Patofisiologi Kelahiran

Asfiksia
Matthew A. Rainaldi, MD*, Jeffrey M. Perlman, MB ChB

KATA KUNCI
Neonatus Asfiksia Kelahiran Perinatal Asidemia janin

Ensefalopati hipoksia-iskemik Kelumpuhan serebral

POIN PENTING

Patofisiologi asfiksia lahir berpusat pada gangguan aliran darah plasenta. Tujuan janin adalah
menjaga aliran darah ke otak, jantung, dan kelenjar adrenal selama asfiksia.
Aliran darah ke organ nonkritis dikorbankan untuk mempertahankan aliran darah organ
penting. Mekanisme adaptif sirkulasi dan non-sirkulasi memungkinkan janin mengatasi
gangguan aliran darah plasenta.
Akibat asfiksia yang paling parah adalah cedera otak permanen. Cedera otak dimulai dengan
serangan awal dan berlanjut selama periode reperfusi.

PENDAHULUAN

Istilah asfiksia dapat didefinisikan sebagai suatu kondisi pertukaran gas yang terganggu
dalam suatu subjek, yang menyebabkan hipoksia progresif, hiperkarbia, dan asidosis
tergantung pada luas dan durasi gangguan ini. Asfiksia lahir, atau gangguan pertukaran
gas selama periode perinatal, tidak memiliki kriteria biokimia yang tepat. Karena itu,
kehati-hatian harus diterapkan dalam memberi label pada neonatus dengan "asfiksia".
Sayangnya, istilah ini sering dikaitkan secara tidak tepat dengan hasil perkembangan
saraf yang buruk, yang biasa disebut sebagai cerebral palsy. Sebelum hubungan kausal
potensial antara gangguan intrapartum akut aliran darah plasenta dan kasus cerebral
palsy selanjutnya dapat ditetapkan, American Congress of Obstetricians and
Gynecologists Task Force on Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy memerlukan
4 kriteria penting1: (1) bukti dari asidosis metabolik dalam darah arteri tali pusat janin yang
diperoleh saat persalinan (pH <7,00 dan defisit basa 12 mmol / L), (2) onset awal
ensefalopati neonatal berat atau sedang pada bayi yang lahir pada usia 34 minggu atau
lebih

. untuk mengungkapkan.
Divisi Pengobatan Bayi Baru Lahir, Pusat Komansky untuk Kesehatan Anak, Rumah Sakit Presbyterian
New York, Pengobatan Weill Cornell, 525 East 68th Street, N-506, New York, NY 10065, AS * Penulis
yang sesuai.
Alamat email: Mar9198@med.cornell.edu

Clin Perinatol 43 (2016) 409–422

http://dx.doi.org/10.1016/j.clp.2016.04.002 perinatology.theclinics.com 0095-5108 / 16 / $ - lihat materi
depan 2016 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
410 Rainaldi & Perlman

Kehamilan, (3) cerebral palsy dari tipe lumpuh lumpuh atau diskinetik spastik, dan (4)
pengecualian etiologi lain yang dapat diidentifikasi seperti trauma, gangguan koagulasi,
 kondisi infeksi, atau kelainan genetik.
Asfiksia dapat terjadi sebelum, selama, atau setelah melahirkan. Patofisiologinya
sangat kompleks dan dapat disebabkan oleh faktor-faktor yang berhubungan dengan ibu,
plasenta, dan / atau janin dan neonatus. Bagian ini berfokus terutama pada gangguan
aliran darah plasenta dan mekanisme adaptasi janin yang terjadi sekitar waktu kelahiran.
Tujuan artikel ini adalah untuk (1) meninjau sirkulasi janin dan neonatal dan bagaimana
transisi dapat terganggu dengan asfiksia, (2) menjelaskan respons adaptif, baik
peredaran darah maupun non-sirkulasi yang melindungi terhadap asfiksia, (3) meninjau
proses biokimia mengatur pertukaran gas di plasenta, dan (4) menentukan mekanisme
kematian sel setelah asfiksia dan mendiskusikan cedera otak patologis yang berkaitan
dengan gangguan asfiksia.

SIRKULASI JANIN NORMAL Janin

manusia berada dalam keadaan hipoksemia, tetapi bukan keadaan hipoksia patologis.
Sejumlah mekanisme luar biasa memungkinkan janin berkembang dalam kondisi ini.
Oksigen berdifusi dengan mudah dari sirkulasi ibu ke janin untuk mengikat hemoglobin
janin dengan afinitas tinggi. Darah dari plasenta ini mengalir kembali melalui vena
umbilikalis ke janin dan sebagian besar masuk ke duktus venosus. Darah memiliki P O2
dari approxi-kira 40 sampai 50 mm Hg2 sebelum bergabung darah kurang oksigen dari
vena cava inferior perjalanan ke atrium kanan. Menariknya, lebih banyak darah
beroksigen dari vena umbilikalis diarahkan melalui foramen ovale ke sisi kiri jantung.
Darah ini keluar dari ventrikel kiri melalui aorta ke arteri karotis dan koroner. 3 Dengan
demikian, janin secara istimewa mensuplai lebih banyak darah beroksigen ke otak dan
jantung. Darah yang kurang oksigen dari vena kava inferior tetap berada di sisi kanan
jantung untuk keluar melalui batang paru. Mayoritas darah ini melewati paru-paru melalui
duktus arteriosus3 dan memasuki aorta distal ke jalur karotis dan koroner. Campuran
darah ini memiliki PO2 15 sampai 25 mm Hg,3 dan sebagian mengalir keluar dari arteri
umbilikalis ke plasenta.
Faktor tambahan yang unik untuk janin memastikan pengiriman oksigen yang cukup
untuk memenuhi kebutuhan ini. Kadar hemoglobin pada janin lebih tinggi dibandingkan
dengan orang dewasa dan anak-anak.4 Hemoglobin janin memiliki afinitas tinggi terhadap
oksigen dan menggeser kurva disosiasi oksigen-hemoglobin ke kiri. Ini memfasilitasi
transfer oksigen dari ibu ke janin melintasi gradien konsentrasi yang lebih kecil. Faktor-
faktor ini meningkatkan kapasitas pengangkut oksigen darah janin. Tingkat perfusi
jaringan pada janin lebih tinggi dibandingkan pada orang dewasa. 3 Dengan demikian,
peningkatan pengiriman darah melawan saturasi oksigen yang relatif rendah. Selain itu,
janin mengeluarkan lebih sedikit energi untuk termoregulasi dan upaya pernapasan
dibandingkan neonatus.

