Asetat-Malonat : Poliketida

Poliketida

Senyawa yang mengandung gugus karbonil dan metilen secara berseling (β-polyketon),
dan secara biogentik diturunkan dari kondensasi berulang unit Acetyl-CoA (via malonyl-CoA)
Kondensasi selanjutnya menghasilkan berbagai senyawa turunan polyketid.

Seringkali digunakan terminologi lain untuk turunan poliketida : asetogenin dan ketida

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 1

Asetat-Malonat : Poliketida

Poliketida Produk siklik berasal

dari banyak sumber
à  Grup metabolit sekunder yang memperlihatkan keragaman,
baik dalam struktur maupun fungsinya.
à  Memiliki aktifitas farmakologi : antimikroba, antifungi, Tanaman Fungi
antiparasit, antitumor dan senyawa agrokimia
à  Terdistribusi secara luas : bakteri, fungi, tanaman, insekt,
dinoflagelata, moluska dan sponge.
à  Dikelompokan berdasarkan struktur kimia
Turunan Tetrasiklin
1. Aromatik : Doxorubicin dan Tetracycline Antrasen Eritromisin
2. Macrolida : Erythromycin dan Rapamycin (mis : Senna, Rhubab, Griseofulvin
3. Polieter : Monensin dan Salinomycin Cascara, Aloe)
4. Poliena : Amphotericin dan Candicidin

à  Memiliki nilai ekonomi, klinik dan industri yang tinggi

Contoh :
Erythromycin A, antibiotik makrolid spektrum luas
Avermectin : antihelmintic
FK506 dan Rapamycin : immunosuppresants.
Oleandomycin, rifamycin, lovastatin, oxytetracycline dan
reserveratrol

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 2

Asetat-Malonat : Poliketida

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 3

Asetat-Malonat : Poliketida

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 4

Asetat-Malonat : Poliketida

Terdapat keterkaitan antara biosintesis asam lemak

dengan poliketida, dimana pembentukan rantai
linear terjadi dengan penambahan unit C2 (asetat-
malonat)

Perbedaannya :
Dalam biosintesis asam lemak, penambahan setiap
unit C2 ke rantai yang sedang dibentuk hanya
terjadi setelah reduksi gugus karbonil menjadi
metilen.
Sedangkan pada biosintesis poliketida tidak
diperlukan reduksi à terbentuk asam β-polyketon
(produk antara)
Asam β-polyketon sangat reaktif, karena
mengadung baik gugus metilen (nukleofil) dan
gugus karbonil (elektrofil) à umumnya terjadi
kondensasi membentuk ring aromatis.

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 5

Asetat-Malonat : Poliketida

Delapan unit asetat bergabung

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 6

Asetat-Malonat : Poliketida

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 7

Asetat-Malonat : Poliketida

q  Polyketida disintesis melalui reaksi sekuensial dan dikatalisis oleh sejumlah enzym yaitu
polyketide synthases (PKSs). Kompleks protein multienzym ini mengandung gugus
koordinat pada sisi aktifnya. Biosintesis berlangsung secara bertahap dari kerangka karbon
sederhana C2-, 3-, 4- seperti acetyl-CoA, propionyl CoA, butyryl-CoA dan turunan aktifnya :
malonyl-, methylmalonyl- and ethylmalonyl-CoA.

q  Tahap kunci dalam pembentukan rantai dalam biosintesis poliketida adalah kondensasi
dekarbosilasi, yang mirip dengan tahap perpanjangan rantai dari biosintesis klasik asam
lemak

q  Pada biosintesis poliketida tidak terjadi urutan tetap tahap ketoreduksi, dehidrasi dan reduksi
enoil. Sehingga yang dihasilkan adalah senyawa antara (intermediate), yaitu β-polyketon

q  Senyawa antara ini kemudian mengalami modifikasi secara keseluruhan, sebagian atau tidak
sama sekali à menghasilkan keragaman struktur kimia.

q  Keragaman struktur dapat juga disebabkan oleh perbedaan unit karbon pemula (starter units)
dan unit pemanjang rantai (chain elongation units), serta akibat pembentukan stereo isomer
baru

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 8

Asetat-Malonat : Poliketida

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 9

 Asetat-Malonat : Poliketida
Contoh : Biosintesis asam 6-metil salisilat

Percobaan yang menunjukkan bahwa asam 6-metil salisilat

diturunkan dari 4 unit asetat

Tahap reaksi dalam biosintesis asam 6-metil salisilat

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 10

 Asetat-Malonat : Poliketida
Contoh : Biosintesis toksin Patulin dari asam 6-metil salisilat (Penicillium patulum)

