TUGAS GENETIKA KEDOKTERAN

MUTASI GENETIK
SINDROM PRADER-WILLI

Oleh:
dr. Yuyun Romaria Simanjuntak

Pembimbing:
dr. Nyayu Fauziah Zen, M.Kes

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2015

1
 SINDROM PRADER-WILLI

I. DEFINISI

Prader-Willi Sindrome (PWS) adalah gangguan yang disebabkan terjadinya

mikrodelesi yang bersifat paternal pada kromosom 15 regio q11-13. Sindrom
ini memiliki karakteristik antara lain, adanya hipotonia, obesitas, retardasi
mental, hipogonadisme, dan crytorchidism.

Gambar 1. Pasien dengan Prader-Willi Syndrome akibat mikrodelesi dari kromosom 15 yang
diturunkan secara paternal, jika secara maternal maka disebut sebagai Angelman
Syndrome. Individu dengan PWS dikarakterisasikan dengan adanya hipotonia,
obesitas, retardasi mental, hipogonadisme, dan cryptorchidism

Sumber: Langman’s Medical Embriology, 12th ed.

II. SEJARAH
Pada tahun 1887, Langdon-Down menemukan seorang gadis remaja dengan
gangguan mental, perawakan pendek, hipogonadisme, dan obesitas dan

2
 disebabkan gejala-gejala ini untuk polysarcia. Pada tahun 1956, Prader dan
kawan-kawan, melaporkan beberapa pasien dengan fenotipe yang sama. Pada
tahun 1981, Ledbetter dan kawan-kawan mengidentifikasi mikrodelesi dalam
kromosom 15.

III. PREVALENSI
Perkiraan prevalensi untuk PWS adalah 1:10.000 sampai 1:30.000 dalam
suatu populasi.

IV. FAKTOR RESIKO

Faktor resiko tinggi untuk manifestasi PWS adalah sebagai berikut:
1. Orangtua yang mempunyai 1 anak dengan PWS yang disebabkan oleh
delesi atau UPD (Uniparental Disomy)
2. Orangtua yang mempunyai anak dengan PWS yang disebabkan oleh
adanya defek dalam elemen imprinting control
3. Orangtua dengan sejarah translokasi kromosom 15 pada keluarganya.
4. Orangtua dengan sejarah kelainan kromosom dalam keluarga, khususnya
sejarah trisomi 15, mosaik, dan lain-lain.

V. GAMBARAN KLINIS
Holm et al. (1993) memberikan gambaran berikut dan tanda-tanda sebagai
indikator PWS:

Dalam Kandungan:
 Berkurangnya gerakan janin
 Posisi janin sering tidak normal

3
 Kadang terjadi  polihidramnion (cairan ketuban berlebihan)

Saat lahir:
 Seringkali sungsang atau caesar kelahiran
 Lethargy atau Kelesuan
 Hypotonia atau kelemahan otot
 Kesulitan makan (karena otot yang buruk mempengaruhi refleks
mengisap)
 Kesulitan membangun respirasi
 Hipogonadisme

Masa bayi:
 Gagal tumbuh (kesulitan makan berlanjut)
 Keterlambatan intelektual
 Berlebihan tidur
 Strabismus (‘mata juling’)
 Scoliosis (sering tidak terdeteksi saat lahir)
 Kriptorkismus

Masa kecil:
 Keterlambatan bicara
 Koordin
 asi fisik buruk
 Hyperphagia (makan) berlebihan untuk anak usia 2 – 8 tahun. Perhatikan
perubahan dari kesulitan makan pada masa bayi.
 Berlebihan berat badan
 Gangguan tidur
 Scoliosis

Masa remaja:

4
 Delayed puberty atau keterlambatan pubertas
 Short stature atau Pendek perawakan
 Kegemukan
 Fleksibilitas ekstrim

Masa dewasa:
 Infertilitas (pria dan wanita)
 Hipogonadisme
 Rambut kemaluan jarang
 Kegemukan
 Hipotonia (tonus otot yang rendah)
 Gangguan belajar dan gangguan kecerdasan tapi pada beberapa kasus
didapatkan kecerdasan rata-rata
 Beresiko diabetes mellitus (NIDDM)
 Fleksibilitas ekstrim