PERUBAHAN SIRKULATORIUM SELAMA TENAGA KERJA DAN TRANSISI NEONATAL

Kontraksi uterus menyebabkan penurunan aliran darah arteri uterina 5 dan penurunan
aliran ke ruang intervili. Pertukaran gas transplasenta dapat terganggu secara langsung, 6
tetapi ini umumnya tidak penting selama persalinan normal. 7 Ketika sisi sirkulasi janin
diperiksa, kontraksi uterus tampaknya tidak mempengaruhi aliran darah pusar. Hal ini
ditunjukkan oleh Malcus dan rekan,8 yang mengukur bentuk gelombang kecepatan aliran
arteri umbilikalis melalui ultrasonografi Doppler dan tidak menemukan perbedaan
sebelum atau selama kontraksi. Namun, dicatat bahwa janin dengan
Patofisiologi Arteri Lahir Asfiksia 411

pH 7,1 atau kurang lebih cenderung memiliki peningkatan resistensi terhadap aliran arteri
selama kontraksi.
Perubahan peredaran darah yang signifikan terjadi dengan transisi ke kehidupan ex
utero. Banyak dari perubahan ini terjadi secara bersamaan. Pada bayi yang menangis
segera setelah lahir, paru-paru berkembang pesat dan resistensi pembuluh darah paru
 menurun. Aliran darah paru meningkat secara signifikan. Shunting kanan-ke-kiri di duktus
arteriosus menurun dan akhirnya berbalik karena tekanan arteri pulmonalis menurun di
bawah tekanan darah sistemik. Peningkatan Pa O2 merangsang penutupan duktus. Sistem
vena pulmonalis kemudian mengembalikan lebih banyak darah ke atrium kiri
dibandingkan pada kehidupan janin. Tekanan atrium kiri yang melebihi tekanan atrium
kanan menyebabkan foramen ovale menutup secara fungsional. Dalam sirkulasi sistemik,
plasenta resistansi rendah dikeluarkan dari sirkulasi saat tali pusat dijepit. Peningkatan
resistensi vaskular sistemik menyebabkan peningkatan tekanan darah sistemik,
membantu pembalikan shunt duktal. Pola sirkulasi orang dewasa terbentuk.

PENYEBAB ASFIKSIA PERINATAL

Gangguan pertukaran gas dapat terjadi sebelum, selama, atau setelah pengiriman.
Proses ini, termasuk pemulihan, mungkin sepenuhnya diisolasi untuk kehidupan janin. Ini
dapat terjadi selama persalinan dan melahirkan, dan mengakibatkan transisi peredaran
darah yang abnormal. Asfiksia juga dapat berkembang dalam periode neonatal langsung
jika bayi tidak dapat mendukung pertukaran gasnya sendiri tanpa plasenta. 3
Selama kehidupan janin serta persalinan dan persalinan, gangguan aliran darah
plasenta adalah jalur terakhir yang paling umum yang menyebabkan asfiksia. Faktor-
faktor yang menyebabkan gangguan aliran darah datang dalam berbagai bentuk (Tabel
1). Penyakit ibu seperti diabetes, hipertensi, atau preeklamsia dapat mengubah pembuluh
darah plasenta dan menurunkan aliran darah. Hipotensi pada ibu dapat diterjemahkan ke
dalam sirkulasi janin (misalnya, efek pengobatan, penyakit ibu, anestesi spinal, dll).
Faktor plasenta seperti solusio, perdarahan fetomaternal, atau peradangan dapat
mengganggu aliran darah. Korioamnionitis dan funisitis sangat terkait dengan gangguan
plasenta dan asfiksia.9 Tali pusat mungkin tertekan secara ekstrinsik, seperti yang terlihat
dengan tali pusat atau prolaps tali pusat. Faktor-faktor yang hanya berhubungan dengan
neonatus mungkin juga bertanggung jawab atas asfiksia. Misalnya, kelainan jalan napas
kongenital mungkin tidak memungkinkan terjadinya pertukaran gas paru yang adekuat
setelah sirkulasi plasenta berhenti. Neonatus yang abnormal secara neurologis mungkin
tidak memiliki dorongan pernapasan yang sesuai untuk ventilasi yang efektif. Ini mungkin
intrinsik untuk neonatus (yaitu, anomali sistem saraf pusat, cedera sumsum tulang
belakang) atau karena efek ekstrinsik obat.

Tabel 1
Beberapa penyebab asfiksia perinatal

ibu Plasenta / tali pusarNeonatus

Diabetes mellitusSolusio plasenta Anomali saluran napas
Hipertensi Perdarahan fetomaternal Gangguan neurologis
Preeklamsia Kompresi tali pusat (prolaps, tali pusat, simpul, dll) Penyakit kardiopulmonal berat

Hipotensi / syok Infeksi / inflamasi Gangguan sirkulasi yang parah (kehilangan darah)
Uterus ruptur Penyisipan tali pusat Infeksi Anemia berat - Efek pengobatan Infeksi - -
412 Rainaldi & Perlman

MEKANISME ADAPTIFSETELAH ASFIKSIA

Gangguan aliran darah plasenta memulai mekanisme adaptif penting pada janin yang
bersifat peredaran darah dan non-peredaran darah. Perubahan sirkulasi melibatkan
redistribusi curah jantung dan "sentralisasi" aliran darah ke organ vital. Respon non-
sirkulasi bertujuan untuk mempertahankan kelangsungan hidup sel. Dengan gangguan
aliran darah plasenta yang parah atau berkepanjangan, adaptasi ini kewalahan,
meningkatkan risiko cedera organ akhir.

