Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

© Penulis 2020. Diterbitkan oleh Oxford University Press di

Imunologi Internasional, Vol. 32, No. 4, hlm. 223–231
doi:10.1093/intimm/dxaa006
Publikasi Akses Lanjutan 22 Januari 2020
atas nama Masyarakat Jepang untuk Imunologi.
Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Non-Komersial
Atribusi Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), yang memungkinkan
penggunaan kembali, distribusi, dan reproduksi non-komersial dalam media apa pun,
asalkan karya asli dikutip dengan benar. Untuk penggunaan kembali komersial, silakan hubungi
journals.permissions@oup.com

Fisiologi dan patologi penuaan sel T

Nagahiro Minato1, Masakazu Hattori1 dan Yoko Hamazaki2
1Pusat Inovasi Medis, Sekolah Pascasarjana Kedokteran dan2Laboratorium Imunobiologi, Pusat Penelitian dan
Aplikasi iPS, Universitas Kyoto, 606–8507 Kyoto, Jepang

Korespondensi ke: N. Minato; Surel:nagahiro.minato.2v@kyoto-u.ac.jpDiterima 10 Desember

2019, keputusan redaksi 17 Januari 2020; diterima 21 Januari 2020

Diunduh dari https://academic.oup.com/intimm/article/32/4/223/5713759 oleh tamu pada 13 Oktober 2021

Abstrak

Fungsi kekebalan yang didapat menunjukkan perubahan yang dapat dikenali dari waktu ke waktu dengan
penuaan organisme. Perubahan ini termasuk disfungsi sel T, yang mungkin mendasari berkurangnya
resistensi terhadap infeksi dan kemungkinan berbagai penyakit terkait usia kronis pada orang tua.
Disfungsi sel T dapat terjadi pada tahap yang berbeda, dari sel naif hingga tahap akhir diferensiasi selama
respons imun. Timus, yang menghasilkan sel T naif, menunjukkan involusi awal yang luar biasa yang
mengakibatkan pengurangan progresif keluaran sel T setelah masa remaja, tetapi jumlah sel T perifer
dipertahankan melalui proliferasi homeostatik antigen-independen sel T naif yang didorong oleh kompleks
histokompatibilitas utama yang terkait. dengan self-peptida dan sitokin homeostatik, mempertahankan
beragam repertoar. Namun,+
Sel T dengan fitur yang menyerupai sel tua, disebut sel T (SA-T) terkait penuaan, yang meningkat dan
terakumulasi seiring bertambahnya usia. Dalam situasi seperti infeksi virus kronis, disfungsi sel T juga
dapat berkembangmelalui stimulasi antigen persisten, disebut kelelahan, mencegah kemungkinan
imunopatologi karena respons imun yang berlebihan. Sel T yang habis dikembangkan melalui efek
reseptor pos pemeriksaan seperti PD-1 dan dapat dibalik dengan blokade reseptor. Sebagai catatan,
meskipun cacat dalam proliferasi yang diperantarai antigen-reseptor sel T reguler, sel SA-T mensekresikan
faktor pro-inflamasi yang melimpah seperti osteopontin, yang mengingatkan pada fenotipe sekretorik SA.
Serangkaian percobaan pada model tikus menunjukkan bahwa sel SA-T terlibat dalam autoimunitas
sistemik serta peradangan jaringan kronis setelah tekanan jaringan. Dalam ulasan ini, kami membahas
aspek fisiologis disfungsi sel T yang terkait dengan penuaan dan potensi keterlibatan patologisnya pada
penyakit terkait usia dan kemungkinan kanker.

Kata kunci: penyakit terkait usia, proliferasi homeostatik, sel T terkait penuaan, disfungsi sel T, kelelahan sel T

