KELAINAN GENETIK

Dr.dr.Rina Masadah, SpPA (K), MPhil

 KELAINAN GENETIK
• Frekuensi seumur hidup penyakit genetik diperkirakan 670 per 1000.

• Gangguan genetik yang ditemui dalam praktik medis hanya mewakili puncak
gunung es: mereka dengan kesalahan genotipe yang tidak terlalu ekstrim yang
memungkinkan perkembangan embrio penuh dan kelahiran hidup

• Diperkirakan: 50% abortus spontan memiliki kelainan kromosom Seb

yang dapat dibuktikan.

• Sekitar 1% dari semua bayi baru lahir memiliki kelainan koromosom
berat, 5% individu <25 tahun menderita penyakit serius dengan
komponen genetik yang signifikan.
Kategori kelainan genetik manusia
1. Gangguan terkait mutasi pada gen tunggal dengan efek yang
besar ; biasanya tidak ada dalam populasi normal, sangat
penetran , ikuti pola Mendelian Klasik • Gangguan Mendelian

2. Gangguan kromosom : timbul dari struktural atau

perubahan numerik pada kromosom, jarang tetapi sangat
penetrasi
Kategori kelainan genetik manusia

3. Gangguan multigenik kompleks : jauh lebih umum,

disebabkan oleh interaksi antara berbagai bentuk varian gen
dan faktor lingkungan (polimorfisme, multigenik atau
poligenik, penetrasi rendah, gangguan multifaktorial)

Mis: aterosklerosis, DM, hipertensi, penyakit

autoimun
GANGGUAN MENDELIAN

• Mutasi yang melibatkan tunggal

gen biasanya mengikuti salah satu
pola berikut:
1. Dominan autosomal
2. Resesif autosomal
3. Ditautkan ke X
Gangguan Dominan Autosomal
• Gangguan dominan autosomal bermanifestasi dalam keadaan
heterozigot, jadi biasanya terkena setidaknya satu orang tua dari
kasus indeks
 …… Gangguan Dominan Autosomal

• Selain aturan dasar, kondisi autosom

dominan dicirikan oleh:

1. Dengan setiap gangguan autosom, beberapa

proporsi pasien tidak mempengaruhi orang tua
(mutasi baru)
2. Gambaran klinis dapat dimodifikasi dengan variasi
penetrasi dan ekspresi
3. Dalam banyak kondisi, onset usia tertunda; gejala
dan tanda mungkin tidak muncul sampai dewasa
(seperti penyakit Huntington)
Gangguan resesif autosomal
• Kategori gangguan Mendelian terbesar.

• Terjadi saat kedua alel pada lokus gen tertentu bermutasi

• Ditandai dengan fitur-fitur berikut:

1. sifat tersebut biasanya tidak mempengaruhi orang tua dari individu yang
terpengaruh

2. Saudara kandung memiliki 25% sifat

3. Jika gen mutan muncul dengan frekuensi yang rendah
dalam suatu populasi, ada kemungkinan kuat bahwa individu
yang terkena adalah hasil perkawinan sejenis.
X- Gangguan terkait

• Semua gangguan terkait seks terkait dengan X, dan hampir

semuanya resesif.

• Laki-laki dengan mutasi yang mempengaruhi gen terkait-Y

biasanya tidak subur, dan karenanya tidak ada pewarisan
terkait-Y

• Gangguan terkait-X: resesif dan dominan

Resesif terkait-X

Contoh: Glukosa-6-fosfat
defisiensi dehidrogenase
Dominan terkait-X
• Disebabkan oleh alel dominan terkait penyakit pada kromosom
X.
Basis biokimia dan molekuler dari gangguan
gen tunggal (Mendelian)

• Mekanisme yang terlibat dalam kelainan gen tunggal

diklasifikasikan menjadi:

(1) Cacat enzim dan konsekuensinya

(2) Cacat pada reseptor membran dan
sistem transportasi

(3) Perubahan struktur, fungsi, atau

jumlah protein non-enzim
(4) Mutasi menghasilkan reaksi yang tidak biasa
untuk obat-obatan
Gangguan terkait dengan cacat pada
protein struktural
Sindrom Marfan

• Gangguan jaringan ikat, terutama yang dimanifestasikan

oleh perubahan kerangka, mata, dan sistem
kardiovaskular

• 70% hingga 85% kasus bersifat familial dan ditularkan

melalui pewarisan autosom dominan. Sisanya bersifat
spradik dan muncul dari mutasi baru

• Hasil dari defek bawaan pada glikoprotein

ekstraseluler yang disebut fibrillin-1
2 mekanisme fundamental dari Sindrom Marfan:

1. hilangnya dukungan struktural pada jaringan ikat kaya

mikrofibril
- fibrillin adalah komponen utama mikrofibril yang
ditemukan di ECM. Mikrofibril sangat melimpah di aorta,
ligamen, zonula siliaris yang mendukung lensa.