Perubahan Peredaran Darah Setelah Asfiksia

Ketika aliran darah plasenta terganggu, janin bertujuan untuk mendistribusikan kembali
curah jantung untuk melindungi organ yang lebih vital (misalnya, otak, miokardium, dan
kelenjar adrenal). Dikenal sebagai "refleks menyelam", perubahan aliran darah ini
mengakibatkan penurunan aliran ke organ-organ yang kurang vital, seperti ginjal, usus,
kulit, dan otot. Sejumlah faktor berkontribusi pada refleks ini. Hipoksemia dirasakan oleh
kemoreseptor arteri karotis, yang menyebabkan pelepasan katekolamin. 10 Lonjakan
katekolamin ini, pada gilirannya, menyebabkan vasokonstriksi perifer dan sentralisasi
aliran darah. Hipoksemia juga menyebabkan penyempitan pembuluh darah paru, yang
mengakibatkan penurunan aliran darah paru, aliran darah kembali ke atrium kiri, dan
tekanan atrium kiri.11,12 Shunting kanan-ke-kiri di sepanjang fora men ovale meningkat
dalam upaya untuk mengantarkan lebih banyak darah beroksigen ke jantung kiri
(terutama diarahkan ke otak dan miokardium). Selain itu, mekanisme adaptif dalam
sirkulasi otak memfasilitasi proses ini. Dengan demikian, resistensi pembuluh darah otak
menurun dengan adanya hipoksemia. Studi eksperimental menunjukkan bahwa resistensi
dapat menurun sebanyak 50%, meningkatkan aliran darah otak, dan mengkompensasi
penurunan kadar oksigen darah selama asfiksia awal. 13–15
Pengawetan aliran darah organ penting datang dengan mengorbankan aliran yang
menurun ke organ "nonkritis" (Gbr. 1). Ketika tekanan darah sistemik turun cukup rendah,
mekanisme kompensasi gagal. Ambang batas kritis ini berada pada titik di bawah di
mana sirkulasi sentral tidak lagi dapat melebar untuk mempertahankan aliran. 16
Pengiriman oksigen otak digantikan oleh kebutuhan dan terjadi cedera otak.
Meskipun refleks menyelam mewakili jalur ideal untuk mempertahankan fungsi organ
penting, tidak semua neonatus tampaknya menunjukkan mekanisme adaptif pelindung ini
secara konsisten.17,18 Phelan dan rekan18 menjelaskan 14 kasus ensefalopati hipoksik-
iskemik (HIE) di mana disfungsi multiorgan tidak terjadi. Semua bayi ini mengembangkan
cerebral palsy. Didalilkan bahwa mekanisme yang berkontribusi terhadap asfiksia dalam
kasus ini tidak memberikan waktu yang cukup untuk memusatkan aliran darah janin
(misalnya, ruptur uterus, perlambatan denyut jantung janin yang berkepanjangan). Studi
pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa asfiksia intermiten selama kurang dari 1
jam tidak mungkin menyebabkan cedera otak, tetapi asfiksia "total" yang parah dapat
menyebabkan cedera otak lebih cepat. 19–21 Adaptasi refleks menyelam mungkin
kewalahan dalam kasus yang ekstrim. Shah dan rekan 17 meninjau catatan bayi dengan
HIE selama 10 tahun. Mereka tidak menemukan perbedaan ketika membandingkan
disfungsi multiorgan pada bayi dengan hasil merugikan yang parah dengan bayi dengan
hasil yang baik, menunjukkan aktivasi variabel refleks menyelam.

Respon Pernapasan terhadap Asfiksia

Selain perubahan kardiovaskular yang terjadi dengan asfiksia, perubahan karakteristik
pada pola pernapasan juga terjadi. Penting untuk memahami hubungan antara
perubahan pernapasan dan peredaran darah adalah karya Dawes dan rekannya. 22
Menggunakan monyet rhesus, para peneliti ini memulai asfiksia dengan mengikat tali
pusat dan menutupi kepala dengan sekantong kecil larutan garam hangat. Serangkaian
Perubahan Karakteristik
Patofisiologi Asfiksia Kelahiran 413
 Gambar. 1. Mekanisme adaptif dan konsekuensi sistemik dari gangguan aliran darah plasenta. DIC,
koagulasi intravaskular diseminata; NEC, enterokolitis nekrotikans; NRBC, sel darah merah berinti;
PPHN, hipertensi paru persisten pada bayi baru lahir; SIADH, sindrom pelepasan hormon antidiuretik
yang tidak tepat.

terlihat. Dalam waktu 30 detik setelah asfiksia total, terjadi periode singkat upaya
pernapasan ritmis yang cepat. Ini memuncak pada apnea (primer) dan bradikardia, yang
berlangsung selama kira-kira 30 sampai 60 detik (Gbr. 2). Hewan itu kemudian mulai
bernapas dengan terengah-engah, tetapi pernapasan teratur spontan dapat diinduksi
melalui rangsangan fisik yang cepat. Jika tidak dilakukan intervensi, terengah-engah
berlangsung selama kurang lebih 4 menit. Itu secara bertahap menjadi lebih lemah
sampai terminal "terengah-engah" terjadi. Ini dianggap sebagai apnea sekunder dan,
kecuali resusitasi dimulai, kematian akan menyusul.

