Permetrin dan Ivermectin untuk Skabies Bart J. Currie, F.R.A.C.P, dan James S. McCarthy, F.R.A.C.

P Masalah Klinis Skabies adalah infeksi parasit pada manusia yang disebabkan oleh tungau Sarcoptes Scabiei varietas hominis. Infeksi terjadi akibat kontak langsung dari kulit ke kulit, bisa juga penyebarannya dari tungau yang melekat pada pakaian, selimut dan handuk.1 Skabies terjadi di seluruh dunia, diperkirakan sekitar 300 juta kasus pertahun. Infeksi ini endemik di banyak masyarakat miskin, namun tingkat prevalensinya bervariasi, wabah musiman dan puncak kejadian dilaporkan selama perang dan mungkin terkait dengan kepadatan dan migrasi penduduk.4,5 Pada beberapa negara industri, skabies terjadi endemik pada populasi yang kurang beruntung (sosial ekonomi rendah), dan wabahnya juga terjadi pada panti jompo dan rumah sakit.6-8 Manifestasi klinis dari skabies adalah gatal yang terutama terjadi pada malam hari dan menyebabkan ketidaknyamanan bagi pasien. Namun, komplikasi dan kematian juga dapat terjadi , biasanya akibat dari pioderma bakteri sekunder, yang pada umumnya disebabkan oleh Streptococcus pyogens dan Staphylococcus aureus. Infeksi sekunder tersebut mengakibatkan komplikasi seperti Glomerulonefritis Post Streptokokus dan sepsis sistemik.
5,9,10

Patofisiologi dan Efek Terapi Siklus hidup dari S. Scabiei dimulai ketika tungau dewasa menembus kulit manusia (host) dan pasangannya yang betina bertelur disana. Larva menetas dari telur dan akhirnya berkembang menjadi tungau dewasa, sehingga siklus hidupnya selesai. Lesi kulit pada skabies disebabkan karena tungau membuat terowongan pada lapisan kulit dan menyebabkan inflamasi yang lebih luas pada kulit oleh karena reaksi hipersensitivitas terhadap tungau dan sekretnya (air ludah).
2,4,11

Pada sebagian besar infeksi skabies, jumlah tungau betina terbatas

antara 10 - 15 , dan terowongan yang dibuatnya sulit untuk dideteksi. Dalam presentasi klinik ini, lesi lebih sering terdapat di sela jari dan permukaan fleksor pergelangan tangan. Siku, aksila, bokong, dan genitalia juga cukup sering terlibat, seperti juga aerola mammae pada wanita. Presentasi atipikal seperti kulit kepala dapat juga terlihat pada bayi dan orang tua. Nodus skabies yang muncul akibat reaksi hipersensitivitas ini ditandai oleh kronis, nodul gatal yang sering berlokasi di aksila, pangkal paha, dan genitalia seperti skrotum. 2

