejumlah
hormon lain meliputi: ACTH (timbul sebagai sindrom Cushing);
GHRH (menyebabkan akromegali); dan PTHrP (timbul dengan
hiperkalsemia). Pasien dengan insulinoma datang dengan gejala
hipoglikemia; pasien dengan gastrinoma mengalami ulkus peptikum
kompleks dengan diare; VIPoma menyebabkan diare, gangguan
asam-basa, intoleransi glukosa, dan ruam eritematosa; glukagonoma
menyebabkan lesi kulit nekrolitik khas yang berkaitan dengan
intoleransi glukosa, gangguan usus, masalah neuropsikiatrik,
dan trombosis vena; dan pasien dengan somatostatinoma datang
dengan steatorea, batu kandung empedu, dan diabetes. Tumor

90 Endokrinoloqi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal Hormon gastroiniestinal

karsinoid merupakan kelompok yang paling sering, pasien datang
dengan flushing, diare, bronkospasme, aftropati, dan komplikasi
jantung. Semua tumor ini sangat jarang dan membutuhkan tata
laksana spesialistik oleh tim gabungan ahli endokrinologi dan
ahli onkologi.
Pendahuluan
Hormon endokrin gastrointestinal sebenarnya merupakan peptida.
Banyak peptida disintesis oleh sel GIT (gastrointestinal tract,
traktus gastrointestinal), namun perannya sebagai hormon masih
belum jelas. Hormon GIT melepaskan enzim yang diperlukan
untuk proses pencemaan; hormon ini meningkatkan aktivitas enzim
dengan menstimulasi pelepasan asam empedu yang menciptakan pH
optimal .untuk banyak enzim, dan juga pelepasan garam empedu;
beberapa hormon GIT mengubah motilitas GIT. Kemungkinan
mediator pada sekresi asam dan pengontrolan pH duodenum
ditunjukkan pada Tabel 42.1.
Biosintesis, sifat kimia, dan pelepasan
Hormon GIT disintesis di sel 'clear' , dinamakan demikian karena
sel ini mengalami pewarnaan selektif dengan garam perak, dan
tersebar luas di sepanjang saluran cerna, sehingga membentuk DES
atau sistem endokrin difits (dffise endocrine system) pada saluran
cerna. Sel saluran cerna dinamakan secara sembatang, misalnya sel
G (pensekresi gastrin), sel S (pensekresi sekretin), sel D (pensekresi
somatostatin), sel K (pensekresi peptida inhibitorik gaster), dan
sel I (pensekresi kolesistokinin). Hormon 'GIT dikelompokkan
berdasarkan kemiripan strukturalnya menjadi dua famili, yaitu
gastrin dan sekretin (Gambar 42a).
Peptida dari famili sekretin, yaitu sekretin, glukagon, VIP, dan
peptida inhibitorik gaster (GIP) memiliki kesamaan dalam sekuens
homolog asam amino. Sekretin dan glukagon memiliki 14 asam
amino yang sama. Famiii gastrin disebut demikian karena gastrin
dan kolesistokinin (CCK) memiliki sekuens terminal-C yang identik
pada lima asam amino pefiamanya (Gambar 42b).
Gastrin disekresi oleh sel G pada antrum gaster dan duodenum,
dan berada dalam sirkulasi dalam beberapa bentuk, yang utama
adalah G17 dan G34, angka ini mencerminkan jumlah asam
aminonya. G17 ditemukan di lambung dan G34 terutama terdapat
di duodenum, dan pada manusia, terdapat di sirkulasi. Kerja
fisiologis utama gastrin adalah melepaskan HCl dari sel parietal
Iambung (Gambar 42a), dan mengatur pertumbuhan mukosa
gaster. Cairan asam lambung yang dihasilkan gastrin mengeksitasi
sekresi pepsinogen dari sel chief dan pelepasan sekretin dari sel S.
Pelepasan gastrin terutama distimulasi oleh makanan dan sedikit
distimulasi oleh asam lemak bebas, asam amino, dan peptida, namun
gula dari makanan tidak melepaskan gastrin. Hormon ini juga
dilepaskan melalui stimulasi vagal otonom. Gastrin meningkatkan
aktivitas motorik GIT, menstimulasi sekresi enzim dari pankreas,
merelaksasi sfingter pilorus, dan meningkatkan tekanan sfingter
esofagus bagian bawah. Mekanisme pelepasan HCl dari sel parietal
gaster ditunjukkan pada Gambar 42c.
Kolesistokinin (CCK). Sel pensekresi CCK (sel I) terutama
terdapat di duodenum danjejunum proksimal. CCKjuga ditemukan
di neuron yang menginervasi intestin bagian distal. Dalam GIT,
CCK dilepaskan sebagai respons terhadap asam amino tertentu
(terutama triptofan dan fenilalanin), lipid, dan asam lemak bebas.
CCK mengkontraksikan kandung empedu dan menstimulasi
Hormon gastrointestinal Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal
pelepasan enzim pankreas. CCK menstimulasi pelepasan glukagon
seperti halnya VIP. CCK meningkatkan kerja sekretin dalam
menstimulasi pelepasan bikarbonat dari pankreas dan memperlambat
pengosongan lambung. CCK atau peptida yang terkait dapat
beftindak sebagai hormon yang menyebabkan rasa kehyang.
Sekretin. Pada manusia, sekretin ditemukan dominan pada
sel S granular, di vili dan kripta mukosa usus halus. Sekretin
dilepaskan sebagai respons terhadap pengasaman isi duodenum,
yaitu masuknya cairan lambung. Sekretin tidak dilepaskan pada pH
di atas 4,5. Kerja utamanya adalah menstimulasi sekresi bikarbonat
dari pankreas, dan meningkatkan pelepasan enzim pankreas yang
dipicu oleh CCK. Terdapat hubungan umpan-balik negatif antara
sekretin dan bikarbonat yang menghambat pelepasan sekretin.
Peptida vasointestinal (vasointestinal peptide, VIP). VIP
manusia merupakan polipeptida yang bersifat sangat basa dan terdiri
dari 28 asam amino, serta termasuk peptida dari famili sekretin.
VIP terdistribusi luas di selumh tubuh, terutama terutama dalam
GIT, mulai dari esofagus sampai rektum. Neuron yang mengandung
VIP terutama terkonsentrasi di jejunum, ileum, kolon, dinding
kandung empedu, sfingter, dan pankreas. Pelepasan VIP dari sel
diketahui dapat dimodiflkasi oleh neuron iain yang mengandung
opioid atau somatostatin sebagai neurotransmiter. Fungsi penting
VIP di dalam saluran cerna mungkin untuk memacu relaksasi
desendens, karena dilepaskan hanya pada saat relaksasi.
Peptida inhibitorik gaster (gastric inhibitory peptide, GIP)
merupakan polipeptida dari famili sekretin yang terdiri dai 42
asam amino, terdapat di saluran cerna dengan konsentrasi paling
tinggi di duodenum dan jejunum. Pelepasan GIP distimulasi oleh
glukosa, asam amino, dan asam lemak bebas, dan pelepasannya
juga dapat dimodiflllasi oleh hormon lain. Kerja GIP yang penting
adalah meningkatkan sekresi insulin dalam kondisi hiperglikemia.
Asupan oral glukosa lebih poten dalam menstimulasi pelepasan
insulin daripada pemberian secara intravena, dan hal ini dapat
dijelaskan oleh efek stimulasi glukosa terhadap pelepasan GIP.
Peptida pelepas gastrin (gastrin-releasing peptide, GRP)
merupakan peptida yang terdiri dari 27 asam amino (babi) dan
terdapat di otak dan neuron GIT. GRP yang diberikah pada otak
tikus menyebabkan pelepasan gastrin dari sel G. GRP terlokalisasi
pada sel saraf di mukosa antrum dan terbukti menyebabkan
pelepasan gastrin.
Enteroglukagon merupakan nama yang diberikan pada
sekelompok peptida heterogen di saluran cerna. Molekul
proglukagon terdiri dari fragmen-fragmen, dan meliputi peptida
yang dinamakan oksintomodulin, dan glisentin serta GRP.
Konsentrasi tertinggi terdapat di ileum dan kolon, dan 60-80Vo
aktivitasnya dilakukan oleh glisentin. Peptida ini dilepaskan oleh
makanan di saluran cerna, yang bukan mempakan stimulus bagi
pelepasan glukagon.
Ghrelin merupakan hormon peptida yang disintesis dan
dilepaskan dari bagian fundus lambung. Ghrelin kuat menstimulasi
pelepasan holrnon pertumbuhan dari hipofisis. Hormon ini juga
bersifat oreksigenik (memacu perilaku makan) melalui kerjanya
di hipotalamus (lihat juga Bab 44) sehingga merupakan bagian
dari sistem keseimbangan energi.
Motilin merupakan peptida yang disekresi di usus halus dan
secarakimiawi tidak berkaitan dengan hormon GIT lainnya. Motilin
menyebabkan kontraksi periodik dari otot GIT bagian atas, dan
mungkin berperan sebagai 'pembersih' yang menjaga agar GIT
bebas dari materi yang tidak tercerna.
91
 Homeostasis energi: I Rangkuman

(a) Keseimbangan asupan dan pengeluaran ener4i (c) Rangkuman mel,ab olisme

DieL -----> ,:. toaa O, r'oqi;

t^
rl
*+
G-6,? + G-1-7
I
v
it,l
iY PirL\dt <---+ L.\Ea-
'
itr
i + col
-->at"aloa.elal ----+ Aee,\oA J

Asam
amino t I
f__'._-:
i)iet, :--- > }I;aAium inlermed aL l;idak d,itunjukkan

Asupan
enero,i

(b) lntegrasi melabolieme lemak, karbohidraL, dan ?rot ein Hormon I

(d) D amp ak relatif d ari f aktor y an g
KarbohidraL i t idak dil,urunkan, laklor genetik, dan faktor
Legtin I

Trof,ein Aanlemak I budaya Lerhadap p erkembangan obesilas

,'',,',,',',','',,1

: A,uu
, amlno
:. ...
I Karbohidral
L

G ukaqon
,,
GlukokorLtk
T4
ln eu lin
la\J Hormon oerLtnbuhan
GLukoLorirLoirl
Glukaqon @

J' ol +
't Fool
I
l
zqArn Amtno fidak diturunkan
i. ."... .... ............
60%
I
I

)nsun
I
-l li
f)ormon Vertumbrt',,
Glukokort ikoid,
|
^
@ I @l
neu tr1
I

lormon ?erlurnbrhan
ol+ Glukokortiko d G)ukagonl^
I
I

EVinefrin
: Bahan b akar rnef,abalik
Glukokor\ikotd

92 Endokrinologi metabolik: Homeostasis energi dan obesitas Homeostasis energi: I Rangkuman

Skenario klinis
Beberapa tahun terakhir, jaringan adiposa dikenal sebagai
organ dengan metabolisme yang sangat aktif. Pada tahun
1994, ditemukan homon leptin, suatu peptida yang hampir
hanya disekresi oleh sel adiposa saja dan memiliki reseptor
di hipotalamus dan jaringan perifer. Leptin memiliki sejumlah
kerja yang berkaitan dengan pengiriman sinyal rasa kenyang
dan pengubahan metabolisme energi. Penemuan yang jarang
yaitu satu keluarga yang mengalami defisiensi leptin, obesitas
ekstrem, dan resistensi insulin, telah diikuti dengan terapi pada
dua anak menggunakan leptin rekombinan dan keberhasilan
untuk menurunkan berat badan. Namun, pada sebagian besar
individu obes yang tidak mengalami defisiensi leptin, kadar
leptin dalam sirkulasi tinggi dan berkaitan dengan massa
lemak tubuh, sehingga timbul dugaan resistensi leptin mungkin
memegang peranan dalam obesitas. Masih diperlukan penelitian
lebih lanjut untuk mengetahui peran pasti hormon ini dalam
homeostasis energi.
Hormon endokrin dan metabolisme energi
Sistem neuroendokrin memegang peran kritis dalam metabolisme
energi dan homeostasis serta berdampak dalam pengontrolan
perilaku makan. Metabolisme energi berpusat pada pemeliharaan
suplai glukosa yang cukup untuk metabolisme dan pada
keseimbangan antara penyimpanan dan penggunaan energi
(Gambar 43a). Penyebaran obesitas yang cepat, dengan penyakit
jantung dan diabetes yang menyertai, di komunitas barat yang
sejahtera telah memacu penelitian yang berhasil menemukan
hormon endokrin yang mengatur, bahkan mendikte, perilaku
makan pada spesies lain (lihat di bawah dan Bab 44).
Penyimpanan energi
Lemak merupakan simpanan energi utama dalam tubuh.
Lemak merupakan simpanan energi yang paling efisien dalam
satuan kJ/g, dan tubuh tampaknya dapat menyimpan lemak
tanpa batasan, suatu fakta dari terlihat dari fenomena obesitas
ekstrem. Karbohidrat mencakup <l7o stmpanan energi, dan
jaringan seperti otak bergantung sepenuhnya pada suplai glukosa
yang konstan, yang didapat dari diet atau glukoneogenesis.
Protein mencakup sekitar 207o simpanan energi tubuh, namun
karena protein memiliki peran struktural dan fungsional, maka
integritasnya tetap terjaga kecuali dalam keadaan puasa, dan
simpanan energi ini tidak berada dalam bentuk yang siap
digunakan.
Glukosa yang bersirkulasi dapat dianggap sebagai pool
glukosa (Gambar 43b), yang dalam keadaan ekuilibrium
yang dinamis akan menyeimbangkan antara asupan dan
pengeluaran glukosa. Sumber asupan adalah diet (karbohidrat)
dan glikogenolisis hepatik. Pengeluarannya adalah ke jaringan
untuk sintesis glikogen, untuk digunakan sebagai energi, atau ke
urin jika konsentrasi plasma mencapai kadar tertentu. Kadar ini
biasanya tidak tercapai oleh orang yang normal dan sehat.
Homeostasis energi: I Rangkuman Endokrinologi metabolik: Homeostasis energi dan obesitas
Regulasi aliran glukosa adalah melalui kerja hormon
endokrin, yaitu epinefrin, hormon pertumbuhan, insulin,
glukagon, glukokortikoid, dan tiroksin. Insulin merupakan
satu-satunya hormon dengan efek hipoglikemik, Sedangkan
yang lainnya bersifat hiperglikemik karena meiistimulasi
glikogenolisis. Oleh karena itu, penurunan glukosa darah
menstimulasi pelepasan hormon-hormon tersebut, sedangkan
peningkatan glukosa akan menstimulasi pelepasan insulin; ini
merupakan contoh kontrol umpan-balik negatif ganda.
Integrasi metabolisme lemak, karbohidrat, dan protein
bersifat esensial untuk pengontrolan pool glukosa yang efektif.
D:la pool lainnya yang terkait dengan pool ini adalah pool asam
lemak bebas (FFA) dan pool asam amino (AA) (Gambar 43b).
Pool FFA mencakup keseimbangan antara FFA dari makanan
yang diabsorpsi dari GIT, FFA yang dilepaskan dari jaringan
adiposa setelah lipolisis, dan FFA yang masuk ke dalam proses
metabolik. Insulin mendorong FFA memasuki simpanan dalam
bentuk lipid, sementara glukagon, hormon pertumbuhan, dan
epinefrin menstimulasi lipoiisis. Pool AA dalam aliran darah
mencakup keseimbangan antara sintesis protein dan masuknya
asam amino ke dalam jalur glukoneogenik. Rangkuman
metabolisme ditunjukkan pada Gambar 43c.
Kontrol endokrin terhadap asupan makanan
Penemuan hormon leptin yang disekresi dari jaringan adiposa
dan yang menghambat perilaku makan pada hewan pengerat
(rodensia), telah menimbulkan ketertarikan terhadap peran
sistem neuroendokrin pada perilaku makan dan timbulnya
obesitas. Terdapat bukti adanya sistem umpan balik di
hipotalamus (lihat Bab 44). Pada manusia, asupan makanan
ditentukan oleh sejumlah faktor termasuk keseimbangan perifer
antara penggunaan dan penyimpanan energi, dan oleh otak
melalui pusat rasa lapar dan kenyangnya yang dapat memicu
dan menghentikan perilaku makan (Gambar 4da). Leptin
disekresi oleh adiposit manusia namun mungkin memiliki
peran lebih penting (pada manusia) untuk mempertahankan
simpanan energi yang cukup dalam jangka panjang selama
periode defisiensi energi, bukan hanya sebagai hormon rasa
kenyang yang bekerja jangka pendek.
Perilaku makan manusia dapat diinisiasi dan dipertahankan
tidak hanya dengan rasa lapar, namun juga melalui kesadaran
adanya makanan yang enak dan keadaan emosi; mekanisme
sentral yang mendasari perilaku ini belum dipahami. Sebaliknya,
perilaku makan dapat ditekan dengan sengaja, misalnya pada
anoreksia nervosa, ketika pasien berpuasa tanpa mengetahui
konsekuensi perilaku tersebut. Namun terdapat bukti yang
berkembang bahwa pada beberapa keluarga terdapat kontribusi
genetik, misalnya mutasi pada gen yang mengekspresikan
reseptor melanokortin-4 (MCR-4) yang ditemukan pada keluarga
penyandang obesitas yang tidak mengalami rasa kenyang.
Kontribusi relatif dari faktor budaya, faktor genetik, dan
faktor yang tidak ditransmisikan bagi berkembangnya obesitas
ditunjukkan pada Gambar 43d.
93
 Homeostasis energi: ll Kontrol sentral
(a) Efek lesi hirotalamuo lerhadap perilaku makan likus