- Mutasi pada gen FBN1 yang mendasari sindrom Marfan.

2 mekanisme fundamental dari Sindrom Marfan:

2. aktivasi sinyal TGF-β yang berlebihan.

Studi terbaru menunjukkan bahwa hilangnya

mikrofibril menimbulkan aktivasi TNFβ yang
abnormal dan berlebihan •
efek merusak pada otot polos pembuluh
darah dan juga meningkatkan aktivitas
metaloprotease •
hilangnya ECM
Sindrom Ehlers-Danlos (EDS)

• Ditandai dengan cacat pada sintesis atau perakitan kolagen

• Memiliki 6 varian yang masing-masing disebabkan oleh mutasi berbeda yang

melibatkan salah satu dari beberapa gen kolagen.

• Gambaran klinis: kulit yang rapuh dan hiperekstensi, rentan terhadap

trauma, sendi hipermobile, dan ruptur yang melibatkan kolon, kornea,
atau arteri besar. Penyembuhan luka buruk.
 E UNTUK E GANGGUAN
CYTOG YC N G T E IC NETIK

GANGGUAN
• Akibat dari perubahan jumlah atau struktur kromosom
dan dapat mempengaruhi
autosom atau kromosom seks .
• Diperkirakan 1: 200 bayi baru lahir memiliki beberapa
bentuk kelainan kromosom.
• Kariotipe sebagai alat dasar ahli sitogenetik.

• SEBUAH kariotipe adalah sebuah fotografi

representasi dari penyebaran metafase yang
diwarnai di mana kromosom diatur dalam urutan
panjang yang menurun.
 GANGGUAN SITOGENETIK
MELIBATKAN OTOMATIS

• Trisomi 21 (Sindrom Down)

• Trisomi 18 (Sindrom Edward)
• Trisomi 13 (Sindrom Patau)
• Penghapusan Kromosom 22q11.2
Sindroma
 Gangguan Sitogenetik yang Melibatkan Autosom

Numerik MONOSOMI
Kelainan TRISOMI

Kromosom
kelainan

PENGHAPUSAN

Kelainan INVERSI
Struktur dan
Kandungan
TRANSLOCATION
ISOCHROMOSOME
 Trisomi 21 (Sindrom Down)

• Down Syndrome adalah kelainan kromosom yang paling

umum dan merupakan penyebab utama keterbelakangan
mental.

• Di Amerika Serikat, kejadian pada bayi baru lahir sekitar 1

dari 700.

• Sekitar 95% dari individu yang terkena mengalami

trisomi 21 • jumlah kromosom 47.
 Trisomi 21 (Sindrom Down)

• Penyebab paling umum dari trisomi •

Nondisjunction
• Usia ibu memiliki pengaruh yang kuat terhadap kejadian
trisomi 21.
• Ini terjadi sekali dalam 1550 kelahiran hidup pada wanita di bawah usia
20 tahun, berbeda dengan 1 dari 25 kelahiran hidup untuk ibu yang
berusia di atas 45 tahun.

• Korelasi dengan usia ibu menunjukkan bahwa

kebanyakan kasus nondisjungsi meiosis kromosom 21
terjadi di sel telur.
 TRISOMI 21 (47, XY, +21) juga dikenal sebagai sindrom Down. Penambahan atau penghapusan materi
genetik umumnya mematikan dalam rahim, tetapi Trisomi 21 adalah contoh salah satu bentuk penambahan di
mana janin kadang-kadang dapat bertahan hidup.
 Sindrom Down (Trisomi 21)

Jenis cacat

Trisomi 21 (95%);

Beberapa kasus terjadi akibat translokasi

Lebih jarang, mosacism (sekitar 2%)

Karyotype =
47, XX + 21 atau
47, XY + 21
MONOSOMI MOSAISISME

• Jika ditemukan 2 atau lebih populasi sel dengan

komplemen kromosom berbeda dalam 1 individu

• Karena kesalahan mitosis pada zigot (dalam sel somatik)

