Machine Translated by Google
sel
Tinjauan
Perubahan Seluler, Struktural dan Fungsional pada Kelenjar Getah Bening Terkait Penuaan:
Komponen Penting dari Imunosenescence? Gambaran
Marta Cakala-Jakimowicz 1,* , Paulina Kolodziej-Wojnar
Kutipan: Cakala-Jakimowicz, M.;
Kolodziej-Wojnar, P.; Puzianowska-
Kuznicka, M. Perubahan Seluler,
Struktural dan Fungsional Terkait
Penuaan pada Kelenjar Getah
Bening: Komponen Penting dari Imunosenescence?
Gambaran. Sel 2021, 10, 3148.
https://doi.org/10.3390/cells10113148
Editor Akademik: Juan Pablo de
Rivero Vaccari
Diterima: 29 September 2021
Diterima: 10 November 2021
Diterbitkan: 12 November 2021
Catatan Penerbit: MDPI tetap netral
sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang dipublikasikan dan afiliasi institusi.
ionisasi.
Hak Cipta: © 2021 oleh penulis.
Pemegang Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
Artikel ini adalah artikel akses terbuka
didistribusikan berdasarkan syarat dan
ketentuan Creative Commons
Lisensi Atribusi (CC BY) ( https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
Sel 2021, 10, 3148. https://doi.org/10.3390/cells10113148
1 dan Monika Puzianowska-Kuznicka 1,2,*
1
Departemen Epigenetika Manusia, Institut Penelitian Medis Mossakowski, Akademi Ilmu Pengetahuan
Polandia, 02-106 Warsawa, Polandia;
2
pkolodziej@imdik.pan.pl Departemen Geriatri dan Gerontologi, Pusat Medis Pendidikan Pascasarjana, 01-813 Warsawa,
* Korespondensi: mcjakimowicz@imdik.pan.pl (MC-J.); mpuzianowska@imdik.pan.pl (MP-K.)
Abstrak: Penuaan mempengaruhi seluruh jaringan dan organ. Penuaan pada sistem kekebalan tubuh
mengakibatkan gangguan parah pada fungsinya, menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi,
peningkatan gangguan autoimun dan kejadian kanker, serta penurunan respons terhadap vaksin. Kelenjar
getah bening adalah struktur organ limfoid perifer yang terorganisir dengan tepat dan merupakan tempat utama
yang mengoordinasikan respons imun adaptif bawaan dan jangka panjang terhadap antigen dan vaksin
eksternal. Mereka juga terlibat dalam toleransi kekebalan. Penuaan kelenjar getah bening mengakibatkan
penurunan transportasi sel ke dan di dalam kelenjar getah bening, gangguan pada struktur dan organisasi zona
kelenjar getah bening, lokasi yang salah dari jenis sel kekebalan individu dan gangguan interaksi antar sel,
serta perubahan dalam produksi jumlah yang cukup. kemokin dan sitokin yang diperlukan untuk proliferasi,
kelangsungan hidup dan fungsi sel kekebalan, gangguan homeostasis sel T dan B yang naif, dan berkurangnya respons h
Memahami penyebab perubahan lingkungan mikro stroma dan limfoid pada kelenjar getah bening
yang menyebabkan disfungsi sistem kekebalan terkait penuaan dapat membantu meningkatkan
respons imun jangka panjang dan efektivitas vaksin pada lansia.
Kata Kunci: penuaan; imunosensitivitas; kelenjar getah bening; sel stroma; sel endotel limfatik;
limfosit; neutrofil
1. Perkenalan
Penuaan adalah fenomena biologis yang tidak bisa dihindari. Bahkan selama penuaan
yang sehat, fungsi sistem kekebalan tubuh mungkin melemah karena proses yang dikenal
sebagai immunosen-ence [1]. Imunosenescence dan peradangan bertanggung jawab atas
peningkatan kejadian infeksi, penyakit autoimun, dan neoplasma pada populasi di atas 65 tahun [2,3].
Orang dewasa yang lebih tua juga menunjukkan respons yang lebih lemah terhadap vaksinasi
dibandingkan orang yang lebih muda. Penuaan menyebabkan perubahan buruk pada bagian
bawaan dan adaptif sistem imun, lingkungan mikro organ limfoid tempat sel imun berkembang dan
berada, serta keseimbangan kemokin dan sitokin terlarut, yang semuanya bertanggung jawab
terhadap fungsi dan homeostatis sistem imun . 4]. Perubahan terkait penuaan pada organ limfoid
primer, yaitu sumsum tulang [5-10] dan timus [3,11], telah dikarakterisasi secara menyeluruh;
Namun, data mengenai penuaan organ limfoid sekunder, misalnya kelenjar getah bening, masih
belum lengkap dan memerlukan diskusi ekstensif.
Kelenjar getah bening memainkan peran penting dalam respon imun bawaan dan adaptif
terhadap antigen alami dan vaksin. Pembuluh limfa mengarahkan getah bening dari jaringan
ke kelenjar getah bening yang tersebar di seluruh tubuh. Saat getah bening melewati parenkim
kelenjar getah bening, antigen bersentuhan dengan sel efektor sistem imun adaptif , memulai
rangkaian proses imun yang memungkinkan pengenalan dan netralisasi antigen dan patogen
asing [12]. Darah mengalir masuk dan keluar kelenjar getah bening masing-masing melalui
arteriol dan venula hilus. Di dalam parenkim,
https://www.mdpi.com/journal/cells
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 2 dari 23

darah mengalir melalui pembuluh pascakapiler (kapiler vena), yang disebut venula endotel tinggi (HEVs)
yang dilapisi dengan sel endotel kuboid yang tinggi [12]. Migrasi sel imun ke kelenjar getah bening sebagai
respons terhadap paparan antigen sendiri atau asing bergantung pada fungsi terkoordinasi molekul adhesi
pada permukaan leukosit dan sel endotel venula. Migrasi tersebut memainkan peran mendasar dalam
mengatur proses fisiologis, misalnya penyembuhan luka dan angiogenesis, dan fenomena patologis,
misalnya peradangan dan filtrasi sel tumor [13].