Krusta skabies,yang disebut Skabies Norwegia, terjadi ketika replikasi tungau tidak dapat dikendalikan oleh sistem imun host dan berkembangnya hiperinfeksi. Bentuk skabies ini biasanya terjadi pada pasien imunokompramaise seperti HIV atau mendapat terapi imunosupresan jangka lama.6 Pasien dengan kusta skabies ini sangat lah infeksius, dapat terjadi penularan besar di masyarakat maupun wabah di institusi, dan beresiko kematian yang tinggi akibat infeksi sekunder sepsis yang sulit untuk diobati. 10 Berbagai agen yang kebanyakan topikal telah digunakan untuk mengobati skabies. Termasuk Sulfur 5-10% dalam parrafin, obat yang digunakan secara luas di Amerika Selatan. Lindane 1% yang tidak lagi digunakan secara luas di banyak negara barat karena kekhawatiran terhadap konsentrasi neurotoksiknya. Benzil Benzoat 10-25% sering digunakan di Eropa dan Australia. Dan Malation, Crotamiton 10% kombinasi dengan benzil benzoat.13,14 Permetrin adalah agen piretroid buatan yang dioleskan sebagai krim topikal 5% untuk pengobatan skabies. Obat ini mengganggu fungsi saluran tegangan Natrium pada artropoda, menyebabkan pemanjangan depolarisasi membran sel saraf dan mengganggu neurotransmisi.15 Efek neurotoksik selektif permetrin pada invertebra adalah karena perbedaan struktural dalam saluran tegangan Natrium antara vertebra dan invertebra. 15 Krim Permetrin 5% telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 1989. Ivermectin adalah antibiotik golongan makrosiklik lakton semisintetik yang digunakan secara oral. Obat ini bekerja dengan mengganggu fungsi dari saluran ion klorida yang menyebabkan pembukaan menetap dari saluran.16 Interaksi ini baik dipelajari pada nematoda, dengan kedua asam aminobutiric dan saluran pintu glutamat yang diidentifikasi sebagai target.16 Namun, target obat ini pada tungau skabies belum teridentifikasi, hanya pH saluran pintu klorida yang sensitif terhadap ivermectin.17 Walaupun selektivitas ivermectin untuk invertebrata ini belum sepenuhnya dipahami, hal ini dapat dijelaskan dengan teori bahwa pada invertebrata, pompa obat glikoprotein mengecualikan obat dari potensial aksinya.16 Ivermectin oral telah disetujui untuk pengobatan skabies di Perancis sejak 2001. Obat ini tidak resmi digunakan dalam pengobatan skabies di Amerika Serikat, tapi telah semakin banyak digunakan di beberapa negara. Bukti Klinis Ada kekurangan berkualitas tinggi dari studi yang membandingkan berbagai terapi untuk skabies. Penilaian terhadap temuan penelitian yang diterbitkan terhambat oleh
12

dan minyak pohon teh dalam

penelitian yang relative sedikit dan kurangnya follow up dan standarisasi diagnosis. Sebuah review oleh Cochrane menyimpulkan bahwa data yang tersedia tidak cukup untuk membandingkan efek relatif permetrin topikal dan benzil benzoat topikal. Namun, review tersebut menunjukkan bahwa permetrin lebih efektif daripada crotamiton dan lindane (kegagalan pengobatan dengan permetrin dibandingkan dengan crotamiton, 0,24 dalam dua percobaan yang melibatkan 194 subyek, dan resiko relatif dengan permetrin dibandingkan dengan lindane, 0,32 dalam lima percobaan yang melibatkan 753 subyek). Review Cochrane juga menyimpulkan bahwa ivermectin oral lebih efektif daripada lindane dan benzil benzoat topikal (risiko relatif kegagalan pengobatan dengan ivermectin dibandingkan dengan lindane, 0,36 dalam dua percobaan yang melibatkan 193 subyek, dan risiko relatif dengan ivermectin dibandingkan dengan benzil benzoat, 0,50 dalam tiga uji coba yang melibatkan 192 subyek). Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa pengobatan dengan ivermectin dosis tunggal memiliki tingkat kegagalan yang lebih tinggi dibandingkan dengan benzil benzoat topikal. Temuan ini mungkin membuktikan bahwa ivermectin tidak mensterilkan telur skabies. Oleh karena itu, dosis kedua ivermectin biasanya diberikan setidaknya 1 minggu setelah dosis pertama untuk membunuh tungau yang baru menetas. Dukungan lebih lanjut untuk konsep ini berasal dari uji coba yang membandingkan permethrin dengan ivermectin topikal pada 85 pasien. Dalam uji coba tersebut, dosis tunggal ivermectin kurang efektif jika dibandingkan permetrin topikal (angka kesembuhan dari 70% vs 98%), tetapi jika dosis kedua ivermectin diberikan kepada pasien yang tidak memiliki respon setelah dosis pertama, angka kesembuhan dengan ivermectin naik menjadi 95%. Tidak ada studi banding dari keamanan dan kemanjuran dari berbagai terapi untuk skabies untuk kelompok khusus seperti bayi, anakanak kecil, dan orang tua atau kasus krusta skabies. Namun, penelitian observasional telah menunjukkan bahwa regimen ivermectin efektif setelah kegagalan terapi topikal pada pasien dengan krusta skabies. Penggunaan secara Klinis Rekomendasi kami untuk pengobatan sindrom skabies diringkas dalam Tabel 1. Untuk pengobatan klasik skabies, krim permetrin 5% merupakan pilihan. Untuk memastikan, krim harus dioleskan pada seluruh permukaan kulit kecuali di sekitar mata. Meskipun beberapa pedoman menganjurkan bahwa terapi topikal tidak perlu diterapkan di atas leher, kami percaya bahwa daerah ini termasuk sangat penting pada anak-anak kecil dan orang tua, pada kelompok tersebut infeksi cukup sering melibatkan kulit kepala. Perhatian khusus harus diberikan pada daerah-daerah yang paling sering terlibat, termasuk daerah antara jari tangan