• Mosaik pada kromosom seks sering ditemukan 45, X

/ 47, XXX

• Mosaik autosom jarang terjadi:

- tidak layak (monosomi autosom)
- layak (trisomi autosom): 46, XY / 47, XY, + 21
 Trisomi 18
Sindrom Edwards

Insiden 1/8000

Keterbelakangan mental yang parah dan banyak

• cacat lahir parah +
cacat lahir fisik keterbelakangan mental

> 90% tewas dalam 1 st tahun

 Trisomi 13
Sindrom Patau (13+)

• Malformasi SSP, cacat otak garis tengah, holoprosencephaly

• PJK - berbagai kelainan jantung ( VSD, ASD, TGV)

cacat lahir yang parah

Keterbelakangan mental
Kelainan Struktur dan Isi

1. Penghapusan - porsi
dari kromosom
tersesat ( genetik
materi hilang);

2. Duplikasi -
materi genetik
hadir dua kali;

3. Pembalikan - bagian
dari kromosom
dibalik ( genetik
materi "dibalik")
Cacat struktural dan konten

Insersi

• Materi genetik ditambahkan dari

kromosom lain

ketika sel melalui meiosis,

bagian dari kromosom
menempel
bersama dan beralih
Translokasi

• Bahan ditukar dengan kromosom

lain
 Penghapusan sindrom 5p
(cri-du-chat, sindrom tangisan kucing)
Penghapusan sindrom 5p
(cri-du-chat, sindrom tangisan kucing)

Penyebab sindrom ini adalah penghapusan sebagian

lengan pendek kromosom 5.

ABNORMALITAS
• Berat badan lahir rendah (kurang dari 2,5 kg) -72%

• Pertumbuhan lambat-100%

• Menangis seperti kucing-100%

• Defisiensi mental-100%
• Hipotonia-78%
Sindrom Penghapusan Kromosom 22q11.2

• Penghapusan gen pada lokus kromosom 22q11.2

menimbulkan malformasi yang memengaruhi wajah,
jantung, timus, dan paratiroid.

• Gangguan yang diakibatkannya diakui sebagai

- Sindrom DiGeorge
(hipoplasia timus dengan penurunan imunitas sel T dan
hipoplasia paratiroid dengan hipokalsemia)

- Velocardiofacial
sindrom (jantung bawaan penyakit yang melibatkan

arus keluar traktat, wajah dysmorphism, dan

keterlambatan perkembangan)
 Gangguan Sitogenetik
Melibatkan Kromosom Seks

• Sindrom Klinefelter
• Sindrom Turner
• Hermafroditisme dan
Pseudohermaphroditism
Gangguan Sitogenetik yang Melibatkan Kromosom
Seks

• Penyakit genetik berhubungan dengan perubahan yang

melibatkan jenis kelamin

kromosom jauh lebih umum daripada yang

terkait dengan penyimpangan autosom.

• Selain itu, ketidakseimbangan (kelebihan atau

kehilangan) kromosom seks dapat ditoleransi dengan
lebih baik daripada ketidakseimbangan autosom yang
serupa.
 SINDROM KLINEFELTER

• Sindrom Klinefelter • sebagai Pria

Hipogonadisme yang terjadi bila ada dua atau lebih
kromosom X dan satu atau lebih kromosom Y.

• Bentuk Penyakit Genetik yang paling sering

melibatkan kromosom Seks,
• Penyebab Hipogonadisme Paling Umum pada Pria,

• Insidennya sekitar 1 dari 660 kelahiran laki-laki hidup.

• Jarang terdiagnosis sebelum pubertas, terutama karena

kelainan testis tidak berkembang sebelum pubertas dini.
SINDROM KLINEFELTER
Gambaran Klinis
• Tubuh Memanjang • Peningkatan panjang antara telapak kaki & tulang
kemaluan,
• Habitus tubuh kasim dengan Kaki Panjang Tidak Normal, Testis
atrofi kecil • penis kecil, Kurangnya karakteristik laki-laki sekunder
seperti itu • suara dalam, jenggot, & distribusi rambut kemaluan pria.