pengantar
Penuaan bukanlah penyakit sendiri, tetapi menghasilkan
perubahan fisiologis fungsi organisme pada semua hewan.
Namun, seiring waktu, penuaan dapat mengakibatkan
peningkatan insiden berbagai penyakit kronis umum, seperti
adipositas viseral dan diabetes, penyakit kardiovaskular
aterosklerotik, artritis reumatik, sklerosis ginjal, dan penyakit
otak degeneratif, yang sering disebut penyakit terkait usia (age-
associated diseases).1). Sedangkan fenotipe penuaan organisme
terdiri dari perubahan kompleks di sebagian besar organ vital,
penyakit terkait usia ditandai dengan reaksi inflamasi kronis
tingkat rendah di berbagai jaringan.2–4). Penyakit ini mungkin
dipicu oleh faktor etiologi yang berbeda, baik genetik atau
lingkungan, tetapi penuaan tampaknya mendorong manifestasi
yang jelas dari penyakit kronis ini.
Bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa penuaan seluler dalam
jaringan mungkin mendasari penyakit kronis ini, setidaknya sebagian
(5). Awalnya, penuaan seluler dipandang sebagai
mekanisme penangkapan siklus sel ireversibel (6) dan, dengan demikian,
diusulkan sebagai perlindungan terhadap transformasi sel ganas (7). Namun,
penelitian yang lebih baru mengungkapkan bahwa penuaan sel mencakup
beragam keadaan seluler setelah penghentian pertumbuhan awal, dengan
perkembangan yang melibatkan beberapa langkah termasuk perubahan
kromatin yang mendalam (8), dan penuaan sel mungkin memainkan peran yang
lebih luas dalam patologi terkait usia (5). Di antara sistem organ vital, sistem
kekebalan juga menunjukkan perubahan signifikan dalam fungsi
keseluruhan dari waktu ke waktu seiring bertambahnya usia, termasuk
penurunan kapasitas kekebalan yang didapat, peningkatan sifat pro-inflamasi
dan risiko autoimunitas yang lebih tinggi.9). Penuaan sistem kekebalan dapat
mencerminkan perubahan fungsional dalam beragam komponen sel dalam
sistem kekebalan serta jaringan dinamisnya seiring bertambahnya usia.
Meskipun tampaknya penuaan seluler mungkin berperan di dalamnya, dasar
seluler yang mengarah pada fenotipe penuaan imun kurang dipahami. Dalam
ulasan ini, kami merangkum fitur dan dasar seluler kekebalan
224 Adisfungsi dan penyakit sel T terkait ge
penuaan sistem dari perspektif sel T yang mengontrol respon
imun, dan mendiskusikan potensi keterlibatan mereka dalam
patologi terkait usia.
Perubahan terkait usia dalam dinamika sel T
Salah satu perubahan yang paling menonjol dan terlihat paling awal
dalam sistem kekebalan yang terjadi seiring bertambahnya usia
adalah penyusutan timus. Involusi timus sudah terbukti pada masa
remaja dan organ tersebut hampir seluruhnya digantikan oleh
jaringan lemak pada usia paruh baya dan kemudian (10, 11). Dengan
demikian, laju keluaran sel T timus (sekitar 2 × 106 sel per hari pada
puncaknya) menurun dari waktu ke waktu, dengan perkiraan waktu
paruh sekitar 16 tahun pada manusia (12). Meskipun penyebab
utama involusi timus pada awalnya dianggap sebagai penurunan
kapasitas sel T progenitor untuk pulang dan berkembang di timus,
penelitian terbaru sangat menyarankan bahwa kerusakan sel epitel
timus (TEC) yang bergantung pada usia juga memainkan peran
penting. (13, 14).
Kami baru-baru ini melaporkan bahwa aktivitas klonogenik sel
punca TEC dengan cepat berkurang segera setelah lahir, yang
mengarah ke pengisian ulang TEC yang rusak pada tahap dewasa (15
). Namun, aktivitas pembaruan diri sel induk TEC dipertahankan
dengan baik setelah lahir pada tikus yang mengalami gangguan
perkembangan sel T karena cacat genetik pada nenek moyang sel T
seperti Rag2./− tikus. Temuan ini menunjukkan bahwa proliferasi
progenitor sel T yang kuat diikuti oleh kematian sel besar-besaran
selama proses seleksi, yang sangat penting untuk menghasilkan sel T
fungsional dengan repertoar yang beragam, dapat mendorong
penurunan pergantian TEC (15). Dengan demikian, tampaknya
involusi timus mungkin merupakan biaya yang tak terelakkan untuk
timopoiesis kuat yang terjadi selama tahap perinatal (16).
Meskipun penurunan progresif keluaran sel T naif timus karena
involusi timus, jumlah sel T total di perifer sebagian besar
dipertahankan seiring bertambahnya usia pada orang dewasa yang
sehat. Namun, sementara sel T pada bayi menunjukkan fenotipe naif
dalam keadaan diam, sel-sel dengan fenotipe memori (MP) secara
progresif meningkat dalam proporsi dari waktu ke waktu dan
menjadi dominan pada usia paruh baya dan kemudian (17, 18).
Penelitian pada manusia juga mencatat bahwa, seiring
bertambahnya usia, peningkatan proporsi sel T naif berada dalam
keadaan bersepeda (19, 20). Studi selanjutnya telah menyarankan
bahwa proliferasi otonom sel T naif seperti itu mewakili proliferasi
antigen-independen, sebanding dengan proliferasi homeostatik sel T
(HP) yang terjadi ketika inang menjadi T-limfopenik sedang, misalnya,
setelah - penyinaran sinar (17, 21, 22) atau timektomi (19, 23).
Khususnya, sel T naif yang telah menjalani HP juga akhirnya
menunjukkan konversi fenotipik menjadi MP, dengan efek yang lebih
menonjol pada tikus daripada pada manusia (17,21, 22).
Dilaporkan bahwa sel T naif menunjukkan proliferasi yang nyata
pada tikus muda yang diiradiasi sinar-, sedangkan sel-sel T ini hampir
tidak berproliferasi pada tikus tua yang diiradiasi sinar-γ (24). Namun,
kami telah menunjukkan bahwa sel T naif dari tikus muda hampir
tidak berproliferasi ketika dipindahkan ke tikus muda yang utuh,
tetapi menunjukkan pembelahan sel yang luar biasa pada tikus tua
yang tidak diobati diikuti oleh konversi fenotipik menjadi MP (25).
Oleh karena itu, disarankan bahwa lingkungan jaringan limfoid tikus
tua memungkinkan HP ekstensif dari sel T naif yang diperkenalkan,
meskipun kapasitas pendukung HPsendiri jauh lebih
radio-sensitif pada tikus tua dibandingkan pada tikus muda; efeknya
mungkin mencerminkan perubahan tergantung usia dalam sel
stroma yang menyediakan sitokin homeostatik (lihat di bawah).
Bagaimanapun, tampaknya pemeliharaan ukuran kumpulan sel T
perifer menjadi semakin bergantung pada HP sel T naif perifer
seiring waktu seiring bertambahnya usia; situasinya mungkin lebih
menonjol pada manusia daripada pada tikus mungkin karena
rentang hidup manusia yang lebih lama (26).
HP dan sel T terkait penuaan
Semua sel T naif yang telah dipilih secara positif dalam timus
memiliki reaktivitas yang lemah namun terukur terhadap
kompleks histokompatibilitas utama (MHC) yang terkait dengan
Diunduh dari https://academic.oup.com/intimm/article/32/4/223/5713759 oleh tamu pada 13 Oktober 2021
peptida-sendiri, dan sel-sel T mungkin berada di bawah sinyal
tonik konstan dari sel-sel sekitarnya yang mengekspresikan diri-
MHC (17). Meskipun sinyal reseptor antigen sel T (TCR) tonik saja
mungkin tidak cukup untuk memicu proliferasi mereka, sel T naif
dapat diinduksi untuk berproliferasi dengan adanya IL-7 dan
IL-15 dalam jumlah yang cukup, yang dikenal sebagai sitokin
homeostatik, yang meningkat pada jaringan limfoid T-limfopenik
(17, 27). Dengan demikian, HP sel T naif sebagian besar non-
klonal dan sebaliknya sangat tergantung pada ketersediaan
sitokin homeostatik di lingkungan mikro. Tingkat proliferasi
relatif lambat, satu pembelahan sel per 3-4 hari, dibandingkan
dengan proliferasi sel T klonal antigen dengan satu pembelahan
sel atau lebih per hari.
Nasib sel akhirnya dari HP sel T naif mungkin berbeda dari
proliferasi yang digerakkan oleh antigen (Gambar 1).
Menanggapi antigen spesifik, proliferasi klonal awalmelalui
sinyal TCR yang optimal dikombinasikan dengan sinyal
kostimulatori yang tepat dari sel penyaji antigen profesional
terkait dengan diferensiasi terprogram menjadi sel efektor,
yang diikuti oleh kematian sel yang diinduksi aktivasi atau
konversi ke sel memori diam saat antigen dibersihkan.
Namun, untuk menghindari imunopatologi karena respons
imun yang berlebihan, beberapa sel T efektor, terutama sel
CD8+ garis keturunan sel, dapat menjadi disfungsional ketika
stimulasi antigen berlanjut, seperti pada infeksi virus kronis
dan kemungkinan kanker, yang dikenal sebagai kelelahan
sel-T (28, 29). Sel T yang habis dicirikan oleh ekspresi
konstitutif dari imunoreseptor penghambat yang disebut
reseptor pos pemeriksaan, seperti PD-1 dan LAG3, dan
fungsinya dapat dikembalikan dengan blokade pos
pemeriksaan.30) (Gambar 1, atas).
HP sel T yang berkelanjutan menyebabkan heterogenitas
kompartemen sel T naif (31), dan konsekuensinya mungkin berbeda
pada CD4 .+ dan CD8+ garis keturunan. CD8 naif+ Sel T yang telah
menjalani HP cenderung menunjukkan ekspresi CXCR3 yang
diregulasi dengan peningkatan kapasitas untuk menghasilkan IFNγ
dan TNF, yang mengarah ke kecenderungan untuk menjadi sel T
sitotoksik/inflamasi Tc1 (32). Sebaliknya, CD4+ Sel T menjadi tidak
berfungsi secara progresif setelah pembelahan sel yang ekstensif
selama HP persisten pada tikus, menghasilkan penurunan kapasitas
yang nyata untuk berproliferasi dan berdiferensiasi. melalui sinyal
TCR optimal (25). CD4 ini+ Sel T juga menunjukkan ekspresi PD-1
konstitutif, dan dengan proporsi CD153 yang lebih rendah, meskipun
sejauh ini tidak ada bukti keterlibatan PD-1 dalam disfungsi mereka.
33). Ini sebagian besar PD-1+ CD153/+
sel di antara CD4+ Sel T MP yang meningkat seiring waktu dengan
 Disfungsi dan penyakit sel T terkait usia 225
Izin Ag
Divisi cepat
Penyimpanan
Keheningan
Diferensiasi
Efektor
klon
proliferasi Blokade pos pemeriksaan

Bukan diri sendiri/

Kegigihan Ag
MHC
pAPC invasi Ag
penuaan kekebalan

Naif T Lelah
berkurang
diperoleh
kekebalan
B

Diunduh dari https://academic.oup.com/intimm/article/32/4/223/5713759 oleh tamu pada 13 Oktober 2021

Diri sendiri/ Disfungsional
MHC Tc1 sel T
inflamasi
Pembagian lambat CD8+ sifat
berkurang
Homeostatis
Keluaran sel T
proliferasi
DUDUK Risiko untuk

timus penuaan CD4+ autoimunitas

kerumitan

Gambar 1. Antigen (Ag)-driven dan generasi antigen-independen sel T disfungsional. (Atas) Menanggapi stimulasi TCR yang optimalmelalui
antigen asing yang disajikan oleh sel penyaji antigen profesional (pAPCs) yang mengekspresikan molekul kostimulatori yang tepat, sel T naif
spesifik memulai proliferasi klonal yang kuat dengan pembelahan sel yang cepat, diikuti oleh diferensiasi fungsional ke berbagai sel efektor.
Saat antigen dibersihkan, sel efektor dapat mati, tetapi sebagian dari mereka menjadi diam dan dipertahankan sebagai sel T memori pusat.
Namun, ketika stimulasi antigen berlanjut, sel-sel efektor dapat mengalami keadaan disfungsionalmelalui ekspresi konstitutif reseptor pos
pemeriksaan seperti PD-1 dan LAG3 untuk mencegah imunopatologi karena respons imun yang berlebihan, yang disebut sel T yang habis. Sel T
yang habis juga dapat diturunkan dari sel progenitor yang unik (sel T yang sudah habis). Fungsi sel T yang habis dapat dikembalikan dengan
blokade pos pemeriksaan, meskipun sel T ini akhirnya dapat menjadi refrakter. (Bawah) Sel T naif yang berkembang melalui seleksi positif di
timus memiliki afinitas intrinsik terhadap MHC sendiri dan berada di bawah stimulasi TCR tonik, terutama melalui sel B untuk CD4+ sel T.
Meskipun sinyal TCR toniksendiritidak cukup untuk menyebabkan proliferasi, sel T naif memulai HP dengan pembelahan sel yang lambat
dengan adanya sitokin homeostatik (IL-7, IL-15) dalam jumlah yang cukup, yang meningkat di lingkungan limfoid dalam kondisi T-limfopenik.
Involusi timus dimulai sejak awal kehidupan dengan pengurangan progresif keluaran sel T naif dari waktu ke waktu, yang semakin mendorong
HP sel T naif seiring bertambahnya usia untuk mempertahankan ukuran kumpulan sel T di perifer. HP berkelanjutan dari CD8+ Sel T mengarah
ke generasi CXCR3+ sel dengan peningkatan kapasitas produksi IFNγ/TNFα, cenderung ke sel T pro-inflamasi tipe Tc1. Dalam CD4+ Sel T, HP terus
menerus menghasilkan generasi sel T disfungsional yang memiliki ciri-ciri yang menyerupai penuaan sel, yang disebut sel T (SA-T) terkait
penuaan. Sel SA-T juga dicirikan oleh ekspresi konstitutif PD-1 dan LAG3, dan sebagian CD153, meskipun sejauh ini tidak ada bukti bahwa fungsi
tersebut dipulihkan oleh blokade pos pemeriksaan PD-1. Sel SA-T rusak dalam proliferasi dan diferensiasi reguler sebagai respons terhadap
stimulasi TCR yang optimal, tetapi sel T ini mengeluarkan banyak sitokin proinflamasi, seperti osteopontin dan kemokin yang diarahkan ke sel
inflamasi bawaan (Ccl3, 4), mengingatkan pada SASP. Sel SA-T secara progresif meningkat sebanding dengan usia, tetapi selain itu, sel T ini
dapat terakumulasi secara luar biasa di GC jaringan limfoid atau berbagai jaringan lain di bawah tekanan atau gangguan,

