REFERAT ILMU FARMASI

” Farmakokinetik dan Obat-Obatan Interaksi Ivermectin

Pada Nyamuk Aedes aegypti”

Nama Anggota : 1. Luqyana Barda (19820093)

2. Maria Fransiska (19820096)

FAKULTAS KEDOKTERAN HEWAN

UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA
TAHUN 2021
 ABSTRAK

Nyamuk adalah vektor penyakit utama seperti demam berdarah dan malaria. Demam berdarah
adalah penyakit virus yang ditularkan oleh nyamuk paling cepat menyebar selama 50 tahun
terakhir, dengan peningkatan 30 kali lipat dalam insiden global. Pengendalian vektor demam
berdarah adalah komponen kunci untuk strategi pengendalian demam berdarah, karena tidak
ada vaksin atau obat yang benar-benar efektif belum tersedia. Dalam rangka menghambat
kemajuan melawan malaria, resistensi nyamuk terhadap insektisida, dan residu transmisi,
pemberian obat massal (MDA) ivermectin, suatu endektosida yang digunakan untuk penyakit
tropis yang terabaikan (NTDs), telah muncul sebagai metode pengendalian vektor
komplementer yang menjanjikan.Pemberian obat massal endektosida pada manusia dan
ternak merupakan pelengkap yang menjanjikan pendekatan untuk tindakan pengendalian
vektor berbasis insektisida saat ini. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membangun model
serangga untuk studi interaksi farmakokinetik dan obat-obat untuk dikembangkan
endectocides berkelanjutan untuk pengendalian vektor. Nyamuk Aedes aegypti betina diberi
makan dengan darah manusia yang mengandung ivermectin saja atau ivermectin dalam
kombinasi dengan keto conazole, rifampicin, ritonavir, atau piperonyl butoxide. n ringkasan,
penelitian ini menunjukkan bahwa farmakokinetik obat dapat diselidiki dan dimodulasi dalam
Ae. model hewan aegypti. Ini dapat membantu dalam pengembangan intervensi pengendalian
vektor baru dan memajukan pemahaman kita tentang toksikologi pada arthropoda.

Kata Kunci: Nyamuk, Aedes aegypti, ivermectin.

 BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Strategi pencegahan melibatkan penggunaan insektisida, bagaimanapun telah menyebabkan

munculnya nyamuk resisten. Kami fokus pada ivermectin, yang beracun bagi nyamuk, dan beberapa
obat yang mengganggu enzim metabolisme obat. Kami menunjukkan bahwa paparan obat-obatan
dapat ditentukan secara tepat pada masing-masing nyamuk dan bahwa obat berinteraksi satu sama
lain dengan cara yang sama seperti yang diamati pada vertebrata. Dalam hal ini, kami dapat
meningkatkan paparan dan toksisitas nyamuk ivermectin dengan pemberian bersama ritonavir,
penghambat spektrum luas dari enzim metabolisme obat. Asupan obat tambahan untuk gangguan
penyerta mungkin dampak kemanjuran dan keamanan intervensi melalui interaksi obat-obat di host
dan nyamuk. Tuberkulosis dan HIV/AIDS menghadirkan tantangan terbesar, sebagaimana adanya
secara luas ko-endemik dengan penyakit yang ditularkan oleh nyamuk. Meningkatnya ketersediaan
perawatan medis menghasilkan bagian yang cukup besar dari populasi target manusia yang menerima
obat yang mungkin menyebabkan interaksi obat-obat yang relevan.

