Turunan Asam Shikimat

Interrelasi antara metabolisme primer dan sekunder

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 1

Chaidir
Turunan Asam Shikimat

•  Beberapa kelompok senyawa turunan asam shikimat

–  Flavonoid – Senyawa warna larut air
–  Anthocyanidin – Senyawa warna larut air
–  Coumarin - antikoagulan
–  Lignan – senyawa anti kanker
–  Tannin – dalam teh hijau

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 2

Chaidir
Turunan Asam Shikimat
- Jalur shikimat ditemukan lebih dari 50 tahun
yang lalu.
- Produk akhirnya (end-products) : fenilalanin,
tyrosin, dan tryptophan
- Merupakan jalur pembentuk senyawa
benzenoid (senyawa aromatik), selain jalur
asetat-malonat
-  asam shikimat pertama diisolasi dari
tanaman jepang Illicium anisatum (japanese
ashikimi / star anise)
-  Jalur shikimat awalnya dielusidasi melalui
studi pada E.Coli, meskipun saat ini diketahui
juga terdapat dlm tanaman.
-  Prazat : erytrosa-4-fosfat dan
fosfoenolpiruvat (PEP) yg merupakan
metabolit primer dari glukosa-6-fosfat melalui
siklus oksidatif pentosa fosfat dan glikolisis

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 3

Chaidir
Turunan Asam Shikimat

Pembentukan asam shikimat

-  Prazat : erytrosa-4-fosfat dan
fosfoenolpiruvat (PEP) yg merupakan
metabolit primer dari glukosa-6-fosfat melalui
siklus oksidatif pentosa fosfat dan glikolisis
-  Melalui reaksi aldolase kedua prazat
membentuk asam 3-deoksi-D-arabino-
heptulosinat -7-fosfat (DAHP), dikatalisis oleh
fosfo-2-okso-3-deoksiheptonat aldolase.
-  Kemudian siklisasi DAHP membentuk asam
3-dehidrokuinat, dengan enzim 3-dehidro-
kuinat sintase dan kofaktor Co(II) dan NAD
à reaksi redoks
-  Selanjutnya asam dehidrokuinat dapat
dikonversi menjadi asam 3-dehidroshikimat
atau menjadi asam kuinat.
-  Asam dehidroshikimat selanjutnya dapat
membentuk asam shikimat atau asam
protokatekuat. Dikatalisis oleh enzim
bifungsional : 3-dehidrokuinat hidratase/
shikimat dehidrogenase

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 4

Chaidir
Turunan Asam Shikimat

Shikimic Acid Pathway

Phosphenolpyruvate
CO2H
OP CO2H CO2H
CH2 O OH
CH2 CH
+ HO HO
CHO OH OH
OH OH OH
OH OP OP
OP
Erythrose-4-phosphate "Arabino" 7-phosphate

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 5

Chaidir
Turunan Asam Shikimat

CO2H CO2H
HO CO2H
OH
CH
HO O OH O OH
-H20
OH OH OH
OH
5-Dehydro- 5-Dehydro
OP quinic Acid shikimic acid

CO2H CO2H CO2H

O OH HO OH PO OH
OH OH OH
5-Dehydro
shikimic acid Shikimic acid 5-Phospho-
Shikimic acid
4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 6
Chaidir
Turunan Asam Shikimat

Phosphenolpyruvate
CO2H
OP O O
CH2 CO2H CO2H
+ HO2C
-H2O -H2O
CO2H
-CO2
OH
Phenyl-
PO OH pyruvic Acid
Prephenic Acid
OH

O NH2
NH2
CO2H CO2H
CO2H

OH
Phenyl-
pyruvic Acid L-Phenylalanine L-Tyrosine

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 7

Chaidir
Turunan Asam Shikimat

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 8

Chaidir
Turunan Asam Shikimat
The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart
your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.

