Susana linden Poliketida

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 1

Poliketida
Poliketida berasal dari kata ‘poli’ = banyak dan
‘ketida’ menunjukkan adanya gugus ‘ketida’.

Senyawa Poliketida memiliki pola berulang dari

gugus ‘ketida’, yaitu gugus –[CH2CO]n- dalam
rangkaian strukturnya.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 2

Struktur Poliketida
Poliketida merupakan senyawa metabolit sekunder
yang mengandung struktur dasar poliketon,
beberapa gugus karbonil dan gugus metilen yang
tersusun secara selang seling (beta-poliketon).

Kebanyakan senyawa metabolit sekunder poliketida

sudah mengalami modifikasi reduksi gugus
ketonnya.

Poliketida mewakili kelas bahan alam terbesar dan

paling beragam dalam struktur dan fungsi.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 3

Struktur poliketida
Senyawa poliketida memiliki struktur ‘ketida’ atau
‘poli-beta-keto’, yaitu
CH3[CH2CO]nCOOH

Poliketida = alkan poli-on = polialkanon (IUPAC)

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 4

Struktur poliketida

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 5

Biosintesis poliketida
Birch dan Donovan (1953), mencetuskan
biosintesis baru untuk poliketida yang
menggunakan mekanisme serupa dengan
mekanisme biosintesis asam lemak.
Disebut sebagai hipotesis poliasetat.
Hipotesis poliasetat = poliketida dibentuk dari
hubungan kepala ke ekor unit asetat, yang
kemudian diikuti oleh siklisasi dengan reaksi
aldol atau dengan asilasi fenol.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 6

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 7
Biosintesis poliketida
Biosintesis poliketida dimulai dari terjadinya
reaksi kondensasi sebuah unit starter, yaitu asetil
CoA atau propionil CoA, dengan sebuah
penyambung, pada umumnya malonik CoA atau
metil malonil CoA, dilanjutkan dengan reaksi
dekarbosilasi unit penyambung.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 8

Unit starter
Asetil CoA

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 9

Unit starter
Propionil CoA

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 10

Unit penyambung
Malonik CoA

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 11

Unit penyambung
Metil malonil CoA

19

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 12

Reaksi dekarbosilasi

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 13

Biosintesis poliketida
Kondensasi dekarbosilatif berulang menghasilkan
pemanjangan rantai karbon poliketida, dan
modifikasi tambahan seperti ketoreduksi,
dehidratasi dan enoilreduksi juga dapat terjadi.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 14

Biosintesis poliketida
Biosintesis poliketida dikatalisis oleh enzim yang
disebut polyketide sintase (PKS).

Rantai karbon dari poliketida dibentuk melalui

kondensasi decarboxylative bertahap unit asil-
thioester menggunakan kelompok terkoordinasi
PKS.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 15

Biosintesis poliketida
Gen yang mengkode PKS biasanya bergerombol
dengan unsur-unsur tambahan dan peraturannya
pada genom.

Berdasarkan perbedaan ini, produknya

diklasifikasikan ke dalam 3 type tergantung dari
organisasi domainnya.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 16

Klasifikasi genom dan hasil produk
dalam biosintesis poliketida
1. Type 1
2. Type 2
3. Type 3

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 17

Sintase poliketida type 1
PKS type 1 = enzim multifungsi yang
diorganisasikan kedalam modul – modul, yang
masing masing memiliki satu set yang berbeda.

Kegiatan Modul ini bertindak secara non-iteratif

yang bertanggung jawab atas siklus pemanjangan
rantai poliketida.

Contoh sintase 6-deoksieritromisin B (DEBS)

untuk biosintesis poliketida tereduksi (makrolida)

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 18

Sintase Poliketida type 1
PKS 1 adalah jalur perakitan yang mensintesis
produk alami poliketida tulang punggung karbon.
→ yang merupakan sepertiga dari obat-obatan
saat ini.

PKS 1 bekerja seperti ‘conveyer belt (ban berjalan)’

melakukan pemanjangan modifikasi dan
penghentian rantai poliketida.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 19

Sintase poliketida type 1
Biasanya sistem ini terdiri dari domain
asiltransferase (AT), protein pembawa asil (ACP),
ketosintase (KS), ‘tailoring domain’ (TD), dan
tioesterase (TE)

Domain memiliki fungsi katalitik tertentu, tetapi

dengan blok pembangun (block builder) adalah
monomer asil CoAthioester (malonyl CoA,
methylmolonyl CoA).

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 20

Sintase poliketida type 1
Asiltransferase domain (AT)
Domain AT (acyltransferase) bertindak sebagai
penjaga gerbang untuk pemilihan substrat asil-
CoA ttt (pada umumnya malonil-CoA,
metilmalonil-CoA) untuk kemudian digabungkan
dan ditransferke grup thiol dari lengan
pantetheinyl pada domain ACP.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 21

Sintase poliketida type 1
Domain ACP
Domain ACP merupakan tempat dimana
monomer dan unit asil perantara ditambatkan
secara kovalen selama proses perpanjangan.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 22

Sintase poliketida type 1
Domain KS
Domain KS merupakan domain yang
mengkatalisis reaksi kondensasi dan
pembentukan ikatan karbon-karbon,
menghasilkan penambahan bersih 2 karbon (unit
malonil sebagai substrat) atau 3 karbon (unit
metilmolonil sebagai substrat) → menumbuhkan
intermediet asil.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 23

Reaksi umum untuk ketoacyl synthases (KS)

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 24

Sintase poliketide type 1
TD
TD yang memperkenalkan keragaman melalui
modifikasi kimiawi poliketide.
PKS type 1 dapat berisi tiga domain TD meliputi
ketoreduktase (KR), dehidratase (DH),
enoylreductase (ER) yang biasanya berfungsi
dalam urutan KR-DH-ER.
Domain TD memodifikasi produk yang dilepaskan
melalui berbagai reaksi seperti oksidasi,
glikosilasi, asilasi atau alkilasi.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 25

Sintase poliketide type 1
Tailoring domain (TD)
Domain KR mereduksi zat antara ᵝ-ketoasil yang
dihasilkan dari kondensasi KetoSintetase (KS)
untuk menghasilkan ᵝ-hidroksiasil.