1.2 Tujuan

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membangun model serangga untuk studi interaksi
farmakokinetik dan obat-obat untuk dikembangkan endectocides berkelanjutan untuk pengendalian
vektor. Nyamuk Aedes aegypti betina diberi makan dengan darah manusia yang mengandung
ivermectin saja atau ivermectin dalam kombinasi dengan ketoconazole, rifampicin, ritonavir, atau
piperonyl butoxide. Konsentrasi obat dikuantifikasi oleh LC-MS/MS pada titik waktu tertentu setelah
menyusui. Parameter farmakokinetik primer dan tingkat interaksi obat-obat dihitung dengan
pemodelan farmakologis.
 BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Nyamuk
Nyamuk adalah vektor penyakit utama seperti demam berdarah dan malaria. Nyamuk
bertanggung jawab atas transmisi patogen, yang menyebabkan penyakit yang penting kesehatan
utama seperti demam berdarah dan malaria. Namun, pengobatan bersama dapat memengaruhi
efektivitas kampanye pemberian obat massal dengan mengubah disposisi obat tidak hanya dalam
mengobati manusia tetapi juga pada nyamuk. Investigasi PK pada nyamuk, oleh karena itu, tidak hanya
penting untuk menyelidiki interaksi obat-obat antagonis atau sinergis, tetapi juga untuk
mengoptimalkan senyawa timbal dan menentukan perbedaan spesies atau populasi tertentu. Kita
studi menunjukkan bahwa PK molekul kecil dapat dinilai pada nyamuk penghisap darah dan
mengungkapkan bahwa setiap senyawa yang diselidiki menunjukkan karakteristik kinetik yang unik.
Selanjutnya, kami menunjukkan bahwa disposisi ivermectin dapat dimodulasi oleh pengobatan
bersama ritonavir, sehingga meningkatkan aktivitas nyamuk.
Prasyarat pertama untuk mewujudkan investigasi PK pada nyamuk adalah volume yang konsisten dari
darah tertelan di seluruh individu untuk memungkinkan dosis yang tepat.
Pemeliharaan Nyamuk
Ae. aegypti strain Rockefeller dipelihara pada suhu konstan (27˚ C ± 2˚ C) dan kondisi kelembaban
(70% ± 10%), dan pada siklus gelap terang 12:12 jam. Nyamuk betina dan jantan disimpan dalam
kandang yang sama untuk memungkinkan terjadinya perkawinan. Betina diberi makan membrane
seminggu sekali dengan darah babi segar yang diterima dari rumah potong hewan setempat.

2.2 Ivermectin
Menurut Batram B.Katzung dalam buku Basic Clinical & Clinical Pharmacology Ivermectin adalah
obat pilihan pada strongyloidiasis dan onchocerciasis. Ini juga merupakan obat alternatif untuk
sejumlah infeksi cacing lainnya.

Farmakologi Dasar

Ivermectin, lakton makrosiklik semisintetik yang berasal dari tanah actinomycete Streptomyces
avermitilis, adalah campuran avermec timah B1a dan B1b. Ivermectin hanya tersedia untuk
pemberian oral pada manusia. Obat ini cepat diserap, mencapai maksimum konsentrasi plasma 4
jam setelah dosis 12 mg. Ivermectin memiliki distribusi jaringan yang luas dan volume distribusi
sekitar 50 L. Waktu paruhnya sekitar 16 jam. Ekskresi obat dan fungsinya metabolit hampir secara
eksklusif dalam tinja.

Ivermectin tampaknya melumpuhkan nematoda dan artropoda dengan mengintensifkan transmisi -

aminobutyric acid (GABA) yang dimediasi sinyal pada saraf perifer. Pada onchocerciasis, ivermectin
adalah filaricidal mikro. Itu tidak secara efektif membunuh cacing dewasa tetapi memblokir pelepasan
mikrofilaria selama beberapa bulan setelah terapi. Setelah satu dosis standar, mikrofilaria di kulit
berkurang dengan cepat dalam waktu 2-3 hari, tetap rendah selama berbulan-bulan, dan kemudian
meningkat secara bertahap; mikrofilaria di bilik mata depan berkurang secara perlahan bulan,
akhirnya jelas, dan kemudian secara bertahap kembali. Dengan berulang-ulang dosis ivermectin, obat
tersebut tampaknya memiliki aksi icidal makrofilar tingkat rendah dan secara permanen mengurangi
produksi mikrofilaria.

Penggunaan Klinis

1. Onchocerciasis—Pengobatannya dengan dosis oral tunggal ivermectin, 150 mcg/kg, dengan air saat
perut kosong. Dosis diulang; rejimen bervariasi dari bulanan hingga lebih jarang (setiap 6-12 bulan)
jadwal pemberian dosis. Setelah terapi akut, pengobatan diulang pada interval 12 bulan sampai
dewasa cacing mati, yang mungkin memakan waktu 10 tahun atau lebih. Dengan yang pertama
pengobatan saja, pasien dengan mikrofilaria di kornea atau bilik mata depan dapat diobati dengan
kortikosteroid untuk menghindari reaksi inflamasi mata.
Ivermectin juga sekarang memainkan peran kunci dalam pengendalian onchocerciasis. Perawatan
massal tahunan telah menyebabkan pengurangan besar dalam penyakit penularan. Namun, bukti
respons yang berkurang setelah pemberian massal ivermectin telah menimbulkan kekhawatiran
mengenai pemilihan parasit yang resistan terhadap obat.