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 11

 Asetat-Malonat : Poliketida

Domain Polyketide Synthase

-  Acyl-Transferases (AT) untuk memasukkan

unit acyl, baik sebagai starter, extender atau
intermediate
-  Ac yl C arrier P ro tein s ( AC P ) yang
memegang molekul makrolida yang sedang
tumbuh dalam bentuk ikatan thiol ester
-  β - k e t o - a c y l s y n t h a s e s ( K S ) y a n g
mengkatalisis perpanjangan rantai
-  β -keto reductases (KR) bertanggungjawab
pada reduksi awal membentuk gugus
fungsional alkohol
-  Dehydratases (DH) yang mengeleminasi
molekul air, membebtuk thiolester tidak jenuh
-  Enoyl Reductases (ER) yang mengkatalisis
reduksi akhir à senyawa jenuh
-  Thiolesterase (TE) mengkatalisis pelepasan
makrolida dan siklisasi
-  Malonyl-CoA : ACP Acyltransferase
(AMP) mengkatalisis transfer molekul Acyl

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 12

Asetat-Malonat : Poliketida

Jenis-jenis Polyketide Synthases (PKSs)

Paling tidak terdapat 3 (tiga) tipe PKSs yang berhasil ditemukan dari mikroorganisma.

Type I terdiri dari protein multifungsional yang sangat besar yang mengadung domain untuk aktivitas
enzym dan ditemukan baik pada bakteri, kapang dan tanaman. Dapat dapat bersifat processive
( contoh : sistem modular unik yang bertanggungjawab pada sintesis makrolida seperti erythromycin,
rapamycin, rifamycin dll.) atau iterative (contoh : lovastatin nonaketide synthase).

Enzym tipe ini khususnya terlibat dalam biosintesis

polyketida pada kapang,
seperti asam 6-metilsalisilat dan aflatoxin.

PKSs tipe ini adalah protein dengam multi domain

yang besar, yang membawa seluruh sisi aktif yang
dibutuh untuk biosintesis polyketida.

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 13

Asetat-Malonat : Poliketida

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 14

 Asetat-Malonat : Poliketida
Modular polyketide synthases
Modular PKSs merupakan klas yang unik dari Type I polyketide synthases. Protein dari klas ini memiliki
multiple active domains yang terorganisasi dalam bentuk modul. Masing-masing modul bertanggung
jawab pada pembentukan ikatan C-C, via kondensasi dekarboksilatif dari unit pemanjang rantai ketid a
(ketide extender unit) dengan rantai poliketida yang sedang tumbuh, yang diikuti dengan siklus reduksi
terkontrol

Dalam kebanyak PKSs terdapat juga loading module untuk memperoleh starter unit pada muka module
1 dan thioesterase yang bertanggung jawab untuk melepaskan produk pada modul akhir.

Contoh : biosintesis 6-deoxyerythronolide B (6-dEB)

à Saccaropolyspora erythrae, senyawa ini dikonversi menjadi senyawa bioaktif erythromycin melalui
hidroksilasi dan penambahan gula

15
Asetat-Malonat : Poliketida

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 16

Asetat-Malonat : Poliketida

Iterative Type II terdiri dari kompleks multi enzym yang terdiri dari protein mono-functional. Sejauh ini
hanya ditemukan pada bakteri

Contoh : Actinorhodin PKS dari Streptomyces coelicolor.

à Sisi aktif terdistribusi diantara beberapa polipetida yang lebih kecil
à Type II synthases mengkatalisis formasi senyawa yang membutuhkan aromatisasi dan siklisasi tapi
tidak reduksi atsu siklus reduksi/dehidrasi

à  PKSs ini mirip dengan Fas pada

bakteri dan terlibat dalam biosintesis
poliketida aromatik seperti actinorhodin,
tetracenomycin dan doxorubicin.

Dinamik model hipotetis dari aromatic polyketide synthase

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 17

Asetat-Malonat : Poliketida

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 18

Asetat-Malonat : Poliketida

Type III polyketide synthases

à bertanggungjawab terhadap sintesis khalkon dan stilben dalam tanaman serta polyhidroksi fenol
dalam bakteria. Chalcone synthase adalah protein kecil dengan rantai polipetida tunggal dan terlibat
dalam biosintesis prekursor untuk flavonoid

à Tidak seperti PKSs lainnya, protein ini

tidak memiliki lengan phosphopantetheinyl
(P-Pant) dimana rantai poliketida yang
sedang memanjang terikat

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 19

 Asetat-Malonat : Poliketida
Contoh : Biosintesis toksin Patulin dari asam 6-metil salisilat

3/25/17 Kimia Bahan Alam : Chaidir 20

Asetat-Malonat : Poliketida
The linker hypothesis (diajukan oleh Gokhale et al., Science, 2000)

Hipotesis : linker, yang didefinisikan sebagai rantai asam amino yang menghubungkan berbagai domain
dalam modular polyketide synthase, memainkan peran sangat penting dalam membentuk struktur dan
fungsi protein multimodular tersebut. Diyakini bahwa dynamic linkers tersebut membangun komunikasi
melalui kontrol terhadap pergerakan berbagai domain.
Terdapat dua jenis lingker :
1.  intra-polypeptide linkers yang menghubungkan secara kovalen modul-modul yang berhubungan
contoh : antara modul 1 dan 2 dari DEBS)
2. inter-polypeptide linkers : linkers antara modul yang muncul dengan 2 polipeptida yang berbeda
contoh : antara modul 2 dan 3 dari DBES).

Kimia Bahan Alam : Chaidir 21