Jumlah kelenjar getah bening dalam tubuh manusia berkisar antara 300 hingga 500, dan berat
totalnya sekitar 100 g. Penelitian telah menunjukkan bahwa jumlah kelenjar getah bening berkurang seiring
bertambahnya usia, dan gambaran degeneratif terkait penuaan muncul di kelenjar getah bening, seperti
fibrosis, vitrifikasi, lipomatosis, penurunan jumlah pembuluh darah pascakapiler, dan perubahan morfologi
dan fungsi kelenjar getah bening. sel endotel khusus yang melapisi kapiler vena [14]. Akibatnya, jumlah
jaringan limfoid di zona kortikal dan meduler kelenjar getah bening berkurang, begitu pula jumlah dan
ukuran pusat germinal di folikel limfoid. Perubahan ini mengakibatkan berkurangnya reaktivitas terhadap
tantangan antigen. Jumlah sel dendritik folikel juga menurun, dan kemampuan untuk menyerap dan
mempertahankan kompleks imun sangat terganggu. Defisit ini mengakibatkan penurunan imunitas humoral
yang berhubungan dengan gangguan produksi antibodi pada lansia [15] dan peningkatan kerentanan
terhadap infeksi, salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada orang berusia di atas 65
tahun [16]. Vaksinasi adalah strategi yang efektif untuk mencegah dampak buruk infeksi terhadap
kesehatan; Namun, seringkali lansia tidak menghasilkan kekebalan protektif jangka panjang [17-20].
Memahami mekanisme yang mendasari masalah ini sangat penting untuk mengembangkan vaksin generasi
baru dan strategi vaksinasi baru yang efektif pada individu yang menua. Khususnya, timbunan lemak yang
terakumulasi mengganggu kemampuan kelenjar getah bening untuk menyaring sel kanker. Kehadiran
deposit hialin juga dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit metastasis pada orang tua [21,22].

Dengan demikian, disorganisasi struktur kelenjar getah bening terkait penuaan dan perubahan isi sel
kekebalan tubuh tampaknya menjadi faktor utama yang berkontribusi terhadap penuaan sistem kekebalan
tubuh. Ulasan ini membahas pengetahuan terkini mengenai perubahan kelenjar getah bening terkait usia
dan dampaknya terhadap fungsi kekebalan tubuh.

2. Kelenjar Getah Bening Merupakan Komponen Penting Sistem Kekebalan Tubuh

Fungsi utama kelenjar getah bening adalah mengkoordinasikan respons imun terhadap
antigen yang ditransfer dari jaringan perifer. Berkat arsitekturnya yang sangat terspesialisasi ,
kelenjar getah bening bertindak sebagai filter yang mengeringkan area yang terinfeksi atau
menyaring antigen dari cairan tubuh. Untuk memenuhi perannya dalam respon imun bawaan
dan didapat, mereka harus menarik dan merekrut leukosit dari darah dan jaringan perifer. Ada
dua jalur masuknya sel ke dalam kelenjar getah bening: pembuluh darah khusus, yaitu HEV
yang dilapisi dengan sel venula endotel tinggi khusus dan pembuluh limfatik aferen. Selama
peradangan, akumulasi limfosit di kelenjar getah bening yang mengalir meningkat secara
signifikan, sementara keluarnya limfosit melalui pembuluh limfatik yang mengalir terhambat
untuk sementara. Kedua mekanisme inflamasi ini meningkatkan kemungkinan penangkapan
antigen oleh sebagian kecil sel T yang mengekspresikan reseptor spesifik antigen (TCR) pada
permukaannya [23]. Kelenjar getah bening adalah tempat maturasi limfosit, aktivasi, respon
terhadap tantangan antigen, ekspansi homeostatis, dan induksi toleransi [24,25]. Di kelenjar
getah bening, antigen diserap oleh sel penyaji antigen, misalnya sel dendritik atau makrofag,
serta hadir dalam bentuk bebas, dimasukkan ke dalam sirkulasi limfosit naif yang bermigrasi
dari darah melalui HEV [25,26]. Setelah aktivasi, limfosit berkembang biak dan mengembangkan fungsi
Dengan kemampuan yang diperoleh untuk mengenali dan membersihkan patogen, efektor T dan B serta
limfosit memori berpatroli di jaringan perifer melalui aliran darah. Limfosit ini tetap berada dalam sirkulasi
sampai direkrut ke lokasi inflamasi, dimana limfosit ini memfasilitasi respon imun lokal yang cepat, spesifik,
adaptif, dan lokal, sehingga menjamin pengawasan imun yang efektif [27].
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 3 dari 23