Penampilan fisik dewasa:

 Prominent nasal bridge terdapat garis di tengah hidung yang sedikit
menonjol
 Tangan dan kaki kecil  dengan jari-jari lentik
 Kulit lembut,  mudah memar
 Kelebihan lemak, terutama di bagian tengah tubuh
 Dahi tinggi dan sempit
 Mata berbentuk almond dengan alis tipis, turun-berpaling tutup
 Kulit dan rambut relatif lebih bercahaya dibandingkan anggota keluarga
lainnya
 Gangguan perkembangan seksual normal
 Sering kulit tampak  skin picking
 Striae

5
 Keterlambatan perkembangan motoric

Neuro-kognitif

Individu dengan PWS beresiko mengalami kesulitan belajar dan perhatian.

Curfs dan Fryns (1992) melakukan penelitian ke dalam berbagai tingkat
ketidakmampuan belajar ditemukan dalam Prader Willi Syndrome (PWS) 
Hasilnya adalah sebagai berikut:

 5%: IQ diatas 85 (rata-rata kecerdasan  rendah)

 27%: IQ 70 – 85 (batas fungsi intelektual)
 39%: IQ 50 – 70 (gangguan kecerdasan ringan)
 27%: IQ 35 – 50 (gangguan kecerdasan moderat)
 1%: IQ 20 – 35 (gangguan kecerdasan parah)
 <1%: IQ <20 (gangguan kecerdasan  paling rendah)

Cassidy menemukan bahwa 40% dari individu dengan PWS memiliki

kecerdasan rata-rata batas normal atau rendah. angka yang lebih tinggi
daripada yang ditemukan dalam Curfs dan studi Fryns . Namun, kedua studi
menunjukkan bahwa sebagian besar orang (50 – 65%) berada dalam kisaran
intelijen ringan/ batas/ rendah rata-rata.

Anak-anak dengan PWS menunjukkan profil kognitif yang tidak biasa.

Mereka biasanya kuat dalam organisasi visual dan persepsi, termasuk
membaca dan kosa kata, tetapi kemampuan berbahasa lisan mereka (kadang-
kadang dipengaruhi oleh hypernasality) umumnya tidak begitu baik.
Pengolahan informasi auditori dan pemrosesan sekuensial relatif rendah,
seperti aritmatika, keterampilan menulis, visual dan memori auditori jangka
pende. Gangguan ini pada umumnya kadang-kadang membaik dengan
semaikin meningkatnya usia, tetapi gangguan dibagian tertentu kadang
menetap sepanjang masa dewasa.

6
Perilaku

PWS juga sering dikaitkan dengan nafsu makan yang ekstrim dan tak
terpuaskan, sering mengakibatkan obesitas morbid . Saat ini belum ada
konsensus mengenai penyebab tertentu dari gejala ini, meskipun kelainan
genetik pada kromosom 15 mengganggu fungsi normal dari hipotalamus.
Mengingat bahwa hipotalamus mengatur proses dasar, termasuk nafsu
makan, mungkin ada suatu hubungan. Di hipotalamus pasien PWS, sel saraf
yang memproduksi oksitosin , hormon yang memberikan kontribusi
pemikiran untuk kenyang, telah menjadi abnormal.

Penderita PWS memiliki ghrelin tingkat tinggi, yang dianggap secara

langsung berkontribusi pada nafsu makan meningkat, hyperphagia, dan
obesitas sebagaimana terlihat pada sindrom ini.

Gangguan utama dari kesehatan mental yang dialami oleh penderita PWS
meliputi perilaku kompulsif dan kecemasan. Gejala psikiatrik, misalnya,
halusinasi, paranoia dan depresi telah dijelaskan dalam beberapa kasus dan
mempengaruhi sekitar 5-10% dari dewasa muda. Masalah psikiatrik dan
perilaku adalah penyebab paling umum dari rawat inap.