Venl,rikel keliqa

Nukleue arkuatue

Area Leei diht?aNalamu7 Leei di hi?otalamL)5

hipol;alamus venlronedial laleral
lateral (VusaL rasa kenyanq) (pusaI rasalapar)
I
* v
I
l@ L"-
i
ToLon gan rnelintanq p ada hipolalamus Iikus Terilaku makan inlens Kehilangan rasa lapar

(b) ?elepasan dan efekleplin pada massa jaringan adiposa

Area Sislemlimbik
hiVol;alamus
' . .: :r lateral
.
q-<
Ncrrror
Ranqsanqan

iI
NI3 balanq ar"ak (raeakenyanq)

'I
Le?tin
lnsulin
Glukosa
I
Ghrelln
lnsu in _|__> I
OiNr,r.ou I

Ghrein -------> J
AarrbaLan
perllaku makan

+
Massajarnqan
adiVosaberkuranq
Tele?aaanleryin W
lo
^.
I

W
Wffi <- N,4.rkrr <-
+
Teleqasan
1eprln I
@W
W n AaKT A4out r 4ene-related peptde
Maeea jaringan lc CART ( o. a' ne and amphT I 2 f ; np - yoq sla I ed tranecript

lN Neuropepl,idaY
adiposa mentngkat.
lN Nukleus irakius e ollLariuo
l7
llvM9H
7 ro - o
?i o
M"larocy e-gr imulef
ffi eI a n oko rf,i n
i40 narnoae
l

Skenario klinis
Seorang anak laki-laki berusia 15 tahun datang ke klinik
endokrin anak dengan keterlambatan pubertas dan keluhan
rasa haus serta poliuria. Pemeriksaan penunjang menunjukkan
hipopituitarisme dan diabetes insipidus yang disebabkan oleh
kraniofaringioma, suatu tumor kistik pada hipotalamus. Ia
diterapi dengan pembedahan dan radioterapi. Pascaoperasi. ia
mengalami defisiensi seluruh hormon hipoflsis anterior sehingga
membutuhkan terapi pengganti hormon dan mengalami diabetes
insipidus persisten yang diterapi dengan DDAVP (lihat Bab
34). Setahun setelah terapi. berat badannya meningkat 22 kg.
Ia merasa sangat sulit mengontrol asupan makanannya dan
ibunya melihat bahwa ia dapat terus makan makanan apapun
yang ada di hadapannya. Diet untuk membatasi asupan kalori
gagal dilakukan.
Homeostasis energi dikontrol oleh integrasi input otonom
dan sinyal perifer oleh otak. Regio hipotalamus yang
terlibat dalam proses ini telah diidentiflkasi dalam sistem

94 Endokrinologi metabolik: Homeostasis energi dan obesitas Homeostasis energi: ll Kontrol sentral
eksperimental, yang terutama melibatkan dua populasi neuron,
neuropeptida Y oreksigeniklAgouti-related peptide neurones
dan pro-opiomelanokortin anoreksik/sistem cocaine and
amphetamine-related transcript (CART). Neuron-neuron ini
saling berhubungan dan dipengaruhi oleh sejumlah hormon
termasuk insulin, glukokortikoid, dan leptin. Sindrom obesitas
hipotalamik yang terlihat pada pasien dengan penyakit pada
regio hipotalamus dan suprasela tampaknya berkaitan dengan
gangguan pada m6kanisme homeostasis ini.
Pendahuluan
Beberapa bukti menunjukkan pentingnya peran saraf dalam
pengontrolan homeostasis energi, yang statusnya bergantung
terutama pada sinkronisasi asupan makanan, penggunaan energi.
dan penyimpanan energi. Sinkronisasi ini tampaknya sangat
dipengaruhi oleh sistem otonom dan sistem neuroendokrin.
Lesi di hipotalamus lateral memblokade perilaku makan pada
tikus sampai titik kelaparan, sementara lesi di area ventromedial
menyebabkan perilaku rakus dan tikus menjadi sangat obes
(Gambar 44a). Sinyal humoral dari GIT (traktus gastrointestinal),
misalnya CCK, atau insulin dari pankreas, atau glukokotikoid
dari kelenjar adrenal, bersifat oreksigenik yaitu meningkatkan
perilaku makan, sementara hormon hipotaiamus teftentu seperti
TRH dan CRH bersifat anoreksigenik. Hormon rasa kenyang
yaitu leptin yang disekresi di sel adiposa, merupakan mediator
penting pada keseimbangan antara asupan makanan dengan
pengeluaran dan konservasi energi. Hipotalamus memantau
kadarnya dalam darah dan menyesuaikan perilaku makan sesuai
dengan kadar tersebut.
Regulasi sentral perilaku makan
Nukleus arkuatus secara anatomis merupakan kelompok
kecil sel yang terletak di hipotalamus medial di bagian paling
ventral dari ventrikel ketiga di dekat tempat masuknya resesus
infundibularis (Gambar 44a). Neuron nukleus arkuatus responsif
terhadap beberapa hormon endokrin yang bersirkulasi, termasuk
steroid gonad dan steroid adrenal, insulin, ghreiin, leptin,
peptida GIT PYY(3 :o; dan glukosa, dan nukleus arkuatus
dapat juga menjadi generator otonom ritme diurnai. Nukleus
arkuatus merupakan bagian dari sistem sentral pengontrol nafsu-
makan melalui: (i) neuropeptida Y (NPY) dan neuron Agouti
gene -related peptide (AgRP) yang stimulasinya meningkatkan
perilaku makan, dan (ii) melalui pro-opiomelanokofiin (POMC)
dan neuron cocaine and amphetamine-regulated transcript
(CAR|) yang stimulasinya mengurangi nafsu makan. Terdapat
interaksi resiprokal di mana aktivasi oleh neuron pengekspresi
NPY/AgRP akan menghambat neuron POMC/CART. OIeh
karena itu, inhibisi atau kerusakan nukleus arkuatus akan
meniadakan kontrol regulasi yang penting dari pusat hipotalamus
lateral.
Neuron pengekspresi NPYiAgRP arkuatus dan neuron
POMC/CART berproyeksi ke nukleus paraventrikularis
(PVN) dan ke area hipotalamus lateral (LHA) (Gambar
44b), dan kerusakan keduanya, seperti telah dijelaskan di atas,
akan menyebabkan hilangnya nafsu makan pada tikus. Aktivasi
PVN dan LHA oleh neuron pengekspresi NPY/AgRP diduga
meningkatkan nafsu makan melalui aktivasi pusat PVNiLHA.
Homeostasis energi: ll Kontrol sentral Endokrinologi metabolik: Homeostasis energi dan obesitas
Sebaliknya, neuron pengekspresi POMC/CART menghambat
pusat PVN/LHA. Hipotesis ini didapat dari pengamatan bahwa
leptin, hormon rasa kenyang, menghambat neuron pengekspresi
NPY/AgRP arkuatus dan mengaktivasi neuron POMC/CART
arkuatus (Gambar 44b).
Neuron POMC memproduksi peptida pro-opiomelanokortin
yang kemudian bergabung dengan beberapa peptida aktif lainnya
termasuk cr-MSH (lihat Bab 17). c-MSH diyakini merupakan
produk yang beftanggung jawab untuk kerja inhibitorik sistem
POMC pada nafsu makan melalui reseptor MCR-4. Hal ini
belum dipastikan karena beberapa produk hasil gabungan
POMC, seperti ACTH, 1-LPH, dan I3-MSH dapat berikatan
dengan reseptor MCR-4.
Sinyal dari pusat makan hipotalamus direlay ke perifer
melalui nukleus traktus solitarius (NTS) batang otak, yang
juga menerima sinyal aferen dari GIT melalui sistem saraf
otonom. GIT mengirimkan pesan humoral ke sistem saraf pusat
melalui beberapa hormon lain termasuk hormon gaster ghrelin
yang mengaktivasi neuron pengekspresi NPY/AgRP sementara
peptida kolon yang disebut PYYf: :ot menghambatnya.
LHA memproduksi sejumlah peptida oreksigenik lain yang
disebut oreksin atau hipokretin (Gambar 44b). Dua oreksin
telah ditemukan, yaitu A dan B, dan tampaknya berperan dalam
mediasi perilaku mencari makan, gairah dan pola tidur-bangun
padabeberapa area otak melaiui aktivasijalur dari LHAke pusat
otak lainnya, termasuk nukleus amigdaloid dan batang otak.
Neuron oreksin diregulasi oleh rangsang humoral, termasuk
yang disebabkan oJeh leptin, glukosa, ghrelin, endokanabinoid,
dan neurotransmiter norepinefrin dan asetilkolin.
Singkatnya, tampaknya terdapat loop umpan-balik
regulatorik yang mempertahankan keseimbangan antara
asupan dan pengeluaran energi (lihat Gambar 43a). Loop rnt
memungkinkan otak menilai jumlah jaringan adiposa melalui
leptin dan mengarahkan perilaku makan sesuai hasil penilaian
tersebut. Pada manusia situasi ini tidak sesedefhana yang
dikatakan. Produksi leptin berkaitan dengan massa jaringan
adiposa; namun pada manusia, konsentrasi leptin yang
bersirkulasi tidak berkaitan sesederhana itu berkaitan dengan
adipositas. Lebih jauh lagi, tidak tampak adanya perubahan
jangka pendek dalam hal leptin yang bersirkulasi, seperti yang
diharapkan dengan mengonsumsi makanan secara intermiten.
Wanita umumnya memiliki kadar leptin dalam sirkulasi yang
lebih tinggi daripada pria. Kemungkinannya, pada manusia leptin
merupakan bagian dari sistem regulasi untuk mempertahankan
jumlah simpanan energi untuk kelangsungan hidup jangka
panjang. Ghrelin mungkin merupakan regulator endogen bagi
perilaku makan, sementara peptida PYY mungkin merupakan
faktor rasa kenyang jangka menengah.
Pada manusia dan mungkin pada primata lain, perilaku
yang berkaitan dengan asupan makanan tidak lagi merupakan
desakan yang bersifat primitif pada loop neuroendokrin, seperti
tidak adanya lagi desakan yang ditimbulkan oleh perubahan
hormonal, yang membolehkan atau melarang perilaku reproduksi
pada wanita. Manusia dapat memilih untuk mengabaikan sinyal
rasa kenyang, yang mungkin merupakan faktor dalam fenomena
obesitas manusia, walaupun terdapat bukti adanya predisposisi
genetik terhadap obesitas (lihat Bab 45).
95
 Obesitas: I Penyebab obesitas

(a) Gambaran ob eeitao di lnqgris (b) Hubungan anlara berat badan (diukur dengan IMT) dan risiko relatil
Calalan: Arafik di alas 1 998 d eL.Inpolaskan pada 4arislurus CaIaIan: Grelk ni d daearLan ?a^a aate dari ?ene)itian ?erawat wanrta ai
Aer4an nelade kuaA2lierkecil Aar basb aeLaLahrn 1 9BA Afre(ika 7etikalt. ?ene itlan urluL senue arang dewesa frerunjukkar hubunqan
Analbi. Netianal ADeit )ffrce eatl data Heallh 1n/etr lar En4lard yarghamp r sama aniera )MI aan|olko nortaltas ?ada ?r e
'rtrbet:
tunber: l\1an.on J E., Willet M J (1 995) tso4||aiqht and nat'elity enon4||anen.
l.\e|| Er4ijill Joffie!cf Meai.Ine

2,5
o
tO on
2,O
!