Respon Non Sirkulasi terhadap Asfiksia

Beberapa faktor biologis membantu dalam menjaga kelangsungan hidup organ penting
selama dan setelah asfiksia. Tingkat metabolisme otak lebih rendah pada janin
dibandingkan dengan bayi aterm atau orang dewasa, menciptakan rasio suplai dan
permintaan energi yang lebih baik. 23 Selain itu, otak neonatal memiliki kapasitas untuk
menggunakan sumber energi alternatif bila diperlukan. 24 Dalam situasi deplesi oksigen
dan glukosa relatif, substrat energi seperti laktat dan keton menjadi penting untuk
metabolisme otak.23,25 Miokardium janin dan neonatal lebih resisten terhadap hipoksia-
iskemia dibandingkan miokardium dewasa. 26 Selain otak dan jantung, efek perlindungan
dari hemoglobin janin juga memungkinkan toleransi yang lebih besar terhadap lingkungan
hipoksia.27 Yang penting, pada ketegangan oksigen rendah (yaitu, di bawah "crossover
PO2"), kurva disosiasi hemoglobin-oksigen janin bergeser ke kiri mungkin menguntungkan
dalam mengantarkan lebih banyak oksigen ke jaringan. 28-30 Selama asidosis akut, afinitas
oksigen untuk hemoglobin segera menurun melalui efek Bohr.28 Ini
414 Rainaldi & Perlman
Gambar. 2. Hubungan antara respirasi, detak jantung, tekanan darah, dan asidosis pada monyet
rhesus selama asfiksia dan resusitasi. (Diadaptasi dari Dawes G, Jacobson H, Mott JC, dkk.
Perlakuan asfiksia, janin domba dewasa dan monyet rhesus dengan glukosa intravena dan natrium
karbonat. J Physiol 1963; 169 (1): 174.)

Penurunan memungkinkan lebih mudah melepaskan oksigen ke jaringan selama

asidosis, seperti yang terlihat pada asfiksia perinatal.

PERTUKARAN GAS DAN ASIDOSIS YANG TURUN Hilangnya

pertukaran gas oksigen dan karbon dioksida di seluruh plasenta adalah ciri khas asfiksia
perinatal. Kedua gas bergerak ke bawah gradien tekanan parsial melalui difusi
sederhana. Pertukaran yang terganggu dari setiap gas berkontribusi pada asidosis.
Seperti yang dinyatakan, janin mampu berkembang biak pada tekanan oksigen yang
relatif rendah. Arteri uterina maternal mengantarkan darah beroksigen ke plasenta melalui
arteri spiralis. Darah ini memasuki ruang intervillous yang relatif besar (bercampur
dengan darah terdeoksigenasi) dan di terfaces dengan vili korionik yang mengandung
pembuluh janin. Oksigen diangkut melalui difusi sederhana secara pasif, tidak bergantung
pada energi. Faktor utama yang menentukan transfer oksigen plasenta ditunjukkan pada
Tabel 2. Ketika kebutuhan oksigen janin melebihi pengiriman oksigen plasenta, sel
menggunakan respirasi anaerobik untuk memerangi kebutuhan energi. Melalui jalur
anaerobik, asam laktat terakumulasi, dan pH menurun.
Karbon dioksida diproduksi oleh janin dan diangkut dalam darah dalam 3 bentuk: (1)
dalam sel darah merah sebagai bikarbonat, (2) oleh hemoglobin sebagai karbamat, dan
(3) sebagai
Tabel 2 Patofisiologi kelahiranAsfiksia 415
Faktor utama yang mempengaruhi transfer oksigen plasenta

Faktor Komponen
membranplasenta luas difusi kapasitas Surface, ketebalan, kelarutan oksigen, difusivitas
jaringan
O Terinspirasi PO O
Ibu arteri P 2 2,ventilasi alveolar, campuran vena P 2,aliran darah paru, paru
kapasitas difusi
ibu arteri PO
janin arteri PO2 2,arus ibu plasenta Hb, plasenta kapasitas difusi, pusar vena

PO2,janin O2 konsumsi,perifer janin

aliran darah
) pH, suhu, PCO
Hb-Oibu dan janin2 Afinitas(P50 2, konsentrasi 2,3-difosfogliserat, konsentrasi CO

Aliran darah plasenta ibu Tekanan arteri, resistensi plasenta terhadap aliran darah, tekanan vena
Aliran darah plasenta janin Arteri umbilikalis tekanan darah, tekanan darah vena umbilikalis, resistensi
plasenta terhadapdarah
aliran
Hubungan spasial antara aliran darah ibu dan janin Arsitektur vaskular

JumlahCO2 pertukaran-

Singkatan: CO, karbon monoksida; Hb, hemoglobin.

Diadaptasi dari Longo LD, Hill EP, Power GG. Analisis teoritis faktor-faktor yang mempengaruhi transfer
O2 plasenta. Am J Physiol 1972; 222 (3): 730–9.

gas terlarut. MeskipunCOterlarut 2 gasmenyumbang proporsiCOdarah yang lebih kecilgas 2