3. Perubahan Struktural, Seluler, dan Fungsional pada Kelenjar Getah Bening Terkait Penuaan
Degenerasi kelenjar getah bening merupakan fenomena yang tersebar luas, dan kejadiannya
meningkat seiring bertambahnya usia [28]. Memang benar, penuaan mengganggu organisasi arsitektur
dan seluler kelenjar getah bening [29-33]. Pada manusia dan hewan pengerat, kelenjar getah bening
yang menua kehilangan sel dan HEV, dan ukurannya menjadi lebih kecil [34]. Kelompok adiposit dan
fibrosis terlihat [34-36]. Serangkaian potongan histopatologi dari 161 kelenjar getah bening dari kepala
dan leher mayat manusia dari berbagai usia menunjukkan proses degeneratif yang bervariasi yang
berkembang seiring bertambahnya usia [37]. Involusi pikun mempengaruhi seluruh zona fungsional
kelenjar getah bening, termasuk zona kortikal dan medula. Perubahan-perubahan ini, sampai batas
tertentu, menjelaskan beberapa kondisi klinis yang diamati pada lansia, terutama penurunan respon
imun terhadap infeksi dan peningkatan risiko metastasis neoplastik [37]. Kelenjar getah bening lama
yang mengalirkan kulit tampak lebih berubah dibandingkan kelenjar getah bening yang mengalirkan
mukosa [34]. Limfosit, seperti sel kekebalan lainnya, penting untuk berfungsinya kelenjar getah bening.
Oleh karena itu, kekurangannya pada kelenjar getah bening mengakibatkan ketidakmampuan struktur
ini untuk menyaring antigen dalam cairan limfatik dan melakukan respon imun yang cepat dan tepat [28].

3.1. Sel Stromal

Awalnya diyakini bahwa sel stroma hanya mempunyai peran dalam organisasi arsitektur kelenjar
getah bening; namun, sekarang diketahui bahwa mereka terlibat dalam beberapa aspek respon imun
bawaan dan adaptif [38-40]. Populasi sel stroma nonhematopoietik yang berasal dari mesenkim
memberikan arsitektur dan perancah yang benar yang diperlukan untuk mengarahkan pergerakan sel
di zona fungsional kelenjar getah bening. Selain itu, mereka memfasilitasi presentasi antigen ke limfosit
T dan B naif yang bersirkulasi. Sel stroma menciptakan lingkungan mikro yang sesuai untuk homeostasis
imun, memproduksi dan menyajikan kemokin yang mengoordinasikan pergerakan limfosit ke dalam dan
di dalam kelenjar getah bening, serta mengaktifkan dan menjaga sel tetap hidup (Gambar 1) [41,42].

Disorganisasi struktural dan fungsional kelenjar getah bening yang terjadi seiring bertambahnya
usia dapat berdampak buruk pada proses ini. Evaluasi histologis struktur kelenjar getah bening
mesenterika pada orang tua menunjukkan adanya fibrosis umum, penebalan kapsul dan trabekula, dan
peningkatan jumlah jaringan ikat di sekitar pembuluh darah [ 36]. Parenkim kelenjar getah bening khas
pada jaringan limfoid yang berinvolusi [43-48].
Kumpulan serat kolagen yang padat telah diamati pada sinus marginal kelenjar getah bening yang
menua, dan sinus tersebut terbuat dari serat dan fibroblas yang berbutir kasar dan terfragmentasi.
Jaring retikuler sinus dipertahankan. Lipomatosis mempengaruhi zona kortikal dan medula.
Deposit hialin juga diamati [21,22]. Sistem sinus dari kelenjar getah bening yang terlibat dalam
drainase dan detoksifikasi getah bening tidak jelas dengan distribusi sel yang tidak teratur. Selain
itu, fibrosis jaringan ikat yang diamati selama penuaan mengurangi aliran getah bening melalui
kelenjar getah bening, yang selanjutnya mempengaruhi fungsinya [45,49,50]. Dengan demikian,
disorganisasi dan disfungsi sel stroma tampaknya berkontribusi terhadap immunoaging (Gambar 1, Tabel 1
Penilaian degenerasi kelenjar getah bening harus dipertimbangkan ketika merencanakan intervensi
medis pada lansia, seperti transplantasi atau desensitisasi terhadap alergen [28].
Namun masih banyak yang harus dijelaskan mengenai pengaruh penuaan terhadap stroma kelenjar getah
bening.
Machine Translated by Googlesel mal yang berasal dari mesenkim menyediakan arsitektur dan perancah yang benar yang diperlukan untuk
mengarahkan pergerakan sel di zona fungsional kelenjar getah bening. Selain itu, mereka memfasilitasi
presentasi antigen ke limfosit T dan B naif yang bersirkulasi. Sel stroma menciptakan lingkungan mikro yang
sesuai untuk homeostasis imun, memproduksi dan menyajikan
Sel 2021, 10, 3148 4 dari 23
kemokin yang mengoordinasikan pergerakan limfosit ke dalam dan di dalam kelenjar getah bening, serta
mengaktifkan dan menjaga sel tetap hidup (Gambar 1) [41,42].

Gambar 1. Diagram sederhana perubahan lingkungan mikro stroma kelenjar getah bening terkait penuaan.
Gambar 1. Diagram sederhana perubahan lingkungan mikro stroma kelenjar getah bening terkait penuaan.
Dibandingkan dengan kelenjar getah bening yang masih muda, kelenjar getah bening yang sudah tua berukuran lebih kecil, memiliki kapsul yang tebal, dan mengandung lipid
Dibandingkan dengan kelenjar getah bening yang masih muda, kelenjar getah bening yang sudah tua berukuran lebih kecil, memiliki kapsul yang tebal, dan mengandung lipid
dan endapan hialin, dan bersifat fibrotik. Zona fungsional menjadi sulit dibedakan. Limfatik
pembuluh darah menjadi permeabel karena hilangnya protein glikokaliks dan GAP. Ada lebih sedikit HEV, dan
sel venula endotel tinggi yang melapisinya kurang persegi panjang dan lebih padat. Jumlah
sel retikuler fibroblastik (FRC) berkurang, sel menjadi lebih padat, kaku, dan bentuknya kurang “spons”
struktur. Folikel lebih kecil dengan pusat germinal berkurang atau tidak ada dan cahaya tidak dapat dibedakan
dan zona gelap. Jumlah sel dendritik folikular (FDC) berkurang, dan sisanya
selnya lebih kecil. Jumlah sel retikuler marginal (MRC) juga berkurang. Jumlah
kemokin homeostatis CCL19, CCL21, dan IL-7 menurun.

