II.

SIKLUS UREA

Manusia dewasa normal berada dalam keseimbangan nitrogen: yaitu, jumlah nitrogen yang dicerna setiap
hari, terutama dalam bentuk protein makanan, sama dengan jumlah nitrogen yang dikeluarkan. Produk
ekskresi nitrogen utama adalah urea, yang keluar dari tubuh dalam urin. Senyawa tidak berbahaya ini,
diproduksi terutama di hati oleh siklus area, berfungsi sebagai bentuk pembuangan amonia, yang beracun,
terutama ke otak dan sistem saraf pusat. Biasanya, sedikit amonia (atau NH,") ada dalam darah.
Konsentrasinya berkisar antara 30 dan 60 M. Amonia dengan cepat dikeluarkan dari darah dan diubah menjadi
urea oleh hati. Nitrogen bergerak dalam darah terutama dalam asam amino, partiku terutama alanin dan
glutamin.

A. Reaksi Siklus Urea

Nitrogen memasuki siklus urea sebagai NH", dan aspartat (Gbr. 38.12). NH", membentuk mobil bamoil fosfat,
yang bereaksi dengan ornitin untuk membentuk citrulline. Ornitin adalah senyawa yang dimulai dan
diregenerasi oleh siklus (mirip dengan oksaloasetat dalam siklus TCA). Aspartat bereaksi dengan citrulline,
akhirnya menyumbangkan nitrogennya untuk pembentukan urea. Arginin terbentuk dalam dua langkah
berturut-turut. Pemecahan arginin oleh arginase melepaskan urea dan meregenerasi ornitin.

1 SINTESIS CARBAMOYL PHOSPHATE

Pada langkah pertama siklus urea, NH,, bikarbonat, dan ATP bereaksi membentuk mobil bamoil fosfat (lihat
Gambar 38.12). Pemutusan 2 ATP diperlukan untuk membentuk ikatan fosfat berenergi tinggi dari karbamoil
fosfat. Carbamoyl phosphate syn thetase 1 (CPSI), enzim yang mengkatalisis langkah pertama dari siklus urea
ini, ditemukan terutama di mitokondria hati dan usus. Angka Romawi menunjukkan bahwa sintetase karbamoil
fosfat lain ada, dan memang, CPSII, yang terletak di sitosol, menghasilkan karbamoil fosfat untuk biosintesis
pirimidin, menggunakan nitrogen dari glutamin .

2. PRODUKSI ARGININ DENGAN SIKLUS UREA

Karbamoil fosfat bereaksi dengan ornitin membentuk sitrulin (lihat Gambar 38.12). Ikatan fosfat berenergi
tinggi dari karbamoil fosfat menyediakan energi yang diperlukan untuk reaksi ini, yang terjadi di mitokondria
dan dikatalisis oleh ornitin tran scarbamoylase. Produk citrulline diangkut melintasi membran mitokondria
dalam pertukaran untuk omitin sitoplasma dan memasuki sitosol. Pembawa untuk reaksi transpor ini
mengkatalisis pertukaran elektroneutral dari dua senyawa. Dalam sitosol, citrulline bereaksi dengan aspartat,
sumber nitrogen kedua untuk sintesis urea, untuk menghasilkan argininosuksinat (lihat Gambar 38.12). Reaksi
ini, dikatalisis oleh argininosuksinat sintetase, didorong oleh hidrolisis ATP menjadi adenosin monofosfat
(AMP) dan pirofosfat. Aspartat diproduksi oleh transaminasi oksaloasetat.
Argininosuksinat dipecah oleh argininosuksinat liase untuk membentuk fumarat dan arginin (lihat Gambar
38.12). Fumarat dihasilkan dari karbon argininosucci nate yang disediakan oleh aspartat. Fumarat diubah
menjadi malat (menggunakan fumarase sitoplasma), yang digunakan baik untuk sintesis glukosa melalui jalur
glukoneogenik atau untuk regenerasi eksaloasetat melalui reaksi sitoplasma yang serupa dengan yang diamati
dalam siklus TCA. Oksaloasetat yang terbentuk ditransaminasi untuk menghasilkan aspartat yang membawa
nitrogen ke dalam siklus area. Dengan demikian, karbon fumarat dapat didaur ulang menjadi aspartat.

