CONTINUING MEDICAL CONTINUING

EDUCATION
CONTINUINGMEDICAL
MEDICALEDUCATION
EDUCATION

Akreditasi PB IDI–3 SKP

Drug-Induced Liver Injury – Tantangan dalam

Diagnosis
Imelda Maria Loho, Irsan Hasan
Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Jakarta, Indonesia

ABSTRAK
Jejas hati imbas obat (drug-induced liver injury, DILI), atau hepatotoksisitas imbas obat, merupakan jejas hati yang disebabkan oleh pajanan
terhadap obat atau agen non-infeksius. Jejas yang ditimbulkan oleh obat bervariasi, mulai dari tidak bergejala, ringan, hingga gagal hati akut
yang mengancam nyawa. Insidens hepatotoksisitas imbas obat terbilang rendah, yaitu antara 1 dari 10.000 sampai 1 dari 100.000 pasien,
tampaknya karena sulitnya diagnosis dan angka pelaporan yang masih rendah. Kunci penting diagnosis DILI adalah pajanan obat harus terjadi
sebelum onset jejas hati dan penyakit lain yang dapat menyebabkan jejas hati harus disingkirkan. Selain itu, jejas hati akan membaik bila
penggunaan obat tertentu dihentikan dan jejas hati dapat terjadi lebih cepat dan lebih berat pada pajanan berikutnya, khususnya bila jejas hati
tersebut terjadi akibat proses imunologis.

Kata kunci: Drug-induced liver injury, diagnosis, obat

ABSTRACT
Drug-induced liver injury or drug-related hepatotoxicity is injury to the liver caused by exposure to a drug or another noninfectious agent. The
clinical signs could vary from very mild condition without any clinical symptoms to severe and life-threatening acute liver failure. Drug-related
hepatotoxicity has a low reported incidence, ranging from 1 in 10.000 and 1 in 100.000 patients, but its true incidence may be higher because
of difficulties in detection or diagnosis and underreporting. Key elements in assessing cause in the diagnosis of drug-related hepatotoxicity
were: Exposure to a drug must precede the onset of liver injury. Other disease should be ruled out. Condition may improve when the drug is
stopped and may recur more rapidly and severely on repeated exposure, especially if immunological process is involved. Imelda Maria Loho,
Irsan Hasan. Drug-Induced Liver Injury – Diagnostic Challenges.

Key words: Drug-induced liver injury, diagnosis, drug

PENDAHULUAN
Jejas hati imbas obat (drug-induced liver injury,
DILI) merupakan salah satu masalah kesehatan
yang memiliki tantangan diagnosis tersendiri.
Luputnya diagnosis DILI sering terjadi karena
DILI memiliki spektrum yang luas, mulai dari
tidak bergejala sama sekali sampai gagal hati
akut yang mengancam nyawa. Karena itu,
pendekatan diagnosis yang tepat merupakan
hal yang sangat penting. Dalam artikel ini,
akan dibahas secara singkat mengenai
epidemiologi, klasifikasi, mekanisme,
diagnosis, dan tata laksana DILI.
EPIDEMIOLOGI
Perkembangan dunia kedokteran, yang antara
lain diwarnai dengan makin banyaknya jenis
obat, meningkatkan harapan kesembuhan dari
berbagai penyakit. Akan tetapi, perkembangan
ini juga membawa dampak tersendiri, seperti
makin meningkatnya risiko dan angka kejadian
efek samping obat.1,2 Meskipun efek samping
obat dapat terjadi pada semua sistem organ
tubuh, hati merupakan organ yang paling
rentan karena sebagian besar obat menjalani
metabolisme parsial maupun komplet serta
eliminasi melalui hati.
Berbagai survei di dunia menunjukkan
bahwa frekuensi DILI sebagai penyebab
penyakit hati akut maupun kronik relatif
rendah.3-5 Insidens hepatotoksisitas imbas
obat dilaporkan sebesar 1:10.000 sampai
1:100.000 pasien.6 Meskipun demikian,
insidens DILI yang sebenarnya sulit diketahui.
Jumlah aktual dapat jauh lebih besar karena
sistem pelaporan yang belum memadai,
kesulitan mendeteksi atau mendiagnosis, dan
kurangnya observasi terhadap pasien-pasien
yang mengalami DILI.7
KLASIFIKASI
Hepatotoksisitas akibat obat secara umum
dibagi menjadi dua kategori besar, yaitu
hepatotoksisitas intrinsik (disebut juga
hepatotoksisitas direk atau dapat diprediksi)
dan hepatotoksisitas idiosinkratik (disebut
juga hepatotoksisitas indirek atau tidak
dapat diprediksi). Contoh hepatotoksisitas
intrinsik adalah hepatotoksisitas akibat
pajanan terhadap zat kimia industri maupun