o trr
sa o
o10 q 1,o
ll
o,5

a o

Iahun

@) fikue tipe wild dan Ob I ob

Iipe wild Oblob Tabel 45.2 ?isiko relatif b erba4ai penyakit pada individu ob es
dibandingkan non-obes

ffi*w try
ffiffiffi i#-ffifu FeWakit, Rlsiko relatif ',

V}aniila ' PrIa

Tabel 45.1 Defrnisi obesilas menurut WHO

Diabe&6ripe2 12,7 5,2 5:98OAAO

Klasiffliasi' tMT {kg/mzJ '' Rietko lio,rnorb,Jdifag

Virerlenei , '4:2' , , ?,q: .,. ,?.1:6?,gpQq.
,

9eran6afl.pnlur,q 5"2 1.5 12bA,frAA

beratbadan <18.fi '
Renda;h (r*asalali
kura:nq ' klinielainnyal ' : Kankerkolon 2;7' , 3'O

Normal 18,5-?4.9 Rala.rata An4ina 1,&, ' ,1.8 z39B0ae

Deralbad,an 25-?9.9 Meninqkal sedikitt ?enyakrr,kandung empedu 1,& 1 ,B :20,
lebih
Kanke| ovarium 1,7
Obes >30
AsaeoafbritiE 1,4 1.9 95O),AQ
Klaal 3O'34:9 9eda;rr7
Klaell 35-69,9, fierat,' 1.3 13 44'Ot08,A
' Klaoji{ >:4O 5a,i+aN?ftaf,,
Kanker 97A00o

Skenario klinis Hubungan antara IMT dan komorbiditas (Gambar 45b)

Obesitas merupakan masalah global dalam kesehatan masyarakat
dan angka obesitas meningkat di seluruh dunia (Gambar 45a).
WHO mendefinisikan obesitas sebagai 'akumulasi lemak
abnormal atau berlebihan di jaringan adiposa sampai pada
tingkat yang mengganggu kesehatan'. Obesitas dikaitkan dengan
peningkatan risiko diabetes tipe 2, hipertensi, hiperlipidemia,
penyakit kardiovaskular, sindrom sleep apnoea dan gagal napas,
subfertilitas, aftritis, dan penyakit kandung empedu. Target yang
ditetapkan menggunakan ukuran Indeks Massa Tubuh (IMT;
berat [kg]/tinggi2[m2]) (Tabel 45.1).
dapat bervariasi antara kelompok-kelompok etnik dan penelitian
tertentu menggunakan nilai cut-offyang berbeda karena alasan
tersebut. Telah dikembangkan graflk khusus untuk menilai
angka obesitas pada anak. Karena adipositas sentral dikaitkan
dengan risiko gangguan metabolik yang lebih tinggi, rasio
pinggang-panggul atau lingkar pinggang telah digunakan secara
luas untuk mengidentifikasi kelompok berisiko tinggi.
Diperkirakan terdapat 315 juta orang di seluruh dunia yang
masuk dalam kategori obesitas menurut WHO. Pada komunitas
yang makmur, seluruh penelitian melaporkan angka obesitas

96 Endokrinologi metabolik: Homeostasis energi dan obesitas Obesitas: I Penyebab obesitas

sekitar 207o, dengan lebih banyak wanita yang masuk ke dalam
kategori obesitas namun iebih banyak pria yang tergolong berat
badan lebih (Iil;4T 25-29,9). Di Amerika, sekitar 607o populasi
memiliki IMT >25 kg/m2 dan 277o tergolong obes. Gambaran
dari Eropa bervariasi menurut negara dan sedikit lebih rendah
daripada Amerika Serikat. Di negara yang lebih miskin, terdapat
variasi yang luas terutama di negara berkembang. Di Cina,
angka obesitas dan berat badan lebih semakin meningkat, sekitar
8-127o populasi masuk dalam kategori obes. Di negara miskin
dan daerah pedesaan di Afrika, angka obesitas tetap rendah
namun akhir-akhir ini sangat meningkat di Afrika Selatan;
gambaran serupa yang terkait kemakmuran dan urbanisasi
dapat dilihat di Amerika Selatan.
Obesitas merupakan hasil dari interaksi kompleks antara
faktor genetik, faktor lingkungan, dan faktor psikologis.
Pengetahuan mengenai beberapa faktor genetik yang berperan
dalam obesitas, serta kelainan endokrin dan metabolik yang
disebabkannya, telah meningkat secara dramatis. Namun,
epidemi obesitas saat ini berkembang terlalu cepat bila
hanya disebabkan oleh perubahan genetik. Faktor lingkungan
merupakan kunci timbulnya obesitas, terutama penurunan
aktivitas fisik akibat kemajuan teknologi dan perubahan diet
menjadi tinggi lemak jenuh dan gula.
Pendahuluan
Obesitas semakin menyebar pada masyarakat modern, terutama
pada mereka yang mengonsumsi banyak karbohidrat dan
lemak, dan tidak hanya terbatas pada populasi yang makmur,
namun juga memengaruhi populasi (contohnya di. Meksiko)
di mana makanan cepat saji berharga murah tersebar luas.
Obesitas terkait erat dengan beberapa gangguan kardiovaskular
dan metabolik yang mengancam jiwa, termasuk penyakit
tromboemboli dan diabetes melitus (lihat Bab 40). Manifestasi
serius dari masalah yang terus berkembang ini adalah timbulnya
obesitas dan diabetes tipe 2 pada anak-anak.
Obesitas dapat didefinisikan sebagai kelebihan jumlah
jaringan adiposa jika dihubungkan dengan massa tubuh bebas
lemak. Obesitas dapat dinilai dengan indeks massa tubuh (IMT;
Tabel 45.1). Rasio pinggang-panggul (waistlo-hip rarlo, WHR)
merupakan indikator risiko lainnya dan didefinisikan sebagai
rasio antara lingkar pinggang dan lingkar panggul. Rasio sebesar
I atau lebih mengindikasikan risiko penyakit jantung dan
masalah lainnya yang terkait obesitas. Secara umum, deposit
lemak yang banyak pada pinggang menandakan risiko lebih
tinggi karena korelasinya dengan resistensi insulin daripada
lemak di paha atau panggul. Beban ekonomi dan kesehatan
dapat dilihat pada Tabel 45.2, yang dibuat oleh National Audit
Olfice.
Kemungkinan penyebab obesitas
Pengaruh sosial. Pengaruh diet telah dijelaskan di atas dan tidak
diragukan lagi merupakan penyebab obesitas yang signifikan.
Faktor sosial meliputi promosi berlebihan dari makanan dan
Obesitas: I Penyebab obesitas Endokrinologi metabolik: Homeostasis energi dan obesitas
minuman enak serta alkohol, dan juga promosinya ke sekolah,
suatu fenomena yang semakin sering terjadi. Zat tambahan
dalam makanan seperti monosodium glutamat, sukrosa, kafein,
dan penguat rasa menyebabkan makanan-makanan-ini dapat
menginduksi perilaku makan yang tidak sehat yang saat ini
semakin meningkat dan disebut 'binge eating'dalam literatur.
Minuman alkohol berkalori tinggi seperti' alcopops' dipasarkan
sangat agresif. Selain itu, stres akibat masyarakat industri yang
sangat kompetitif dan rasa tidak aman secara finansial, ditambah
dengan perubahan pola hubungan personal, dapat menyebabkan
timbulnya fenomena yang disebut 'comfort eating' (makan
untuk kenyamanan).
Bukti adanya penyebab genetik pada obesitas awalnya
diketahui dari obesitas familial. dan dari bukti ilmiah hasil
pengamatan obesitas masif pada tlkus oblob mutan dengan
penyakit turunan resesif (Gambar 45c). Tikus tersebut makan
dengan rakus dan mengalami gejala diabetes tipe 2. Selain
hiperlipidemia, hiperfagia, hiperglikemia, dan resistensi insulin,
tikus tersebut juga mengalami hipotermia dan infertil. Gen
ob kemudian diklona dan produknya mengekspresikan leptin
(Yunani leptos, yang artinya kurus). Zat ini diekspresikan
hanya oleh sel lemak. Peran leptin sebagai hormon endokrin
yang mengatur berat badan dan metabolisme energi melalui
kerja pada otak telah dibahas pada Bab 44. Tlkus ob/ob
memiliki dua kopi gen ob mutan yang tidak mengekspresikan
Ieptin, dan pemberian leptin pada tikus tersebut mengurangi
asupan makanan, Qerat badan, meningkatkan aktivitas saraf
simpatis dan menurunkan kadar insulin yang bersirkulasi.
Reseptor leptin ditemukan terutama di otak, walaupun sedikit
varian telah ditemukan di beberapa jaringan di perifer dan di
pleksus koroideus, di sini mungkin memediasi transfer leptin
ke otak.
Tikus obes mutan lainnya,t\kus dbldb, memproduksi leptin
tapi tidak responsif terhadap leptin, karena mengekspresikan
reseptor leptin mutan yang menyebabkan resistensi leptin.
Mutasi reseptor leptin belum dikatakan sebagai penyebab
obesitas pada manusia walaupun reseptor target lainnya. seperti
MCR-4, sedang diteliti secara intensif.
Hormon endokrin lainnya yang bila bekerja tidak tepat dapat
berkontribusi terhadap timbulnya obesitas adalah glukokortikoid
adrenal, hormon peftumbuhan, insulin, glukagon, dan tiroksin,
semuanya berperan penting dalam regulasi aliran glukosa dan
juga integrasi metabolisme lemak, karbohidrat, dan protein
(lihat Bab 43).
Malfungsi otonom juga telah diimplikasikan dalam obesitas
di mana inervasi simpatis jaringan adiposa cokelat termogenik
mengalami gangguan pada tikus dengan strain obes, dan
aktivitas parasimpatis mendominasi. Bukti lebih lanjut mengenai
keterlibatan otonom adalah pengamatan bahwa pengangkatan
pulau penghasil-insulin pankreas dan transplantasi di bawah
kapsul ginjal, yang menghilangkan pengaruh otonom, dapat
membalikkan hiperfagia yang disebabkan oleh lesi hipotalamus
ventromedial pada tikus. Dengan kata lain, kadar insulin tinggi
dalam sirkulasi menekan pusat makan sentral.
97
 Obesitas: ll Komplikasi kardiovaskular dan
respirasi
(a) Konsekuensi obesitas

Depreei
Kepercayaan
Ari rendah
Tenyakil; janLunq
iskemik,9a90E
)indrom sleep
apnoea
kanker Vayudara

t Rsilo Nyeri punqgunq

kanker kolon bavtah
AoLeoarlrilig
I LDLkeci| lnloleranoi
kanke( ovariun pad,at. qlukosa
b,an ?rooIal

fraumaliqamen
danlendon
Tromboemboli Hip ert enzi, hlps&oaqul abiliLa\, ateroskleram a,
vefla d,ar per y a < L jatr,tn q k o'oner

i HDL Ko estero) high density lipoprotein

LDI Ko eslerol low density lipapral,ein
?At-1 Fla smi noqen a ctivator i nhib itor - 1

(c) ?eng7unaan C?A?

98 Endokrinologi metabolik: Homeostasis energi dan obesitas Obesitas: ll Komplikasi kardiovaskular dan respirasi
Skenario klinis
Obesitas dikaitkan dengan sejumlah komplikasi dan komorbiditas.
Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab utama kematian
pada pasien obes dan terdapat hubungan langsung antara derajat
obesitas dengan derajat hipertensi. Faktor risiko penyakit
jantung koroner lainnya seperti merokok dan hiperlipidemia
harus diperhatikan. Risiko tromboemboli dan stroke lebih tinggi
pada populasi obes. Komplikasi lainnya adalah osteoartritis,
nyeri punggung, trauma ligamen dan tendon, batu empedu,
dan peningkatan risiko kanker tertentu telxtama kolon, rektum,
payudara, endometrium, dan prostat (Gambar 46a). Sindrom
sleep apnoea lebih sering terjadi pada individu obes, terutama
pria.
Komplikasi kardiovaskular dari obesitas
Obesitas tidak hanya berkaitan namun juga memprediksi
aterosklerosis koroner baik pada pria maupun wanita, bahkan
dengan sedikit peningkatan IMT (Gambar 46b). Gangguan
metabolisme lipid terjadi sebagian melalui penurunan kadar
enzim lipoprotein lipase, suatu enzim pemecah lemak yang
sensitif terhadap insulin. Hal ini menyebabkan peningkatan
trigliserida serum dan penumnan kolesterol HDL. Hiperglikemia
menyebabkan lebih banyak lagi glikasi LDL, yang meningkatkan
alinitas LDL ke reseptor LDL termodiflkasi di makrofag. Hal ini
akan memacu sitotoksisitas sel endotel; produksi selbusa (foam
cell) dan proliferasi otot polos. Plasminogen activator inhibitor-
1 (PAI-l) meningkat (Gambar 46b) dan kondisi protrombik
ini juga merupakan faktor risiko penyakit arteri koroner.
Peningkatan kadar protein reaktif C dalam sirkrllasi, suatu
penanda inflamasi sistemik, juga terjadi karena peningkatan
Iemak viseral tampaknya akan meningkatkan respons jalur
inflamasi yang melibatkan fosfolipase A2, molekul adhesi
intraselular, dan protein reaktif C.
Gagal jantung kongestif. Hipertro{i ventrikel kiri merupa-
kan gambaran yang umum terjadi pada obesitas. Walaupun
tidak terdapat hipertensi, peningkatan curah jantung dan volume
sekuncup dengan disfungsi diastolik telah dikaitkan dengan
kematian mendadak pada pasien obes. Perubahan padajantung
Obesitas: ll Komplikasi kardiovaskular dan respirasi Endokrinologi metabolik: Homeostasis energi dan obesitas
kananjuga terlihat pada pasien obes. Perubahan ini dapat terjadi
sebagai konsekuensi sleep apnoea dan sindrom hipoventilasi
obesitas, dan mengakibatkan hipertrofl ventrikel kanan dan
hipertensi pulmonal, dan bahkan gagal jantung. Disfungsi
ventrikel kanan dapat juga terjadi sebagai lanjutan disfungsi
ventrikel kiri, sehingga terdapat kegagalan biventrikel.
Hipertensi seringkali merupakan konsekuensi obesitas,
terutama pada pasien dengan hiperinsulinemia dan hiper-
trigliseridemia. Pasien ini memiliki predisposisi infark miokard,
stroke, dan gagal ginjal. Hipertensi terkait-obesitas memiliki
etiologi yang kompleks. Asam lemak bebas, leptin, dan insulin
dapat meningkat pada darah pasien dan dapat bekerja sama
mengaktivasi sistem renin-angiotensin dan memacu aktivitas
simpatis sehingga terjadi vasokonstriksi dan retensi natrium.
Komplikasi respirasi dari obesitas
Sleep apnoea adalah berhentinya pernapasan saat tidur. Sindrom
ini ditandai dengan mendengkur dan episode apnea yang
memuncak saat pasien terbangun tiba-tiba karena peningkatan
PaCO2 arteri. Pasien dapat mengalami beberapa episode apnea
pada satu malam, sehingga terjadi gangguan tidur dan pasien
menjadi somnolen/mengantuk pada siang hari. Deposit lemak
di leher dapat menimbulkan kompresi eksternal terhadap jalan
napas bagian atas dan infrltrasi jaringan adiposa ke dalam otot
dapat mengurangi ukuran jalan napas bagian atas, membuat
faring menjadi lebih mudah kolaps dan menurunkan compliance
dinding dada. Selain itu, lemak abdomen dapat mengganggu
pergerakan diafragma, terutama dalam posisi terlentang. Pada
sindrom hipoventilasi obesitas dapat terjadi penurunan dorongan
respiratorik sentral.
Pemeriksaan mendetil mengenai tidur sebaiknya dilakukan
karena sindrom sleep apnoea yang tidak diterapi dapat
berkembang menjadi hipertensi pulmonal dan gagal jantung
kanan. Alat yang memberikan tekanan jalan napas positif
kontinu (continuous positive airway pressure, CPAP; Gambar
46c) telah tersedia untuk 'membuka'jalan napas bagian atas
dan mencegahnya kolaps. Alat ini mengurangi penderitaan
akibat .sleep apnoea dan .juga pasangannya.
99
 Obesitas: lll Resistensi insulin dan komplikasi
endokrin
(a) Adipositas oentral yang t erkail (b) Fakror qaya hidup dan penyakit
dengan diabeles lipe 2, konsentrasi
koleslerol HDL r endah, hip ertriglis eridemia +
p eninqkal an risiko kardiov askular

ulA
FFAilnqql Dis)iqoproleln Enzim
aramataoe
Tentnqkalan
fruks
l.
Q6t;. epar+r*.iiii,
ny,gri?unqgufi,q,
kolesl;erol

ffi| I

r
I

Iil + HiDcrrcnsi J

lrtiark.miokatd .
I

.::5 xa*e' ?enYakt'