dan kaki, lengan bawah, dan di bawah kuku tangan dan kuku kaki, pergelangan tangan, genitalia eksternal, dan bokong. Untuk memaksimalkan paparan tungau terhadap obat, maka umumnya direkomendasikan untuk mengoleskan krim di malam hari dan dibiarkan semalaman. Untuk membasmi tungau yang tidak terkena pada saat pengobatan pertama, disarankan pemberian kedua selama 1 sampai 2 minggu setelah yang pertama. Namun, efektivitas dari pengobatan pertama dibandingkan dengan kedua belum teruji secara formal, dan interval optimal dosisnya pun belum didefinisikan. Ivermectin, diberikan secara oral dengan dosis 200 g per kilogram berat badan, merupakan pengobatan alternatif yang efektif. Karena konsumsi makanan meningkatkan bioavailabilitas ivermectin melalui dua faktor, mengonsumsi obat dengan makanan akan meningkatkan penetrasi obat ke epidermis. Karena ivermectin tidak ovicidal, disarankan pemberian dalam dua dosis, dipisahkan dalam 1 sampai 2 minggu, diberikan untuk pengobatan klasik skabies. Waktu paruh ivermectin adalah 18 jam, dengan eliminasi obat terjadi melalui metabolisme di hati dan ekskresi metabolit aktif melalui ginjal. Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal. Namun, keamanan pemberian dosis ganda ivermectin pada pasien dengan penyakit hati yang berat belum diteliti. Dalam kasus skabies berkrusta, kami sarankan frekuensi pemberian ivermectin lebih sering, mulai dari tiga sampai tujuh dosis, tergantung pada tingkat keparahan infeksi (Tabel 1). Pasien dengan skabies berkrusta harus diobati bersamaan dengan scabicide topikal (misalnya, permetrin, benzil benzoat, atau benzil benzoat dengan teh-minyak pohon), serta krim keratolitik untuk memfasilitasi pemecahan krusta dan meningkatkan penetrasi agen topical. Dalam beberapa hari pertama setelah terapi untuk skabies dimulai, eksaserbasi transien dari pruritus kadang-kadang terjadi sebagai akibat dari sensitisasi dari inang manusia terhadap antigen tungau, dengan reaksi imunologi konsekuen. Sensitisasi juga sering sebagai hasil dari resolusi gejala yang tertunda, sehingga membingungkan staf klinis, pasien, dan keluarga, yang mungkin salah menafsirkan perjalanan alami pemulihan sebagai kegagalan pengobatan atau sebagai tanda reinfeksi. Untuk menghindari kebingungan ini, pasien dapat diberikan lembar informasi yang menjelaskan pengobatan, mengingatkan mereka mengenai fakta bahwa resolusi pruritus mungkin dapat tertunda, dan meyakinkan mereka bahwa pengobatan berulang umumnya tidak perlu. Terapi topikal, intralesi, atau sistemik kortikosteroid dapat dipertimbangkan untuk orang-orang dengan skabies nodular yang memiliki gejala persisten, asalkan telah diberikan terapi skabisidal yang memadai.

Tabel 1. Terapi Skabies Tujuan Terapi Terapi Rekomendasi Pengobatan skabies klasik Dua satu pertama antara topical dioleskan semalaman penggunaan-- Dua pada dan hari-8 dosis oral Terapi Alternatif Komentar

hari ivermectin satu (200g/kg/dosis), dan dengan makanan--

hari-15- permethrin satu pada hari-1 dan 5%, satu antara hari-8 malam dan hari-15

hari dan dibiarkan

Pengobatan berkrusta

scabies Permethrin topical

benzoate krim keratolitik digunakan 5% tiap 2-3 hari topical 25% dapat untuk kulit yang selama 1-2 minggu (dengan atau tanpa berkrusta, dan ivermectin oral tea-tree oil 5%) waspadai perkembangan (200 g/ pengganti menjadi sepsis, kg/dosis), dengan permethrin menerapkan makanan, diberikan langkahlangkah yang dalam tiga dosis tepat (hari 1, 2, dan 8), lima tujuh dosis dosis (hari (hari dan untuk mengendalikan penyebaran infeksi skabies 1,2,8,9, dan 15) atau 1,2,8,9,15,22, infeksi*