Alamat korespondensi email: melda.loho@gmail.com

CDK-214/ vol. 41 no. 3, th. 2014 167

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION
lingkungan atau toksin, seperti karbon Tabel 1 Pola Jejas Hati dan Obat-Obat Penyebab8
tetraklorida, fosfor, atau beberapa jenis jamur Hepatoselular Campuran
yang menyebabkan jejas hati. Sebaliknya, (Peningkatan ALT) (Peningkatan ALP dan ALT)
hepatotoksisitas idiosinkratik merupakan
Akarbose Amitriptilin
hepatotoksisitas yang disebabkan oleh obat-
Asetaminofen/parasetamol Azatioprin
obat konvensional dan produk herbal yang Alopurinol Kaptopril
menyebabkan hepatotoksisitas hanya pada Amiodaron Karbamazepin
Bupropion Klindamisin
sejumlah kecil resipien (1:10.000-1:100.000).8 Fluoksetin Siproheptadin
HAART (highly active antiretroviral therapy) Enalapril
Herbal: kava kava, germander Flutamid
Klasifikasi Berdasarkan Pola Jejas Hati Isoniazid Nitrofurantoin
Pada tahun 2001, American Association Ketokonazol Fenobarbital
for the Study of Liver Diseases (AASLD) Lisinopril Fenitoin
Losartan Sulfonamid
menetapkan bahwa peningkatan kadar alanin Metotreksat Trazodon
aminotransferase (ALT) lebih dari tiga kali batas NSAID Trimetoprim-sulfametoksazol
Omeprazol Verapamil
atas normal (BAN) dan peningkatan bilirubin Paroksetin
total lebih dari dua kali BAN dapat digunakan Pirazinamid
sebagai kriteria untuk meenentukan ada Rifampin
Risperidon
tidaknya kelainan signifikan pada parameter Sertralin
laboratorik hati.9 Peningkatan kadar enzim Statin
Tetrasiklin
hati alanin transaminase (ALT), aspartat Trazodon
aminotransferase (AST), dan fosfatase alkali Trovafloksasin
Asam valproat
(ALP) dianggap sebagai indikator jejas hati,
sedangkan peningkatan bilirubin total dan
terkonjugasi merupakan parameter untuk seperti kelelahan, anoreksia, mual, nyeri perut
menilai fungsi hati secara keseluruhan. kanan atas, serta urin berwarna gelap, bisa
Penilaian pola jejas hati sangat penting karena merupakan petunjuk awal hepatotoksisitas.7
obat-obat tertentu cenderung menyebabkan
jejas dengan pola khas pula (Tabel 1). Prognosis jangka pendek maupun jangka
panjang jejas tipe hepatoselular mengikuti
Jejas hati hepatoselular (atau sitolitik) “hukum Hy”. Hukum ini dipopulerkan oleh
menyebabkan peningkatan kadar ALT Hyman Zimmerman, seorang hepatolog yang
dan AST serum yang bermakna, biasanya tertarik pada DILI. Hukum Hy menyebutkan
mendahului peningkatan bilirubin total, bahwa 10% pasien DILI mengalami ikterus
disertai sedikit peningkatan ALP. Contohnya dan, dari jumlah tersebut, 10% akan meninggal
adalah jejas hati imbas isoniazid. Sebaliknya, karena DILI. Angka fatalitas kasus (case fatality
jejas kolestatik ditandai dengan peningkatan rates) pasien gagal hati fulminan imbas obat
ALP yang mendahului atau relatif lebih terlapor sangat tinggi (sekitar 75%) untuk
menonjol dibanding peningkatan ALT obat-obat selain asetaminofen. Sebaliknya,
maupun AST. Selain ketiga macam jejas hati angka fatalitas kasus gagal hati fulminan yang
di atas, terdapat jejas mitokondria yang dapat disebabkan asetaminofen jauh lebih rendah,