,
:roka
|
rt
I
{cF.
'"-3!i33]_-]

Tabel 47.1 Konsekuensi met abolik dari obesitag jffi I

Diaberesuee 2
Ko1,ak abu- abu - ?enyakil ?enLinq,
Tge,lyqkAt ay riqlieerida seram KoIak hijau - Fakl;or 4aya hidup y anq menjadi
KolesEercl HDt'endah
Vredieposiel ?enyakiN
tliplrineutinemiadanreo|gteft^ilns$lin,, NIDDM Non-insulin tlependent diabetes mellitua
Pen)nigkaNankadalr frbrinoqen,:plagma : , :'
FFA Free fatLy acid, asamlemakbebas

100 Endokrinologi metabolik: Homeostasis energi dan obesitas Obesitas: lll Resistensi insulin dan komplikasi endokrin
Skenario klinis
Sindrom metabolik
Obesitas dikaitkan dengan sejumlah konsekuensi metabolik
yang ditandai oleh resistensi insulin dan hiperlipidemia. Hal
ini memberi kontribusi terhadap peningkatan risiko penyakit
kardiovaskular dan diabetes (Gambar 4la dan Tabel 47.1).
Sindrom metabolik merupakan istilah yang digunakan untuk
serangkaian gangguan metabolik yang terjadi pada satu
pasien, semuanya harus diperhatikan dan dimodifikasi. Pasien
dengan sindrom metabolik mengalami resistensi insulin,
yang mendahului onset hipertensi dan DM tipe 2 dan diduga
merupakan gangguan patologis utama. Sindrom metabolik
meliputi resistensi insulin, hiperinsulinemia, hipertensi,
hipertrigliseridemia, kolesterol HDL rendah, dan obesitas.
Pasien dengan sindrom metabolik berisiko tinggi mengalami
penyakit makrovaskular dan terapi harus ditujukan untuk
memperbaiki sensitivitas insulin dengan diet dan olahraga serta
terapi hiperlipidemia yang agresif.
Sindrom ovarium polikistik dan resistensi insulin
Obesitas ditemukan pada sekitar 50Vo wanita dengan sindrom
ovarium polikistik Qtolycystic ovary syndrome, PCOS). Wanita
kurus dengan PCOS memiliki derajat hiperinsulinemia dan
resistensi insulin yang iebih ringan, yang berperan daiam
patogenesis PCOS tanpa dipengaruhi oleh obesitas karena
insulin menstimulasi produksi androgen ovarium. Konsekuensi
metabolik dari obesitas dan hiperinsulinemia terlihat pada
wanita dengan PCOS yang memiliki risiko tinggi menderita
gangguan toleransi glukosa dan diabetes tipe 2. Bukti klinis
hiperinsulinemia dapat terlihat sebagai akantosis nigrikans. suatu
pigmentasi cokelat keunguan yang biasanya terlihat di leher
bawah dan aksila pada wanita obes dengan PCOS.
Penyebab endokrin lainnya dan implikasi
obesitas
Penyebab endokrin lainnya dan implikasi obesitas meliputi
sindrom Cushing (lihat Bab 18) dan hipotiroidisme (lihat Bab
20). Sindrom Cushing mencerminkan gejala akibat sekresi
Obesitas: lll Resistensi insulin dan komplikasi endokrin
korlisol berlebih ke dalam sirkulasi, walaupun obesitas yang
terjadi disebabkan oleh redistribusi lemak ke wajah, leher,
dan regio abdomen. Terjadi juga retensi cairan yang signifikan
dengan masalah kardiovaskular akibat kerja mineralbkortikoid
oleh kortisol yang berada dalam konsentrasi tingfi di darah.
Hipotiroidisme dapat dikaitkan dengan peningkatan berat
badan. Obesitas mengganggu hasil dari tes fungsi hipotalamus-
hipof,sis. Tes provokatif seringkali terganggu. Sebagai contoh,
obesitas mengurangi respons pelepasan GH terhadap pemberian
GHRH. Respons kortisol terhadap CRH juga terganggu pada
pasien obes, dan respons abnormal ini menghilang dengan
penurunan berat badan.
Terapi obesitas
Obesitas merupakan kelainan kronik yang dikaitkan dengan
morbiditas signifikan, gangguan kualitas hidup, dan peningkatan
angka morlalitas. Terapi obesitas cukup sulit, tidak hanya akibat
individu obes memerlukan perubahan gaya hidup yang signifikan
(Gambar 47b), tapi juga karena prasangka dari masyarakat
dan dokter terhadap kondisi obes dan tata laksananya. Prinsip
penanganan obesitas sebenarnya sederhana-yaitu memproduksi
keseimbangan energi negatif yang akan menggunakan
simpanan energi dan mempertahankan hal ini dalam waktu
lama. Pelaksanaannya jauh lebih rumit, karena membutuhkan
edukasi mengenai diet dan aktivitas fisik, dan bila dibutuhkan,
pemberian obat-obatan selain perubahan gaya hidup.
Usaha menciptakan obat antiobesitas yang aman dan efektif
berbenturan dengan masalah yang terkait dengan keamanan
dan efikasi. Obat yang lebih baru seperti inhibitor ambilan
serotonin dan norepinefrin yaitu sibutramin dan orlistat, yang
menghambat lipase pankreas sehingga mengurangi absorpsi
lemak di gastrointestinal, keduanya menunjukkan efektivitas dan
telah mendapat izin penggunaan di Inggris. Penelitlan terhadap
sejumlah obat baru seperti leptin dan antagonis neuropeptida
Y masih berlangsung. Terapi pembedahan untuk mengurangi
ukuran lambung masih merupakan pilihan bagi pasien dengan
obesitas morbid yang gagal diterapi dengan intervensi diet dan
medis.
Endokrinologi metabolik: Homeostasis energi dan obesitas 101
 Kalsium: I Hormon paratiroid (PTH)

fr:/g (r,25-(o-)--D)
-D)

#-4. "l + i

: Vf{":_:*'l
,r"ro , r

,,,.*.1
--,

I
l@D
\- ,-/: O- (.zLr en)2' ,:1r
!f.q..i\
(rrr-) zr'lor1, al
I

[Jr I

I
I

(?rH)
I
Y
I
t
l
:'622+;
:
:l,
, ,c:'':; aE."rt
tE l.: I

_t ? _t
Ginlal
:. Flaema I
Ginial
l-
I
i

ResponsLerhadap p enurun an ko ns enf,raei kalsium pl asm a

(P'1' l(aH)
G) I
<-
FrH ) u-; It_ aF"'"rr
'sfat
--f- - |
\_i
,

uo - . l)
tt
tt
Plaoma
,)'
|I |ta- i

Dtl +v
te6t
AA
+ i i@ rubr
Tulan4

'qtn.la II I

I
(b) Diaqram etruklur ?re?ro?fH manusia
ELsLreqr La'T.J

)ekuena 7ro- ?re-

Fragmen C akltl aekuens Eekuer s

NHz

(c) Regulasi biosintesie ?TH oleh Caz+

Tabel 48. 1 ?erb edaan antara hi? er?aratiroidiome dan hiperkalsemia '...di*;;
akibaf,keganasan I rT!
R.eeepIor + E
lliperyari*uroidisme t+iperkAlsemiaakibat
9?:r m :,trl I dt
Wkiler keganasan f'.ift,i,T,rffi -
+
Kondist kilnie eehatl,
?asienbiaeanya Paaien biasanya,tidak I

dtapatacintomafl:k aahatrdenqankeTanagan TeninqkaIan

;g
st:ad,iumlaniufr aa' tnrra- <--I:T:
ee)ular meng'
t.-ffi''
Kalaiumsarum Meninqkrt Menln4kat
inhibisi 7en ?TH d,ikemaE
FoalaLzertm Re1da" 7TH dalam
qranda
Horffion paratirold Meflin6kat sekrelorik
mRNA
9erutn
?ro?TA
Terapi ?ambedahan lera?icaitandan frn uh:
biolastonat

102 Kalsium dan penyakit tulang metabolik Kalsium: I Hormon paratiroid (PTH)
Skenario klinis
Seorang wanita berusia 55 tahun, Ny B, menjalani pemeriksaan
darah rutin di dokter dan ternyata kadar kalsium serumnya
2,88 mmol/L. Ia dirujuk ke klinik endokrin setempat' Ia tidak
mengalami gejala apapun, tidak mengaiami gejala klasik
akibat hiperkalsemia seperti nyeri tulang, nyeri abdomen,
kolik ginjal, rasa haus, poliuria, atau rasa lelah. Pemeriksaan
penunjang lebih lanjut mengkonfimasi adanya kalsium serum
tinggi yang berhubungan dengan konsentrasi fosfat serum
rendah, konsentrasi vitamin D normal, peningkatan ekskresi
kalsium dalam urin 24 jam, dan peningkatan konsentrasi
hormon paratiroid serum. Scan dengan radioisotop sestamibi
menunjukkan adanya abnormalitas tunggal di kelenjar paratiroid
kanan bagian atas, dan selanjutnya dilakukan pembedahan yang
mengkonfirmasi adanya adenoma paratiroid soliter.
Peran kalsium
Kalsium bersifat esensial untuk: pertumbuhan tulang, pembekuan
darah, mempertahankan potensial transmembran, replikasi sel,
koupling stimulus-kontraksi dan stimulus-sekresi, dan proses
second messenger.
Kalsium dalam sirkulasi dan ekstraselular, pada orang
dewasa dipertahankan pada 2,22,6 mmolil. Kesetimbangan ini
dicapai terutama dalam ginjal dan saluran cerna, dan dengan
pertukaran antara tulang dan cairan ekstraselular' Sekitar
separuh ion yang bersirkulasi berada dalam keadaan bebas dan
sisanya terikat dengan albumin plasma. Kesetimbangan kalsium
dalam sirkulasi terganggu oleh abnomalitas protein, gangguan
asam*basa. dan perubahan konsentrasi albumin plasma. Tulang
merupakanpoo/ kalsium terbesar, poolyang lebih kecil berada
di jaringan lunak, dan yang lebih kecil lagi adalah cairan
ekstraselular. Anak memiliki keseimbangan kalsium positif,
dan pada usia l8 tahun akan memiliki sekitar 1 kg kalsium'
Regulasi metabolisme kalsiurn
Regulasi ini pada prinsipnya diatur oleh tiga hormon: hormon
paratiroid (PTH) dari kelenjar paratiroid (Gambar 48a) yang
meningkatkan konsentrasi kalsium dalam sirkulasi; kalsitonin
dari sel parafolikular tiroid yang menurunkan kalsium; dan
1,25-dihidroksi-vitamin D3, suatu metabolit vitamin D, yang
meningkatkan ion kalsium dalam sirkulasi.
Kelenjar paratiroid terdapat pada semua vertebrata darat.
Pada manusia, terdapat empat kelenjar paratiroid yang tertanam
di setiap kutub kelenjar tiroid dan terdiri dari adiposit dan
seI chief yang mensintesis hormon. Terdapat sel lain yaitu
sel oksifil yang jumlahnya meningkat setelah pubertas dan
fungsinya belum diketahui. Hormon paratiroid disebut juga
parathormon dan disingkat PTH.
Sintesis dan sekresi PTH
Gen PTH terletak di lengan pendek kromosom 1 1. PTH matur
merupakan polipeptida yang terdiri dari 84 asam amino,
merupakan hasil pembelahan dari pro-PTH yang terdiri dari 90
asam amino, yang merupakan hasil pembelahan dari prepro-PTH
yang terdiri dari 115 asam amino (Gambar 48b). Pembelahan
pro-PTH menjadi PTH terjadi sekitar 15 menit setelah pro-PTH
sampai di aparatus Golgi. Pro-PTH ini dikemas dalam vesikel
dan dilepaskan melalui eksositosis.
Kalsium: I Hormon paratiroid
Sekresi PTH dikontrol oleh kalsium piasma sehingga
terdapat hubungan terbalik antara kalsium plasma dan PTH
(Gambar 48c). Sel chief paratiroid memiliki situs yang
mengenali kalsium dan second messenger-nya adalah cAMP.
PTH mengalami pembelahan di sirkulasi, hati, dan ginjal, dan
salah satu fragmennya dalam sirkulasi (1-34) tetap aktif secara
biologis.
Kerja fisiologis PTH
Tulang. PTH bekerja pada tulang untuk melepaskan kalsium,
ortofosfat, magnesium, sitrat, hidroksiprolin, dan osteokaisin,
yang membentuk 1-28% dari seluruh protein tulang dan
memiliki afinitas tinggi terhadap kalsium. Karena itu PTH
memiliki efek resorptif pada tulang yang mungkin bekerja
langsung pada osteoblas, lalu menstimulasi aktivitas osteoklas.
Osteoblas mensintesis kolagen, tempat kalsium fosfat mengendap
-
menjadi kristal hidroksiapatit. Tulang mengalami demineralisasi
oleh sel osteoklas yang melepaskan asam hialuronat dan asam
fosfatase, yang dapat melarutkan kalsium fosfat.
Traktus gastrointestinal. PTH menstimulasi ambilan
kalsium dari GIT (gatrointestinal tract, traktus gastrointestinal)
melalui kerja secara tidak langsung pada metabolisme vitamin
D.
Ginjal. PTH meningkatkan ekskresi fosfat di urin melalui
kerja secara langsung pada tubulus proksimal ginjal (Gambar
48a). Hal ini menstimulasi resorpsi kalsium tulang karena
hormon ini memacu ionisasi kalsium melalui reduksi pada
produk solubilitas [Ca2*1 x [PO+3 ]. Selain itu, PTH menghambat
reabsorpsi bikarbonat, menstimulasi asidosis metabolik yang
memungkinkan ionisasi kalsium, resorpsi kalsium dari tulang,
dan disosiasi kalsium dari lokasi pengikatan protein plasma.
Patofisiologi PTH
Hiperkalsemia merupakan gangguan endokrin yang
umum terjadi. Sebagian besar (977o) merupakan akibat
hiperparatiroidisme primer atau hiperkalsemia yang berhubungan
dengan keganasan (Tabel 48.i). Hiperkalsemia dapat disebabkan
sarkoidosis, gagal ginjal yang tidak ditangani, tirotoksikosis,
meminum susu, alkali, atau vitamin D secara berlebihan, atau
imobilisasi berkepanjangan, namun semua ini jarang terjadi.
Gejala hiperkaisemia meliputi poliuria, polidipsia, nyeri tulang,
nyeri abdomen akibat batu ginjal, dan depresi. Bukti radiologis
resorpsi tulang dapat dilihat terutama pada falang terminal.
Hiperparatiroidisme. Sebagian besar pasien dengan
hiperparatiroidisme primer temyata memiliki adenoma paratiroid
jinak. Yang lebih jarang, terjadi hiperplasia empat kelenjar
paratiroid atau (yang sangat jarang) karsinoma paratiroid.
Pada pasien dengan adenoma paratiroid soliter, kadang-kadang
tata laksana konservatif dengan pemantauan kalsium dapat
dilakukan, terutama pada pasien usia lanjut. Namun secara
umum, terapi bedah untuk pengangkatan disarankan untuk
mencegah timbulnya penyakit tulang jangka panjang.
Hiperparatiroidisme sekunder terjadi setelah hipokalsemia
berkepanjangan, biasanya terjadi pada gagal ginjal kronik.
Hipoparatiroidisme atau defisiensi PTH menyebabkan
hipokalsemia. Hipoparatiroidisme primer merupakan kondisi
autoimun yang jarang terjadi; hipoparatiroidisme lebih sering
terjadi setelah pembedahan tiroid dan kerusakan kelenjar
paratiroid yang tidak disengaja.
(PTH) Kalsium dan penyakit tulang metabolik 103
 Kalsiurn: ll Kalsitonin
(a) Sintesis kalsito nin
Tabel 49.1 Sindrom Neoplaaia Endokrin Multipel
mRNA ka sitonrn