3. PEMECAHAN ARGININ UNTUK MENGHASILKAN UREA

Arginin, yang mengandung nitrogen yang berasal dari NH", dan aspartat, dipecah oleh arginase, menghasilkan
daerah dan meregenerasi ornitin (lihat Gambar 38.12), Urea diproduksi dari gugus guanidinium pada rantai
samping arginin. Bagian arginin awalnya berasal dari ornitin diubah kembali menjadi ornitin.Reaksi dimana
citrulline diubah menjadi arginin dan arginin dibelah untuk menghasilkan urea terjadi di sitosol. Omithine,
produk lain dari arginase reaksi, diangkut ke mitokondria dalam pertukaran untuk citrulline, di mana ia dapat
bereaksi dengan karbamoil fosfat, memulai putaran lain dari siklus.

B. Asal Ornithine

Ornitin adalah asam amino. Namun, itu tidak dimasukkan ke dalam protein selama proses sintesis protein
karena tidak ada kodon genetik untuk asam amino ini. Meskipun ornitin biasanya diregenerasi oleh siklus urea
(salah satu produk dari reaksi arginase), ornitin juga dapat disintesis de novo jika diperlukan. Reaksi tersebut
merupakan reaksi transaminasi yang tidak biasa yang dikatalisis oleh ornitin aminotrans ferase dalam kondisi
tertentu di usus (Gbr. 38.14). Arah umum dari reaksi ini adalah pembentukan glutamat semialdehida, yang
merupakan langkah pertama dari jalur degradasi ornitin.

C. Pengaturan Siklus Urea

Hati manusia memiliki kapasitas besar untuk mengubah nitrogen asam amino menjadi urea, sehingga
mencegah efek toksik dari amonia, yang jika tidak akan terakumulasi. Secara umum, siklus urea diatur oleh
ketersediaan substrat; semakin tinggi tingkat produksi amonia, semakin tinggi tingkat pembentukan urea.
Pengaturan oleh ketersediaan substrat adalah karakteristik umum dari jalur pembuangan, seperti siklus urea,
yang menghilangkan senyawa beracun dari tubuh. Ini adalah jenis regulasi "umpan-maju", berbeda dengan
karakteristik regulasi "umpan balik" dari jalur yang menghasilkan produk akhir fungsional.

Dua jenis regulasi lain mengontrol siklus urea: aktivasi alosterik CPSI oleh N-asetilglutamat (NAG) dan
induksi/represi sintesis enzim siklus urea. NAG dibentuk khusus untuk mengaktifkan CPSI; ia tidak memiliki
fungsi lain yang diketahui pada mamalia. Sintesis NAG dari asetil KoA dan glutamat dirangsang oleh arginin .
Jadi, ketika kadar arginin meningkat di dalam hati, dua reaksi penting dirangsang. Yang pertama adalah sintesis
NAG, yang akan meningkatkan laju produksi karbamoil fosfat. Yang kedua adalah menghasilkan lebih banyak
ornitin (melalui reaksi arginase), sehingga siklus a beroperasi lebih cepat.Induksi enzim siklus urea terjadi
sebagai respons terhadap kondisi yang memerlukan peningkatan metabolisme protein, seperti diet tinggi
protein atau puasa berkepanjangan. Dalam kedua keadaan fisiologis ini, karena karbon asam amino diubah
menjadi glukosa, nitrogen asam amino diubah menjadi urea. Induksi sintesis enzim siklus urea dalam kondisi
ini terjadi meskipun tingkat enzim yang tidak diinduksi jauh melebihi kapasitas yang dibutuhkan. Kemampuan
diet tinggi protein untuk meningkatkan kadar enzim siklus urea adalah jenis lain dari regulasi "maju-maju".

D. Fungsi Siklus Urea Saat Puasa

Selama puasa, hati mempertahankan kadar glukosa darah. Asam amino dari protein otot merupakan sumber
karbon utama untuk produksi glukosa melalui jalur glukoneogenesis. Saat karbon asam amino diubah menjadi
glukosa, nitrogen diubah menjadi urea. Jadi, ekskresi urin dari urea tinggi selama puasa (Gbr. 38.16). Namun,
saat puasa berlangsung, otak mulai menggunakan badan keton, menghemat glukosa darah. Lebih sedikit
protein otot yang dipecah untuk menyediakan asam amino untuk glukoneogenesis, dan penurunan produksi
glukosa dari asam amino disertai dengan penurunan produksi urea