dinilai melalui biopsi hati. Jejas mitokondria ini kurang lebih 25%.10
menyebabkan steatosis mikrovaskular yang
terlihat pada biopsi hati, asidosis laktat, serta PATOGENESIS DILI
sedikit peningkatan enzim aminotransferase, Kematian hepatosit pada DILI dapat terjadi
seperti yang terjadi pada jejas hati imbas melalui dua proses, yaitu proses yang
asam valproat maupun tetrasiklin parenteral diperantarai apoptosis atau nekrosis. Pada
dosis tinggi.7,10 apoptosis, terjadi pengerutan dan fragmentasi
sel menjadi pecahan-pecahan kecil dengan
Perlu diingat bahwa peningkatan kadar membran sel tetap utuh. Pecahan-pecahan ini
enzim ini lebih dari tiga kali BAN tidak selalu akan dibersihkan melalui proses fagositosis dan
berhubungan dengan kerusakan hati yang umumnya tidak merangsang respons imun
signifikan. Hal ini karena kapasitas hati yang pejamu. Sebaliknya, nekrosis menyebabkan
besar untuk menyembuhkan jejas serta hilangnya fungsi mitokondria dan deplesi
kemampuan hati untuk melakukan mekanisme ATP yang menyebabkan pembengkakan dan
toleransi adaptif. Apabila peningkatan enzim lisis sel yang merangsang terjadinya proses
ini disertai timbulnya gejala tidak spesifik, inflamasi lokal.7
168
Kolestatik
(Peningkatan ALP dan Bilirubin
Total)
Amoksisilin-asam klavulanat
Steroid anabolik
Klorpromazin
Klopidogrel
Kontrasepsi oral
Eritromisin
Estrogen
Irbesartan
Mirtazapin
Fenotiazin
Terbinafin
Antidepresan trisiklik
Proses apoptosis dan nekrosis tersebut
dapat tercetus melalui berbagai mekanisme.
Pada sebagian besar kasus, DILI diawali
dengan bioaktivasi obat menjadi metabolit
reaktif yang mampu berinteraksi dengan
makromolekul seluler, seperti protein, lemak,
dan asam nukleat. Hal ini menyebabkan
disfungsi protein, peroksidasi lipid, kerusakan
DNA, dan stres oksidatif. Selain itu, metabolit
reaktif ini dapat mencetuskan gangguan
pada gradien ionik dan penyimpanan kalsium
intraseluler, menyebabkan terjadinya disfungsi
mitokondria dan gangguan produksi energi.
Gangguan fungsi seluler ini pada akhirnya
dapat menyebabkan kematian sel dan gagal
hati.11
PREDIKTOR KERENTANAN TERHADAP
DILI
Terdapat beberapa faktor yang menyebabkan
seseorang lebih rentan mengalami
hepatotoksisitas imbas obat. Ada bukti bahwa
seiring bertambahnya usia, risiko mengalami
DILI meningkat.12 Hal ini terjadi karena
tampaknya banyak orang usia lanjut yang
mengonsumsi sejumlah obat yang dapat
menyebabkan perubahan farmakokinetik
obat dan berhubungan dengan proses
penuaan yang mengakibatkan penurunan
metabolisme, distribusi, serta eliminasi obat.8
Prediktor penting lainnya adalah hepatitis
viral kronik, baik hepatitis B maupun C yang
CDK-214/ vol. 41 no. 3, th. 2014
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Tabel 2 Panduan Kunci untuk Mengenali dan Mencegah Hepatotoksisitas dalam Praktik Klinis7 menyebabkan jejas hati melalui proses
obstruksi atau infeksi, seperti yang terjadi
Jangan mengabaikan gejala Jika sebuah obat digunakan dalam jangka panjang, dapat timbul hepatotoksisitas