Endokrin

Ada beberapa aspek dari PWS yang mendukung konsep kekurangan hormon
pertumbuhan pada individu dengan PWS.  Secara khusus, individu dengan
PWS memiliki perawakan pendek dan gemuk.

PWS ditandai dengan hipogonadisme. Gangguan ini ditandai dengan  testis

yang tidak turun pada laki-laki dan prematur jinak adrenarke pada wanita.
Testis dapat turun dengan waktu atau dapat dikelola dengan operasi atau
penggantian testosteron. Adrenarke dapat diobati dengan terapi hormon
pengganti.

7
 Ophthalmologic
PWS umumnya terkait dengan terjadinya strabismus . Dalam satu studi,
ditemukan lebih dari 50% pasien mengalami strabismus.

VI. Patofisiologi
Prader-Willi Syndrome (PWS) adalah abnormalitas kromosom pada
bagian struktur. Dalam hal ini bagian struktur dimaksud adalah regio q 11-13
dari kromosom 15 yang terhapus atau tak terekspresikan. Sering disebut juga
dengan mikrodelesi kromosom 15q11-13. Pada PWS delesi bersifat paternal.
Sebagai akibat adanya delesi ini, fungsi dari struktur otak yang disebut
hipotalamus menjadi terdampak. Sehingga sebagian besar gejala klinis atau
gangguan yang terjadi adalah dampak dari terganggunya fungsi hipotalamus.
Rasa lapar yang tak terpuaskan yang berdampak pada obesitas, tidak
komplitnya perkembangan seksual dan infertil saat dewasa, bentuk mata
berbentuk almond dan garis mata tidak sejajar, bentuk mulut agak turun,
beberapa masalah perilaku serta bentuk tangan yang kecil adalah beberapa
tanda-tanda yang sering dilaporkan untuk Prader-Willi Syndrome.

8
VII. DETEKSI

Analisis sitogenetika tetap merupakan langkah deteksi awal. Sekitar 70% dari
individu dengan PWS memiliki penghapusan pada satu nomor 15 kromosom
yang melibatkan band 15q11.2-Q13, yang dapat dideteksi dengan
menggunakan highresolution studi kromosom dan tes hibridisasi in situ
fluoresensi(FISH).

Gambar 2. Pemeriksaan yang digunakan untuk menentukan diagnosis PWS dengan FISH. FISH = Fluorescence In Situ
Hybridization. Tampak bintik merah dan bintik hijau yang menandakan abnormalitas kromosom. Sumber:
Langman’s Medical Embryology, 12th ed.

9
 Strategi deteksi untuk PWS dapat dilakukan dengan cara berikut:
1. Jika individu sudah memenuhi kriteria diagnostik klinis untuk PWS,
maka methylation testing dapat dilakukan segera.
2. Jika PWS adalah salah satu kemungkinan diagnosis maka dilakukan
analisis sitogenetik dengan FISH (Fluorescence in situ Hybridization)
untuk delesi 15q11.2-q13 segera.
3. Jika tidak ada delesi kromosom 15 atau tidak ada abnormalitas
sitogenetik anomali yang ditemukan maka tetap dilakukan methylation
testing. Jika positif maka tipe mutasi dapat dideteksi dan ditentukan
sesuai tabel di bawah ini.

Tabel 1. Pemeriksaan yang digunakan untuk menentukan diagnosis PWS. FISH = Fluorescence In Situ
Hybridization. PWCR = Prader-Willi critical region. Sumber: Cassidy S.B, Schwartz S, 2008. Prader-Willi
VIII. DIAGNOSIS
Syndrome. Gene Reviews. NIH developed at genetest www.genetest.org University of Washington,
Seattle.

Secara tradisional, Prader-Willi Syndrome didiagnosis dengan presentasi

klinis.  Saat ini, sindrom ini didiagnosis melalui tes genetik; pengujian
direkomendasikan untuk bayi baru lahir dengan hipotonia. Diagnosis dini
PWS memungkinkan untuk intervensi dini serta pemberian segera hormon
pertumbuhan . Terapi injeksi daily recombinant growth hormone (GH) 
diindikasikan untuk anak-anak dengan PWS. GH mendukung pertumbuhan
linier dan penambahan massa otot, dan dapat mengurangi keinginan makan
dan berat badan.