: Neo?laeialnAakrjnMulnipel
(Muhiple,Endocrfn*,,., .

Neoplasia,tulEv)merupal"antimbulnyatumorpada,
dua atau lebih orgat er"dokt .n ?aoa 2eoran6 palier,.
Terdapat, dua ,Qe uLa('a 5indrcm rc|qanLunq
pada
kelenjaryanqte-<aqa, VLN 1 (oerkaiEal denqan
Trokalsil;onin
mut aai padak(omaaom 1 1 q1:3) dan MEN ?. MEN 2,
dibaqi menjadi3 +vbqrupyaiEu\,r'EN 2a.2b. dan
kankert,irold medular (Medu$ary fhy*id Caneex MT,?J, :,
Ganpenyalab sindromMEN Zterlerakpada ,t.. ,
Temb el ah an ?r ole olitik kramosom l aeen-1 Oq1 1 . 1indram I,AEN dapat
b e rc|fiaI; f arnili al atau a p o r a dik w al a a,pun p e dy

perhalian khuaua bila menyatakan 6ihdr.om jni', , ,

betsifafieporadlk-ang$c.takelrar4a d,en6ipn,,'
? eny akrt t er s eb ut b ie a o aja, e u d ah m eni ngqal s eb elum
TegIid,a Teptida Lerdiaqnob:b
lermtnalC lerminalN
(16 asam amtno)
Gambaranklinis
MENI I, Tanar paratirod,?ankyeae, danhlpofieia
, , kartrekoaArsnaljaranglerkena, ,, ,' :,.,..
(b) Perankalsilonin
MENZa: MTC,feokrowaciltotta,hi?etplaeial i: i. ril
turnor QaraL:rciA
MEN 2b Sepertl ME\l 2a di1anoa4 abaoftr altlab
' :f"arkait.6epar+ineurarrlarnukaaa;
.aambaranMarfana[d,,,.:

104 Kalsium dan penyakit tulang metabolik Kalsium: ll Kalsitonin

Skenario klinis
Kanker tiroid medular (medullary thyroid cancer, MTC)
merupakan keganasan yang jarang terjadi yang berasal dari sel
C tiroid parafolikular yang mensekresi kalsitonin. Kanker ini
biasanya timbul sebagai benjolan di kelenjar tiroid atau sebagai
metastasis nodus limfe di leher. Diagnosis ditegakkan dengan
biopsi dan terapinya adalah dengan pembedahan, mungkin
bersama dengan kernoterapi ajuvan. MTC dapat bersifat sporadik
atau familial dan kedua jenis tersebut dapat dikaitkan dengan
feokromositoma atau gambaran lain sindrom MEN (neoplasia
endokrin multipel) tipe 2. Penting untuk membedakan antara
kasus sporadik sejati dengan yang merupakan gambaran awal
penyakit familial karena skrining memungkinkan deteksi dan
terapi dini pada anggota keluarga yang lain.
Kalsitonin
Kalsitonin merupakan hormon polipeptida hipokalsemik. Pada
mamalia, hormon ini disintesis dan disekresi di sel parafolikular
(C) di kelenjar tiroid. Sel C ditemukan di kelenjar paratiroid
dan timus namun dalam densitas yang jauh lebih rendah. Pada
ikan dan burung, kalsitonin disintesis di dalam organ spesiflk
yaitu badan ultimobrankial. Badan ultimobrankial berkembang
pada mamalia selama masa janin, namun kemudian menghilang.
Diduga sel C berevolusi sebelum paratiroid, untuk membantu
hewan air laut beradaptasi dengan kalsium yang konsentrasinya
relatif tinggi dalam air laut.
Biosintesis dan sekresi. Gen kalsitonin terletak pada
lengan pendek kromosom 11. Kalsitonin (CT) disintesis di
sel C (clear) dari prekursor lebih besar yang terdjri dari 136
asam amino, yang disebut prekursor kalsitonin. Prekursor ini
membelah menjadi CT dan dua peptida lainnya yang fungsinya
belum diketahui (Gambar 49a). Gen yang mengkode CT telah
dikenali dan ekspresinya tidak hanya pada sel C tiroid, tapi
juga pada otak. Namun di jaringan saraf, gen tersebut tidak
mengekspresikan CT melainkan peptida lain yaitu peptida
yang terkait gene kalsitonin (calcitonin gene-related peptide,
CGRP). Hal ini merupakan contoh pengaruh jaringan terhadap
ekspresi suatu gen yang dimiliki bersama.
Dalam kadar kalsium plasma normal, CT dilepaskan dalam
konsentrasi rendah, namun peningkatan kalsium menyebabkan
Kalsium: ll
peningkatan cepat (tiga kali lipat) konsentrasi CT. Bahkan
bila sejumlah kecil kalsium (yang tidak mencukupi untuk
meningkatkan konsentrasi ion dalam plasma) masuk ke dalam
traktus gastrointestinal (GIT), CT tetap dilepaskan. Oleh
karena itu diduga terdapat faktor GIT lain, misaliya gastrin
dan/atau kolesistokinin (CCK), yang dapat memicu sekresi
CT. Sensitivitas mekanisme pelepasan CT lebih besar pada
pria dan responsivitas mekanisme ini menurun seiring dengan
penuaan. Waktu paruh CT dalam plasma kurang dari 15 menit
dan dapat didegradasi dan diekskresi terutama oleh ginjal.
Kerja fisiologis kalsitonin (Gambar 49b). Pada manusia,
kalsitonin tidak sepenting PTH dalam regulasi metabolisme
kalsium. Dua organ target utama untuk CT adalah tulang dan
ginjal. Pada tulang, CT merupakan inhibitor resorpsi yang poten,
baik in vlvo maupun in vitro, walaupun CT tidak memiliki efek
pada pembentukan tulang. Terjadi inhibisi resorpsi kalsium oleh
osteoklas dalam periode 20 menit setelah pemberian satu dosis
CT. CT sangat penting terutama pada periode khusus dengan
ancaman kehilangan kalsium, seperti kehamilan dan laktasi.
Pada ginjal, CT terkonsentrasi di korteks renal. Membran sel
tubulus memiliki reseptor CT spesifik dan second messengernya
mungkin adalah adenilat siklase, walaupun pemberian CT
sepertinya tidak mengubah kadar cAMP selular. Pada ginjal,
CT meningkatkan ekskresi kalsium, natrium, dan kalium, serta
mengurangi ekskresi magnesium.
CT dapat berperan penting dalam regulasi perilaku makan
postprandial, untuk mencegah hiperkalsemia akibat makanan.
CT dapat juga merupakan hormon rasa kenyang. Pada manusia,
injeksi CT akan diikuti dengan penurunan berat badan yang
signilikan dalam 36 jam, dan CT menghambat perilaku makan
pada monyet dan tikus rhesus. Hormon ini bersifat sangat poten
bila diberikan langsung ke otak, sehingga diduga memiliki
peran sentral.
CT memengaruhi metabolisme vitamin D dengan
menurunkan kalsium plasma, sehingga terjadi pelepasan PTH
yang akan memacu produksi dan sekresi metabolit vitamin D
di ginjal.
Penggunaan CT sebagai terapi hiperkalsemia dan penyakit
Paget telah digantikan oleh bifosfonat yang bersifat lebih poten
dan memiliki lebih sedikit efek samping.
Kalsitonin Kalsium dan penyakit tulang metabolik 105
 Kalsium: Ill Vitamin D

(a) Radio1raf pelvis menunjukkan zona Looeer

mullipel (panah A) pada wanila asimtomalik dengan
hipofosfalemia terkailX . ?anah (ts) menunjukkan
osifkasi helerotopik dini di sekitar aendi panggul
yang bukan gambaran dari osl,eomalasia
bentuklain

\^K OH

Eyjdernis en
i"iiii, I'
G::'