yang gejalanya bervariasi, mulai dari mual, anoreksia, malaise, lemah, nyeri pada kolesistitis maupun kolangitis. Karena
abdomen kanan atas, sampai ikterus. Lakukan pemeriksaan jejas dan gangguan itu, perlu dilakukan ultrasonografi abdomen
fungsi hati. dan, jika perlu, CT scan abdomen.7,8,17
Lakukan anamnesis dengan seksama Lakukan anamnesis teliti mengenai tanggal dan dosis penggunaan obat-obat
over the counter (OTC), herbal, dan obat-obat lain yang diresepkan. Jejas hati imbas alkohol harus dicurigai apabila
Hentikan agen penyebab Hentikan obat-obat yang dicurigai, khususnya bila gejala sudah muncul terdapat riwayat konsumsi alkohol pada saat
dan gangguan fungsi hati sudah terjadi (peningkatan kadar bilirubin yang berdekatan dengan timbulnya gejala,
atau pemanjangan waktu protrombin). Lakukan pemantauan gejala dan, kadar alkohol yang terdeteksi dalam serum,
bila memburuk, konsultasikan dengan spesialis penyakit dalam atau ahli
gastroenterologi dan hepatologi. atau kadar AST yang meningkat lebih tinggi
dari ALT dengan perbandingan 2:1. Penyakit
Perhatikan “hukum Hy” Ikterus yang muncul setelah DILI merupakan kondisi serius yang berpotensi fatal.
autoimun harus dicurigai apabila jejas hati
Segera konsultasikan dengan spesialis.
disertai adanya antinuclear antibody (ANA) atau
antibodi anti-smooth-muscle positif. Kondisi
telah ada sebelumnya. Pada beberapa dan penggunaan sistem penskoran. Metode hemodinamik yang tidak stabil, seperti syok
penelitian, didapatkan peningkatan risiko DILI pertama menekankan ketajaman analisis kardiovaskular atau gagal jantung, dapat juga
pada pasien hepatitis kronik yang diterapi seorang dokter terhadap kondisi klinis dan menyebabkan jejas hati. Kelainan metabolik
dengan INH dan rifampisin.13,14 Risiko DILI juga biokimia pasien yang berhubungan dengan dan endokrin juga dapat menyebabkan jejas
meningkat pada pasien HIV dengan koinfeksi penggunaan obat atau produk herbal. hati, seperti hemokromatosis, penyakit Wilson,
hepatitis B atau C yang mendapat terapi Akan tetapi, pendekatan ini terlalu subjektif dan defisiensi α-1 antitripsin.8
antiretroviral.15 Obesitas dan non-alcoholic dan akurasinya sangat tergantung pada
fatty liver disease (NAFLD) dikatakan tidak keterampilan melakukan anamnesis dan Setelah menyingkirkan penyebab jejas
meningkatkan risiko DILI.16 menyingkirkan kemungkinan penyebab hati akut lain, langkah berikutnya adalah
hepatotoksisitas lain.8 menetapkan jenis obat penyebab. Hal ini
PENDEKATAN DIAGNOSTIK DILI DAN dapat dilakukan dengan anamnesis teliti
PENILAIAN KAUSALITAS PADA DILI Pendekatan lebih objektif adalah penilaian mengenai semua jenis obat yang diberikan
Mendiagnosis DILI dengan pasti tidaklah kausalitas menggunakan metode RUCAM dalam 12 bulan terakhir, termasuk herbal
mudah. Hal penting yang menjadi pegangan (Roussel-Uclaf Causality Assessment Method). maupun suplemen. Hal penting lain dalam
diagnosis DILI: Pertama, hepatotoksisitas Dalam metode ini, terdapat tujuh parameter menegakkan diagnosis adalah menentukan