Pembentukan asam chorismat

-  Asam shikimat di fosforilasi dengan enzym
shikimat kinase, menjadi asam shikimat-5-
fosfat.
-  Penambahan PEP membentuk asam 3-
enolpyruvylshikimat-5-fosfat (EPSP). Dikatalis
oleh enzym enolpyruvylshikimat fosfat sintase
-  Dengan bantuan chorismate synthase
terbentuk asam chorismat.
-  Merupakan titik percabangan dalam jalur asam
shikimat kearah 5 tipe konvesi yang berbeda
chorismic (greek) : separate
Lima konversi tersebut :
1. Tryptophan
2. Tyrosin
3. Fenil alanin
4. PABA
5. Asam benzoat

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 9

Chaidir
Asam Shikimat : Fenilalanin & Tyrosin
The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 10

Chaidir
Asam Shikimat : Fenilalanin & Tyrosin

Tyrosin dan Fenilalanin

- Chorismat mutase mengkatalisis pembentukan asam
prefenat, yang selanjutnya dapat terus ke biosintesis
tyrosin (Tyr) atau fenilalanin (Phe)
à Inhibisi : end-product feedback inhibition, baik oleh Tyr
maupun Phe
- Biosintesis Tyr dan Phe terpisah, meskipun tanaman
memiliki enzym yang menghidroksilasi Phe menjadi Tyr
(spt pada hewan).
- Pada pembentukan Tyr, asam prefenat diaromatisasi
menjadi asam 4-hidroksifenil pyruvat (enzym : prefenat
dehidrogenase), kemudian diikuti transaminasi (enzym
tyrosine aminotransferase.
à Pada blue-green algae reaksi transaminasi lebih
dahulu kemudian dikuti aromatisasi (jalur ini lebih primitif)
- Pada pembentukan Phe, melibatkan juga aromatisasi
menjadi asam fenilpyruvat (enzym : prefenat dehidratase)
dan transaminase (enzym : fenilalanin aminotransferase)

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 11

Chaidir
Asam Shikimat : Asam Benzoat

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 12

Chaidir
 Asam Shikimat : Tryptophan
Tryptophan
- Anthranilat syntase mengkatalisis
reaksi kompleks transfer nitrogen
glutamin ke C-2 asam chorismat
dan eliminasi rantai samping
pyruvyl membentuk asam
anthranilat
à inhibisi : end-product inhibition
oleh tryptophan.
- Anthranilat fosforibosyltransferase
dan fosforibosylanthranilat
isomerase mengkatalisis pe+an
gugus ribosil dan isomerasi.
- Pembentukan cicin indol dikatalisis
oleh indollyglyserol fosfat synthase
- Reaksi akhir pembentukan
tryptophan dikatalisis oleh
tryptophan synthase (terdiri dari 2
komponen :
α : mengkatalisis disosiasi
glyserolfosfat
β : kondesasi langsung indol dengan
serin

à Prazat alkaloid indol dan hormon

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 13
tanaman IAA
Chaidir
Asam Shikimat : Tryptophan
CH2CH(NH2)CH2OOH

Biosintesis IAA
tryptophan
- IAA (indole-3-acetic acid) merupakan Auksin N
H
(hormon tanaman) terpenting dalam
tanaman à geo- dan fototropism, CH2COCOOH CH2CH2NH2
pembelahan sel, pembentukan akar dan
tunas apikal.
N
- Disintesis paling tinggi dijaringan daun muda H
N
tryptamine
H
- Dalam tanaman IAA berkonjugasi dengan
indolylpyruvic acid
glukosa dan gula lainnya, serta asam CH2CHO
aspartat dan glutamat à cara penyimpanan
- Dibiosintesis dari trytophan melalui dua
N
jalur : H
1. jalur asam indolylpyruvat, dengan enzym indolylacetaldehyde
CH2COOH
tryptophan transaminase
2. jalur tryptamine, dengan enzym CH2CN
N
tryptophan dekarboksilase H
- Kedua jalur menghasilkan indolylasetaldehid indole-3acetic acid, IAA
N
yang dioksidase (enzym indolylasetaldehid H
dehidrogenase) membentuk IAA\ CH2
- Dalam Cruciferae terdapat jalur ketiga dgn ndolylacetonitrile

mensitesis indolylglucosinolat, dimana

N O
indolylasetonitril dirubah menjadi IAA H methyleneoxindole
- IAA dihancurkan melalui oksidasi menjadi
metilenoksindol dan produk lain

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 14

Chaidir
Asam Shikimat : PABA & Asam Folat

PABA dan Asam Folat

- Asam p-aminobenzoat dibentuk
langsung dari asam
chorismat, dimana
nitrogen diperoleh dari
glutamin
- PABA merupakan
komponen penting dari
tetrahidrofolat atau
coenzym F
(asam folat)
- Asam folat pertama kali
disiolasi dari daun dan merupakan
nutrisi esensial bagi hewan
- Coenzym F terdapat disemua
makhluk hidup