3.1.1. Sel Endotel Limfatik dan Penuaannya

Pembuluh limfatik mengatur pengangkutan cairan jaringan dan memfasilitasi penyerapan
makromolekul dari jaringan perifer. Resirkulasi cairan dan sel yang tepat melalui
transportasi getah bening yang efektif diperlukan untuk mempertahankan homeostatis suatu organisme.
Pembuluh limfatik juga merupakan jalur utama transportasi sel imun dari jaringan ke jaringan regional
kelenjar getah bening selama respon imun [51]. Dalam kondisi fisiologis, getah bening
mengandung lebih dari 1000 jenis protein dan banyak biomolekul lainnya, termasuk kombinasinya
filtrat plasma dan molekul larut yang diproduksi oleh jaringan perifer [52-54]. Itu
getah bening juga membawa bahan yang tidak larut ke kelenjar getah bening yang mengalir, termasuk yang spesifik
antigen, bakteri, dan virus. Konsentrasi sebagian besar diangkut secara endogen
dan protein eksogen secara nyata menurun antara getah bening aferen dan drainase,
menunjukkan mereka secara efektif ditangkap di kelenjar getah bening [55-58]. Endotel limfatik
sel (LEC, Gambar 1) melapisi sinus kelenjar getah bening, memasok antigen dari
jaringan, dan memungkinkan sel untuk berpindah ke node lain. Sebagai penghalang semipermeabel, LEC mengurutkannya
antigen yang dibawa getah bening ke dalam parenkim kelenjar getah bening dan bertindak sebagai sel penyaji antigen.
Leukosit memasuki kelenjar getah bening melalui sistem sinus, dan limfosit keluar melalui sistem sinus
parenkim bermigrasi melalui lapisan LEC. Sel endotel limfatik juga berpartisipasi dalam
organogenesis kelenjar getah bening dan sinyal dua arah dengan sel-sel sinus lain, misalnya makrofag sinus
subkapsular penyaji antigen dan sel dendritik, mengarahkan mereka ke arah yang tepat.
zona nodal untuk menciptakan ceruk getah bening yang unik [59,60]. Selain itu, beberapa model hewan punya
menunjukkan peran langsung LEC dalam memediasi toleransi perifer [61,62]. Limfatik
sel endotel mengekspresikan enzim imunosupresif, misalnya indoleamin dioksigenase
dan sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi, yang berkontribusi menghambat pematangan sel dendritik
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 5 dari 23

terhadap fungsi imunosupresifnya [63,64]. Sel-sel endotel ini juga dapat mendukung aktivasi limfosit
T dengan memproduksi IL-7, yang mentransmisikan sinyal pro-proliferatif dan antiapoptosis, dan
dengan retensi jangka panjang (pengarsipan) antigen pada permukaannya [ 65]. Dengan demikian,
LEC bertindak baik secara langsung sebagai sel penyaji antigen dan secara tidak langsung dengan
memodulasi sel dendritik dan fungsi limfosit T serta berkontribusi terhadap pemeliharaan toleransi
perifer. Oleh karena itu, disfungsi LEC terkait dengan perannya dalam mengatur toleransi dapat
berkontribusi terhadap patogenesis penyakit autoimun [60].
Pembengkakan jaringan dan gangguan respon terhadap patogen sering diamati pada orang
tua karena penuaan sistem limfatik dan perubahan dinamika aliran getah bening [66,67].
Tidak ada perbedaan jumlah LEC pada kelenjar getah bening hewan pengerat tua dibandingkan
dengan hewan pengerat muda [15,68]. Namun, analisis komparatif ultrastruktural, biokimia, dan
fungsional pada pembuluh limfatik tikus dewasa muda dan tikus tua menunjukkan hilangnya protein
matriks ekstraseluler dengan lebih sedikit dan lebih banyak kumpulan kolagen tersebar yang
biasanya mengelilingi sel endotel dan berkurangnya jumlah sel otot polos di pembuluh darah. dari
hewan berumur. Perubahan ini mengurangi frekuensi kontraksi dan kecepatan aliran getah bening
[69,70]. Akibatnya, pengangkutan patogen, misalnya Cryptococcus neoformans, Mycobacterium
smegmatis, dan Staphylococcus aureus dari jaringan perifer ke saluran pembuangan kelenjar getah
bening, terganggu [70]. Pada hewan yang lebih tua, telah diamati bocornya bakteri dari pembuluh
darah ke jaringan sekitarnya. Analisis ultrastruktural dan proteomik menunjukkan penurunan
ketebalan glikokaliks pada sel endotel dan hilangnya protein GAP. Stres oksidatif juga telah diamati
pada pembuluh limfatik yang lebih tua, mengakibatkan peningkatan permeabilitas dan berkurangnya
kemampuan untuk mengontrol homeostasis cairan jaringan [70].
Ketika ditantang dengan virus influenza, respons LEC kelenjar getah bening mesenterika pada tikus tua akan
tertunda, dengan ekspansi puncak yang tertunda, yang tampaknya disebabkan oleh gangguan proliferasi [68].
Menurunnya kemampuan untuk mengangkut bakteri ke saluran pembuangan kelenjar getah bening
dan retensi jaringannya berkontribusi terhadap berkurangnya kemampuan sistem kekebalan tubuh
untuk membersihkan patogen pada lansia. Peningkatan permeabilitas pembuluh limfatik terkait
penuaan (Gambar 1) karena penurunan koneksi glikokaliks dan GAP juga dapat mempengaruhi
pengangkutan molekul besar, lipid, protein, dan produk metabolisme jaringan ke kelenjar getah bening [71-76]