kandungandaripada bikarbonat dan karbamat,ini bertanggung jawab atas sebagian besar
transfer plasenta.31 Faktanya, CO2 berdifusi cukup cepat, kira-kira 20 kali lebih cepat dari
oksigen. Karena itu, transfer karbon dioksida sebagian besar bergantung pada aliran
darah, yaitu sirkulasi uteroplasenta dan fetoplasenta yang utuh. 31 CO2 berpindah dari
janin yang lebih tinggi ke konsentrasi ibu yang lebih rendah dan akhirnya dieliminasi oleh
paru-paru ibu. Dengan demikian, pH ibu sedikit lebih tinggi (sekitar 0,1 unit) dibandingkan
pH janin. Dua fenomena menarik, efek Bohr dan Haldane, membantu pertukaran gas
melintasi plasenta. Efek Bohr mengacu pada transfer oksigen yang ditingkatkan yang
dipengaruhi oleh pH dan PCO2. Saat darah ibu menerima CO 2 dan menjadi lebih asidosis,
kurva disosiasi oksigen-hemoglobinnya bergeser ke kanan. Ini mengurangi afinitas
oksigen dan memfasilitasi pembongkaran oksigen. Pada saat yang sama, sirkulasi janin
kehilangan CO2 dan menjadi lebih alkalosis, menggeser kurva ke kiri, dan
mempromosikan penyerapan oksigen. Efek Haldane mengacu pada proses
komplementer dimanaCO2 pengangkutanoleh hemoglobin dipengaruhi oleh oksigen.
Pengikatan oksigen ke hemoglobin meningkatkan pelepasan CO 2 ke sisi janin. Jadi,
COjanin lebih banyak2 menjadi tersedia di plasenta untuk diangkut ke sirkulasi ibu.
Secara analitis, ketika hemoglobin terdeoksigenasi, sejumlah besar CO 2 dapat mengikat,
yang membantu sirkulasi ibu dalamCO2 pembuangan.
Asidemia janin, atau akumulasi asam terjadi melalui 3 jalur: (1) kelebihan karbon
dioksida dan pada gilirannya asam karbonat, (2) asam nonkarbonat atau metabolik
berlebih (misalnya, asam lac tic, uric, atau keto), atau (3) keduanya asam karbonat dan
nonkarbonat.19,32 Seperti yang dinyatakan, karbon dioksida dengan cepat berdifusi
melintasi plasenta dan diekskresikan oleh paru-paru ibu. 33 Dengan demikian, perubahan
pH janin karena akumulasi karbon dioksida dapat terjadi
416 Rainaldi & Perlman
dan sembuh dengan cepat. Sebaliknya, asam nonkarbonat hanya berdifusi perlahan
melintasi plasenta ke dalam sirkulasi ibu. Asam nonkarbonat primer, asam laktat, ac
terakumulasi sebagai akibat dari kekurangan oksigen dan glikolisis anaerobik dan
melakukannya lebih lambat daripada asam karbonat. Proses ini menghasilkan asidemia
yang lebih berkelanjutan, yang derajatnya mungkin berhubungan dengan tingkat
keparahan dan durasi gangguan hipoksia-iskemik.19
Karena asam metabolik berdifusi perlahan ke dalam sirkulasi ibu untuk diekskresikan
oleh ginjal ibu, beberapa derajat asidemia dapat terlihat pada kondisi ibu, seperti
diabetes, preeklamsia, dan hipertensi kronis, yang dapat menyebabkan pH yang lebih
asam di arteri umbilikalis tidak. tentu karena asfiksia janin.
Derajat asidosis atau pH arteri umbilikalis yang paling tepat untuk menentukan asfiksia
tetap tidak tepat. Secara tradisional, asfiksia didefinisikan sebagai pH arteri umbilikalis tali
pusat kurang dari 7,20.34 Asidemia janin berat, atau pH arteri umbilikalis kurang dari 7,00
mencerminkan derajat asidemia di mana risiko gejala sisa neurologis yang merugikan
meningkat.34,35 Namun, bahkan dengan derajat asidemia ini, kemungkinan cedera otak
selanjutnya tetap rendah. Mayoritas bayi ini (> 60%) mengalami persalinan yang lancar,
tetap berada di perawatan sumur, dan dipulangkan tanpa komplikasi. 36 Bahkan ketika
bayi dengan asidemia janin berat dirawat di perawatan intensif (biasanya karena kesulitan
pernapasan) sekitar 80% sampai 90% menunjukkan perjalanan neurologis jinak dan
hanya sebagian kecil yang hadir dengan ensefalopati. 37-39 Dalam 1 penelitian, 8 dari 47
bayi (12%) dengan asidemia janin berat yang dirawat di unit perawatan intensif
mengembangkan HIE, termasuk kejang.37 Dalam penelitian ini, bayi dengan kejang 234
kali lebih mungkin memerlukan resusitasi kardiopulmoner di ruang bersalin dibandingkan
mereka yang tidak kejang.37 Oleh karena itu, adanya asidemia janin yang parah,
meskipun merupakan penanda stres yang berbeda, tidak selalu sama dengan
ketidakmampuan janin untuk mempertahankan perfusi otak. Namun, ketika asidemia
berat terlihat dalam konteks neonatus bradikardik yang membutuhkan resusitasi ruang
bersalin intensif, gangguan intrapartum yang signifikan lebih mungkin terjadi. Dalam
kasus ini perfusi otak dan pengiriman oksigen terganggu. Resistensi otak terhadap
asfiksia, bahkan jika ditemukan, sangat luar biasa dan sebagian didasarkan pada
kemampuan janin untuk beradaptasi terhadap gangguan aliran darah plasenta untuk
mempertahankan perfusi otak dan pengiriman oksigen (seperti dijelaskan sebelumnya).

KEMATIAN SEL NEURONAL SETELAH ASFIKSIA

Ketika mekanisme kompensasi kewalahan dan aliran darah otak tidak dapat lagi
memenuhi permintaan, serangkaian peristiwa biokimia dimulai. Peristiwa ini rumit, saling
terkait, dan pada akhirnya menyebabkan kematian sel tanpa intervensi. Bagian ini
berfokus pada patofisiologi seluler dari cedera otak hipoksia-iskemik, seperti yang terlihat
pada asfiksia.
Pada janin atau neonatus yang mengalami sesak napas, pengiriman oksigen
berkurang, glikolisis anaerobik mengambil alih, dan senyawa fosfat berenergi tinggi
menurun (yaitu, adenosin trifosfat dan fosfokreatinin). Asam laktat terakumulasi dan
pompa ion membran gagal (Na 1/ K1 adenosine triphosphatase dan Na 1/ Ca21 exchanger).
Dengan kegagalan pompa membran, natrium dan air masuk ke dalam sel, menyebabkan
pembengkakan sel. Kalsium juga mengalir ke dalam sel, yang memulai pelepasan asam
amino eksitatori seperti glutamat ke ruang ekstraseluler. Eksitasi berlebihan ini
menyebabkan lebih banyak masuknya kalsium, mendorong siklus eksitotoksik. 40
Konsekuensi lebih lanjut termasuk pembentukan radikal bebas, produksi oksida nitrat,
dan peroksidasi lipid dari bran mem sel (Gbr. 3).
Patofisiologi Asfiksia Kelahiran 417
 Gambar 3. Mekanisme biokimia potensial dari cedera otak hipoksia-iskemik. ATP, adenosin trifosfat.