Metode diagnosis utama adalah tes genetik, khususnya pengujian DNA

berbasis metilasi di wilayah kromosom 15q11-Q13. Pengujian tersebut
mendeteksi lebih dari 97% pasien.  Uji Metilasi adalah penting untuk

10
 mengkonfirmasi diagnosis PWS di semua individu, terutama mereka yang
terlalu muda namun menunjukkan gambaran yang cukup nyata untuk
membuat diagnosis berdasarkan gejala klinis atau pada individu yang
memiliki temuan atipikal. Karena bayi PWS memiliki tingkat kesulitan lebih
tinggi saat lahir (termasuk kelahiran sungsang dan gangguan pernapasan)
,sehingga kemungkinan mengalami cedera lahir dan kekurangan oksigen
yang dapat memperberat cacat genetik, sehingga PWS menjadi atipikal.

Tabel 2. Ringkasan diagnosis secara klinis untuk PWS yang dimodifikasi dari kriteria Holm et al.
Sumber: Cassidy S.B et al, 2012. Prader-Willi Syndrome. Genetics in Medicine Vol. 14
No. 1. Genetest Review, American College of Medical Genetics.

IX. TERAPI

Ada beberapa intervensi yang dapat dilakukan untuk menolong penderita

PWS agar mempunyai kualitas hidup yang lebih baik. Contohnya dengan
memberikan terapi Growth Hormone (GH) untuk menambah tinggi,
mengurangi obesitas, dan meningkatkan massa otot dan kemampuan aktifitas
fisik. Sebagai tambahan, terapi hormon seks (testosteron pada laki-laki dan
estrogen pada perempuan) dapat mempengaruhi perkembangan karakteristik

11
 seks sekunder sekaligus memperbaiki isi mineral tulang dan kepadatan
mineral tulang.

Kadar testosteron biasanya rendah dan penggantian testosteron yang dimulai

pada awal pubertas sangat membantu. Kadar normal dari testosteron
dibutuhkan untuk menjamin massa tulang dan mencegah osteoporosis.
Penggantian testosteron juga meningkatkan massa dan kekuatan otot. Pada
pria yang lebih dewasa dengan penis yang kecil, terapi singkat testosteron
dapat diberikan untuk memperbaiki tampilan dan ukuran. Kebanyakan
perempuan dengan PWS tidak memiliki waktu mens yang teratur dan jika
mereka menstruasi justru akan membuatnya masuk dalam awal menopause.
Hipoplasia labia dan atau klitoris pada perempuan remaja umum terjadi.
Penggunaan terapi penggantian estrogen pada perempuan dengan PWS tidak
banyak membantu penampilan namun sangat membantu dalam
mempertahankan massa tulang dan mengurangi osteoporosis.
Selama masa bayi, subjek harus menjalani terapi untuk meningkatkan otot.
Speech and occupational therapy juga kadang harus dilakukan. PAda usia
sekolah, penderita akan memperoleh manfaat dari lingkungan belajar yang
sangat terstruktur serta bantuan tambahan.

X. PROGNOSIS
Dengan terapi yang baik penderita PWS dapat hidup lama dan mempunyai
kualitas hidup yang baik.
XI. TINJAUAN KASUS
Seorang anak sebelas tahun datang dengan keluhan peningkatan berat badan
dan nafsu makan sejak lahir. Berat badan sekitar 42 kg, tampak besar dan
lebih berat dibandingkan dengan tinggi dan usianya. Dia tidak mampu
berbicara dalam artikulasi yang jelas. Pemeriksaan fisik menunjukkan
penampilan wajah bengkak dengan leher pendek, pantat dengan lemak yang