Benzil

29) tergantung berat

Pencegahan kontak tertutup pasien skabies

infeksi Penggunaan tunggal ivermectin pada permethrin 5% dioles topical (200 malam dengan

Oral

g/kg/dosis),

hari dan dibiarkan makanan, diberikan

semalaman

dosis tunggal* core skabies beri untuk dan terapi;

Manajemen institusional Obati orang dengan Untuk perjangkitan Perhatikan perjangkitan/kekambuhan kasus klinis seperti yang skabies yang disembuhkan, direkomendasikan di disarankan atas untuk klasik dan mengobati skabies dan yang seperti atas berkrusta dengan orang oral * berpotensi yang semua kasus berkrusta, semua perhatian logistik langkahlangkah tepat untuk

sulit transmitter indeks

ivermectin perencanaan menerapkan

terpapar (berkontak) direkomendasikan di

yang

mengontrol penyebaran infeksi skabies Pencegahan komunitas pada Pendekatan endemik multifactor termasuk edukasi, dan keterlibatan komunitas; obati kasus klinis seperti yang atas untuk orang dengan klasik dan scabies berkrusta dan semua anggota keluarga dan rumah tangga seperti yang direkomendasikan di atas untuk kontak; pertimbangkan Obati penderita klasik dan scabies berkrusta, maupun kontak pada komunitas, seperti yang direkomendasikan Perhatikan core transmitter indeks kasus scabies berkrusta, beri perhatian untuk perencanaan dan logistik terapi, waspada, control scabies, perlu digarisbawahi scabies berkaitan dengan kepadatan dan akses untuk perangkat kesehatan (e.g.Penggunaan kran air bersih, bak

scabies atau manajemen

direkomendasikan di di atas

untuk mengobati semua anggota komunitas sebagaimana

cuci, dan toilet di rumah), health care dan edukasi

rekomendasi di atas * Food and Drug Administration tidak mengakui ivermectin untuk indikasi ini; masih kurang data keamanan ivermectin pada kehamilan dan anak < 5 tahun. Adanya interval yang berkepanjangan antara terjadinya infeksi primer, dimana pasien menularkan ke orang lain, dan munculnya manifestasi klinis. Selama periode ini, yang terjadi selama 10 minggu,1 infeksi dapat ditularkan dari host yang tidak bergejala ke host yang mengalami kontak. Karena kemungkinan pasti bahwa infeksi subklinis akan terjadi pada kontak dekat dengan host dan akan menyebabkan terjadinya infeksi lanjut dari kontak tersebut, sehingga semua anggota keluarga dan orang yang mengalami kontak fisik yang dekat juga harus diobati. Sprei dan pakaian harus dicuci dalam air panas, namun terdapat pengolahan khusus seperti autoklaf atau pemutihan seringkali diperlukan. Sepatu dan benda lainnya yang nonwashable harus ditempatkan dalam kantong plastik yang tertutup rapat untuk setidaknya untuk 3 hari. Penuntasan pengobatan yang ideal memerlukan tindak lanjut penilaian klinis paling tidak untuk 1 bulan. Hal ini memungkinkan waktu untuk penyembuhan lesi dan untuk setiap telur dan tungau untuk mencapai tingkt kematangan jika pengobatan gagal. Kontrol yang sukses terhadap wabah skabies dalam pengaturan kelembagaan seperti panti jompo memerlukan perhatian untuk terapi dalam perencanaan dan logistik.7 Langkah penting dalam pengendalian wabah termasuk dalam koordinasi dokumentasi kasus subyek dan kontaknya; pengisolasian penderita dengan klinis skabies, edukasi terhadap warga, keluarga, pengunjung, dan staf; memberikan terapi untuk semua warga, staf, dan kontak yang potensial lainnya; serta desinfeksi benda yang telah terkontaminasi dengan skabies.7,25-27 Surveilans berkepanjangan mungkin diperlukan untuk memastikan pemberantasan skabies.28 Terapi yang spesifik digunakan untuk skabies pada kelembagaan akan bervariasi sesuai dengan ketersediaan, biaya, dan persetujuan obat saat ini, tapi setidaknya bagi orangorang dengan kasus klinis, dosis pengobatan kedua, diberikan 1 sampai 2 minggu setelah dosis pertama, adalah direkomendasikan (Tabel 1). Metode yang sukses termasuk pemberian terapi topikal seperti benzoat permetrin atau benzil untuk semua kasus dan kontaknya,26,29