imbas obat dapat menyerupai hampir yang dinilai, yaitu jangka waktu terjadinya jangka waktu dari pertama kali konsumsi
semua jenis penyakit hati, dan saat ini penyakit hati dari pertama kali mengonsumsi obat hingga onset penyakit hati, pola atau
diagnosis DILI dilakukan per eksklusionam obat, perjalanan penyakit hati yang dialami tipe jejas hati (hepatoselular, kolestasis, atau
karena tidak terdapat penanda biologis saat ini, faktor risiko untuk mengalami jejas campuran), juga menentukan berapa lama
maupun pemeriksaan spesifik yang dapat hati, eksklusi penyebab jejas hati lain, informasi waktu yang dibutuhkan untuk penyembuhan
menegakkan diagnosis DILI. Karena itu, semua mengenai hepatotoksisitas yang ditimbulkan setelah obat dihentikan (Tabel 2).8
penyebab jejas hati yang dapat memberikan oleh obat tersangka, serta respons terhadap
gambaran serupa harus disingkirkan terlebih pemberian ulang obat.18 Instrumen tersebut TATA LAKSANA
dulu. Kedua, menggali seluruh data klinis saat ini digunakan secara luas dalam berbagai Tata laksana DILI yang paling penting adalah
maupun biokimia yang berhubungan penelitian untuk menilai hepatotoksisitas, segera menghentikan obat yang dicurigai
dengan jejas hati; data ini merupakan kunci tetapi masih sulit diaplikasikan dalam praktik sebagai penyebab. Pada sebagian besar kasus,
penting untuk menentukan karakteristik klinis sehari-hari, sehingga sebagian besar jejas hati akan menyembuh sendiri setelah
dan pola jejas hati agar dapat membantu dokter masih menggunakan penilaian klinis obat dihentikan. Akan tetapi, apabila DILI
menegakkan diagnosis. Ketiga, perlu diingat dalam mendiagnosis DILI.8,17 bermanifestasi sebagai hepatitis autoimun
bahwa kondisi medis yang mengharuskan dan penyembuhan tidak terjadi dengan
penggunaan obat dapat menyebabkan Sewaktu melakukan evaluasi terhadap penghentian obat, kortikosteroid sering
disfungsi hati; hal ini bisa semakin menyulitkan tersangka DILI, hal pertama yang harus digunakan sebagai terapi meskipun bukti
diagnosis DILI. Keempat, karena umumnya dilakukan adalah menyingkirkan penyebab ilmiahnya masih kontroversial.19,20
beberapa obat diberikan bersamaan, interaksi lain jejas hati, seperti hepatitis A, hepatitis
sinergistik antarobat dapat terjadi sekaligus B, dan terkadang hepatitis C akut, hepatitis Overdosis asetaminofen harus ditangani
menimbulkan pertanyaan obat mana yang autoimun atau alkoholik, kelainan traktus segera dengan pemberian N-asetilsistein
menyebabkan DILI.7 biliaris, dan gangguan hemodinamik. Hepatitis (NAC). Untuk orang dewasa yang menelan
viral dapat dievaluasi dengan memeriksa asetaminofen kurang dari 24 jam sebelum ke
Terdapat dua metode utama untuk antibodi IgM terhadap hepatitis A, hepatitis rumah sakit, dosis awal NAC sebesar 140 mg/
menentukan kausalitas pada DILI, yaitu B surface antigen (HBsAg), dan antibodi anti- kgBB harus diberikan, dilanjutkan 70 mg/kgBB
penilaian berdasarkan kondisi klinis pasien hepatitis C. Kelainan traktus biliaris dapat setiap 4 jam, sebanyak 17 dosis, dimulai 4 jam