3.1.2. Sel Venula Endotel Tinggi dan Penuaannya Sel venula

endotel tinggi adalah subpopulasi penting dari sel endotel yang melapisi HEV pascakapiler (Gambar 1)
dan bertindak sebagai pintu gerbang bagi limfosit memasuki kelenjar getah bening dan organ limfoid sekunder
lainnya dalam proses adhesi dan ekstravasasi multitahap. melibatkan kemokin, selektin, alamat, dan integrin
[25]. Dengan demikian, mereka memungkinkan resirkulasi (panduan) limfosit T dan B naif dan sel memori
pusat di berbagai organ limfoid, sehingga memastikan pengawasan kekebalan yang efektif. Migrasi ini sangat
efisien; diperkirakan lima juta limfosit bermigrasi melalui lapisan sel ini setiap detik. Migrasi limfosit yang
efektif terjadi berkat ekspresi kemokin CCL19 dan CCL21 pada HEV, yang berinteraksi dengan reseptor
CCR7 yang ada pada permukaan limfosit [77]. Sel venula endotel tinggi dicirikan oleh bentuk montok, hampir
berbentuk kubus dan mengekspresikan alamat vaskular kelenjar getah bening perifer (PNad) pada
permukaannya, yang bertindak sebagai ligan untuk L-selectin dan merupakan komponen penting dalam
pensinyalan dan pengguliran limfosit pada sel tersebut. permukaan kapal [13]. Penelitian pada tikus telah
menunjukkan peran penting sel dendritik CD11c+ dalam mengendalikan fenotip dan fungsi sel venula endotel
tinggi. Sel dendritik yang mengekspresikan limfotoksin ini, dan limfotoksin itu sendiri, sangat diperlukan untuk
mempertahankan fenotip sel venula endotel tinggi yang matang dan rekrutmen limfosit in vivo yang dimediasi
HEV, sebuah proses yang penting untuk respon imun yang efektif [78].

Analisis perubahan terkait penuaan pada pembuluh darah nodal menunjukkan penurunan yang
signifikan dalam jumlah HEV di zona parakortikal kelenjar getah bening manusia dan tingkat
degenerasinya cukup besar [28]. Di sisi lain, pada kelenjar getah bening tikus tua, jumlah HEV tidak
berubah, namun terdapat perubahan morfologi pada sel endotel CD31+, yang padat dan terjepit
(Gambar 1). Namun,
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 6 dari 23

konsekuensi dari perubahan ini tidak dieksplorasi lebih lanjut [15,31]. Sel venula endotel tinggi di
kelenjar getah bening mesenterika dan inguinalis tikus tua berbentuk kurang persegi panjang dan
lebih tipis dibandingkan tikus dewasa muda [68].
Tidak ada perbedaan signifikan terkait usia yang ditemukan dalam ekspresi
protein adhesi ICAM-1 dan PECAM-1 pada sel endotel tikus [68]. Namun, terdapat
gangguan diapedesis limfosit T naif antara sel venula endotel tinggi di kelenjar getah
bening tikus tua dan penurunan mobilitas sel imun di dalam kelenjar getah bening
sebelum bertemu antigen.
Oleh karena itu, penurunan jumlah pembuluh darah pascakapiler dan perubahan morfologi dan
fungsi sel venula endotel tinggi yang terjadi seiring bertambahnya usia mengurangi migrasi sel ke
kelenjar yang menua, berkontribusi terhadap disorganisasi selulernya. Semua defisit ini membuat
sulit untuk memulai respon imun adaptif dini dan, dengan demikian, berkontribusi terhadap
kerentanan organisme lanjut usia terhadap infeksi [30].

3.1.3. Sel Reticular Marginal dan Penuaannya Sel

reticular marginal (MRCs) mewakili elemen utama stroma. Mereka penting untuk organisasi
dan fungsi organ limfoid sekunder (pengatur jaringan limfoid) (79) dan mempertahankan banyak
karakteristik sel yang bertanggung jawab untuk mengatur jaringan limfoid (39). Disarankan bahwa
MRC dapat dikonversi ke subset sel stroma lainnya, termasuk sel dendritik folikular (FDC) dan sel
retikuler fibroblastik (FRC) [79-81].