usia; efeknya hampir tidak teramati pada tikus tua yang kekurangan sel B,
yang merupakan populasi utama yang menyediakan sinyal tonik untuk
CD4 naif+ sel T melalui self-MHC kelas II (33) (Gambar 1, lebih rendah).
Analisis lebih lanjut telah mengungkapkan bahwa PD-1+ MP
CD4+ Sel T pada tikus tua menunjukkan fitur karakteristik yang
menyerupai penuaan sel, termasuk peningkatan ekspresi
-galaktosidase (SA-β-Gal) terkait penuaan yang nyata dan
regulator siklus sel negatif (Cdkn1a, Cdkn2b), peningkatan fokus
heterokromatin (SAHF) dan peningkatan ekspresi kompleks
perbaikan kerusakan DNA (H2A.X) (33) serta subtipe histon yang
unik untuk sel tua (H2A.J) (34). Khususnya, terlepas dari defek
proliferasi dan diferensiasi yang dimediasi TCR, mereka
mensekresikan osteopontin berlimpah bersama dengan sitokin
pro-inflamasi lainnya yang berpotensi, yang mengingatkan pada
fenotipe sekretorik terkait penuaan (SASP) (33, 35). Oleh karena
itu, kami menyebut CD4 . ini+ sel T
sel T (SA-T) terkait penuaan. Di antara sel SA-T, CD153 . kecil+
fraksi sel yang mengalami lebih banyak siklus pembelahan sel
menunjukkan fitur terkait penuaan yang lebih mendalam,
menunjukkan bahwa keadaan disfungsional berkembang
sepanjang siklus sel berulang selama HP. Ciri-ciri sel SA-T pada
tikus tua memang tidak dapat dibedakan dari sel-sel yang
berkembang dari CD4 naif.+ Sel T mengikuti HP ekstensif pada
inang muda yang diiradiasi sinar-γ sub-mematikan (25). Generasi
sel SA-T yang dipercepat oleh HP ekstensif pada tikus mungkin
konsisten dengan pengamatan penuaan sel T prematur pada
pasien manusia yang ditimektomi (36).
Bersama-sama, temuan ini sangat menyarankan bahwa HP CD4 . naif
yang berkelanjutan+ Sel T dengan usia secara intrinsik menghasilkan
peningkatan akumulasi CD4 . yang disfungsional+ Sel T yang memiliki fitur
terkait penuaan. Mendukung gagasan ini, transplantasi timus janin pada
usia paruh baya menyebabkan penurunan HP sel T dan menunda
peningkatan sel SA-T pada tahap selanjutnya (25).
226 Adisfungsi dan penyakit sel T terkait ge

Beberapa mekanisme yang mendasari disfungsi sel T telomer juga menjadi tidak berfungsi karena kompleks
terkait usia penghambatan imun berbasis sestrin.
Sel SA-T berasal dari CD4 . naif+ Sel T dengan cara yang tidak
Laporan terbaru telah mengungkapkan bahwa profil modifikasi
bergantung pada antigen menunjukkan tingkat transkrip basal yang
kromatin yang mengatur fenotipe epigenetik dalam sel
tinggi untuk beragam gen pro-inflamasi termasuk: sp1 mengkode
kekebalan manusia termasuk sel T menunjukkan perubahan
osteopontin, konsisten dengan peningkatan kebisingan transkripsi
terkait usia yang luar biasa dengan peningkatan heterogenitas di
sebagai tanda penuaan (39). Anehnya, pada stimulasi TCR yang
antara sel-sel individu (37–39). Khususnya, efeknya sebagian
optimal, sel SA-T menunjukkan peningkatan lebih lanjut dalamsp1
besar disebabkan oleh pengaruh yang tidak dapat diwariskan (39
ekspresi diikuti oleh sekresi osteopontin yang melimpah, sedangkan
). Meskipun mekanismenya masih harus dilihat, peningkatan
produksi sitokin sel T reguler, seperti IL-2 dan IL-4 tetap diabaikan (33
variasi epigenetik tersebut mungkin mendasari disfungsi sel T
). Lebih lanjut, ligasi PD-1, yang menekan bahkan produksi IL-4 sisa
terkait usia. Misalnya, pada tikus, defisiensiMenin
minimal, tidak mempengaruhi produksi osteopontin yang
mengakibatkan berkurangnya respons antigen CD4+ Sel T dalam
diperantarai TCR oleh sel SA-T sama sekali (33). Hasil ini menyiratkan
hubungannya dengan beberapa fitur yang mengingatkan pada
bahwa ekspresi gen proinflamasi atipikal yang mengingatkan pada

Diunduh dari https://academic.oup.com/intimm/article/32/4/223/5713759 oleh tamu pada 13 Oktober 2021