(c) Requlasi vit amin D

9aluran cerna

ftd
##
Ca2+ V

Mitokondria
W ,25,(OA)?-Dc
(e) Kerja fisioloqis vitamin D

i+
i 1 .25-(O,r) 2-D",
1,25,(0r)?-D3

Faratiroid
ffi
TubuluE

3el aerosa

9eltubulus
(d) Mekanieme ke rja vitamin D

ra;;r",^r;,
1 25 (OH)-'D-

1l
1,25-(Ot1)2
,
Sitoplaema

3e.baq

tl

'it;i' i

Darah
--i Darah

106 Kalsium dan penyakit tulang metabolik Kalsium: lll Vitamin D

Skenario klinis
Ny S, seorang wanita keturunan Bangladesh berusia 55 tahun,
datang ke dokter umum dengan berbagai keluhan yang tidak
spesiflk termasuk nyeri seluruh tubuh dan kelemahan otot saat
berjalan, terutama saat naik tangga. Pemeriksaan penunjang
menunjukkan kadar kalsium serumnya 2,02 mmollL yang
dikaitkan dengan peningkatan fosfatase alkali 358 U/L, dan
peningkatan konsentrasi PTH. Konsentrasi vitamin D serum
diperiksa dan hasilnya di bawah kisaran normal. Gejalanya
teratasi dengan pemberian kalsium dan vitamin D.
Defisiensi vitamin D merupakan hal yang sering terjadi
terutama pada pasien keturunan Asia dan orang berusia lanjut
yang tinggal sendirian dengan diet yang buruk. Kadar vitamin
D yang rendah menyebabkan hipokalsemia yang dikompensasi
dengan hiperyaratiroidisme sekunder untuk mempertahankan
kalsium serum pada kadar yang notmal rendah atau sedikit
tertekan. Bila tidak diterapi, defisiensi vitamin D akan
berkembang menjadi riketsia pada anak atau osteomalasia
pada orang dewasa (Gambar 50a), keduanya dikaitkan dengan
kelainan tulang yang khas.
Vitamin D tulang penting yang sintesisnya disupresi oleh glukokortikoid.
Vitamin secara umum tidak dianggap sebagai hormon, namun
suatu faktor diet organik yang esensial bagi kesehatan. Karena
itu istilah 'vitamin' mungkin tidak tepat untuk zat yang
disebut vitamin D. Istilah 'vitamin D' mengacu pada dua zat
kimia mirip steroid, yaitu ergokalsiferol dan kolekalsiferol.
Osteomalasia adalah pelunakan tulang pada orang dewasa yang
menderita defisiensi vitamin D dari makanan, sinar matahari,
atau keduanya.
Sintesis vitamin D
Bentuk aktif vitamin D adalah 1-alfa, 25-dihidroksivitamin
D3 (1,25-(OH)2-D3). Radiasi ultraviolet dalam sinar matahari
menyebabkan fotoisomerisasi pada prekursor kolesterol, 7-
dehidrokolesterol, yang mengkonversinya menjadi previtamin
D, yang kemudian mengalami isomerisasi termal menjadi
kolekalsiferol (vitamin D3; Gambar 50b). Kolekalsiferol berikatan
dengan protein pengikat di dermis, yang mentranspornya
dalam plasma. Kolekalsiferol kemudian dikonversi menjadi
25'hidroksivitamin D3 (25-OH-D3) di hati. Metabolit ini
bersirkulasi dan dikonversi menjadi metabolit aktif 1,25-(OH)2-
D3 di ginjal.
Regulasi metabolisme
Regulasi metabolisme vitamin D3 terhubung dengan hormon
paratiroid (PTH; Gambar 50c). Sekresi PTH dari kelenjar
paratiroid distimulasi oleh hipokalsemia. PTH menstimulasi
enzim mitokondrial korteks ginjal, 1-alfa-hidroksilase, yang juga
distimulasi oleh konsentrasi fosfat yang rendah. 1,25-(OH)2-D3
yang terbentuk masuk ke sirkulasi dan memacu resorpsi kalsium
dari tulang. Absorpsi kalsium dari traktus gastrointestinal
Kalsium: lll Vitamin
(GIT) menstimulasi reabsorpsi kalsium dari ginjal dan ekskresi
fosfat. Hiperkalsemia menghambat produksi lebih lanjut PTH,
yang kemudian membatasi sintesis 1,25-(OH)2-D3 Metabolit
aktif diinaktivasi ketika dikonversi menjadi 24,25-"(OH)2-D3
1,25-(OH)2-D3 dapat juga melakukan umpan balik ke kelenjar
paratiroid untuk menghambat pelepasan PTH. Kelenjar ini
memiliki reseptor untuk 1,25-(OH)z-D:.
Mekanisme kerja
Reseptor 1,25-(OH)2-D3 temasuk superfamili reseptor hormon
nuklear, yang berikatan dengan ligannya dan mengubah
transkripsi (lihat Bab 4). Hormon ini berjalan dalam aliran
darah dalam kesetimbangan antara bentuk bebas dan terikat.
Bentuk bebas dapat masuk ke dalam sel dengan bebas karena
sifat lipofiliknya. Protein pengikat-1,25-(OH)2-D3 (disingkat
DBP) plasma mengenali hormon ini secara spesifik. I,25-
(OH)2-D3 berikatan dengan reseptor nuklear; kompleks ini
berikatan dengan elemen respons hormon spesifik pada gen
target di sisi upstream (hulu) dan situs aktivasi transkripsi,
dan terjadi sintesis mRNA dan protein baru (Gambar 50d).
Protein baru yang disintesis meliputi osteokalsin, suatu protein
Dalam GIT, protein transpor pengikat-kalsium (calcium-binding
transport protein, CaBP) disintesis sebagai respons terhadap
aktivasi hormon-reseptor pada genom.
Kerja fisiologis vitamin D
Tirlang. Vitamin D menstimulasi resorpsi kalsium dari tulang
sebagai bagian dari fungsinya mempefiahankan konsentrasi
ion yang cukup dalam sirkulasi (Gambar 50e). Vitamin D juga
menstimulasi sintesis osteokalsin.
Traktus gastrointestinal. 1,25-(OH)z-D: menstimulasi
absorpsi kalsium dan fosfat dari saluran cerna melplui proses
transpor aktif. Hormon ini memacu sintesis transpor kalsium
dengan meningkatkan sintesis protein pengikat-kalsium (CaBP)
sitosol, yang mentranspor kalsium dari mukosa ke sel serosa
saluran cerna.
Ginjal. 1,25-(OH)2-D3 dapat menstimulasi reabsorpsi
kalsium ke dalam sel tubulus saat memacu ekskresi fosfat. Se1
tubulus memiliki reseptor untuk vitamin D dan CaBP.
Otot. Sel otot memiliki reseptor vitamin D, dan hormon
ini dapat memediasi kontraksi otot melalui efeknya terhadap
aliran kalsium, dan pada sintesis adenosin trifosfat (ADP).
Kehamilan. Selama kehamil an, terj adi peni n gkatan absorpsi
kalsium dari GIT, dan terjadi peningkatan konsentrasi 1,25-
(OH)2-D3. DBP, kalsitonin, dan PTH dalam sirkulasi. Selama
6 bulan terakhir sebelum kelahiran, kalsium dan fosfor
terakumulasi di janin. Plasenta mensintesis 1,25-(OH)2-D3
seperti halnya tulang dan ginjal janin. Namun demikian, janin
masih membutuhkan vitamin D maternal.
Peran lain. Mtamin D mungkin terlibat dalam maturasi
dan proliferasi sel sistem imun, contohnya sel punca (stem
cell) hematopoietik, dan dalam fungsi sel B dan sel T matur.
D Kalsium dan penyakit tulang metabolik 107
 Remodeling tulang

(a) Resorpsi lulanq yanq dimediasi osteoklas (b) Diferensiaoi dan aktivasi osNeoklae

Nukleus /-\
Tulanqluruh dalam
osI;eoklas
'@
l'/ronaeil
baNae rnembran
I
osl;eoklae yangkasar rNF I

rL-1
a: e _
"," '"- ,;1..,:'-.11r uaaq
".;: .,, .:.-
l
I

+
' (.-a; 1 ".r:j,:,

(c) 5iklua remodeling t ulang

Faoe ielirahal
@
)el sI;roma

@
o7G GM-C)F
Osf,eoklae
M-C)F
tL-6
t>11
ResorVsi RANKL
rGr-p
asteoklas
yanq akllf
'memakan'

@@@
Farmagi 7 ro genllor ooteoklae dini

Osteoid I

I
-
ffi
aeteoklae aktif

I
1l-\
t=:--j
Osteoklas inak+'if

Kevereal
GM-C)F Granulocsr\e macrophaqe-colony stimulal:ing factor
M-C)F Macrophaqe colony ollmdailng facLor
O sie oklas y an q
------+ ", lL-6 lnl,erleukin-6
menqalami a?o?toe g lL-1 1 lnl;erleukin-1 1

O?G )steoprol,e7erin
RANKL Receptor act ivat:.or of nuclearfactorrB liqand
TAF-P Tranaformin47rowbhfactor-B

108 Kalsium dan penyakit tulang metabolik Remodeling tulang

Pendahuluan sel osteoklas dan prekursor osteoklas, untuk menstimulasi
proliferasi dan diferensiasi sel untuk membentuk osteoklas.
Sifat atami tulang. Tulang merupakan penyangga kaku yang
Osteoprotegerin (OPG) merupakan reseptor pemikat yang larut
esensial bagi tubuh, sesuatu yang bisa mengefektifkan lokomosi,
air dan dihasilkan oleh osteoblas, sel stroma sumsum tulang,
dan sebagai reservoir ion seperli kalsium, fosfat, magnesium'
dan sel lainnya. Reseptor ini memodifikasi efek RANKL dengan
dan natrium. Dua pertiga tulang terdiri dari mineral dan sisanya
menginhibisi interaksi RANKL/RANK. Osteoklas tampaknya
merupakan kolagen tipe 1 dan air. Mineral tulang terutama
tidak memiliki reseptor untuk vitamin D atau PTH. Osteoklas
berupa hidroksiapatit kristal dan sisanya adalah kalsium fosfat
meresorpsi tulang dengan cara melekatkan diri ke matriks
amorf, yang terdapat dalam jumlah lebih banyak pada tulang
tulang, memecah matriks tersebut dengan protease kateptik dan
muda yang sedang aktif tumbuh.
melarutkannya dalam asam (Gambar 51a). Setelah melekatkan
Tulang tidak hanya harus kaku dan kuat, tapi juga cukup
dirinya pada tulang, osteoklas menyegel bagian dasar tulang
ringan sehingga memungkinkan kontraksi otot. Hal ini dipenuhi
dan memisahkannya dari bagian tulang lainnya, dan membentuk
oleh struktur tulang. Struktur pada tulang tubular kortikal
tepi yang terinvaginasi yang disebut 'rffied border' (tepi
terutama terdiri dari lapisan-lapisan kolagen termineralisasi
yang kasar), yang berperan sebagai lisosom besar, meluruhkan
yang dikemas padat, sementara struktur tulang rangka aksial
terdiri dari tulang trabekular spongiosa. Defek tulang kortikal
tulang di sekelilingnya. Resorpsi dapat dikurangi dengan
menurunkan laju pembentukan osteoklas atau menurunkan
menyebabkan fraktur tulang panjang, sementara defek tulang
aktivitas osteoklas.
trabekular menyebabkan fraktur vertebra.

Remodeling tulang
Struktur selular tulang
Remodeling tulang merupakan siklus yang terdiri dari resorpsi
Matriks tulang tersusun dalam lapisan-laspisan konsentris yang
tulang dan pembentukan tulang baru. Siklus ini bergantung
disebut lamela. Unit struktur pada tulang padat adalah osteon.
pada kerja hotmon sistemik untuk mendapatkan suplai kalsium
Dalam setiap osteon, lamela tersusun di seputar kanal Havers
fosfat yang cukup, dan pada kerja hormon lokal untuk aktivitas
sentral; kanal ini terdiri dari pembuluh darah dan saraf. Osteosit
komunikasi antara osteoblas dan osteoklas. Keseimbangan
terletak dalam lakuna yang berhubungan dengan cabang tubulus
antara suplai mineral ke tulang dan resorpsi tulang di bawah
yang disebut kanalikuli. Kanalikuli menyebar ke luar dari
pengaruh PTH normalnya diseimbangkan oleh koupling sinyal
lakuna membentuk jaringan luas, menghubungkan sel tulang
satu dengan yang lain dan dengan suplai darah.
kimiawi yang belum sepenuhnya dimengerti. Remodeling
tulang merupakan proses yang berlangsung terus-menerus,
sehingga saat tulang diresorpsi, terjadi pembentukan tulang baru
Jenis sel dalam tulang
(osteoid) oleh osteoblas (Gambar 51c). Pada tulang kortikal,
Terdapat tiga jenis sel utama pada tulang yaitu osteoblas,
remodeling terjadi dari dalam dan terdiri dari empat fase:
osteosit, dan osteoklas. Osteoblas merupakan sel utama
ada fase istirahat ketika osteoklas mulai teraktivasi; selama
penghasil tulang. Sel ini berasal dari sumsum tulang dan
fase resorpsi, sekelompok osteoklas memotong saluran dalam
saat matur memiliki reseptor untuk vitamin D dan hormon
tulang, diikuti oleh osteoblas; selama fase reversal, osteoklas
paratiroid (PTH). Osteoblas matur yang sudah terdiferensiasi
mengalami apoptosis; dan selama fase formasi, osteoblas mulai
akan bermigrasi ke permukaan tulang dan membentuk matriks
menghasilkan tulang baru.
tulang di lamela dan menginduksi mineralisasi. Osteoblas
Pada tulang kortikal, osteoblas menghasilkan silinder-
mengekspresikan fosfatase alkali dan sejumlah protein matriks,
silinder tulang baru, secara progresif mempersempit saluran
termasuk osteokalsin dan kolagen tipe 1. Osteosit merupakan
yang kemudian menjadi kanal Havers. Pada tulang trabekular,
osteoblas yang terperangkap dalam tulang kortikal selama
remodeling berlangsung di permukaan, ketika osteoklas
remodeling; sel ini berkomunikasi dengan osteosit lain dan
membentuk cekungan yang kemudian diisi oleh osteoblas.
dengan kapiler untuk memastikan suplai nutrien.
Untuk kedua jenis tulang,, siklus remodeling berlangsung
Osteoklas merupakan sel multinuklear besar yang berfungsi
meresorpsi tulang (Gambar 51a). Osteoklas berasal dari selama 200 hari. Sistem ini terintegrasi oleh sinyal kimiawi
prekursor mononuklear hematopoietik pada jalur diferensiasi lokal yang belum diidentifikasi tapi kemungkinan melibatkan
monosit/makrofag di bawah pengaruh interleukin-i (IL-1) dan integrin, sistem RANKL dan kalsitonin, PTH dan interleukin.
tumour necrosis /acror (TNF) serta berdiferensiasi di bawah PTH memacu resorpsi untuk mengoreksi hipokalsemia dan
pengaruh sejumlah faktor termasttk macrophage colony- hal ini memicu kerja osteoblas. Osteoblas mempunyai reseptor
stimulating factor (M-CSF; disebut juga CSF-l); GM-CSF untuk PTH dan hal ini mungkin merupakan bagian sistem
(granulocyte macrophage colony-stimulating factor); TGF-13 yang mengaktivasi osteoblas. Beberapa hormon lain juga jelas
(tr ansforming growth fact or - l3); IL-6 dan IL- 1 I ; vitamin D dan memengaruhi sistem ini. Estrogen, misalnya, secara langsung
PTH (Gambar 51b). Terdapat bukti bahwa sel megakariosit menghambat osteoklastogenesis dan memiliki efek regulatorik
mengekspresikan aktivator reseptor pada ligan NF-rb (receptor lain pada osteoblas dan sel stroma sumsum tulang. Estrogen
activator of nuclear factor rcB ligand, RANKL) yang termasuk menunjukkan pengaruhnya yang besar melalui peristiwa
famili ligan TNF dan bersifat esensial bagi proses diferensiasi' osteoporosis yang muncul saat estrogen tidak ada lagi setelah
RANKL melekat pada RANK, suatu reseptor pada permukaan menopause (lihat Bab 53).

Remodeling tulang Kalsium dan penyakit tulang metabolik 109

 Penyakit tulang metabolik: I Penyakit Paget

@) f ampilan w ajah pada penyakit ?aqet yang (c) 5can t ulang ioot op yang menunjukkan ambilan difus
menunjukkan p enonjolan fronlal pada Lulang t enqkorak pada penyakit?aget

Y/
(

\"-
\ ,=:-:-
lia
.