2. Strongyloidiasis—Pengobatan terdiri dari 200 mcg/kg sekali setiap hari selama 2 hari. Pada pasien
imunosupresi dengan infeksi diseminata, pengobatan berulang sering diperlukan, dan
menyembuhkan mungkin tidak mungkin. Dalam hal ini, terapi supresif—yaitu, sekali bulanan—
semoga membantu.

3. Parasit lain—Ivermectin mengurangi mikrofilaria di Infeksi B malayi dan M ozzardi tetapi tidak pada
infeksi M perstans. Ini telah digunakan dengan dietilkarbamazin dan albendazole untuk pengendalian
W bancrofti, tetapi tidak membunuh cacing dewasa. Pada loiasis, meskipun obat mengurangi
konsentrasi mikrofilaria, kadang-kadang dapat menyebabkan reaksi yang parah dan tampaknya lebih
berbahaya dalam hal ini daripada dietilkarbamazin. Ivermectin juga efektif dalam mengendalikan
kudis, kutu, dan larva kulit migrans dan dalam menghilangkan sebagian besar cacing ascarid.

2.3 Interaksi Obat Ivermectin di Nyamuk Aedes Aegypti

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan penyakit yang ditularkan melalui vektor menjadi
penyebab lebih banyak dari 17% dari semua penyakit menular. Arthropoda seperti nyamuk, lalat pasir,
dan kutu adalah bisa dibilang vektor penyakit yang paling penting. Nyamuk khususnya menularkan
penyakit yang merupakan ancaman utama bagi kesehatan global. Pada tahun 2018 saja, nyamuk
Anopheles diperkirakan menyebabkan 228 juta kasus malaria yang mengakibatkan 405.000 kematian.
Dengan penyebaran global yang sangat vektor perkotaan yang efisien Aedes aegypti, peningkatan
perjalanan internasional, dan perubahan iklim, virus yang ditularkan melalui arthropoda (arbovirus)
termasuk demam berdarah, Zika, demam kuning, dan chikungunya sedang (kembali) muncul [3].
Selain malaria, demam berdarah memiliki beban penyakit tertinggi secara global dengan perkiraan
kejadian tahunan 390 juta dan dengan sekitar setengah populasi dunia beresiko.

Pendekatan pelengkap potensial baru untuk pengendalian vektor adalah administrasi massal obat
endektosida pada manusia dan ternak. Pemodelan dan uji klinis awal menggunakan obat antiparasit
ivermectin telah menunjukkan bahwa strategi ini dapat secara efektif mengurangi malaria penularan
dengan menargetkan populasi nyamuk . Ivermectin mematikan bagi Anopheles nyamuk sudah dalam
kisaran nanomolar rendah, sementara konsentrasi sub-letal menyebabkan nyamuk menghasilkan
lebih sedikit keturunan [10-12]. Ivermectin kurang efektif melawan nyamuk Aedes di sisi lain:
sementara dosis oral tunggal 150 g/kg menghasilkan darah inang. konsentrasi mematikan bagi
nyamuk Anopheles, itu hanya akan mencapai dalam 10% dari LD50 untuk efek serupa terhadap Ae.
aegypti. Dengan demikian, ivermectin tidak dianggap sebagai kandidat endektosida untuk
pengendalian penyakit arboviral. Namun demikian, nyamuk Aedes berfungsi sebagai model yang baik
sistem untuk mempelajari farmakokinetik (PK) dan interaksi obat-obat endektosida, karena galur
laboratorium mudah dipelihara dan mudah memakan darah manusia. Apalagi Ae. Toleransi aegypti
terhadap konsentrasi ivermectin yang tinggi memungkinkan kuantifikasi obat pada nyamuk tunggal.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki PK ivermectin dan interaksinya dengan obat yang
diberikan bersama pada Ae. nyamuk aegypti. Ivermectin diberikan oleh pemberian makan darah
membran baik sendiri atau dalam kombinasi dengan ketoconazole, ritonavir, rifampi cin, atau
piperonyl butoxide, inhibitor selektif CYPs pada serangga. Sementara pemodelan farmakokinetik
konvensional menggambarkan profil konsentrasi di pusat atau efek kompartemen, mengukur
konsentrasi sistemik dalam jaringan nyamuk tidak mungkin dari a sudut pandang teknis dan anatomi.
Akibatnya, hanya seluruh spesimen yang dapat dianalisis di skala yang diperlukan untuk studi
farmakokinetik. Oleh karena itu, pendekatan model populasi sparse-sampling berdasarkan perjalanan
waktu jumlah seluruh tubuh pada nyamuk individu adalah dilaksanakan. Profil waktu konsentrasi
dibuat berdasarkan pengukuran tingkat obat dari nyamuk tunggal, sedangkan parameter
farmakokinetik utama dan efek interaksi obat obat pada parameter model seperti izin dinilai oleh
farmakometrik pemodelan.