penuaan sel termasuk fenotipe seperti SASP, seperti sekresi
SASP dalam sel SA-T entah bagaimana dapat dikaitkan dengan
osteopontin yang melimpah (40). Efeknya dikaitkan dengan
pensinyalan TCRmelalui jalur hilir tidak konvensional yang berbeda
regulasi epigenetik yang rusak dariBach2, yang mengkodekan
dari jalur utama yang memediasi proliferasi dan produksi sitokin sel
faktor transkripsi yang terlibat dalam berbagai respons imun.
T.
Namun, masih harus diselidiki apakah mekanisme tersebut
Ligasi CD153 meningkatkan sekresi osteopontin yang diinduksi
memang terlibat dalam perkembangan 'fisiologis' disfungsi CD4
TCR dalam sel SA-T (33), menunjukkan bahwa pensinyalan CD153
terkait usia.+ sel T.
mungkin memainkan peran dalam cross-talk unik pensinyalan TCR
CD4 manusia+ Sel T menunjukkan penurunan progresif ekspresi
dan ekspresi gen seperti SASP. CD153 menengahi sinyalmelalui ligasi
mikro-RNA tertentu, miR-181a, dengan usia pada populasi naif, tetapi
dengan CD30, yang disebut pensinyalan terbalik di mana sel bantalan
tidak pada MP (41). CD4+ Sel T dengan ekspresi miR-181a yang
ligan dirangsang (49), dan pemeriksaan kemungkinan peran CD153
berkurang menunjukkan sensitivitas yang menurun, atau ambang
dalam perkembangan dan/atau pemeliharaan sel SA-T saat ini
batas yang meningkat, untuk aktivasi yang diinduksi TCR dari kinase
sedang berlangsung. Tampaknya juga mungkin bahwa peningkatan
yang diatur sinyal ekstraseluler karena peningkatan ekspresi
variasi tanda kromatin dengan pembukaan kromatin stokastik pada
fosfatase spesifik ganda (DUSP6), target miR-181a, dan disfungsi
dudukan yang ditekan dikaitkan dengan pembelahan sel berulang
dikembalikan dengan ekspresi ulang miR-181a. CD4 yang naif+ Sel T
dalam sel SA-T.
dengan miR-181a yang tereduksi dapat menunjukkan diferensiasi
bias terhadap Th2 dibandingkan sel Th1, karena diferensiasi Th2
membutuhkan kekuatan sinyal TCR yang lebih rendah daripada Th1, Sel SA-T dan autoimunitas sistemik
kemungkinan mengarah ke sifat proinflamasi pada orang tua (41).
Penuaan dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko
Kami juga mencatat penurunan besar miR-181a dalam sel SA-T
autoimunitas (9, 20), yang dapat berupa pusat atau perifer.
murine (33), tetapi masih harus diklarifikasi apakah seluruh fitur
Involusi timus, khususnya pengurangan jumlah TEC meduler,
terkait penuaan sel SA-T dapat dijelaskan semata-mata oleh efek ini.
yang memainkan peran penting dalam membangun
toleransi diri sel T pusat, dapat meningkatkan risiko potensial
Pada manusia, CD4+ Sel T menunjukkan hilangnya reseptor
untuk kerusakan toleransi diri (50). Di sisi lain, penelitian
kostimulatori secara progresif, seperti CD27 dan CD28 selama
telah menyarankan bahwa HP sel T naif di pinggiran juga
diferensiasi tahap akhir setelah stimulasi antigen, dan jumlah
mendukung pengembangan autoimunitas, sebagian karena
CD27- CD28- CD4+ Sel T meningkat pada orang tua (42–44). CD27-
HP persisten dapat menyebabkan peningkatan bias populasi
CD28- CD4+ Sel T menunjukkan penurunan kapasitas proliferasi
sel T yang membawa afinitas intrinsik lebih tinggi terhadap
yang diinduksi TCR dengan telomer yang memendek dan
molekul MHC sendiri (51–54). Dilaporkan, misalnya, bahwa
peningkatan respons kerusakan DNA, yang disebut sebagai sel T
perkembangan diabetes mellitus tergantung insulin pada
tua, tetapi sel T menunjukkan fungsi efektor yang kuat dan
tikus diabetes nonobese, yang menunjukkan T-lymphopenia
mungkin tidak dianggap sebagai sel yang disfungsional. sendiri(
intrinsik, ditunda dengan menekan HP sel T endogen dengan
45). Baru-baru ini, CD27- CD28- CD4+ Sel T dilaporkan
infus sel T normal secara terus menerus (55).
menunjukkan peningkatan ekspresi sestrin yang nyata, keluarga
Selain itu, sel SA-T pada tikus tua cenderung terlokalisasi di
regulator metabolik yang diinduksi stres (46), membentuk
daerah folikel limpa, sering dikaitkan dengan pusat germinal
kompleks penghambat imun baru dengan protein kinase yang
spontan (GCs) (33). Reaksi GC spontan yang kuat dari sel B self-
diaktifkan mitogen yang bertanggung jawab atas fitur unik CD4
reactive adalah ciri khas penyakit lupus (56), dan tikus BWF1
tua+ sel T (47).
betina yang secara genetik rentan terhadap lupus secara
Apa yang disebut sel T tua ini telah dipertimbangkan dalam
spontan mengembangkan GC yang melimpah pada tahap awal,
konteks diferensiasi terminal yang digerakkan oleh antigen dari sel T
yang mengandung CD4+ Sel T dengan fitur yang tidak dapat
dan meningkat selama infeksi virus kronis, menyerupai sel T efektor
dibedakan dari sel SA-T pada tikus tua (33). Sel T ini berbagi
yang telah habis tersebut, yang keduanya merupakan efek yang
ekspresi tinggi dari beberapa gen, sepertiPdcd1, Bcl6, dan Ascl2
berpotensi reversibel. Tulang fide Sel T naif pada manusia lanjut usia
sama dengan sel T penolong folikel yang diinduksi oleh imunisasi
juga menunjukkan telomer yang lebih pendek daripada sel yang
antigen, tetapi sel T penolong folikel jarang mengekspresikan
setara pada individu muda.48), mungkin melalui HP, tetapi masih
CD153, dan transkriptom keseluruhan cukup berbeda satu sama
belum jelas apakah sel T naif tersebut dengan
lain (33). Secara fungsional, sel SA-T di