Sel retikuler marginal mengelilingi folikel limfoid yang terdiri dari limfosit B dan mengisi ruang
antara folikel di kelenjar getah bening [79,80]. Mereka sangat penting untuk integritas sel endotel
limfatik di sinus subkapsular dengan secara aktif membentuk lingkungan mikro seluler dari kelenjar
getah bening [82]. Dipostulasikan bahwa MRC memainkan peran penting dalam mengangkut antigen
ke folikel limfoid [83] dan mendukung kelangsungan hidup dan lokalisasi sel limfoid bawaan dalam
relung interfollicular dengan menghantarkan IL-7 dan faktor kelangsungan hidup sel limfoid bawaan
lainnya [84, 85]. Sel retikuler marginal secara konstitutif menghasilkan kemokin CXCL13 dan
mengekspresikan molekul adhesi sel alamat mukosa 1 (MAdCAM-1) dan molekul adhesi lainnya.
MAdCAM-1 adalah ligan untuk reseptor yang ada pada permukaan limfosit, misalnya integrin ÿ4ÿ7
dan ÿ4ÿ1 dan L-selectin, dan dengan demikian, terlibat dalam perpindahan sel-sel ini ke jaringan
limfoid [85].
Seratus dua puluh dua gen diekspresikan secara berbeda antara MRC dewasa muda dan tua
(86). Setelah tantangan antigen pada MRC dewasa muda, ekspresi sebanyak 923 gen berubah
dibandingkan dengan keadaan istirahat. Sebaliknya, tantangan antigen hanya mempengaruhi
ekspresi 101 gen pada MRC yang berusia tua [86]. Maka tidak mengherankan jika respons proliferasi
sel retikuler marginal yang lama lebih rendah dibandingkan MRC muda, dan kapasitas MRC lama
untuk menjadi sel dendritik folikular atau sel stroma lainnya menurun. Selain itu, pada tikus berusia
lanjut, penurunan jumlah MRC yang mengekspresikan MAdCAM-1 diamati pada sekitar 50% kelenjar
getah bening (15). Mengurangi jumlah MRC yang mengekspresikan MAdCAM-1 diduga
mempengaruhi adhesi dan migrasi limfosit, sebuah fenomena serupa dengan yang diidentifikasi
pada limpa tikus tua (87). Dengan demikian, penuaan MRC menyebabkan gangguan ekspansi sel
stroma dan melemahnya respon pusat germinal folikel, dan gangguan respon humoral [86].

3.1.4. Sel Dendritik Folikular dan Penuaannya

Sel retikuler memproduksi kemokin CXCL12, sel retikuler marginal menjadi prekursor
sel dendritik folikular dan bertanggung jawab untuk transpor antigen, dan sel dendritik folikular
menyimpan antigen dan memproduksi kemokin CXCL13 sebagai sel stroma pusat germinal
folikel [79–81,88– 91] di mana terjadi perkembangan respon imun spesifik sel B [92]. Sel
dendritik folikular adalah sel khusus yang berasal dari mesenkim yang mengandung tonjolan
sitoplasma panjang, dendrit (Gambar 1) [40,81,93,94]. FDC tidak memasuki kelenjar getah
bening dengan antigen tetapi memperolehnya dari sel pengangkut antigen lainnya.
Permukaannya memungkinkan penangkapan dan retensi secara efisien sejumlah besar bahan yang be
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 7 dari 23

antigen asli berupa kompleks imun (ikosom) yang mengandung antigen, antibodi, dan
komplemen opsonisasi. Oleh karena itu, FDC secara pasif mendukung respons pusat germinal
terhadap tantangan antigen. Karena umurnya yang panjang, antigen asli dapat bertahan di
permukaannya selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Oleh karena itu, terdapat hipotesis
bahwa FDC memainkan peran penting dalam memori imun [95]. Belum diketahui mengapa
antigen tidak terinternalisasi tetapi tetap berada di permukaan sel. Sel dendritik folikular
terdapat di zona kortikal kelenjar getah bening dan memainkan peran penting dalam organisasi
kelenjar getah bening dengan mensekresi kemokin CXCL13, sehingga menarik limfosit T dan
B yang mengekspresikan reseptor CXCR5 pada permukaannya [96]. Selain itu, FDC sangat
penting untuk menciptakan pusat germinal [39], yang berpuncak pada produksi antibodi afinitas tinggi [
Sel dendritik folikular menghasilkan faktor-faktor yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel B,
termasuk BAFF dan APRIL (39). Interaksi limfosit T helper folikular (Tfh CD4+) dengan limfosit B dan
FDC di pusat germinal folikel memberikan sinyal yang memadai untuk aktivasi, proliferasi, hipermutasi
somatik, dan maturasi limfosit B di zona gelap pusat germinal folikel limfoid, sehingga memfasilitasi
respon humoral [97].
Penuaan sel retikuler marginal bertanggung jawab atas cacat pada jalur diferensiasi MRC-ke-
FDC [86]. Memang benar, penelitian pada tikus menunjukkan penurunan, baik secara proporsional
maupun absolut, dalam jumlah FDC dan ukurannya pada kelenjar getah bening tua dibandingkan
dengan kelenjar getah bening muda (Gambar 1) [15,98]. Selain itu, fleksibilitas terbatas dari jaringan
FDC telah ditunjukkan [15]. Karakteristik ini dan, mungkin, penurunan ekspresi reseptor Fc mengganggu
perolehan dan retensi imunokompleks di kelenjar getah bening tikus tua. Berkurangnya ukuran jaringan
FDC mempunyai dampak buruk yang signifikan terhadap jumlah sel di pusat germinal, pada hari ke 7
dan 21 pasca imunisasi [86].
Selain itu, gangguan presentasi antigen pada limfosit B dan gangguan aktivasinya telah diamati [99].
Namun, proses presentasi antigen yang efisien dapat dipulihkan dengan pemberian komplemen
secara in vitro [15,99]. Namun demikian, FDC lama mendukung respon sel B in vitro pada tingkat yang
lebih rendah dibandingkan FDC muda, bahkan ketika dikultur dengan sel T dan B yang berasal dari
tikus dewasa muda [100]. Data ini menunjukkan bahwa usia sel dendritik folikular pada suatu kelenjar
getah bening secara signifikan mempengaruhi respon pusat germinal terhadap infeksi dan imunisasi
[86].