@
t\ -t \..-
V u-)

(b) Radiograf yan6 menunjukkan penyaki't. ?aqeiluas pada hemipelvis kanan

110 Kalsium dan penyakit tulang metabolik Penyakit tulang metabolik: I Penyakit Paget
Skenario klinis
Penyakit Paget (Osteitis deformans) merupakan gangguan tulang
kronik yang menyebabkan nyeri dan deformitas tulang. Penyakit
ini menyerang sekitar 107o orang berusia lanjut, terutama pria.
walaupun dapat asimtomatik dan ditemukan pada pemeriksaan
darah rutin atau pemeriksaan radiologi. Sebagian besar pasien
datang dengan nyeri atau deformitas tulang-hal ini merupakan
ciri khas gangguan ini dan meliputi perlengkungan tulang
panjang, pembesaran tulang tengkorak dengan penonjolan
frontal, dan yang lebih jarang, fraktur patoiogis (Gambar 52a,
b, dan c).
Penyakit Paget ditandai oleh remodeling tulang abnormal.
Seringkali penyakit ini ditemukan karena tingginya fosfatase
alkali pada skrining biokimiawi. Konsentrasi kalsium dan
PTH normal, tapi pengukuran penanda turnover tulang dapat
membantu. Penanda turnover tulang contohnya adalah fosfatase
alkali spesifik-tulang (bone-specific alkaline phosphatase, B AP)
dan osteokalsin yang menandakan pembentukan (formasi)
tulang, serta deoksipiridinolin dan telopeptida terminal-N dalam
urin yang menandakan resorpsi tulang.
Pasien dengan penyakit Paget diterapi dengan analgesik
dan bifosfonat. Bifosfonat akan menurunkan turnover :rtlang
dan mengurangi gejala. Terdapat peningkatan risiko timbulnya
perubahan ke arah keganasan pada tulang pagetik, dan setiap
perubahan gejala, seperti timbulnya nyeri akut, rasa panas atau
fraktur pada pasien dengan penyakit yang sudah lama, harus
segera diperiksa.
Penyakit Paget pada tulang
Etiologi dan patologi. Penyakit paget merupakan gangguan
remodeling tulang yang relatif lambat dan melibatkan laju
turnover tulang yang sangat cepat (terakselerasi), arsitektur
tulang yang abnormal, dan dapat berkembang menjadi deformitas
Penyakit tulang metabolik: I Penyakit
ini bukan sepenuhnya merupakan gangguan
tulang. Penyakit
metabolik karena sifatnya fokal pada tulang. Etiologinya
tidak sepenuhnya dimengerti, namun mungkin melibatkan
infeksi virus kronik karena badan inklusi paramiksovirus telah
ditemukan pada osteoklas pagetik, dan DNA virfis campak
telah diidentiflkasi pada pasien. Penyakit ini mungkin bersifat
familial. Penyakit Paget ditandai oleh gambaran aktivitas tulang
metabolik yang tinggi, termasuk selularitas dan vaskuiaritas
berlebih. Osteoklas, sel multinuklear besar, yang normalnya
hanya ada saat tulang diresorpsi, dapat menjadi sangat besar
dan bernukleus sangat banyak pada penyakit Paget, ketika
tulang mengalami remodeling berlebihan. Tulang hasil akhirnya,
sama sepefti pada kondisi lain yang melibatkan turnover tulang
yang tinggi, dapat disebut sebagai woven bone, yang struktur
lamela normalnya kurang. Tulang belakang, sakrum, dan femur
merupakan tulang yang paling sering terserang, diikuti dengan
tulang tengkorak dan peivis.
Penelitian terkini dalam identifikasi hormon dan sitokin
yang terlibat dalam modulasi osteoklastogenesis dapat memberi
pencerahan terhadap etiologi penyakit Paget.
Komplikasi penyakit Paget mencerminkan implikasi
deformitas tulang pada jaringan lunak terkait, dan dapat
bersifat neoplastik, reumatologis, neurologis, dan yang lebih
jarang, kardiologis. Korda spinalis dan otak berisiko terkena
kompresi, terutama batang otak dan nervus kranialis, dan
tuli seringkali terjadi akibat efek pada tulang tengkorak.
Stenosis (penyempitan) spinalis dapat terjadi pada penyakit
Paget vertebra, dan saraf perifer yang terperangkap dapat
menyebabkan, misalnya, sindrom terowongan karpal (carpal
tunnel syndrome). Osteoartritis merupakan komplikasi yang
umum terjadi pada penyakit Paget dan dapat terjadi sarkoma
tulang. Walaupun sangat jarang, pasien dapat mengalami gagal
jantung kongestif high-output (curah tinggi) karena aliran darah
ke tulang yang sangat tinggi.
Paget Kalsium dan penyakit tulang metabolik 111
 Penyakit tulang metabolik: ll osteoporosis primer
(a) ?erubahan deneilas rnine?al tulang sesuai ueia (b) Faktor yanq memengaruhi insidenei osleoporosis

ffi---.-W.-ffi
M\\*
s
E
sf
ssN
N

30

M6\ M
50
Usia (tahun)

(c) lnhibisi estrogen terhadap dilereneiasi dan aklivitas oeteoklae

Troqenilor
Mara7iI )el eLroma oeteoklaa din

'@ -i_'@ ..;..--- X,r-r

II,Hl 't'' -l
L M CC-F () f,/

(d) Tulangbelakang ost eoporotik dengan fraktur tush (remuk)

t-81,rr6""
Lmejglhihjrlr:
I t j
I

ffi<__ffi
Osleok.)as
inak:tit
Asleoklaa
aktif

i GM-C)F Granuloc56e maqophaqe colony-stimulal:in| facLor

M-COf
rvr-urr tvborufild4a colony eLimulal)n4 facl;or
Macropha4e
lL-6 lnterleukin-6
lL-11 lnterleukin-'l'l
O?G )steoproLe7erin
RAN KL Recep\or acl)vator of nuclear facl,orr7 li4and
I fCF-F Transformin44rowthfactorB

Skenario klinis namun kemungkinan melibatkan penurunan konsentrasi estrogen

Osteoporosis merupakan penyakit yang sering menyerang orang
berusia lanjut, mengenai sekitar 2 juta wanita di Inggris, dan
dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan.
Kondisi ini ditandai dengan' Jragility Jracture' yang didefi nisikan
sebagai fraktur yang terjadi setelahjatuh dari ketinggian kurang
dari tinggi badan dan diperkirakan 33Ea wanita dan 20Vo pria
di atas usia 80 tahun akan mengalami fraktur panggul akibat
osteoporosis. Lokasi lain yang sering mengalami fraktur
osteoporotik adalah tulang belakang dan radius distal (fraktur
Colles) dan UK National Health Service memperkirakan biaya
terapi untuk fraktur osteoporotik adalah L2,l triliun per tahun.
Osteoporosis primer pada wanita disebabkan oleh kombinasi
usia dan def,siensi estrogen; penyebab pada pria kurang jelas,
dan androgen yang terkait usia.
Osteoporosis terjadi akibat perubahan densitas tulang yang
berlangsung seumur hidup. Puncak densitas tulang pada pria
dan wanita dicapai pada usia akhir 20-an dan kehilangan
l:;1ang (bone /oss) terkait usia dimulai pada awal dekade
kelima. Puncak massa tulang ditentukan secara genetik dan
merupakan prediktor utama risiko osteoporosis di masa depan.
Faktor lainnya meliputi status hormon seks, nutrisi, status
kalsium dan vitamin D, serta tingkat aktivitas flsik. Baik pria
maupun wanita mengalami kehilangan tulang terkait usia mulai
dekade kelima, namun proses pada wanita menjadi lebih cepat
(terakselerasi) selama menopause! hal ini mencerminkan peran
estrogen sebagai faktor utama yang mempeftahankan densitas
mineral tulang. Osteoporosis didiagnosis dengan menilai

112 Kalsium dan penyakit tulang metabolik Penyakit tulang metabolik: ll Osteoporosis primer
densitas mineral tulang menggunakan scan dual-energy X-ray
absorptiometry (DEXA). Skor pasien diukur berdasarkan skor
deviasi standar di bawah puncak massa tulang normal.
Sejumlah faktor risiko osteoporosis telah diidentifikasi dan
meliputi usia, jenis kelamin, riwayat keluarga, etnik Kaukasia
atau Asia, riwayat penyakit tiroid, merokok, dan asupan alkohol
berlebih. Faktor risiko utama untuk fraktur pada orang bemsia
lanjut yang mengalami osteoporosis adalah jatuh. Penilaian
pasien harus meliputi faktor risiko jatuh seperti gangguan
penglihatan, penyakit kardiovaskular dengan sinkop, kelemahan
neuromuskular, dan faktor bahaya di lingkungan seperti tangga
atau karpet yang tidak rata.
Etiologi
Osteoporosis adalah hilangnya massa tulang dan merupakan
penyakit tulang metabolik yang paling sering terjadi. Jenis
kelamin, ras, keturunan, gaya hidup, dan nutrisi, terutama tingkat
asupan kalsium selama periode puncak pertumbuhan tulang,
menentukan insidensi osteoporosis (Gambar 53b). Fase-fase
utama perubahan massa tulang adalah: (i) tercapainya puncak
massa tulang selama masa pascapubertas dan terselesaikannya
konsolidasi massa tulang antara usia 20 dan 30; (ii) dimulainya
kehilangan tulang antara usia 30 dan 40 yang terjadi seimbang
antara tulang kortikal dan trabekular-sekitar 257o tulang akan
menghilang; dan (iii) kehilangan tulang pascamenopause akibat
hilangnya estrogen, terutama pada tulang trabekular (misalnya
vertebra) (Gambar 53a).
Oran g keturun an Afrika-Kartbia r ata-r ata memiliki puncak
massa tulang lebih tinggi daripada kelompok etnik lain.
Penelitian pada ibu-anak dan saudara kembar menunjukkan
bahwa fraktur panggul lebih besar kemungkinannya terjadi
bila terdapat riwayat osteoporosis pada ibu, yang dapat
mencerminkan penurunan alel polimorflk dari gen reseptor
vitamin D pada populasi tefientu. Dari sisi nutrisi. asupan
kalsium yang cukup pada anak yang sedang tumbuh dan orang
dewasa muda sangat kritikal untuk mencapai puncak massa
tulang yang ditentukan secara genetik, dan suplemen kalsium
terbukti dapat memperlambat laju kehilangan tulang pada orang
berusia lanjut, walaupun belum pasti apakah supiemen kalsium
menurunkan risiko fraktur.
Olahraga merupakan faktor penting yang menentukan laju
kehilangan massa tulang terkait-usia pada pria dan wanita,
serta pada wanita pra dan pascamenopause. Risiko fraktur
panggul dapat berkurang dengan olahraga teratur, walaupun
tidak .ielas apakah ini akibat densitas tulang yang terjaga
atau akibat kekuatan otot, keseimbangan, dan kegesitan yang
terjaga. Merokok terbukti dapat meningkatkan laju metabolisme
estrogen eksogen (misalnya pada kontrasepsi oral), walaupun
tidak diketahui apakah merokok mempunyai efek metabolik
terhadap estrogen endogen. Riwayat tirotoksikosis merupakan
laktor risiko osteoporosis.
Estrogen dan osteoporosis
Osteoporosis akibat defisiensi estrogen tidak tergantung pada
usia; akselerasi (percepatan) kehilangan tulang dapat terjadi
Penyakit tulang metabolik: ll Osteoporosis primer
pada wanita yang mengalami hipogonadisme dengan sebab
apapun. Setelah menopause, terjadi akselerasi resorpsi tulang
akibat defisiensi estrogen, yang terdeteksi pada biopsi sebagai
peningkatan frekuensi aktivasi unit multiselular dhsar pada
tulang dan peningkatan permukaan resorpsi. Terjadi peningkatan
ekskresi metabolit kolagen dan tulang serta sedikit penurunan
sekresi PTH. Mekanisme koupling pada remodeling tetap
dipertahankan, dengan peningkatan kadar fosfatase alkali dalam
semm, osteokalsin, dan fosfatase alkali spesifik-tulang yang
signifikan. Semua ini mengindikasikan laju turnover tulang
yang tinggi. Estrogen mengurangi fungsi osteoklas sebagian
melalui inhibisi aktivasi monosit dan inhibisi aktivitas osteoblas
melalui supresi gen yang mengekspresikan IL-l, IL-6, dan
TNF (Gambar 53c).
Osteoporosis terkadang timbul tanpa nyeri dan berlangsung
perlahan, dan gejala pertamanya adalah fraktur, kecuali bila
dilakukan scan tulang rutin. Fraktur spinal khususnya bisa
berlangsung tanpa nyeri atau muncul sebagai nyeri punggung
persisten yang mereda dengan tirah baring dan dieksaserbasi
dengan kerja mengangkat beban (Gambar 53d). Penyembuhan
fraktur akan menghilangkan nyeri. Bila terjadi fraktur kompresi
spinal multipel, dapat terjadi angulasi ke depan yang tajam yang
disebut kifosis. Deformitas ini disebabkan oleh kolapsnya bagian
anterior vertebra. Fraktur osteoporotik apendikular (fraktur pada
tulang ekstremitas) seringkali ditandai oleh fraktur radius distal
dan kaput femoris.
Pemeriksaan'radiologi dan laboratorium
Densitometri tulang merupakan alat diagnostik yang dapat
diandalkan. Alat ini mengukur densitas tulang total atau
kandungan kalsium pada pergelangan tangan, tulang belakang,
dan tulang panggul. Batas kesalahannya kecil (1-2%) dan dosis
radiasi yang diberikan hanya merupakan sebagian dari yang
diberikan pada pemeriksaan rontgen. Metode lainnya meliputi
CT kuantitatif yang lebih akurat pada tulang spongiosa daripada
pada tulang padat. Pemeriksaan rontgen dapat digunakan namun
sifatnya kurang sensitif dan dapat memberikan hasil positif
palsu karena lilm dengan penetrasi yang terlalu dalam dapat
memperlihatkan tulang belakang yang normal seakan-akan
osteopenik. Osteoporosis tidak akan terdeteksi dengan rontgen
sampai terjadi kehilangan massa tulang sebanyak 35-557a.
Parameter laboratorium
Osteokalsin dan fosfatase alkali spesiflk-tulang, suatu penanda
formasi tulang, dapat meningkat. Indeks hormonal dalam darah
lebih sering mencerminkan perubahan terkait usia daripada
yang mungkin terkait dengan osteoporosis. Kadar 1,2,5(OH)zD
dalam serum dapat rendah pada pasien dengan osteoporosis
tapi hal ini lebih cenderung disebabkan oleh penurunan
akibat usia dan dapat dijelaskan dengan penurunan massa
ginjal. Secara keseluruhan, nilai biokimiawi serum penderita
osteoporosis normal. Kadar fosfatase alkali meningkat bila
terjadi penyembuhan tulang setelah fraktur osteoporotik.
Kalsium dan penyakit tulang metabolik 113
 Penyakit tulang metabolik: lll Osteoporosis
sekunder
(a) ?enyeb ab o steoporosis sekunder fabel 54.1 Pencegahan dan t erapi osteoporosis

I aI^ :tj ?enyeb ab sekund er o st eoporosis

l----lJ,..---;
,n a- ttr
.'t/lt\----- End,okrln/metabolik Hipoqonad.isme

$iffffi
TiraNoksikoeia
/tI \ i$3f$ffi ?,iperVaraliroidiame
// t\I4 \\
..,., SindromCuohin7
,, @ triperVralaktinemia
Hoftloaisl;eiftuna
latroqenik Terapi qlukokortikoid
F,apafin

(b) Efek qlukokortikoid lerhadap maeea tulanq Ke\anagan Mieloma

Leukemia
?enurunan Limloma
kekualan alal
Teny akilt eaitrointegtjn al Malabsorpsi
I

Penyakit hat.jkronik
J
Tentnnan Tenurunan Aan guan.jaringanikat A eI ao qe n e si; iffi p e fr ekt a

?raArkoj formast Lulanq SindramMartan

horman aekc d an q entn4kal an r ee or q si Stndrom Ehl er E-D anl oct

",;i;i";:;: I

@,.:::*)
\ r4a'aaVularo t
Larnrtya Gaqal ginjalkronik
lmobilisasi
?e ny al ahqun a an alkoh a1

1
Te,nururan abeorpet
lalsturrdariA T I
I

- V
I
I

Terurunan -------+ Tentngkatan

kalsiurn serurn reoar?oiLulanq
l.
?entn4l alan I

kal.,iun ur n

Pendahuluan Glukokortikoid dan osteoporosis

Osteoporosis dapat terjadi sebagai masalah sekunder pada
pasien dengan berbagai gangguan endokrin dan gangguan
lainnya (Gambar 54a; Tabel 54.1). Sejumlah besar pasien
yang mendapat terapi glukokortikoid jangka panjang menderita
osteoporosis. Hal tersebut dapat terjadi pada pasien yang
diimobilisasi dalam waktu lama, ketika resorpsi tulang terjadi
bersama dengan hiperkalsiuria dan hiperkalsemia, terutama pada
pasien muda di mana turn.over tulang normalnya berlangsung
cepat. Osteoporosis ditemukan juga pada astronot, diduga akibat
hilangnya efek gravitasi, walaupun etiologi fenomena ini belum
diketahui. Gangguan herediter pada ekspresi dan metabolisme
kolagen dapat menyebabkan osteoporosis. Gangguan tersebut
termasuk sindrom Ehlers-Danlos, homosisteinuria. dan
osteogenesis imperfekta.
Sebagian besar pasien dengan osteoporosis mengalami
kondisi primer namun penyebab osteoporosis sekunder harus
selalu dicari ketika melakukan penilaian klinis.
Glukokortikoid yang digunakan untuk mengobati gangguan
inflamatorik, dapat menyebabkan osteoporosis, terutama
mengenai tulang trabekular pada tulang rangka aksial sehingga
fraktur vertebra lebih sering terjadi daripada fraktur panggul.
Glukokortikoid menyebabkan osteoporosis melalui berbagai
cara (Gambar 54b).
Kerja langsung (direk). Glukokortikoid langsung
menginhibisi replikasi osteoblas dan biosintesis sel osteoblas
baru, dan menginduksi apoptosis osteoblas, sebagian melalui
interaksinya dengan faktor pertumbuhan seperti insulin-like
growth factor. Selain itu, glukokortikoid dapat langsung
menurunkan sintesis osteokalsin, suatu komponen matriks
tulang, dan menstimulasi sintesis kolagenase-3, yang memecah
kolagen tipe I dan II, suatu suatu blok pembangun esensial
pada tulang. Lebih lanjut lagi, glukokortikoid menstimulasi
aktivitas osteoklas secara langsung, dan kemungkinan secara
tidak langsung, melalui hiperparatiroidisme sekunder.