tikus BWF1 betina hampir tidak menghasilkan IL-4, sebuah sitokin utama
yang diproduksi oleh sel T pembantu folikel, tetapi sebaliknya
menghasilkan osteopontin yang melimpah sebagai respons terhadap sel
GC-B autologus dengan cara yang bergantung pada TCR/MHC II (33).
Dengan demikian, reaksi GC dalam respons imun reguler dan
autoimunitas sistemik tampaknya melibatkan berbagai jenis sel T 'folikel'.
Pensinyalan Toll-like receptor 7 (TLR7) intrinsik sel-B
memainkan peran penting dalam reaksi GC spontan dan
produksi antibodi anti-nuklir pada tikus (57), dan administrasi
ligan TLR7 in vivo juga menginduksi peningkatan cepat dan
akumulasi sel SA-T di GC spontan (58), menunjukkan bahwa
peningkatan jumlah sel SA-T dikaitkan dengan sel B bersinyal
TLR7. Proliferasi sel B yang kuat pada GCs disertai dengan
apoptosis masif mereka, tetapi biasanya sel-sel apoptosis
dengan cepat ditelan dan dicerna oleh sel fagosit profesional
yang disebut tingible body macrophages (TB-Mφ) (59).
Namun, pada penyakit lupus, tampaknya pembuangan
badan apoptosis di GC rusak karena alasan yang tidak
diketahui, memungkinkan paparan berkelanjutan komponen
nuklir yang tidak ditoleransi ke sel GC B dan akhirnya
produksi antibodi anti-nuklir (60).
Osteopontin yang disekresikan oleh sel SA-T di GCs menghambat
menelan tubuh apoptosis oleh TB-Mφ melalui aktivasi Rac1 GTPase
yang berkelanjutan di dalamnya, dan pengobatan dengan antibodi
anti-osteopontin menunda pengembangan antibodi anti-nuklir dan
lupus nephritis pada tikus BWF1 betina (33, 58). Jadi, selain penuaan,
sel SA-T meningkat secara kuat dan prematur pada tikus dengan
kecenderungan genetik untuk lupus dengan sel B abnormal dan
memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit autoimun
sistemik. Kami mencatat bahwa PD-1+ CD153+ Sel SA-T juga
terakumulasi dalam struktur folikel limfoid ginjal yang terkena tikus
BWF1 betina (33), menunjukkan bahwa sel T ini mungkin memainkan
peran
Naif
CD4+ T
Homeostatis
proliferasi
DUDUK
Adipositas kronis
Diet tinggi lemak
Peradangan PPN kronis
Resistensi insulin
Toleransi glukosa terganggu
Gambar 2. Keterlibatan sel SA-T dalam penyakit autoimun sistemik dan penyakit inflamasi kronis. Penjelasan rinci dapat ditemukan dalam teks.
SA-T, CD4 . terkait penuaan+ sel T; GC, pusat germinal; TLR7, Reseptor seperti tol 7; ANA, antibodi anti-nuklir; IC, kompleks imun; TLT, jaringan
limfoid tersier; PPN, jaringan adiposa viseral.
Disfungsi dan penyakit sel T terkait usia 227
dalam perkembangan lupus nephritis dengan deposisi kompleks
imun juga (Gambar 2.).
Dampak sel SA-T pada penyakit terkait usia
Peradangan jaringan tingkat rendah kronis di berbagai jaringan
mendasari penyakit umum terkait usia (2–4). Misalnya, peradangan
kronis pada jaringan adiposa visceral (PPN) yang terkait dengan
obesitas merupakan predisposisi penyakit metabolik dan
kardiovaskular pada orang tua.61). Dalam model tikus, diet tinggi
lemak berkelanjutan (HFD) menyebabkan obesitas dengan
peradangan PPN dan gangguan toleransi glukosa karena resistensi
insulin. Kami baru-baru ini menemukan bahwa sel SA-T meningkat
dengan kuat dalam PPN bersama dengan makrofag dan sel B pada
tikus HFD (35). Seperti yang diantisipasi, sel SA-T dalam PPN,
Diunduh dari https://academic.oup.com/intimm/article/32/4/223/5713759 oleh tamu pada 13 Oktober 2021
khususnya PD-1tinggi CD153+ populasi, rusak dalam proliferasi yang
dimediasi TCR tetapi menyekresikan osteopontin yang sangat
melimpah bersama dengan sitokin pro-inflamasi lainnya, seperti
TNFα dan IL-6 (35) (Gambar 2.).
Lebih lanjut, transfer sel SA-T yang diisolasi dari PPN tikus tipe
liar di bawah HFD ke dalam PPN tikus di bawah diet normal
menyebabkan reaksi inflamasi PPN dan gangguan toleransi
glukosa bahkan tanpa adanya obesitas, menunjukkan bahwa SA-
T sel memulai peradangan PPN dan menghasilkan resistensi
insulin; transfer sel SA-T yang diisolasi darisp1/−
tikus di bawah HFD hampir tidak menyebabkan perubahan seperti
itu, menunjukkan peran osteopontin yang berasal dari sel SA-T (35).
Anehnya, tikus yang berada di bawah HFD terus menunjukkan
tingkat tinggi sel SA-T dalam PPN dan menunjukkan resistensi insulin
residual untuk beberapa periode bahkan setelah beralih ke diet
normal dengan penurunan berat badan, menunjukkan bahwa sel SA-
T cukup stabil. dan berumur panjang dalam jaringan (62).
Peningkatan sel SA-T dalam PPN tikus HFD juga tergantung pada sel
B seperti yang diantisipasi, tetapi masih harus diselidiki apakah
Latar belakang rentan Lupus
GC spontan oleh sel B bersinyal
TLR7
pembuangan sel-sel apoptosis yang rusak
produksi ANA
Nefritis lupus progresif di
bawah deposisi IC
Cedera ginjal akut
Cedera perfusi iskemik
Obstruksi uretra
Nefropati asam folat
pengembangan TLT
Perkembangan menjadi kronis
penyakit ginjal
228 Adisfungsi dan penyakit sel T terkait ge
Sel SA-T dihasilkan di tempat di PPN atau direkrut secara
sistemik dari luar.
Penyakit ginjal kronis adalah penyakit umum lain yang terkait
dengan penuaan, yang sering mengikuti cedera ginjal akut
seperti cedera perfusi iskemik, obstruksi uretra, dan nefropati
asam folat dan dapat berkembang menjadi penyakit ginjal
stadium akhir.63, 64). Memang, pada model tikus,
perkembangan penyakit ginjal kronis setelah cedera ginjal akut
sementara sering diamati pada tikus tua, meskipun kerusakan
jaringan benar-benar hilang pada tikus muda (65). Penyakit ginjal
kronis seperti itu pada tikus tua ditandai dengan perkembangan
jaringan limfoid tersier (TLT) yang terdiri dari sel T termasuk PD-1
+ CD4+ Sel T, sel B, dan fibroblas stroma yang mensekresi Cxcl13,
dan CD4 . yang melimpah+ Sel T memainkan peran penting dalam
perkembangan TLT (65). Yang penting, TLT dengan komponen
seluler dan molekuler yang sebanding sering diamati pada ginjal
orang tua, tetapi jarang pada manusia muda (65). Fitur rinci dari
patogen PD-1+ CD4+ Sel T masih harus diselidiki, tetapi tampaknya
sel SA-T yang bertahan di TLT dengan cara yang sama di folikel
limpa mengambil bagian penting dalam perkembangan penyakit
ginjal kronis.Gambar 2.).
Rekan manusia dari sel SA-T murine tetap diselidiki dengan
cermat. Laporan terbaru menunjukkan peningkatan CD4 tidak
konvensional+ Sel T dalam berbagai penyakit inflamasi kronis
pada manusia, yang mungkin memainkan peran patogen (66–68
). Meskipun asal-usul serta kekuatan pendorong utama dan
sinyal untuk sel T 'patogen' ini masih harus diklarifikasi, sel SA-T
murine tampaknya memiliki fitur yang sama dengan sel T
manusia ini, setidaknya sebagian, termasuk ekspresi PD-1 yang
tinggi dan konstitutif. produksi sitokin atipikal. Juga dilaporkan
bahwa peningkatan fungsi kekebalan orang tua dengan
pemberian inhibitor mTOR dikaitkan dengan penurunan PD-1 .+
sel T dalam darah (69).
Penuaan sel T dan kanker
Insiden kanker juga meningkat dengan bertambahnya usia, dan ini
telah dikaitkan dengan akumulasi mutasi drivergen kanker somatik
dari waktu ke waktu dengan usia (70). Namun, analisis genetik baru-
baru ini menunjukkan bahwa peningkatan proporsi 'sel normal' di
berbagai jaringan orang tua juga menunjukkan akumulasi mutasi
driver-gen tanpa adanya kanker dan, dengan demikian, mutasi driver
dapat hidup berdampingan dalam sel-sel non-kanker. (71, 72).
Temuan ini mungkin menantang gagasan klasik bahwa akumulasi
mutasi driver-gen secara langsung terkait dengan peningkatan
insiden kanker seiring bertambahnya usia. Sebaliknya, 'sel normal'
seperti itu dengan mutasi gen penggerak mungkin merupakan
bagian dari fenotipe penuaan, termasuk penuaan yang diinduksi
onkogen (73).
Penelitian menunjukkan bahwa kekebalan yang didapat inang
memainkan peran penting dalam menekan perkembangan tumor
spontan pada tikus (74) dan mengendalikan perkembangan kanker
pada tikus dan manusia (75, 76). Dengan demikian, penurunan
pengawasan kekebalan juga dapat berkontribusi pada peningkatan
kejadian kanker seiring bertambahnya usia. Mendukung gagasan ini,
analisis imunepidemiologis baru-baru ini menunjukkan bahwa
peningkatan terkait usia dalam insiden klinis banyak jenis kanker
manusia dapat dimodelkan dengan baik berdasarkan involusi timus
dan keluaran sel T yang berkurang.77).
Di sisi lain, dilaporkan bahwa sel-sel tua yang ditandai dengan
Cdkn2a tinggi (p16tinta4a) ekspresi semakin terakumulasi di seluruh
jaringan seiring bertambahnya usia pada model tikus (78), dan
pembersihan genetik p16tinta4a-sel positif dalam jaringan yang dimulai
pada usia paruh baya mengakibatkan peningkatan fungsi organ vital
pada tahap selanjutnya (79). Terutama, tikus-tikus ini menunjukkan
pengurangan kematian terkait kanker secara signifikan meskipun
tingkat insiden dan spektrum tumor yang dapat dideteksi secara
makroskopis tidak berubah pada otopsi, menunjukkan bahwa sel-sel
tua dalam jaringan kanker dapat mempersingkat latensi kanker.
Hasil ini mungkin menyoroti pentingnya lingkungan mikro jaringan
dalam pertumbuhan dan perkembangan kanker. Efek sel stroma
jaringan pada sel kanker mungkin sebagian besar dimediasi melalui
Diunduh dari https://academic.oup.com/intimm/article/32/4/223/5713759 oleh tamu pada 13 Oktober 2021
imunitas lokal pejamu, baik secara positif maupun negatif. Penelitian
terbaru menunjukkan jenis sel stroma yang berbeda dalam jaringan
kanker; reaksi stroma tertentu yang menyebabkan lingkungan
jaringan inflamasi dengan merekrut berbagai sel imun bawaan
mungkin sering mendukung pertumbuhan tumor, sedangkan yang
lain mungkin secara efektif merekrut kekebalan sel T spesifik untuk
menahan perkembangan tumor.80–82). Tampaknya peningkatan
jumlah sel jaringan tua dapat membesar-besarkan lingkungan
inflamasi yang mendukung perkembangan tumor. Dalam model
tikus, kami menemukan bahwa aktivitas pro-inflamasi sel stroma
kanker sedikit terpengaruh atau malah meningkat seiring
bertambahnya usia, sedangkan fungsi stroma yang mampu merekrut
sel T prima inang dalam jaringan tumor sangat sensitif terhadap
penuaan, berkurang secara nyata seiring bertambahnya usia ( Y. Xu
dan N. Minato, data tidak dipublikasikan). Temuan ini menunjukkan
bahwa fungsi yang berbeda dari jenis sel stroma yang berbeda
dipengaruhi secara berbeda oleh penuaan.Gambar 3).
Dengan demikian, tampak bahwa perubahan terkait usia dalam
fungsi kedua sel T sendiri dan lingkungan mikro jaringan mungkin
terlibat dalam peningkatan insiden klinis atau latensi kanker yang
lebih pendek. Disfungsi sel T berlangsung seiring waktumelalui
beberapa mekanisme seperti yang dibahas di atas, termasuk
peningkatan sel T yang habis dan sel SA-T. Selain disfungsional untuk
efek yang dimediasi TCR biasa, sel SA-T dapat terakumulasi dalam
jaringan kanker dan menginduksi peradangan jaringan kronis,
sehingga mendukung pertumbuhan dan perkembangan tumor,
mirip dengan situasi di jaringan di bawah tekanan atau gangguan
jaringan yang disebutkan di atas. Misalnya, osteopontin ditunjukkan
untuk bertindak sebagai faktor pemicu tumor yang kuat untuk
merekrut sel-sel yang diturunkan dari sumsum tulang ke dalam
jaringan tumor, sehingga meningkatkan agresivitas tumor (83).
Sementara keberhasilan klinis terapi blokade pos pemeriksaan PD-1,
jika tidak selalu, mengungkapkan keterlibatan penting dari kelelahan
sel-T dalam perkembangan kanker (76), kemungkinan keterlibatan
sel SA-T pro-inflamasi dalam jaringan kanker masih harus diselidiki
dengan cermat. Penghapusan sel SA-T yang aman dan selektif di
lingkungan jaringan kanker dapat memberikan sarana potensial
untuk mengendalikan perkembangan kanker pada manusia.
Kesimpulan dan perspektif
Sel T, yang memainkan peran sentral dalam respon imun dan
regulasi, menunjukkan perubahan fungsional dari waktu ke
waktu dengan penuaan organisme. Beberapa dari perubahan ini
terjadi selama respon antigen-driven spesifik, khususnya, selama
stimulasi antigen persisten, seperti infeksi virus kronis.
 Disfungsi dan penyakit sel T terkait usia 229

sel T Stroma Stroma

kemotaksis penuaan

Prima T

Organisasi bawaan
Kanker sel
Peradangan
Efektor bawaan
Angiogenesis sel
Pos pemeriksaan sel T
blokade kekebalan
Kanker
DUDUK dorongan