3.1.5. Sel Reticular Fibroblastik dan Penuaannya Sel

reticular fibroblastik merupakan subpopulasi utama sel stroma kelenjar getah bening dan
memainkan peran penting dalam inisiasi, pengorganisasian, dan kontrol fungsi adaptif sel imun
[40,101]. Sel retikuler fibroblastik membentuk jaringan kaku tiga dimensi yang berguna untuk migrasi,
akumulasi, dan akomodasi limfosit di dalam parenkim kelenjar getah bening. Mereka sangat reaktif
dan plastis, yang memungkinkan aktivitas mereka berubah dalam beberapa jam setelah vaksinasi dan
jumlahnya meningkat selama pembengkakan kelenjar getah bening yang khas pada beberapa hari
pertama respons imun [ 102].

Reseptor Lymphotoxin ÿ (LTÿR) yang diekspresikan pada FRC sangat penting untuk kelangsungan
hidup dan pemeliharaannya (103). Limfotoksin ÿ diproduksi oleh sel dendritik, sel B, dan sel T (104).
Hubungan bilateral antara sel T dan FRC yang dimediasi, antara lain, oleh protein ini, sangat penting
untuk kedua populasi sel [105]. Ketika limfotoksin ÿ habis pada tikus muda, organisasi kelenjar getah
bening menjadi terganggu (104).
Sebagai reaksi terhadap infeksi, FRC memanjang dan meluas, meningkatkan ruang yang
tersedia untuk proliferasi limfosit [102,106,107]. Mereka membentuk saluran untuk pengangkutan
molekul kecil dan kompleks imun. Selain itu, mereka mengarahkan pergerakan dan posisi sel dendritik,
limfosit T, dan antigen di zona nodus parakortikal dan meduler dengan memproduksi kemokin CCL19
dan CCL21 [108-110]. Dalam keadaan homeostasis imun, CCL19 dan IL-7 meningkatkan kelangsungan
hidup sel T naif. Sel retikuler fibroblastik telah diidentifikasi di zona sel B (kortikal), zona sel T
(parakortikal), medula nodus, dan organ limfoid tersier. FRC parakortikal menciptakan ceruk untuk sel
T dan sel dendritik, membawa mereka ke dalam kontak fisik dan memungkinkan aktivasi MHC-
independen.
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, x UNTUK TINJAUAN PEER