administrasi dari ivermectin oral untuk semua warga,30-32 dan kombinasi terapi topikal dan oral ivermectin, yang terakhir dianggap penting terapi untuk orang dengan skabies yang berkrusta.8,25,27 Di Amerika Serikat, rata-rata harga tiap tabung 60-g krim permetrin 5% adalah sekitar $ 30,33. Biaya dari 3-mg tablet dari ivermectin adalah sekitar $ 6, yang diterjemahkan menjadi biaya sekitar $ 30 untuk dosis tunggal untuk pasien dengan berat 70 kg.33 Satu studi memperkirakan bahwa antara 2001 dan 2005, biaya khusus untuk mengobati skabies, dengan mempertimbangkan kedua dosis, kegagalan pengobatan, dan jumlah kunjungan, adalah sekitar $ 95.34 Dampak Buruk Permetrin tidak baik diserap melalui kulit, dan sebagian kecil yang diserap dimetabolisme cepat, dengan eliminasi yang hampir selesai setelah 1 minggu.35 Karena secara teoritis kekhawatiran mengenai penyerapan sistemik permetrin pada bayi, maka secara umum direkomendasikan bahwa bayi diperlakukan dengan crotamiton atau preparat belerang bukan permetrin. Namun, mengingat efektivitas permetrin,12 maka semakin banyak digunakan pada anak-anak usia 2 bulan atau lebih tua. Sumber data yang paling banyak didapatkan, dampak merugikan dari ivermectin pada dewasa yang tidak hamil adalah Program Pengendalian Onchocerciasis. Melalui program ini, lebih dari 400 juta perawatan telah didistribusikan di Afrika, dengan beberapa orang telah menerima perawatan hingga 20 tahunan.36 Ketika ivermectin digunakan untuk mengobati parasit filaria, reaksi yang tidak diinginkan kadang-kadang terjadi, misalnya demam, mialgia, malaise, dan hipotensi postural.37 Reaksi-reaksi yang merugikan mungkin berhubungan dengan intensitas infeksi filaria dan pelepasan antigen parasit.38 Komplikasi yang lebih parah, termasuk kelesuan, kebingungan, dan koma, terlihat ketika ivermectin diberikan pada pasien di Afrika Barat yang terinfeksi Loa-loa berat.37 Komplikasi ini juga telah dikaitkan dengan pembunuhan parasit daripada efek toksik dari ivermectin. Sampai saat ini, penggunaan ivermectin untuk mengobati skabies belum dianjurkan karena terkait dengan efek samping yang serius.24 Namun, dianjurkan ivermectin tidak diberikan pada anak-anak yang usia kurang dari 5 tahun atau pada mereka yang beratnya kurang dari 15 kg karena kurangnya data mengenai keselamatan dan teoritis kekhawatiran mengenai potensi neurotoksisitas (Lihat di bawah). Hal ini juga merekomendasikan bahwa ivermectin tidak digunakan selama kehamilan. Namun demikian, laporan yang telah mendokumentasikan pemberian obat yang sengaja pada ibu hamil belum menunjukkan hasil yang buruk untuk yang fetus.39-41