Domain DH mengkatalisis dehidrasi menjadi ᵅ,ᵝ-

enoyl.

Domain ER mereduksi zat antara menjadi asil

jenuh.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 26

Jalur perakitan poliketide sintesis type 1

Salah satu contoh senyawa poliketida yang paling

banyak di pelajari jalur perakitannya adalah
eritromisin.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 27

Type I

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 28

Type II
Kompleks multienzim yang membawa satu set
aktivitas secara iteratif (keterulangan).

PKS tipe I dan II menggunakan protein pembawa asil

(ACP) untuk mengaktifkan asil CoA substrat dan
untuk menyalurkan intermediet poliketida.

PKS untuk biosintesis poliketida aromatik (sering

polisiklik)

Contoh tetracenomycin C

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 29

Type III
Dikenal sebagai Chalcone synthase, merupakan
enzim homodimerik yang pada dasarnya adalah
enzim kondensasi yang bekerja secara berulang.

Type III PKS tidak menggunakan domain ACP,

tetapi bertindak langsung pada asil CoA substrat.

Contoh sintase untuk biosintesis poli-aromatik

ketida (sering monosiklik atau bisiklik), seperti
flavolin

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 30

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 31
pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 32
pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 33
PKS
Meskipun secara struktural dan mekanisme
berbeda, semua type PKS melakukan biosintesis
poliketida dengan kondensasi dekarbosilatif
sekuensial dari prekusor asil CoA, dan domain KS
(ketoacyl synthase) (untuk PKS type I) atau
subunit (untuk PKS unit II dan III) mengkatalisis
langkah pembentukan ikatan C-C

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 34

Biosintesis poliketida
Pembentukan rantai poli – beta –keto
digambarkan sebagai reaksi ‘Claisen’

Proses perpanjangan biosintesis terjadi pada C2

poliketida dan berlangsung secara kondensasi
Claisen.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 35

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 36
Reaksi Claisen pada asetil CoA

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 37

Reaksi Claisen pada malonil CoA

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 38

Distribusi poliketida
Sebagian besar poliketida diproduksi oleh
mikroba (bakteri dan fungi).
Poliketida dan turunannya juga ditemukan di
makhluk hidup seperti tumbuhan (dalam bentuk
flavonoid), serangga (seperti
hydroxyacetophenones), moluska (seperti
haminol), spons (seperti mycothiazole), alga
(seperti bromoallene acetogenins), lumut kerak
(contoh asam usnat) dan crinoid (contoh
polyhydroxyanthraquinone).

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 39

Mycothiazole
Senyawa poliketida yang terkandung dalam
sponge

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 40

Klasifikasi poliketida
Secara keseluruhan, poliketida mewakili kelas
fitokimia bahan alam yang terbesar dan paling
beragam baik dalam struktur dan fungsi.

Karena keanekaragaman yang bervariasi ini,

skema klasifikasi terpadu untuk senyawa
poliketida belum terbentuk.

OKI, Senyawa poliketida diklasifikasikan

berdasarkan fitur struktural umum.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 41

Klasifikasi poliketida
Diklasifikasi berdasarkan struktural umum
Perbedaan utama dari struktural senyawa
poliketida:
1. Rantai poliketon yang tidak tereduksi yang
sebagian besar aromatik
2. Keberadaan gugus karbonil.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 42

Klasifikasi poliketida:
Secara umum di bagi menjadi 2 golongan:
1. Poliketida aromatik (terdiri dari satu sampai
enam cincin aromatik) dan
2. Poliketida kompleks (terdiri dari makrolida dan
ansamisin yang memiliki cincin lakton atau
laktam, poliena dan polieter).

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 43

Klasifikasi poliketida aromatik:
Poliketida aromatik berdasarkan pola strukturnya
yang berkaitan dengan jalur biogenesisnya
dibagi menjadi 5 golongan:

1. Turunan asilfloroglusinol
2. Turunan kromon
3. Turunan benzokuinon
4. Turunan naftakuinon
5. Turunan antrakuinon

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 44

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 45
Fungsi poliketida
Poliketida penting dalam dunia farmasi
Terkenal dengan aktifitas biologis sebagai
antibiotik dan agen terapi baru lainnya.

Dari senyawa poliketida yang telah teridentifikasi,

sekitar 1% atau 5000-10.000 poliketida telah
diketahui memiliki aktivitas biologis dan sekitar
205 diantaranya diproduksi secara masal oleh
industry farmasi.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 46

Fungsi poliketida dan turunannya
A. Antibiotik:
1. Golongan makrolida Contoh: erythromisin,
azithromisin, klaritromisin, roksithromisin,
2. Golongan ketolida, contoh: telitromisin
3. Golongan tetrasiklin contoh tetracycline,
doksisiklin, oksitetrasiklin dan klortetrasiklin.
B. Antijamur, contoh: amfoterisin
C. Antikanker, contoh doxorubicin, epotilon.
D. Agen hypocholesterol, contoh lovastatin
E. Immunosuppressant contoh rapamycin.

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 47

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 48
 terima kasih

pertemuan 9 s.Linden 2020 fitokimia 10/21/2020 49