à pada bakteria PABA

merupakan faktor
pertumbuhan
à antimetabolit sulfonamid

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 15

Chaidir
Asam Shikimat : Phenylpropanoids
Turunan Asam Sinamat
à  Asam sinamat merupakan prazat penting dari senyawa-senyawa fenolik
à  Asam sinamat dibentuk dari fenilalanin dengan bantuan enzym PAL (phenylalanine ammonia-lyase)
à  Turunan asam sinamat merupakan intermediat penting, dikenal sebagai fenilpropan (C6-C3)

COOH COOH COOH

NH2
HO
phenilalanin cinnamic acid p-coumaric acid

H3CO COOH COOH

HO

HO HO
ferulic acid caffeic acid

H3CO COOH COOH

H3CO

HO HO
OH sinapic acid
OCH3
5-hydroxyferulic acid

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 16

Chaidir
Asam Shikimat : Phenylpropanoids

à Kecuali pada Graminae dan Compositae, Tyr bukan merupakan prazat utama untuk p-coumaric acid.
à  PAL mengkatalisis deaminasi Phe dan Tyr (Graminae), menghasilkan trans-cinnamic acid
à  PAL eksis dalam bentuk isozyme, yang masing-masing dihambat oleh senyawa fenol yang khas.
à Hidroksilasi dikatalisis oleh enzym multifungsi oksigenase yang menggunakan oksigen molekular
à  Metilasi dikatalisis oleh metiltransferase dengan spesifisitas subtrat
tinggi. Tiap tanaman mengandung beberapa metiltransferase yang
berbeda-beda
Ex : Glycine max Cell Suspension Culture
mengandung 2 metiltransferase, satu untuk metilasi cafeat dan
5-hidroksi ferulat, lainnya untuk flavonoid, luteolin dan quesetin

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 17

Chaidir
Asam Shikimat : Phenylpropanoids H3CO COOH H3CO CH2OH

coniferin
O O
Glucose Glucose

glucoferulic acid CH2

H3CO

- Turunan asam sinamat dapat ditemukan dalam HO

bentuk bebas atau teresterifikasi, misalnya eugenol

dengan glukosa, asam kuinat dan choline

(sinapine) CH3

à cara untuk detoksifikasi dan penyimpanan. H3CO anethole

Terjadi bila kultur sel tanaman diberikan asam

bebasnya H3CO
CH2

Ex : eugenol (allylphenol) terbukti disintesis dari O

myristicin
glucoferulic acid dalam Ocimum basilicum O

(Labiatea).
H3CO CH3
anethole (propenyl derivate) dari Pimpinella
anisum dan Foeniculum vulgare (Umbelliferae) O
isomyristicin
O
Myrsiticin dan isomyristicin terdapat bersama
dalam Myristica fragrans (Myristicaceae)

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 18

Chaidir
 Shikimic Acid Natural Products
CH2 CH3

Eugenol Anethole
CH3O
OH OMe

CHO
CO2CH3
OH

Cinnamaldehyde Methyl Salicylate

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 19
Chaidir
 Shikimic Acid Flavones
OH

HO O HO O

OH O OH O
OH
A Flavone An Isoflavone

OH
+
HO O
An Anthocyanidin
OH
OH
4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 20
Chaidir
 Shikimic Acid Coumarin Products

O O HO O O

Coumarin O 7-Hydroxycoumarin
"Umbelliferone"
ONa CH3

O O

Warfarin Sodium

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 21

Chaidir
 Shikimic Acid Lignins
HO2C OH OH
Catechol
Gallic Acid
OH OH
OH OH
OH
OH
O HO O
OH
O
O OH
OH
O
OH O
HO
MeO OMe OH
OH OH
Podophyllotoxin Procyanidin B-1
(A Lignan) A
(a synthetic
condensedLignan
Tannin)
4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 22
Chaidir
Asam Shikimat : LIGNIN & LIGNAN
LIGNIN dan LIGNAN
- Lignin : komponen utama kerangka dinding sel sekunder tanaman (pada
tanaman tua). Merupakan polimer turunan asam sinamat
- Lignin dibentuk melalui penggabungan oksidatif dari monomer hydroxy-
cinnamyl alcohol dengan enzym peroxidase
Monomer penting :
1.  p-coumaryl alcohol
2.  coniferyl alcohol
3.  synapyl alcohol