Diunduh dari https://academic.oup.com/intimm/article/32/4/223/5713759 oleh tamu pada 13 Oktober 2021

Lelah

DUDUK
Jaringan kanker

Gambar 3. Representasi skematis disfungsi sel T dan penuaan jaringan pada kanker. Dalam jaringan kanker, berbagai reaksi jaringan dengan efek yang sering bertentangan pada perkembangan kanker dapat terjadi, di mana sel-sel stroma

jaringan memainkan peran penting. Jenis sel stroma tertentu dapat mempromosikan perekrutan sel T prima yang efektif ke dalam jaringanmelalui sekresi kemokin sel T dan membentuk perancah yang tepat untuk migrasi mereka. Sel T

tersebut pada jarak yang cukup dekat dengan sel kanker berkembang biak dan diaktifkan menjadi sel efektor yang menghancurkannya. Aktivasi sel T yang berkelanjutan, bagaimanapun, dapat menyebabkan keadaan disfungsional, atau

kelelahan, melalui reseptor pos pemeriksaan, seperti PD-1, efek yang diucapkan ketika sel kanker mengekspresikan ligan untuk reseptor pos pemeriksaan. Proses ini dapat dikembalikan dengan blokade reseptor pos pemeriksaan untuk

melanjutkan kekebalan sel T yang efektif. Aktivitas perekrutan sel T dari sel stroma bersifat radio-sensitif dan juga berkurang seiring bertambahnya usia mungkin melalui penuaan sel. Di sisi lain, juga diketahui bahwa sel stroma dengan

aktivitas pro-inflamasi yang kuat juga meningkat pada jaringan jenis kanker tertentu, sering disebut myofibroblasts dengan fitur kontraktil. Sel stroma tersebut merekrut berbagai sel imun bawaan untuk menyebabkan reaksi inflamasi serta

neoangiogenesis dan organisasi jaringan. Kemungkinan juga bahwa sel SA-T, yang mengeluarkan chemoattractants berlimpah untuk sel inflamasi, seperti osteopontin dan Ccl3/4 sebagai bagian dari SASP, terakumulasi, membesar-besarkan

pembentukan lingkungan mikro inflamasi di sekitar sel kanker. Dilaporkan bahwa osteopontin bertindak sebagai faktor pemicu tumor yang kuat yang merekrut sel-sel myeloid langsung dari sumsum tulang. Secara keseluruhan, lingkungan

mikro inflamasi seperti itu mendukung perkembangan kanker, yang mengeluarkan chemoattractants berlimpah untuk sel-sel inflamasi, seperti osteopontin dan Ccl3/4 sebagai bagian dari SASP, menumpuk, membesar-besarkan

pembentukan lingkungan mikro inflamasi di sekitar sel kanker. Dilaporkan bahwa osteopontin bertindak sebagai faktor pemicu tumor yang kuat yang merekrut sel-sel myeloid langsung dari sumsum tulang. Secara keseluruhan, lingkungan

mikro inflamasi seperti itu mendukung perkembangan kanker, yang mengeluarkan chemoattractants berlimpah untuk sel-sel inflamasi, seperti osteopontin dan Ccl3/4 sebagai bagian dari SASP, menumpuk, membesar-besarkan

pembentukan lingkungan mikro inflamasi di sekitar sel kanker. Dilaporkan bahwa osteopontin bertindak sebagai faktor pemicu tumor yang kuat yang merekrut sel-sel myeloid langsung dari sumsum tulang. Secara keseluruhan, lingkungan

mikro inflamasi seperti itu mendukung perkembangan kanker,melalui kerusakan integritas jaringan normal serta penekanan kekebalan sel T.