Pengaruh ivermectin, ketoconazole, rifampicin, ritonavir, dan piperonyl butoxide terhadap mortalitas,
fekunditas, dan fertilitas telah diteliti. Hasil kombinasi obat termasuk ivermectin plus ketoconazole,
rifampicin, ritonavir, atau piperonyl butoxide dibandingkan dengan masing-masing obat yang
diberikan sendiri. Pada kelompok kontrol, nyamuk mendapat makanan darah bebas obat (darah
kosong).

Setelah makan darah kosong, 92% nyamuk bertahan selama empat hari di iklim ruang . Monoterapi
dengan ketoconazole, rifampicin, ritonavir, dan piperonyl butox ide menghasilkan kematian nyamuk
selama empat hari sebesar 10-13%, sedangkan ivermectin membunuh 17% dari nyamuk. nyamuk
dalam empat hari pertama. Kematian nyamuk empat hari dari ivermectin plus ketoco nazole,
rifampicin, dan piperonyl butoxide masing-masing adalah 19%, 12%, dan 27%, menunjukkan tidak ada
efek aditif. Sebaliknya, kombinasi ivermectin dan ritonavir membunuh 42% dari nyamuk dalam empat
hari, yang lebih dari perawatan obat tunggal masing-masing (nilai p <0,001 dibandingkan dengan
perawatan dengan darah kosong, atau ivermectin saja). Ivermectin adalah satu-satunya obat yang
mengurangi jumlah telur nyamuk dibandingkan dengan pemberian darah kosong (p-value < 0,023
dibandingkan dengan perlakuan dengan darah kosong). Efek ini bahkan lebih kuat ketika ivermectin
dikombinasikan dengan ritonavir (nilai-p <0,001) atau PBO (nilai-p <0,02)dibandingkan dengan
perawatan darah kosong.

Setelah memberi makan nyamuk darah kosong, 83% (CI95%: 72%-94%) telurnya subur dan
menghasilkan larva hidup. Modulator CYP tidak mengurangi kesuburan nyamuk mengingat 72%
hingga 81% telur menghasilkan larva hidup. Ivermectin saja disterilkan hampir semua telur nyamuk
(nilai p < 0,04 dibandingkan dengan perlakuan darah kosong) dan, oleh karena itu, tidak ada
peningkatan efek yang dapat diamati untuk kombinasi ivermectin bahkan jika ada memengaruhi.
Secara keseluruhan, ketika terkena konsentrasi subletal ivermectin yang digunakan dalam penelitian
ini, nyamuk hampir tidak subur, sementara kelangsungan hidup mereka terutama berkurang dengan
pengobatan bersama dengan ritonavir.
 BAB III
PENUTUP
3.1 Kesimpulan

Pendekatan perintis untuk menyelidiki seberapa baik obat diserap oleh nyamuk dan berapa
lama mereka tinggal di dalamnya tubuh. Kami fokus pada ivermectin, yang beracun bagi nyamuk, dan
beberapa obat yang mengganggu enzim metabolisme obat. Kami menunjukkan bahwa paparan obat-
obatan dapat ditentukan secara tepat pada masing-masing nyamuk dan bahwa obat berinteraksi satu
sama lain lain dengan cara yang sama seperti yang diamati pada vertebrata. Dalam hal ini, kami dapat
meningkatkan paparan dan toksisitas nyamuk dari ivermectin dengan pemberian bersama ritonavir,
penghambat spektrum luas dari enzim metabolisme obat. Studi ini menetapkan nyamuk Aedes
sebagai organisme model baru untuk studi farmakokinetik.
 DAFTAR PUSTAKA

Bertram D. Katzung . (2018) . Basic & Clinical Pharmacology 14th Edition. McGraw-Hill Education.

Department of Cellular & Molecular Pharmacology University of California. San Francisco

Duthaler U, Weber M, Hofer L, Chaccour C, Maia M, Mu¨ller P, et al. (2021) The pharmacokinetics and

drug-drug interactions of ivermectin in Aedes aegypti mosquitoes. PLoS Pathog 17(3): e1009382

Xu T-L, Han Y, Liu W, Pang X-Y, Zheng B, Zhang Y, et al. (2018) Antivirus effectiveness of ivermectin on

dengue virus type 2 in Aedes albopictus. PLoS Negl Trop Dis 12(11): e0006934