Titik akhir kematian sel dijelaskan secara klasik terjadi melalui nekrosis atau apoptosis
(kematian sel terprogram). Nekrosis didefinisikan oleh pembengkakan sel, gangguan
organel, dan hilangnya integritas membran fosfolipid dengan lisis sel. Ini merupakan
kerusakan fungsi seluler yang cepat dan parah yang terjadi dengan gangguan hipoksia-
iskemik primer.41 Setelah resusitasi, perfusi otak dan oksigenasi dipulihkan, bersamaan
dengan pemulihan sebagian sumber energi. Namun, ada penurunan progresif berikutnya
dalam fosfat berenergi tinggi 24 hingga 48 jam kemudian, yaitu kegagalan energi
sekunder.42
Selama kegagalan energi sekunder, cedera reperfusi terjadi karena reaksi yang
diperpanjang dari serangan primer. Cedera ini ditandai dengan peradangan,
pembentukan spesies oksigen reaktif dan radikal bebas, dan yang terpenting kematian
sel melalui apoptosis.43 Ketika jalur apoptosis dimulai, adenosin trifosfat digunakan untuk
secara aktif membongkar sel menjadi komponen yang dapat dikonsumsi. 41 Sel menyusut,
chro matin mengembun, dan inti menjadi pyknotic. Apoptosis dapat diinduksi melalui
proses yang bergantung pada kaspase atau transkripsi gen (tidak bergantung pada
kaspase).40 Caspase-3 adalah efektor caspase yang paling melimpah di otak yang
sedang berkembang44 dan ada korelasi langsung antara aktivasi caspase-3 dan derajat
cedera setelah hipoksia-iskemia.45 Karena sifatnya yang tertunda, apoptosis telah
menjadi target yang menarik untuk terapi potensial untuk HIE. 46 Baru-baru ini, bentuk
hibrid dari kematian neuron telah mendapatkan perhatian, mengisi celah antara nekrosis
dan apoptosis di sepanjang rangkaian kematian sel.41

CEDERA OTAK PATOLOGI SETELAH ASFIKSIA PERINATAL Cedera

otak setelah asfiksia bersifat hipoksia-iskemik dan terjadi di lokasi khas pada MRI atau
pada otopsi. Daerah cedera dapat bervariasi tergantung pada jenis dan durasi
penghinaan, usia kehamilan, dan apakah bayi dirawat dengan hipotermia. 47,48 Pola klasik
cedera neuropatologi dari HIE meliputi (1)selektif
418 Rainaldi & Perlman

nekrosis saraf, (2) cedera otak parasagital, (3) leukomalasia periventrikular, dan (4)
nekrosis iskemik fokal.
Nekrosis saraf selektif adalah jenis cedera otak yang paling umum. Umumnya memiliki
3 pola: difus, inti kortikal-dalam, dan inti-batang otak dalam. Cedera otak parasagital
terjadi di daerah aliran arteri ujung dari korteks parietooccipital dan substansia alba
subkortikal. Leukomalasia periventrikular mengacu pada nekrosis materi putih klasik dan
gliosis pada bayi prematur, meskipun dapat diidentifikasi pada bayi lahir setelah hipoksia-
iskemia. Nekrosis iskemik fokal berkaitan dengan stroke arteri dan dapat diidentifikasi
dalam distribusi vaskular dari 1 atau lebih arteri serebral. Pola heterogen adalah umum,
karena elemen lebih dari 1 pola ini sering kali dihargai. Lesi parsial juga dapat ditemukan,
seperti yang dijelaskan dalam penelitian terbaru di mana 10 bayi yang diobati dengan
hipotermia terapeutik mengalami cedera hipokampus terisolasi. 48 Temuan MRI terkait
dengan hasil yang buruk termasuk keterlibatan ganglia basal dan talamus, ekstremitas
posterior kapsul internal, dan hilangnya diferensiasi materi abu-abu-putih. 19,49

WAKTU DAN LAMA ASFIKSIA PERINATAL

Waktu yang tepat di mana peristiwa asfiksia terjadi sering menjadi fokus perhatian yang
intens oleh dokter kandungan, ahli neonatologi, dan orang tua. Hal ini mungkin terlihat
jelas pada kasus dengan kejadian sentinel yang mendalam, yaitu perubahan penelusuran
denyut jantung janin (tidak adanya variabilitas atau deselerasi), ruptur uterus, solusio
plasenta, prolaps tali pusat, atau trauma. Namun, dalam beberapa kasus, ini tetap sulit
dipahami. Dalam pengertian ini, penghinaan asfiksia dapat diklasifikasikan sebagai akut
atau subakut.
Contoh klasik dari penghinaan asfiksia akut adalah "megacode", di mana resusitasi
penuh terjadi.50 Perubahan mendadak pada denyut jantung janin mungkin telah diketahui,
dan neonatus menunjukkan skor Apgar yang buruk dan asidosis berat. Disfungsi ginjal
dan organ akhir lainnya sering terlihat bersamaan dengan ensefalopati.
Sebagian bayi yang mengalami asfiksia mungkin tidak mengalami kolaps sirkulasi yang
signifikan saat lahir. Dalam kasus ini, penghinaan kemungkinan besar terjadi dengan cara
subakut, memungkinkan janin untuk "menyadarkan diri" dalam rahim. Persalinan
seringkali tidak rumit dan neonatus tidak memerlukan intervensi serius saat persalinan.
Akibatnya, asidemia berat tidak terlihat, tetapi ensefalopati mungkin ada. Beberapa dari
bayi ini mungkin tidak terdeteksi pada awalnya, kemudian berkembang menjadi sindrom
ensefalopati dan kejang dalam 12 hingga 24 jam.51 Presentasi yang sangat berbeda
dijelaskan dalam penelitian terbaru tentang bayi cukup bulan yang diobati dengan
hipotermia. Tujuh bayi dengan gangguan subakut berdasarkan karakteristik intra partum
menunjukkan ensefalopati yang lebih parah saat lahir dan cenderung tidak memerlukan
resusitasi intensif dibandingkan dengan 26 bayi dengan kejadian akut (misalnya ruptur
uterus).52 Dengan presentasi baik cedera organ sistemik sering terjadi, terutama disfungsi
ginjal, bersama dengan bukti cedera otak pada MRI. Dalam kasus ini, waktu terjadinya
cedera seringkali sulit. Petunjuk halus dari riwayat ibu mungkin berharga (yaitu,
penurunan gerakan janin), serta temuan MRI yang khas. Cedera pada MRI dapat
berkembang selama periode reperfusi dan interpretasi MRI harus mempertimbangkan hal
ini.53 Misalnya, difusi dan perubahan metabolisme memburuk sampai hari ke 4 atau 5 dan
kemudian mulai menjadi normal.54
Pola cedera tertentu dapat menunjukkan durasi asfiksia. Penghinaan yang paling parah
dan berkepanjangan sering kali mengakibatkan cedera saraf difus. 19 Penghinaan
berkepanjangan sedang sampai berat cenderung menyebabkan cedera saraf kortikal dan
nukleus dalam (ganglia basal dan talamik) (Gbr. 4). Hipoksia-iskemia yang parah dan
mendadak secara dominan menyebabkan cedera inti-batang otak yang dalam.
Patofisiologi Asfiksia Kelahiran 419
 Gambar 4. Gambar MRI berbobot difusi (aksial) yang menunjukkan cedera basal ganglia (panah).