114 Kalsium dan penyakit tulang metabolik Penyakit tulang metabolik: lll Osteoporosis sekunder
 Kerja taklangsung (indirek). Glukokortikoid menginhibisi
absorpsi kalsium dari GIT (traktus gastrointestinal) dan
meningkatkan ekskresi oleh ginjal, yang dapat berkontribusi
terhadap timbulnya hiperparatiroidisme sekunder. Glukokortikoid
dikaitkan dengan penurunan kadar estrogen dan testosteron
plasma akibat supresi sekresi hormon adrenokortikotropik
(ACTH) dari kelenjar hipofisis anterior, sehingga terjadi
supresi produksi aSrdrogen adrenal. Produksi hormon luteinisasi
berkurang dengan konsekuensi terjadi penurunan produksi
estradiol pada wanita dan testosteron pada pria. Glukokortikoid
.juga menginhibisi produksi hormon pertumbuhan. Pasien
dengan sindrom Cushing, yang dikaitkan dengan aktivitas
adrenal berlebih, dapat juga berisiko mengalami osteoporosis
dan fraktur.
Terapi glukokortikoid merupakan penyebab utama hilangnya
massa tulang dengan cepat dan terapi pencegahan primer harus
dipertimbangkan pada setiap pasien yang akan menjalani terapi
steroid selama lebih dari 3 bulan.
Gangguan endokrin lainnya
Hipertiroidisme dapat menyebabkan osteoporosis melalui
kerja langsung hormon tiroid pada resorpsi tulang, karena
hormon tiroid normalnya dikaitkan dengan turnover Iulangyang
tinggi. Fraktur tidak sering terjadi pada hipertiroidisme akibat
diagnosis dan terapi yang tepat. Namun, wanita pascamenopause
dengan osteoporosis dan riwayat hipertiroidisme berisiko tinggi
mengalami fraktur panggul. Diabetes melitus tipe I dikaitkan
dengan osteopenia ringan pada tulang kortikal, walaupun
tampaknya insidensi fraktur pada pasien ini tidak tinggi.
Sebaliknya, pasien dengan diabetes melitus tipe 2 biasanya
memiliki massa tulang normal.
Gangguan herediter
Beberapa ratus mutasi pada gen kolagen tipe 1 telah ditemukan,
beberapa di antaranya menyebabkan defek aktivitas osteoblas
dan menghasilkan tulang yang keropos dan rapuh. Osteogenesis
imperfekta, contohnya, disebabkan oleh mutasi gen yang
mengkode kolagen tipe 1, suatu protein struktural utama pada
matriks tulang. Fenotipe yang berbeda dapat menyebabkan
berbagai keadaan mulai dari kondisi yang relatif ringan sampai
kondisi yang bersifat letal terhadap embrio.
lmobilisasi dan osteoporosis
Pasien yang diimobilisasi dalam waktu lama, contohnya pasien
dengan penyakit neuromuskular atau setelah trauma spinal,
Penyakit tulang metabolik: lll Osteoporosis sekunder
berisiko menderita osteoporosis. Imobilitas lama di tempat
tidur dapat menurunkan densitas tulang sekitar 0,5% per bulan.
Densitas vertebra lumbal dapat menurun dengan laju,1 7o setiap
minggu, sehingga terjadi kehilangan massa tulang sebanyak 50%
dalam satu tahun. Hal ini bersifat reversibel dan ririneralisasi
tulang dimuiai saat pasien bergerak aktif kembali.
Pencegahan dan terapi osteoporosis
Pasien dengan risiko osteoporosis harus diberi saran untuk
mengubah gaya hidup untuk mempertahankan nutrisi yang
adekuat dan berat badan normal, untuk berhenti merokok, dan
mengurangi asupan alkohol sampai batas sedang, dan untuk
berolahraga menahan beban (w e i g ht - b e ar in g) sesering mungkin.
Pasien dengan diagnosis penyakit yang sudah dipastikan dapat
terbantu dengan pelindung panggul (hip-protector) jika mereka
berisiko jatuh, ditambah dengan penilaian terapi okupasional
dan alat bantu berjalan.
Terapi pengganti estrogen saat menopause, dengan atau
tanpa progestagen, merupakan terapi utama pada wanita
untuk mencegah kehilangan tulang pascamenopause. Namun,
data terkini dari penelitian observasional yang luas justru
mempertanyakan keamanan terapi ini pada wanita yang
berusia di atas 50 tahun terkait dengan peningkatan risiko
kanker payudara. Terapi ini tidak lagi direkomendasi sebagai
terapi lini pertama untuk mencegah osteoporosis pada wanita
yang berusia di atas 50 tahun kecuali jika mereka tidak dapat
mentoleransi bentuk terapi yang lain. Wanita yang lebih muda
dengan kegagalan ovarium dini (premature ovarian failure)
dapat mengonsumsi estrogen secara kontinu sampai usia 50
tahun.
Bisfosfonat etidronat, alendronat, dan risendronat telah
terbukti mencegah hilangnya massa tulang pada tulang belakang
dan panggul, pada wanita sehat yang telah menopause dan
pada pasien berusia lanjut dengan osteoporosis.'Alendronat
dan risendronat juga telah terbukti menurunkan angka fraktur
pada wanita dengan osteoporosis.
Osteoporosis yang diinduksi glukokortikoid harus dicegah
melalui pencegahan primer pada pasien yang mulai mendapat
terapi yang disertai juga dengan pemberian bisfosfonat. Pada
pasien yang mengonsumsi prednisolon 7,5 mg setiap hari atau
dosis yang ekuivalen selama 6 bulan atau lebih, scan dual
emission X-ray absorptiometry (DEXA) dapat dilakukan untuk
memastikan densitas mineral tulang sehingga terapi yang sesuai
dapat diberikan.
Kalsium dan penyakit tulang metabolik 115
Daftar singkatan dan istilah

ABP : andro g en-binding protein, protein pengikat androgen GHRH: growth hormone-releasing hormon, nJ.-on
AGTH: adrenocorticotrophic hormone, hormon pelepas hormon pertumbuhan
adrenokortikotropik glikogenolisis: pemecahan glikogen
ADH: antidiurb ti c hormone (vasopresin), hormon glikosilasi : penambahan rantai samping oligosakarida pada
antidiuretik protein
amenorea: tidak adanya atau berhentinya menstruasi glukagonoma: tumor pensekresi glukagon
amenorea primer: tidak timbul menstruasi saat pubertas glukoneogenesis: sintesis glukosa baru
amenorea sekunder: berhentinya menstruasi GnRH: gonadotrophin-releasing hormone, hormon pelepas
anabolik: peningkatan sintesis protein dan pertumbuhan gonadotropin
jaringan, misalnya penggunaan steroid anabolik GRP: gastrin-releasing peptide, peptida pelepas gastrin
androgen: steroid yang menstimulasi perkembangan organ haploid: sel dengan satu set kromosom
seks pria dan mempertahankan fungsi seksual pria HDL: high density lipoprotein, lipoprotein densitas rendah
apoptosis: kematian sel yang terprogram h i peraldostero me : sindrom akibat kelebihan sekresi
n is
autosomal: sifat genetik yang bukan berasal dari aldosteron adrenal oleh tumor adrenal, menyebabkan
kromosom seks hipertensi
AVP: arginin vasopresin hiperplasia adrenal: peningkatan pertumbuhan sel pada
CA: cyproterone acetate, siproteron asetat kelenjar adrenal
CCK: kolesistokinin h i perprola kti nem ia : peningkatan kadar prolaktin plasma
COC: combination oral contraceptive, kontrasepsi oral secara persisten
kombinasi hipoglikemia: kadar glukosa darah yang rendah
CRH: corticotrophin-releasing hormon, hormon pelepas hipogonadisme: gangguan fungsi testis atau ovarium
kortikotropin HLA: human leufutcyte antigen, antigen leukosit manusia
DAG: diasilgliserol HRE: hormone response element, elemen respons hormon
dermopati: penyakit pada kulit HRT: hormone replacement therapy, terapi pengganti
DES: difluse endocrine system, sistem endokrin difus hormon
DHT dihidrotestosteron IDDM : insulin-dependent diabete s me llitus, diabetes melitus
dimerisasi: kombinasi dua molekul protein tergantung insulin ,

diploid: sel dengan dua set kromosom idiopatik: penyebab tidak diketahui
disgerminoma: tumor ganas pada ovarium, analog dengan fGF-1 : insulin-like growth factor- l
seminoma pada testis; dapat timbul dari sel punca (stem insulinoma: tumor pensekresi insulin
cell) primittf lP3: inositol triphosphate, inositol trifosfat
dismenorea: nyeri saat menstruasi iskemia: kematian jaringan lokal akibat kekurangan
DOC: deoksikortikosteron oksigen
endometriosis: timbulnya jaringan endometrium pada area kantung Rathke: struktur embrionik yang berkontribusi
lain di pelvis selain uterus bagi perkembangan hipoflsis
endoplasmik: sistem membran intraselular kariotipe: pengaturan set kromosom secara berpasangan
ER: estrogen receptor, reseptor estrogen berdasarkan ukuran
eutiroid: fungsi tiroid nomal karotinemia: defisiensi vitamin A
feokromositoma : tumor pensekresi katekolamin; kelenjar ultimobrankial: kelenjar pada burung yang
menyebabkan hipertensi." memproduksi kalsitonin
FFA: free fatty ctcid, asam lemak bebas korteks: Lapisan terluar pada organ atau struktur
fibroblas: sel jaringan ikat yang datar dan iregular kraniofaringioma: tumor otak yang berasal dari sisa
folikel: sekelompok sel dalam unit fungsional, misalnya kantung Rathke embrionik
tiroid, ovarium kriptorkismus: kegagalan penurunan testis ke dalam
F SH: follicle- stimulating hormone, hormon penstimulasi skrotum
folikel leptin: hormon endokrin protein yang diproduksi oleh
gestasi: kehamilan; fetus pada masa intrauterin jaringan adiposa; bekerja pada otak untuk mengurangi
GH: growth hormone, hormon pertumbuhan asupan makanan pada hewan

116 Daftar singkatan dan istilah

LH: luteinizing hormone, hormon luteinisasi
lipolisis: pemecahan lemak
LPH: p-lipotropin
MCR-4: reseptor melanokortin-4
medula: lapisan dalam atau tengah pada organ atau struktur
metabol ism€ : integrasi reaksi-reaksi biokimiawi dalam
tubuh
MSH : me lano cy t e - s t imulatin g ho rmo ne, hormon pen stimulasi
melanosit
nefropati: penyakit atau kerusakan ginjal,
gangguan fungsi ginjal
neuromodulator: pelepasan zat kimia yang bekerja relatif
panjang dari suatu neuron
neuropati: penyakit atau kerusakan saraf perifer akibat
(misalnya) hiperglikemia pada diabetes melitus
OC: oral contraceptive, kontrasepsi oral
oligomenorea: ketidakteraturan menstruasi
oligosakarida: gula tereduksi (atau monosakarida)
saling terkait
osteoklas: sel multinuklear penghancur tulang
PlP2: fosfoinositol
PKA: protein kinase A
PKC: protein kinase C
PLG: fosfolipase C
progestas ional : menimbulkan respons menyerupai
progesteron
proteolisis: pemecahan protein
pseudosesis: kehamilan semu (phantom)
PTH: parathyroid hormone, hormon paratiroid
renin: hormon enzim yang dilepaskan ginjal ke dalam
darah sebagai respons gejala stres, misalnya pada kanker
pay udara
retinopati: penyakit atau kerusakan retina yang
menyebabkan gangguan penglihatan atau kebuiaan,
disebabkan (misalnya) oleh hipertensi
RNA: ribonucleic acid, asam ribonukleat
SERM: selective estrogen receptor modulator, modulator
reseptor estrogen selektif
SHBG: sex hormone-binding globulin, globulin pengikat
menyebabkan
hormon seks
skleroderma : penyakit autoimun yang menyebabkan
penebalan kulit dan dapat menyerang jaringan lain
terutama paru
T3: tri-iodotironin
T4: tiroksin
teka interna: sel pensekresi estrogen di folikel ovarium
TFT tes fungsi tiroid
yang
TNF: dssue necrosis factor, faktor nekrosis jaringan
T RH: thyrotrophin-releasing hormone, hormon pelepas
tirotropin
trimester: periode 3 bulan dalam kehamilan
tropik: menyebabkan pertumbuhan
T SH: thyroid- s timulatin g hormone, hormon penstimulasi
tiroid
YIP: vasointestinbl peptide, peptida vasointestinal
virilisasi: akibat ekstrem dari produksi androgen berlebihan
pada wanita, yaitu hirsutisme, kebotakan, peningkatan
massa otot, suara menjadi berat, dan pembesaran klitoris

Daftar singkatan dan istilah 117