Area Ketidakpastian Resistensi obat adalah kekhawatiran yang muncul dengan akarisida. Mekanisme potensi untuk ketahanan terhadap permetrin termasuk mutasi channel natrium pada organisme yang membuatnya kurang rentan terhadap pengobatan, 42 penghapusan obat oleh disempurnakan penghabisan pompa seperti P-glikoprotein, dan enzimatik degradasi drug.43 Mekanisme potensi untuk ketahanan terhadap ivermectin termasuk mutasi chanel klorida mutasi pada organisme dan ditingkatkan ekspresi P-glikoprotein. Penelitian secara in vitro telah menunjukkan bahwa kerentanan terhadap permetrin secara progresif dikurangi dengan pemberian berulang,13,43 meskipun resistensi klinis tetap harus didokumentasikan. Resistensi secara klinis terhadap ivermectin telah didokumentasikan, dengan di konfirmasi in vitro, pada dua orang dengan skabies berkrusta, yang perkembangan terjadinya resistensi setelah administrasi rejimen berulang dari dosis ganda ivermectin.14 Toksisitas sistem saraf pusat yang mengakibatkan kematian setelah pengobatan dengan ivermectin terjadi pada bermacam vertebrates.44 Sebagaimana dicatat di atas, efek neurologis yang parah pada manusia di Afrika setelah pemberian ivermectin telah dikaitkan dengan respon inflamasi dengan parasit filaria yang merupakan target pengobatan.38 Namun demikian, ada satu laporan tingkat kematian jelas dikaitkan dengan neurotoksisitas ketika ivermectin digunakan dalam keperawatan rumah untuk mengontrol epidemi dari skabies.45 Laporan ini telah dikenakan kritikan pada bagian epidemiologi.46-48 Namun, keamanan ivermectin pada usia yang ekstrim hanya disimpulkan bisa, meskipun terdapat peningkatan. Data menunjukkan bahwa penggunaan ivermectin pada anak-anak adalah aman.49 GUIDELINES Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) memberikan rekomendasi untuk skabies dan informasi pada terapi spesifik untuk penyedia layanan kesehatan, pasien, dan perawat di www.cdc.gov/scabies/hcp/index.html. Ini versi 2008 dari pedoman CDC yang memiliki informasi berguna pada umumnya dan pengelolaan wabah institusional. Pedoman untuk pengobatan skabies juga tersedia Pedoman Pengobatan CDC untuk Penyakit Menular Seksual di tahun 2006.50 Pedoman yang saat ini sedang diperbarui, termasuk rekomendasi untuk penggunaan ivermectin tanpa label. Pedoman Manajemen Nasional dari Infestation Skabies Inggris dari Asosiasi Kesehatan Seksual dan HIV Inggris telah diupdate tahun 2008 dan juga mencakup informasi tentang penggunaan ivermectin tanpa label. Kami telah mengembangkan pedoman spesifik untuk penggunaan ivermectin pada orang dengan skabies

yang berkrusta yang meliputi menggabungkan terapi topikal dengan dosis ganda oral ivermectin, menurut keparahan; pedoman ini tersedia di www.health.nt.gov.au/Centre_for_Disease_Control/Publikasi/CDC_Protocols/index.aspx. REKOMENDASI Kasus skabies berkrusta pada perempuan tua pada daerah yang tidak biasa, dan meskipun dia mungkin sudah menjadi pusat utama dalam situasi ini, kebanyakan dokter tidak akan melihat kasus skabies berkrusta dalam praktek klinis. Perempuan ini membutuhkan isolasi yang ketat setelah masuk ke rumah sakit untuk mencegah penularan skabies ke Staf, dan kami akan merawat keparahannya, skabies berkrusta seperti tercantum dalam Tabel 1. Sementara perempuan dalam rumah sakit, anggota keluarga dan masyarakat lainnya kontak dapat dinilai dan dirawat untuk skabies, dan peralatan rumah tangga, kasur, dan pakaian harus dicuci dan dipanaskan. Permetrin topikal 5% dapat diberikan pada pasien kontak yang beratnya kurang dari 15 kg dan pada wanita hamil, dan permetrin atau oral ivermectin topikal 5%, pada dosis 200 mg per kilogram, diberikan dengan makanan, dapat diberikan kepada semua kontak lainnya. Kontak skabies yang memiliki klinis jelas atau dicurigai harus memiliki perawatan kedua 7 sampai 14 hari setelah yang pertama.
Didukung oleh hibah dari National Health Australia dan Medical Research Council (NHMRC), Penelitian Koperasi Pusat Kesehatan Aborigin, Pemerintah Queensland Negara Smart Program, dan Fellowship Praktisi dari NHMRC (Dr McCarthy). Tidak ada potensi konflik kepentingan yang relevan dengan artikel ini adalah dilaporkan. Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.