RINGKASAN

Sirkulasi janin luar biasa dalam kemampuannya untuk mengantarkan oksigen secara
adekuat dalam lingkungan hipoksemik. Patofisiologi asfiksia perinatal berpusat di sekitar
gangguan aliran darah plasenta. Meskipun ada banyak mekanisme adaptif yang
bertujuan untuk mencegah konsekuensi merugikan dari asfiksia, mekanisme ini dapat
menjadi lebih cepat. Ketika mekanisme kompensasi tidak dapat lagi mengikuti aliran
darah yang diperlukan, asidosis dan akhirnya kematian sel terjadi. Pemahaman yang
komprehensif tentang patofisiologi asfiksia sangat penting untuk manajemen bayi yang
efektif.

DAFTAR PUSTAKA

1. American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Opini Komite.

Nomor 326. Penggunaan istilah gawat janin dan asfiksia lahir yang tidak tepat.
Obstet Gynecol 200; 106: 1469–70.
2. Nicolaides K, Economides D, Soothill P. Gas darah, pH, dan laktat pada janin yang
sesuai dan kecil untuk usia kehamilan. Am J Obstet Gynecol 1989; 161 (4): 996–
1001.
3. Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC. Fanaroff dan obat neonatal-perinatal Martin:
penyakit janin dan bayi. Edisi ke-9. Philadelphia: Saunders / Elsevier; 2011. 4. Walker J,
Turnbull EN. Haemoglobin and red cells in the human foetus and their relation to the
oxygen content of the blood in the vessels of the umbilical cord. Lancet
1953;262(6781):312–8.
5. Li H, Gudmundsson S, Olofsson P. Clinical significance of uterine artery blood flow
velocity waveforms during provoked uterine contractions in high-risk preg nancy.
Ultrasound Obstet Gynecol 2004;24(4):429–34.
6. Boylan PC, Parisi VM. Fetal acid–base balance. In: Creasy RK, Resnik R, editors.
Maternal–Fetal Medicine. Edisi ke-3. Philadelphia: Saunders; 1994. hal. 349–58. 7.
Stuart B, Drumm J, Fitzgerald D, et al. Fetal blood velocity waveforms in uncom plicated
labour. BJOG 1981;88(9):865–9.
420 Rainaldi & Perlman

8. Malcus P, Gudmundsson S, Marsal K, et al. Umbilical artery Doppler velocimetry as a

labor admission test. Obstet Gynecol 1991;77(1):10–6.
 9. Mir IN, Johnson-Welch SF, Nelson DB, et al. Placental pathology is associated with
severity of neonatal encephalopathy and adverse developmental outcomes following
hypothermia. Am J Obstet Gynecol 2015;213(6):849.e1-7.
10. Kara T, Narkiewicz K, Somers VK. Chemoreflexes–physiology and clinical impli
cations. Acta Physiol Scand 2003;177(3):377–84.
11. Rudolph AM, Heymann MA. The circulation of the fetus in utero methods for studying
distribution of blood flow, cardiac output and organ blood flow. Circ Res
1967;21(2):163–84.
12. Rudolph A, Yuan S. Response of the pulmonary vasculature to hypoxia and H1 ion
concentration changes. J Clin Invest 1966;45(3):399.
13. Koehler RC, Jones M, Traystman RJ. Cerebral circulatory response to carbon
monoxide and hypoxic hypoxia in the lamb. Am J Physiol 1982;243(1):H27–32. 14. Jones
M, Sheldon RE, Peeters LL, et al. Regulation of cerebral blood flow in the ovine fetus. Am
J Physiol 1978;235(2):H162–6.
15. Ashwal S, Dale PS, Longo LD. Regional cerebral blood flow: studies in the fetal lamb
during hypoxia, hypercapnia, addosis, and hypotension. Pediatr Res
1984;18(12):1309–16.
16. Block BS, Schlafer DH, Wentworth RA, et al. Intrauterine asphyxia and the break
down of physiologic circulatory compensation in fetal sheep. Am J Obstet Gyne col
1990;162(5):1325–31.
17. Shah P, Riphagen S, Beyene J, et al. Multiorgan dysfunction in infants with post
asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2004;89(2):F152–5.
18. Phelan JP, Alen MO, Korst L, et al. Intrapartum fetal asphyxial brain injury with ab
sent multiorgan system dysfunction. J Matern Fetal Med 1998;7(1):19–22. 19. Volpe JJ.
Neurology of the newborn. Edisi ke-5. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2008.
20. Low JA, Galbraith R, Muir D, et al. Factors associated with motor and cognitive
deficits in children after intrapartum fetal hypoxia. Am J Obstet Gynecol 1984;
148(5):533.
21. Pasternak JF, Gorey MT. The syndrome of acute near-total intrauterine asphyxia in
the term infant. Pediatr Neurol 1998;18(5):391–8.
22. Dawes G, Jacobson H, Mott JC, et al. The treatment of asphyxiated, mature foetal
lambs and rhesus monkeys with intravenous glucose and sodium carbonate. J
Physiol 1963;169(1):167–84.
23. Cremer JE. Substrate utilization and brain development. J Cereb Blood Flow Metab
1982;2(4):394–407.
24. Vannucci RC, Yager JY. Glucose, lactic acid, and perinatal hypoxic-ischemic brain
damage. Pediatr Neurol 1992;8(1):3–12.
25. Yager JY, Heitjan DF, Towfighi J, et al. Effect of insulin-induced and fasting hypo
glycemia on perinatal hypoxic-ischemic brain damage. Pediatr Res 1992;31(2): 138–
42.
26. Dawes G, Mott JC, Shelley HJ. The importance of cardiac glycogen for the main
tenance of life in foetal lambs and new-born animals during anoxia. J Physiol
1959;146(3):516–38.
27. Oski FA. The unique fetal red cell and its function. E. Mead Johnson Award address.
Pediatrics 1973;51(3):494–500.
28. Wimberley P. A review of oxygen and delivery in the neonate. Scand J Clin Lab Invest
1982;160(Suppl):114–8.
Pathophysiology of Birth Asphyxia 421