• Ginekomastia mungkin ada. IQ rata-rata • lebih

• rendah dari biasanya.
• Peningkatan kejadian DM tipe 2, sindrom metabolik • resistensi
insulin.
SINDROM KLINEFELTER
Gambaran Klinis

• Prolaps katup mitral • 50% orang dewasa dengan Sindrom

Klinefelter
• Peningkatan Insiden Osteoporosis & Fraktur Akibat
Ketidakseimbangan Hormon Seks.
• Satu-satunya makhluk yang konsisten • Hipogonadisme Mengurangi
• spermatogenesis & Infertilitas Pria
• Resiko tinggi terkena Kanker Payudara (20 x dari pria normal),
tumor sel germinal ekstragonad & penyakit autoimun seperti SLE
SINDROM KLINEFELTER

• Pola klasik Sindrom Klinefelter • kariotipe

47, XXY (90% kasus)

• Komplemen kromosom ini •

Nondisjunction (pembelahan meiosis pada sel
germinal salah satu induk).
• Sekitar 15% penderita sindrom Klinefelter • berbaga
pola mosaik (kebanyakan dari mereka adalah

46, XY / 47, XXY)

SINDROM KLINEFELTER
Hipogenitalisme dan Hipogonadisme. Kaki Panjang, Mentalitas Kusam, dan / atau Perilaku

80% - anak-anak dengan sindrom Klinefelter

memiliki laki-laki
kariotipe dengan ekstra
kromosom X-47, XXY

20% - memiliki banyak aneuploidi

kromosom seks
(48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY),
mosaik (46, XY / 47, XXY);

20% laki-laki dewasa aspermik

(spermatogenesis tersumbat
 SINDROM TURNER

• Sindrom Turner • monosomi lengkap atau parsial

kromosom X & ditandai terutama oleh hipogonadisme
pada wanita fenotipik.

• Paling umum, mempengaruhi sekitar 1 dari 2500 betina yang lahir

hidup.
• 5-10% pasien dengan Sindrom Turner • Urutan kromosom
Y baik sebagai kromosom Y lengkap (misalnya kariotipe 45,
X / 46, XY) atau sebagai fragmen kromosom Y yang
ditranslokasi pada kromosom lain.

• Pasien-pasien ini • risiko yang lebih tinggi untuk

Pengembangan Tumor Gonad (Gonadoblastoma).
 SINDROM TURNER

Penghapusan porsi lengan pendek atau panjang • 46X,

del (Xq) atau 46X, del (Xp)

Pasien Mosaic memiliki 45, populasi sel X

bersama dengan satu atau lebih tipe sel normal
atau abnormal secara kariotipik. Contoh: 45, X /
46, XX;
45, X / 46, XY; 45, X / 47, XXX; atau
45, X / 46, X, i (X) (q10).
SINDROM TURNER
Fitur Klinis

• Selama Masa Bayi • Terkena paling parah

• Edema dorsum tangan & kaki akibat Stasis Getah Bening

• Terkadang, terjadi pembengkakan pada tengkuk

• Saluran limfatik buncit (Cystic Hygroma)

• Saat bayi ini berkembang • pembengkakan mereda tetapi sering

meninggalkan Anyaman Leher Bilateral & Kelonggaran Kulit
yang Persisten di bagian belakang leher.
SINDROM TURNER KLINIS
FITUR
• Penyakit Jantung Bawaan • 25-50% pasien, kelainan
kardiovaskular sisi kiri • aorta koartasi preduktal & katup aorta
bikuspid.
• Pada Remaja dan dewasa •
• Gagal mengembangkan karakteristik seks sekunder yang
normal.

• Perawakan pendek (jarang melebihi 150 cm)

• Penyebab paling penting dari Amenorhea Primer,

• Sekitar 50% pasien mengembangkan autoantibodi yang

bereaksi dengan kelenjar tiroid ••
50% Hipotiroidisme.
Genomic Imprinting

• Pencetakan melibatkan pembungkaman transkripsi dari salinan

ayah atau ibu dari gen tertentu selama gametogenesis.

• Untuk gen seperti itu, hanya satu salinan fungsional yang ada pada individu.

• Hilangnya alel fungsional (tidak tercetak) karena delesi

menimbulkan penyakit

• Terjadi di dalam sel telur atau sperma sebelum pembuahan & ditularkan
secara stabil ke semua sel somatik melalui mitosis.
Genomic Imprinting
Genomic Imprinting
 Genomic Imprinting

Prader –Willi Syndrome Sindrom Angelman:

• Keterbelakangan mental

• Perawakan pendek • Keterbelakangan mental

• Hipotonia • Gaya
ataksik
berjalan

• Hyperphagia yang sangat besar • Kejang

kegemukan • Tawa yang tidak pantas

• Tangan & kaki kecil

• Hipogonadisme
TERIMA KASIH