Tiap tanaman berbeda

komposisi monomernya
Gymnospermae : 2
Dicotyledon : 2+3
Monocotyl : 1+2+3
Lignan : dimer dari
hydroxycinnamyl
alcohol

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 23

Chaidir
 Asam Shikimat : LIGNIN & LIGNAN
Tahapan reaksi dalam penggabungan oksidatif

Cinnamyl alcohol
derivate
Cinnamate derivate

Tahap 1 : reduksi dengan HSCoA

dan NADPH
Tahap 2 : pembentukan radikal
dengan peroksidase
Tahap 3 : delokalisasi e
menghasilkan berbagai posisi e
bebas pada orto atau para
Penggabungan dua molekul
dengan berbagai posisi e bebas
menghasil ikatan eter dan
beragam ikatan C-C pada posisi
orto atau para

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 24

Chaidir
Jalur Biosintesis Asam Shikimat

Pembentukan lignin
- Polimerisasi cinnamyl alcohol
- Proses dimulai dengan oksidasi oleh hidrogen
peroxide (enzym peroxidase) menghasilkan 4
type radikal bebas
- Polimerisasi non enzimatik menghasilkan
berbagai bentuk molekul lignin
- Penggabungan dgn cinnamyl alcohol derivate
menyebabkan e bebas terdelokalisasi ke rantai
samping. Serangan Nukleofilik menghasilkan
ikatan B-arylether (50-70%)
- Penggabungan dua radikal menghasilkan ikatan
phenylcoumaran dan resinol.
- Penggabungan dua radikal menghasilkan dimer
yang tidak stabil, yang dapat bereasi dengan
anion (sisa asam amino pada protein, etc) atau
radikal bebas lainnya

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 25

Chaidir
 Asam Shikimat : LIGNIN & LIGNAN

LIGNAN
- Penggabungan dua phenypropane pada karbon
pusat pada rantai samping à lignan
- Tipe penggabungan B-arylether dan
phenylcoumaran à neolignan
- Dimer dapat mengalami siklisasi lebih lanjut dan
modifikasi lain menghasilkan berbagai struktur
lignan yang khas
Ex : podophyllotoxin dari Podophyllum spp
(Berberidaceae)
à dari conyferil alcohol

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 26

Chaidir
Asam Shikimat : Asam Benzoat

TURUNAN ASAM BENZOAT (dari C6C3)

- Selain melalui tahap awal jalur biosintesis shikimat (mis asam 4 –hidroksibenzoat dan asam galat),
turunan asam benzoat dapat dihasilkan dari senyawa C6C3 dimana terjadi pemecahan pada
posisi ikatan rangkap. Dua jalur yang mungkin : mirip B-oksidasi dan hidroksilasi langsung ikatan
rangkap
à asam 4-kumarat sbg prazat asam 4-hidroksibenzoat dan asam ferulat prazat asam vanilat

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 27

Chaidir
Asam Shikimat : Asam Benzoat

COOH H3CO COOH

HO COOH HO COOH
H3CO COOH

HO HO HO
HO sinapic acid
p-coumaric acid HO ferulic acid OCH3
protocatechuic acid galic acid OH

COOH H3CO COOH H3CO COOH

COOH HO HO
HO syringic acid
vanilic acid
4-hydroxybenzoic acid OCH3
OH

o-coumaric acid CHO COOH CH2OH

OH OGlu OGlu

salicylaldehyde helicin salicin

COOH

benzoic acid

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 28

Chaidir
Asam Shikimat : TANINS

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 29

Chaidir
Asam Shikimat : Fenilpropena

FENILPROPENA
- Selain untuk biosintesis lignin dan lignan,
rangkaian reduktif juga menghasilkan senyawa
turunan fenilpropena
- Variasi rantai samping terletak pada lokasi
ikatan rangkap akibat adanya resonansi kation
alilik

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 30

Chaidir
Asam Shikimat : Fenilpropena

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 31

Chaidir
Asam Shikimat : Fenilpropena

4/1/17 Biosintesis Metabolit Sekunder : 32

Chaidir