29. Aberman A. Crossover PO2, a measure of the variable effect of increased P50 on
mixed venous PO2 1. Am Rev Respir Dis 1977;115(1):173–5.
30. Woodson RD. Physiological significance of oxygen dissociation curve shifts. Crit Care
Med 1979;7(9):368–73.
31. Cowett RM. Principles of perinatal-neonatal metabolism. New York: Springer Science
& Business Media; 2012.
32. Wyka KA, Mathews PJ, Rutkowski JA. Foundations of respiratory care. Clifton Park,
 NY: Delmar Publishing; 2011.
33. Thorp JA, Rushing RS. Umbilical cord blood gas analysis. Obstet Gynecol Clin North
Am 1999;26(4):695–709.
34. Goldaber K, Gilstrap L III, Leveno K, et al. Pathologic fetal acidemia. Obstet Gynecol
1991;78(6):1103–7.
35. Sehdev HM, Stamilio DM, Macones GA, et al. Predictive factors for neonatal morbidity
in neonates with an umbilical arterial cord pH less than 7.00. Am J Obstet Gynecol
1997;177(5):1030–4.
36. King TA, Jackson GL, Josey AS, et al. The effect of profound umbilical artery
acidemia in term neonates admitted to a newborn nursery. J Pediatr 1998;
132(4):624–9.
37. Perlman JM, Risser R. Severe fetal acidemia: neonatal neurologic features and short-
term outcome. Pediatr Neurol 1993;9(4):277–82.
38. Goodwin TM, Belai I, Hernandez P, et al. Asphyxial complications in the term
newborn with severe umbilical acidemia. Am J Obstet Gynecol 1992;167(6): 1506–
12.
39. Fee SC, Malee K, Deddish R, et al. Severe acidosis and subsequent neurologic
status. Am J Obstet Gynecol 1990;162(3):802–6.
40. Calvert JW, Zhang JH. Pathophysiology of an hypoxic–ischemic insult during the
perinatal period. Neurol Res 2005;27(3):246–60.
41. Northington FJ, Chavez-Valdez R, Martin LJ. Neuronal cell death in neonatal hypoxia-
ischemia. Ann Neurol 2011;69(5):743–58.
42. Vannucci RC, Towfighi J, Vannucci SJ. Secondary energy failure after cerebral
hypoxia-ischemia in the immature rat. J Cereb Blood Flow Metab 2004;24(10): 1090–
7.
43. Vannucci RC. Hypoxic-ischemic encephalopathy. Am J Perinatol 2000;17(3): 113–20.
44. Sakahira H, Enari M, Nagata S. Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA
degradation during apoptosis. Nature 1998;391(6662):96–9.
45. Zhu C, Wang X, Xu F, et al. The influence of age on apoptotic and other mecha nisms
of cell death after cerebral hypoxia-ischemia. Cell Death Differ 2005;12(2): 162–76.
46. Dixon BJ, Reis C, Ho WM, et al. Neuroprotective strategies after neonatal hypoxic
ischemic encephalopathy. Int J Mol Sci 2015;16(9):22368–401.
47. Sie LT, van der Knaap MS, Oosting J, et al. MR patterns of hypoxic-ischemic brain
damage after prenatal, perinatal or postnatal asphyxia. Neuropediatrics 2000;
31(3):128–36.
48. Kasdorf E, Engel M, Heier L, et al. Therapeutic hypothermia in neonates and se
lective hippocampal injury on diffusion-weighted magnetic resonance imaging.
Pediatr Neurol 2014;51(1):104–8.
49. Rutherford MA, Pennock JM, Counsell SJ, et al. Abnormal magnetic resonance signal
in the internal capsule predicts poor neurodevelopmental outcome in infants with
hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 1998;102(2):323–8.
422 Rainaldi & Perlman

50. Wyckoff MH, Aziz K, Escobedo MB, et al. Part 13: neonatal resuscitation: 2015
American Heart Association guidelines update for cardiopulmonary resuscitation and
emergency cardiovascular care. Circulation 2015;132(18 Suppl 2):S543–60.
51. Perlman JM. Intrapartum asphyxia and cerebral palsy: is there a link? Clin Peri natol
2006;33(2):335–53.
52. Kasdorf E, Grunebaum A, Perlman JM. Subacute hypoxia-ischemia and the timing of
injury in treatment with therapeutic hypothermia. Pediatr Neurol 2015; 53(5):417–21.
53. Rutherford M, Counsell S, Allsop J, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance
imaging in term perinatal brain injury: a comparison with site of lesion and time from
birth. Pediatrics 2004;114(4):1004–14.
54. Barkovich A, Miller S, Bartha A, et al. MR imaging, MR spectroscopy, and diffusion
tensor imaging of sequential studies in neonates with encephalopathy. AJNR Am J
Neuroradiol 2006;27(3):533–47.