dan kanker. Kelelahan sel T ini mewakili keadaan berbagai penyakit terkait usia. Bukti terbaru menunjukkan peran
disfungsional sel T efektor spesifik yang dicirikan oleh penting sel senescent jaringan dalam fenotipe penuaan organ
ekspresi konstitutif reseptor pos pemeriksaan. Fungsi sel T vital serta latensi tumor dan, dengan demikian, sel senescent
yang habis dapat dibalik, jika tidak selalu, dengan blokade dalam jaringan muncul sebagai target terapi untuk penyakit
sinyal pos pemeriksaan, dan ini telah memberikan cara yang terkait usia (84). Sel T disfungsional terkait usia termasuk sel SA-T
sangat sukses untuk mengendalikan kanker pada manusia. tentu saja dapat dimasukkan sebagai target potensial, dan
Sel T naif juga dapat menjadi tidak berfungsi secara intrinsik seiring pemahaman lebih lanjut tentang pensinyalan molekuler yang
bertambahnya usia. Sel T mengalami HP fisiologis dalam hubungannya mendorong disfungsi sel T harus memberikan petunjuk untuk
dengan involusi timus dan akibatnya pengurangan keluaran sel T seiring mengendalikan berbagai penyakit inflamasi kronis terkait usia
bertambahnya usia, dan HP yang berkelanjutan menyebabkan munculnya dan kemungkinan kanker pada manusia.
CD4 yang disfungsional.+ sel T melalui pembelahan sel berulang, yang
disebut sel SA-T. Sel SA-T menunjukkan fitur yang mirip dengan sel tua Pendanaan
dan memiliki cacat mendalam pada kapasitas proliferasi dan diferensiasi
NM didukung oleh hibah penelitian dari Dainippon Sumitomo
yang diinduksi TCR. Sel SA-T juga menunjukkan ekspresi konstitutif Pharma Co. Ltd., MH dari hibah penelitian dari Ono Pharma Co. Ltd.,
reseptor pos pemeriksaan, tetapi sejauh ini tidak ada bukti bahwa mereka dan YH dari Takeda Science Foundation, AMED dengan Nomor Hibah
terlibat dalam pemeliharaan keadaan disfungsional. Sel SA-T meningkat (JP19gm5010001), dan iPS Cell Research Fund .
secara proporsional dari waktu ke waktu dan menunjukkan fenotipe
sekretorik pro-inflamasi yang kuat yang mengingatkan pada SASP. Selain Pernyataan konflik kepentingan: penulis menyatakan tidak ada
penuaan, sel SA-T terakumulasi dengan kuat di GC sel B autoreaktif dan konflik kepentingan.
mempromosikan produksi antibodi anti-nuklir dan penyakit autoimun
sistemik. Sel SA-T juga dapat meningkat di berbagai jaringan di bawah Referensi
tekanan atau gangguan yang mengarah pada perkembangan penyakit
1 Franceschi, C., Garagnani, P., Morsiani, C. dkk. 2018. Kon-
inflamasi kronis di jaringan yang relevan. tinuum penuaan dan penyakit terkait usia: mekanisme umum
tetapi tingkat yang berbeda. Depan. Med. (Lausanne)5:61. 2
Sel T disfungsional tersebut diturunkan sebagai alasan fisiologis untuk Chung, HY, Cesari, M., Anton, S.dkk. 2009. Molekul di-
menghindari imunopatologi karena respon imun yang berlebihan atau flammation: dasar-dasar penuaan dan penyakit terkait usia.
Penuaan Res. Putaran.8:18.
sebagai konsekuensi dari pemeliharaan homeostatik populasi sel T dan
3 Franceschi, C. dan Campisi, J. 2014. Peradangan kronis
repertoar, namun pada akhirnya dapat mencakup fenotipe penuaan imun (peradangan) dan kontribusi potensialnya terhadap penyakit terkait
dari waktu ke waktu yang menjadi predisposisi. usia. J. Gerontol. Sebuah Biola. Sci. Med. Sci.69(Lampiran 1):S4.
230 Adisfungsi dan penyakit sel T terkait ge
4 Ferrucci, L. dan Fabbri, E. 2018. Peradangan: peradangan kronis
penuaan, penyakit kardiovaskular, dan kelemahan. Nat. Pdt.
Cardiol.15:505.
5 van Deursen, JM 2014. Peran sel tua dalam penuaan.
Alam 509:439.
6 Hayflick, L. dan Moorhead, PS 1961. Budidaya serial
strain sel diploid manusia. Eks. Res. Sel25:585.
7 Serrano, M., Lin, AW, McCurrach, ME, Beach, D. dan
Lowe, SW 1997. Ras onkogenik memicu penuaan dini sel yang
terkait dengan akumulasi p53 dan p16INK4a. Sel88:593.
8 López-Otín, C., Blasco, MA, Partridge, L., Serrano, M. dan
Kroemer, G. 2013. Ciri-ciri penuaan. Sel 153:1194.
9 Goronzy, JJ dan Weyand, CM 2012. Penuaan kekebalan dan auto-
kekebalan. Sel. mol. Ilmu Kehidupan.69:1615.
10 Lynch, HE, Goldberg, GL, Chidgey, A., Van den Brink, MR,
Boyd, R. dan Sempowski, GD 2009. Involusi timus dan pemulihan
kekebalan. Tren Imunol. 30:366.
11 Chaudhry, MS, Velardi, E., Dudakov, JA dan
van den Brink, MR 2016. Timus: generasi (kembali) berikutnya.
kekebalan. Putaran.271:56.
12 Murray, JM, Kaufmann, GR, Hodgkin, PD dkk. 2003. Naif
Sel T dipertahankan oleh keluaran timus pada usia dini tetapi oleh
proliferasi tanpa perubahan fenotipik setelah usia dua puluh.
kekebalan. Biol Sel.81:487.
13 Shanley, DP, Aw, D., Manley, NR dan Palmer, DB 2009. Sebuah evolusi
perspektif lutionary pada mekanisme immunosenescence.Tren
Imunol. 30:374.
14 Abramson, J. dan Anderson, G. 2017. Sel epitel timus.
annu. Pdt. Imunol.35:85.
15 Sekai, M., Hamazaki, Y. dan Minato, N. 2014. Timus meduler
sel induk epitel mempertahankan timus fungsional untuk memastikan
toleransi sel T pusat seumur hidup. Kekebalan 41:753.
16 Hamazaki, Y., Sekai, M. dan Minato, N. 2016. Timus meduler
sel induk epitel: peran dalam pemeliharaan sel epitel timus dan
involusi timus. kekebalan. Putaran.271:38.
17 Surh, CD dan Sprent, J. 2008. Homeostasis naif dan
sel T memori. Kekebalan 29:848.
18 Nikolich-Zugich, J. 2008. Penuaan dan pemeliharaan seumur hidup dari
Subset sel T dalam menghadapi infeksi persisten laten. Nat. Pdt.
Imunol.8:512.
19 Saus, D., Larsen, M., Fastenackels, S. dkk. 2012. Limfopenia-
didorong regulasi homeostatik sel T naif pada orang dewasa
muda lanjut usia dan thymektomi. J. Imun. 189:5541.
20 Prelog, M. 2006. Penuaan sistem kekebalan: faktor risiko untuk
autoimun? autoimun. Putaran.5:136.
21 Sprent, J. dan Surh, CD 2011. Homeostasis sel T normal:
konversi sel naif menjadi sel memori-fenotipe. Nat. kekebalan.
12:478.
22 Younes, SA, Punkosdy, G., Caucheteux, S., Chen, T.,
Grossman, Z. and Paul, WE 2011. Fenotipe memori Sel T CD4 yang
mengalami proliferasi yang cepat, tidak meledak, yang digerakkan
oleh sitokin dapat dibedakan dari sel memori yang mengalami
antigen. PLoS Biol. 9:e1001171.
23 Prelog, M., Keller, M., Geiger, R. dkk. 2009. Timektomi di
anak usia dini: perubahan signifikan dari kompartemen sel T
CD4(+)CD45RA(+) CD62L(+) di kemudian hari. klinik kekebalan.
130:123. 24 Becklund, BR, Purton, JF, Ramsey, C.dkk. 2016. Orang tua
lingkungan jaringan limfoid gagal mendukung homeostasis sel T naif
Sci. Reputasi.6:30842.
25 Sato, K., Kato, A., Sekai, M., Hamazaki, Y. dan Minato, N. 2017.
Involusi timus fisiologis mendasari akumulasi CD4 . terkait
penuaan yang bergantung pada usia+ sel T. J. Imun.199:138.
26 den Braber, I., Mugwagwa, T., Vrisekoop, N. dkk. 2012.
Pemeliharaan sel T naif perifer ditopang oleh keluaran timus pada
tikus tetapi tidak pada manusia. Kekebalan 36:288. 27 Guimond, M.,
Veenstra, RG, Grindler, DJdkk. 2009. Interleukin
Pensinyalan 7 dalam sel dendritik mengatur proliferasi homeostatik
dan ukuran niche CD4+ sel T. Nat. kekebalan.10:149. 28 Kosong, CU,
Haining, WN, Ditahan, W.dkk. 2019. Mendefinisikan 'sel T
kelelahan'. Nat. Pdt. Imunol.19:665.
29 McLane, LM, Abdel-Hakeem, MS dan Wherry, EJ 2019. CD8
Kelelahan sel T selama infeksi virus kronis dan kanker. annu. Pdt.
Imunol.37:457.
30 Hashimoto, M., Kamphorst, AO, Im, SJ dkk. 2018. CD8 T
kelelahan sel pada infeksi kronis dan kanker: peluang untuk
intervensi. annu. Pdt. Med.69:301.
31 van den Broek, T., Borghans, JAM dan van Wijk, F. 2018. The
spektrum penuh sel T naif manusia. Nat. Pdt. Imunol.18:363. 32
Kato, A., Takaori-Kondo, A., Minato, N. dan Hamazaki, Y. 2018.
Sel T CD8+ CXCR3tinggi dengan fenotipe naif dan kapasitas tinggi
untuk produksi IFN-γ dihasilkan selama proliferasi sel T
homeostatik. Eur. J. Imun.48:1663. 33 Tahir, S., Fukushima, Y.,
Sakamoto, K.dkk. 2015. CD153+CD4+
Populasi sel folikel T dengan fitur penuaan sel memainkan peran
penting dalam patogenesis lupus melalui produksi osteopontin. J.
Imun. 194:5725.
34 Contrepois, K., Coudereau, C., Benayoun, BA dkk. 2017.
Diunduh dari https://academic.oup.com/intimm/article/32/4/223/5713759 oleh tamu pada 13 Oktober 2021
Varian histone H2A.J terakumulasi dalam sel tua dan
mempromosikan ekspresi gen inflamasi. Nat. komuni.8:14995. 35
Shirakawa, K., Yan, X., Shinmura, K.dkk. 2016. Akselerator obesitas-
ates penuaan sel T di jaringan adiposa visceral murine. J.klin.
Menginvestasikan.126:4626.
36 Saus, D., Larsen, M., Fastenackels, S. dkk. 2009. Bukti
penuaan kekebalan dini pada pasien thymectomized selama anak
usia dini. J.klin. Menginvestasikan.119:3070. 37 Ucar, D., Márquez,
EJ, Chung, CHdkk. 2017. Kromatin
tanda tangan aksesibilitas penuaan kekebalan manusia berasal dari CD8+
sel T. J. Eks. Med.214:3123.
38 Moskowitz, DM, Zhang, DW, Hu, B. dkk. 2017. Epigenomik
diferensiasi dan penuaan sel T CD8 manusia. Sci. kekebalan.2:
pii:eaag0192.
39 Cheung, P., Vallania, F., Warsinske, HC dkk. 2018. Sel tunggal
profil modifikasi kromatin mengungkapkan peningkatan variasi
epigenetik dengan penuaan Sel 173:1385.e14. 40 Kuwahara, M.,
Suzuki, J., Tofukuji, S.dkk. 2014. Menin-
Sumbu Bach2 sangat penting untuk mengatur penuaan sel T CD4
dan homeostasis sitokin. Nat. komuni.5:3555. 41 Li, G., Yu, M.,
Lee, WWdkk. 2012. Penurunan miR-181a ex-
penekanan dengan usia merusak sensitivitas reseptor sel T dengan meningkatkan
aktivitas DUSP6. Nat. Med.18:1518.
42 Vallejo, AN 2005. Kepunahan CD28 dalam sel T manusia: diubah
fungsi dan program penuaan sel T. kekebalan. Putaran.205:158.
43 Fann, M., Chiu, WK, Kayu, WH, III, Levine, BL, Becker, KG
dan Weng, NP 2005. Karakteristik ekspresi gen fenotipe memori
CD28null CD8+ sel T dan implikasinya dalam penuaan sel T.
kekebalan. Putaran.205: 190.
44 Lemster, BH, Michel, JJ, Montag, DT, Paat, JJ,
Studenski, SA, Newman, AB dan Vallejo, AN 2008. Induksi CD56
dan aktivasi TCR-independen sel T dengan penuaan. J. Imun.
180:79.
45 Akbar, AN, Beverley, PC dan Salmon, M. 2004. Akan telomer
erosi menyebabkan hilangnya memori sel-T? Nat. Pdt. Imunol.
4:737. 46 Lee, JH, Budanov, AV dan Karin, M. 2013. Sestrins orches-
mengatur metabolisme sel untuk melemahkan penuaan. Metab Sel.
18:792. 47 Lanna, A., Gomes, DC, Muller-Durovic, B.dkk. 2017. Se-
tergantung kompleks aktivasi Erk-Jnk-p38 MAPK menghambat
kekebalan selama penuaan. Nat. kekebalan.18:354.
48 Goronzy, JJ, Fang, F., Cavanagh, MM, Qi, Q. dan
Weyand, CM 2015. Pemeliharaan dan fungsi sel T naif dalam
penuaan manusia. J. Imun. 194:4073.
49 Wiley, SR, Goodwin, RG dan Smith, CA 1996. Terbalik
sinyal melalui ligan CD30. J. Imun. 157:3635. 50 Abu-abu, DH,
Pencarian, N., Ueno, T.dkk. 2006. Kekerabatan perkembangan
etik, pergantian, dan kapasitas stimulasi sel epitel timus.Darah
108:3777.
51 Baccala, R. dan Theofilopoulos, AN 2005. Paradigma baru
autoimunitas yang diinduksi proliferasi homeostatik sel T. Tren
Imunol. 26:5.
52 Calzascia, T., Pellegrini, M., Lin, A. dkk. 2008. Sel T CD4,
limfopenia, dan IL-7 dalam jalur multilangkah menuju autoimunitas.Prok.
Natl Acad. Sci. Amerika Serikat105:2999.