12
berlebihan, deposisi pada paha dan perut yang menonjol. Ada penumpukan
lemak berlebih, terutama di bagian tengah tubuh.
Mata kecil dengan gambaran hyper telluric dan almond shape dengan bibir
tipis, bibir bawah berbalik (down-turned lips), hidung dengan prominent
nasal bridge, dahi yang tinggi dan sempit, serta kulit lembut yang mudah
memar. Dia sering memetik (picking) kulitnya yang mengakibatkan stria
yang ada pada permukaan kulit di perut bagian bawah dan pinggang.
Frenulum lidahnya pendek. Tungkainya pendek. Bagian genitalia eksternal
(penis) kecil dengan testis kecil yang jika dipalpasi teraba seperti tali tipis.
Distribusi rambut kemaluan tidak mengikuti perkembangan seksual yang
umum. Otot-otot tipis dan hipotonik. Ketidakmampuan untuk belajar dan
fungsi intelektual di ambang batas dicatat. MRI otak mengungkapkan fossa
hipofisis kecil, rahang kecil, ventriculomegaly ringan dan polip kecil di sinus
maksilaris kiri. X ray dari tangan dan panggul sesuai dengan usia kronologis
pasien. Gambaran darah masih dalam batas normal kecuali adanya anemia
ringan dan hiperglikemia.

13
 Gambar 3. Tinjauan kasus PWS pada anak laki-laki berumur 11 tahun di Bangladesh.
Sumber: Hamid S. et al, 2010. Prader-Willi Syndrome – Case Report, JAFMC
Bangladesh Vol. 6 No. 2 December 2010.

Pasien ini kemudian dipulangkan selepas perawatan lima hari di rumah sakit
dengan diagnosis:

(1) Prader-Willi Syndrome, (2) Hyperglycemia-hypothalamic induced,

hiperglikemia yang diinduksi oleh hipotalamus, (3) Obesitas, dan (4)
Retardasi Mental. Pasien ini menjalani terapi insulin saat dipulangkan dan
hingga saat ini belum kembali untuk tindak lanjutnya.

DAFTAR PUSTAKA

Cassidy S.B, Schwartz S, 2008. Prader-Willi Syndrome. Gene Reviews. NIH

developed at genetest www.genetest.org University of Washington, Seattle.

Cassidy S.B et al, 2012. Prader-Willi Syndrome. Genetics in Medicine Vol. 14

No. 1. Genetest Review, American College of Medical Genetics.

14
Dorn B., 2012. Issues in Developmental Disabilities Prader Willy Syndrome,
PowerPoint Presentation, BSN PWS Consultant, PWSA of WI, Inc. Crisis
Intervention Counselor, PWSA

Faradz MH. Cytogenetic analysis and genetic counseling. In: Faradz MH,
Juniarto AZ, Darmana E, editors. The Indonesian course in genetic
counseling. Semarang: Badan Penerbit Universitas Diponegoro; 2003.

Gangguan Makan Sindrom Prader-Willi, diunggah dari

http://pickyeatersclinic.com/2012/03/04/gangguan-makan-sindrom-prader-
willi-tanda-dan-gejala/ tanggal 6 Desember 2013.

Hamid S. et al, 2010. Prader-Willi Syndrome – Case Report, JAFMC Bangladesh

Vol. 6 No. 2 December 2010.

Mueller RF, Young ID. Emery’s Elements of Medical Genetics. 12th ed. London:
Churchill Livingstone; 2001.

Prader Willi Syndrome, diunggah dari

http://ucdreprosurvey.wordpress.com/about/prader-willi-syndrome/ tanggal 6
Desember 2013.

Rice A., Prader-Willi Syndrome, Power Point Presentation, diunggah dari

http://www.slideshare.net tanggal 6 Desember 2013.

Sadler T.W, 2010. Langman’s Medical Embryology. 12th ed. Lippincott

Williams and Wilkins, a Wolters Kluwer Business, Philadelphia.

Soenardirahardjo B.P, 2011. Buku Ajar Embriologi. Cetakan Pertama.

Airlangga University Press, Surabaya.

Sutherland GR, Gardner RJM. Chromosome abnormalities and genetic

counselling. 3rd ed. [e-book]. New York (NY): Oxford University Press; 2004.

15