CDK-214/ vol. 41 no. 3, th. 2014 169

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

setelah dosis awal diberikan.10
Asam ursodeoksikolat dapat diberikan pada
DILI tipe kolestatik dengan dosis 20-30 mg/
kgBB/hari dalam dua dosis terbagi. Apabila
timbul rasa gatal yang hebat, dapat diberikan
kolestiramin, tetapi obat ini harus diberikan
pada waktu yang berbeda dengan saat
pemberian asam ursodeoksikolat dan obat-
obat lain karena kolestiramin akan mengikat
dan menghalangi penyerapan obat lain.
Kolestiramin disarankan diberikan pada pagi
hari ketika terjadi regenerasi maksimal biliary
pool.10
SIMPULAN
Jejas hati imbas obat (drug-induced liver injury,
DILI) merupakan masalah kesehatan yang
sering luput terdiagnosis oleh dokter. Tidak
adanya alat diagnostik spesifik mengharuskan
seorang klinisi benar-benar cermat dalam
mendiagnosis DILI.

DAFTAR PUSTAKA
1. Timbo BB, Roiss MP, McCarthy PV, Lin CT. Dietary supplements in a national survey: Prevalence of use and reports of adverse events. J Am Diet Assoc. 2006;106:1966-74.
2. McDonnell PJ, Jacobs MR. Hospital admissions resulting from preventable adverse reactions. Ann Pharmacother. 2002;329:15-9.
3. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: A French population-based study. Hepatology. 2002;36:451-5.
4. Olsson R, Brunlof G, Johansson ML, Persson M. Drug-induced hepatic injury in Sweden. Hepatology. 2003;38:531-2.
5. Friia H, Andreasen PB. Drug-induced hepatic injury: An analysis of 1100 cases reported to the Danish Committee on Adverse Drug Reactions between 1978 and 1987. J Intern Med.
1992;232:133-8.
6. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis. 2002;22:145-55.
7. Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med. 2006;354:731-9.
8. Seeff LB, Fontana RJ. Drug-induced liver injury. In: Dooley JS, Lok ASF, Burroughs AK, Heathcote EJ, editors. Sherlock’s diseases of the liver and biliary system. 12th ed. USA: Blackwell
Publishing Ltd; 2011.
9. FDA Working Group. CDER-PhRMAAASLD Conference 2000: Clinical white paper on drug-induced hepatotoxicity [Internet]. 2000 [cited 2011 Sep 2]. Available from: http://www.fda.gov/
cder/livertox/clinical.
10. Bonkovsky HL. Drug-induced liver injury. In: Boyer, TD, Teresa LW, Michael PM, editors. Zakim and Boyer’s hepatology: A textbook of liver disease. 5th ed. USA: Elsevier; 2006. p. 503-38.
11. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med [serial on Internet]. 2003 [cited 2009 Sep 28]; 349: 474-85.
12. Lucena MI, Andrade RJ, Fernandez MC, Pachkoria K, Pelaez G, Durán JA, et al. Determinants of the clinical expression of amoxicillin-clavulanate hepatotoxicity: A prospective series from
Spain. Hepatology. 2006;44:850-6.
13. Wong WM, Wu PC, Yuen MF, Cheng CC, Yew WW, Wong PC, et al. Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatitis B infection. Hepatology. 2000;31:201-6.
14. Wu JC, Lee SD, Yeh PF, Chan CY, Wang YJ, Huang YS, et al. Isoniazid-rifampin-induced hepatitis in hepatitis B carriers. Gastroenterology. 1990;98:502-4.
15. Labarga P, Soriano V, Vispo ME. Hepatotoxicity of antiretroviral drugs in patients with liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008;29:1021-41.
16. Vuppalanchi R, Teal E, Chalasani N. Patients with elevetaed baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver
enzymes. Am J Med Sci. 2005;325:62-5.
17. Tajiri K, Yukihiro S. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury. World J Gastroenterol. 2008;14:6774-85.
18. Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders: report of an International consensus meeting. J Hepatol. 1990;11:272-6.
19. Dechene A, Treicherl U, Gerken G. Effectiveness of a steroid and ursodeoxycholic acid combination therapy with drug-induced subacute liver failure. Hepatology. 2005;42:A358.
20. Rakela J, Mosley JW, Edwards VM. A double-blind randomized trial of hydrocortisone in acute hepatic failure. Dig Dis Sci. 1991;36:1223-8.

170 CDK-214/ vol. 41 no. 3, th. 2014