53 Ernst, B., Lee, DS, Chang, JM, Sprent, J. dan Surh, CD
1999. Ligan peptida yang memediasi seleksi positif di timus
mengontrol kelangsungan hidup sel T dan proliferasi
homeostatik di perifer. Kekebalan 11:173. 54 Zhang, B., Jia, Q.,
Bock, C.dkk. 2016. Sekilas tentang seleksi alam
tion klon sel T berumur panjang dalam hidup sehat. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika
Serikat113:9858.
55 Raja, C., Ilic, A., Koelsch, K. dan Sarvetnick, N. 2004. Homeostatik
ekspansi sel T selama insufisiensi imun menghasilkan
autoimunitas. Sel 117:265.
56 Vinuesa, CG, Sanz, I. dan Cook, MC 2009. Disregulasi
pusat germinal pada penyakit autoimun. Nat. Pdt. Imunol.9:845.
57 Soni, C., Wong, EB, Domeier, PP dkk. 2014. Sel B-intrinsik
Pensinyalan TLR7 sangat penting untuk pengembangan pusat
germinal spontan. J. Imun. 193:4400. 58 Sakamoto, K., Fukushima,
Y., Ito, K.dkk. 2016. Osteopontin di
pusat germinal spontan menghambat menelan sel apoptosis dan
meningkatkan produksi antibodi anti-nuklir pada tikus yang rentan
lupus. J. Imun. 197:2177.
59 Poon, IK, Lucas, CD, Rossi, AG dan Ravichandran, KS
2014. Pembersihan sel apoptosis: biologi dasar dan potensi
terapeutik. Nat. Pdt. Imunol.14:166.
60 Muñoz, LE, Lauber, K., Schiller, M., Manfredi, AA dan
Herrmann, M. 2010. Peran pembersihan sel apoptosis yang rusak
pada autoimunitas sistemik. Nat. Pdt. Rheumatol.6:280.
61 Adams, KF, Schatzkin, A., Harris, TB dkk. 2006. Kegemukan,
obesitas, dan kematian dalam kohort prospektif besar orang berusia
50 hingga 71 tahun. N. Inggris. J. Med.355:763. 62 Shirakawa, K., Endo,
J., Katsumata, Y.dkk. 2017. Negatif
warisan obesitas. PLoS Satu 12:e0186303. 63 Ishani, A., Xue, JL,
Himmelfarb, J.dkk. 2009. Ginjal akut di-
juri meningkatkan risiko ESRD di antara orang tua. Selai. Soc. Nefrol.
20:223.
64 Sato, Y. dan Yanagita, M. 2019. Imunologi ginjal yang menua.
Nat. Pdt. Nefrol.15:625.
65 Sato, Y., Mii, A., Hamazaki, Y. dkk. 2016. Fibro- heterogen
ledakan mendasari jaringan limfoid tersier tergantung usia di ginjal.
Wawasan IHSG 1:e87680.
66 Caielli, S., Veiga, DT, Balasubramanian, P. dkk. 2019. CD4+
Populasi sel T yang berkembang dalam darah lupus memberikan
bantuan sel B melalui interleukin-10 dan suksinat. Nat. Med.25:75. 67
Rao, DA, Gurish, MF, Marshall, JLdkk. 2017. Secara patologis
subset sel T helper perifer yang diperluas mendorong sel B pada
rheumatoid arthritis Alam 542:110.
68 Yoshitomi, H., Kobayashi, S., Miyagawa-Hayashino, A. dkk. 2018.
Human Sox4 memfasilitasi pengembangan penghasil CXCL13
Disfungsi dan penyakit sel T terkait usia 231
sel T pembantu di lingkungan inflamasi. Nat. komuni.9:3762.
69 Mannick, JB, Del Giudice, G., Lattanzi, M. dkk. 2014. mTOR di-
penghambatan meningkatkan fungsi kekebalan pada orang tua. Sci. terjemahan Med.
6:268ra179.
70 Greenman, C., Stephens, P., Smith, R. dkk. 2007. Pola
mutasi somatik dalam genom kanker manusia. Alam 446:153. 71
Martincorena, I. dan Campbell, PJ 2015. Mutasi somatik pada
kanker dan sel normal. Sains 349:1483. 72 Lac, V., Nazaran, TM,
Tessier-Cloutier, B.dkk. 2019. Onkogenik
mutasi pada endometrium yang secara histologis normal: normal baru?
J.Patol. 249: 173.
73 Martincorena, I., Fowler, JC, Wabik, A. dkk. 2018. Mu-
klon tant menjajah kerongkongan manusia dengan usia. Sains
362:911.
74 Shankaran, V., Ikeda, H., Bruce, AT dkk. 2001. IFNgamma dan
limfosit mencegah perkembangan tumor primer dan membentuk
Diunduh dari https://academic.oup.com/intimm/article/32/4/223/5713759 oleh tamu pada 13 Oktober 2021
imunogenisitas tumor. Alam 410:1107.
75 Iwai, Y., Ishida, M., Tanaka, Y., Okazaki, T., Honjo, T. dan
Minato, N. 2002. Keterlibatan PD-L1 pada sel tumor dalam pelarian
dari sistem kekebalan inang dan imunoterapi tumor dengan blokade
PD-L1. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat99:12293. 76 Topalian, SL,
Hodi, FS, Brahmer, JRdkk. 2012. Keamanan, ac-
aktivitas, dan korelasi imun antibodi anti-PD-1 pada kanker. N.
Inggris. J. Med.366:2443.
77 Palmer, S., Albergante, L., Blackburn, CC dan Newman, TJ
2018. Involusi timus dan meningkatnya insiden penyakit seiring
bertambahnya usia.Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat115:1883. 78 Baker,
DJ, Wijshake, T., Tchkonia, T.dkk. 2011. Izin dari
sel tua p16Ink4a-positif menunda gangguan terkait penuaan
Alam 479:232.
79 Baker, DJ, Anak, BG, Durik, M. dkk. 2016. Secara alami
sel p16(Ink4a)-positif yang terjadi memperpendek umur yang sehat.
Alam 530:184.
80 Hanahan, D. dan Weinberg, RA 2011. Ciri-ciri kanker:
generasi selanjutnya. Sel 144:646.
81 Rhim, AD, Oberstein, PE, Thomas, DH dkk. 2014. Stroma
elemen bertindak untuk menahan, bukan mendukung,
adenokarsinoma duktus pankreas. Sel Kanker 25:735.
82 Xu, Y., Ikeda, S., Sumida, K., Yamamoto, R., Tanaka, H. dan
Minato, N. 2018. Defisiensi Sipa1 melepaskan mekanisme imun
inang yang memberantas sel-sel pemicu leukemia myelogenous
kronis. Nat. komuni.9:914.
83 McAllister, SS, Gifford, AM, Greiner, AL dkk. 2008.
Dorongan endokrin sistemik dari pertumbuhan tumor yang lamban
membutuhkan osteopontin. Sel 133:994.
84 Serrano, M. 2017. Penuaan: alat untuk menghilangkan sel-sel tua.
Alam 545:294.