Sel 2021, 10, 3148 8 dari 23 8 dari 2

model tikus bahwa FRC diperlukan untuk memulai kekebalan adaptif terhadap sel T virus influenza. Bagian lain
dari FRC menciptakan ceruk untuk sel plasma di tali medula,
infeksi [112].
mempromosikan lokalisasi dan kelangsungan hidup mereka yang tepat [111]. Itu telah ditunjukkan dalam model tikus
Sel retikuler
FRC yang diperlukan fibroblastik
untuk memulai adalah adaptif
kekebalan sumberterhadap
utama kolagen
infeksi kelenjar getah bening,
virus influenza [112]. yang merupakan inti dari
komponen
merupakan awalutama
sumber matriks ekstraseluler
kolagen kelenjar[113].
getahPada ketebalan
bening, dan kelimpahan
yang sangat penting yang sesuai, sel retikuler fibroblastik
menari,
merupakan serat kolagen
komponen menentukan [113].
matriks ekstraseluler arsitektur
Padadan fungsi kelenjar
ketebalan getah bening
dan kelimpahan yangyang benar yang
sesuai,
Namun,
menentukan peningkatan
arsitektur massa
dan fungsi serat
kelenjar kolagen
getah sering
bening yangterlihat
benar.pada beberapa organ yang menua dan serat kolagen
Namun,
peningkatanterkait dengan
massa seratfibrosis,
kolagen secara
seringsignifikan mengganggu
diamati pada beberapafungsinya
organ yang[114]. Peradangan
menua dan kronis-
disebabkan oleh adanya sitokin, seperti TGFÿ dan IL-13 yang
fibrosis, yang secara signifikan mengganggu fungsinya [114]. Peradangan kronis berasal dari, misalnya dengan
penyembuhan luka [115], berkontribusi terhadap fibrosis pada kelenjar getah
Hal serupa disebabkan oleh adanya sitokin, seperti TGFÿ dan IL-13 yang berasal dari, misalnya, bening regional [4].
pada lukapenyembuhan seiringterhadap
[115], berkontribusi dengan peningkatan
fibrosis padajumlah sitokin proinflamasi
getah bening regional. nodeyang
[4]. cukup
Prosessering
serupaterjadi
peningkatan disajikan
jumlah dalam
sitokin penuaan fisiologis.
proinflamasi cukup Kesamaan antara terkait peradangan dan penuaan- seiring dengan
sering diamati
mekanisme terkait juga diamati sehubungan dengan
fisiologis. Kemiripan antara terkait peradangan dan terkait penuaan FRC [22,114]. dalam penuaan
Berkurangnya
mekanisme juga jumlah FRC
diamati sehubungan danFRC
dengan pemadatannya
[22,114]. secara simultan menyebabkan disorganisasi
tionFRC
jumlah jaringan FRC di kelenjar
dan densifikasi getah
simultan bening tua. Arsitektur
menyebabkan FRCzona
disorganisasi yangkortikal
berubah (seldiB)
perbatasan o Berkurangnya
dan parakortikal (sel
T)di
yang diubah di kelenjar getah bening mesenterika Hanisasi jaringan FRC di kelenjar getah bening lama. Arsitektur FRC
perbatasan zona kortikal
terdeteksi (sel
pada tikus B)Batas
tua. dan parakortikal (seldua
yang jelas antara T) di getah
zona bening
fungsional inimesenterika
ha node telah terdeteksi pada tikus
tua. Batasan yangkabur.
sudah jelas antara kedua
Akibatnya, fungsi ini
arsitektur folikel limfoid terganggu dan zona menjadi kabur. Akibatnya, arsitektur folikel
limfoid menjadi
Stromaburuk
zona kortikal dan parakortikal tampak lebih terkompresi dan kurang retikulasi [68]. terganggu. Stroma
zona kortikal
dan parakortikal tampak lebih terkompresi dan
kurang reticulated [68].infeksi, jumlah FRC di kelenjar getah bening lama meningkat sedikit dan tidak meningkat. Selama
Selama
infeksi, jumlah FRC
mencapai tingkatdi yang
kelenjar getahpada
diamati bening lama getah
kelenjar sedikitbening
meningkat
dewasadanmuda.
tidak meningkat.
Puncak ekspansi FRC melampaui
tingkat yang diamati
terletak pada kelenjar
sebagian karena getah bening dewasa
proliferasinya yang lebihmuda. Puncak
lambat ekspansi
[68]. Fibrosis FRC adalah
kelenjar getah bening juga dapat menyebabka
keterlambatan karena proliferasinya
terhadap yang lebih lambat
penurunan proliferasi [68]. Fibrosis
sel stroma [116].kelenjar
Selaingetah bening
itu, FRC juga kurang
lama dapat berkontribusi
elastis terhadap
penurunan proliferasi
Fenomena sel stromakemampuan
ini membatasi [116]. Selain itu, FRC
kelenjar getahlama kurang
bening elastis.
untuk mengembang dan menampung getah bening.
Fenomena mengeringkan
ini membatasi kemampuan
tempat infeksi [117] dan, dengan demikian,dan
kelenjar getah bening untuk mengembang menampung
presentasi getah bening
antigen ke limfosit dan
mengeringkan tempat
masuknya infeksi
sel imun [117] dan, dengan demikian, presentasi antigen ke limfosit dan
[118].
masuknya sel imun [118].
Sel retikuler fibroblastik berperan penting dalam menjaga kelangsungan hidup naïv Sel retikuler fibroblastik
berperan
sel T penting
dengan dalam menjagaIL-7
memproduksi kelangsungan
dan kemokinhidup T naif
CCL19. Mengubah ekspresi IL-7 oleh sel FRCs i dengan
memproduksi IL-7 dan kemokin CCL19. Perubahan ekspresi IL-7 oleh FRC
kelenjar getah bening tikus yang sudah tua telah ditunjukkan dan pada usia lanjut
disejajarkan dengan penurunan proliferasi
kelenjar getah bening tikus telah ditunjukkan dan disejajarkan dengan penurunan
tion dari populasi limfosit naif [31]. Selain itu, FRC pada tikus proliferasi kelenjar getah bening
tua menghasilkan lebih sedikit
populasi Kemokin
limfosit homeostatis
naif [31]. Selain itu, FRC pada tikus tua menghasilkan lebih sedikit CCL19
CCL19 dan CCL21 dan kurang sensitif terhadap tantangan antigenik dan kemokin
homeostatis CCL21 dan kurang
dibandingkan sensitif
sel tikus dewasaterhadap
mudatantangan antigenik dibandingkan
[117]. Mekanisme yang bertanggung jawab atas fenomena ini
adalah sel tikus dewasa muda [117]. Mekanisme yang bertanggung jawab atas fenomena ini mungkin a
menjadi penurunan ekspresi limfotoksin ÿ heterotrimerik dan reseptornya [117,119]
penurunan ekspresi limfotoksin heterotrimerik ÿ dan reseptornya [117,119]. Lebih kecil
Jumlah CCL19 dan CCL21 yang lebih kecil menarik dan mendukung limfosit T yang kurang naif, jumlah CCL19
dan CCL21 yang berkurang menarik dan mendukung limfosit T yang kurang naif, menunda dan
meletakkan dan melemahkan respon imun [68].
melemahkan respon imun [68].
Berdasarkan informasi di atas, dapat diasumsikan bahwa penuaan FRC signifikan. Berdasarkan informasi
di atas, dapat diasumsikan bahwa penuaan FRC secara signifikan
tidak dapat merusak respon imun terhadap antigen. mengganggu
respon imun terhadap antigen.

Tabel 1. Perubahan terkait usia pada struktur dan fungsi sel stroma kelenjar getah bening.
Tabel 1. Perubahan terkait usia pada struktur dan fungsi sel stroma kelenjar getah bening.
Sel Kelenjar Getah Bening Muda Kelenjar Getah Bening Tua Sel Kelenjar Getah Bening Muda Kelenjar Getah Bening Tua

• membentuk pembuluh limfatik dan sinus • proliferasi tertunda akibat rangsangan imun • membentuk pembuluh limfatik
• dan sinus • • menunda proliferasi
mengurutkan antigen yang ada di getah bening dan hilangnya proteinimun
rangsangan GAP dan berkurangnya ketebalan
• mengurutkan antigen yang ada di getah bening
Limfatik memfasilitasi perpindahannya ke kelenjar getah bening
ke dan memfasilitasi
perpindahannya •glikokaliks
GAP pada sel endotel limfoid, hilangnya protein
dan berkurangnya
sel endotel • memproduksi kemokin yang merekrut kelenjar getah bening bawaan ketebalan lapisan glikokaliks di
Sel endotel limfatik
(LECs)(LEC) • menghasilkan
sel imun pada kelenjar getah kemokin
bening sel imun bawaan yang merekrut • peningkatanlapisan
pada sel endotel
permeabilitas limfoid
pembuluh darah yang mengakibatkan •
peningkatan permeabilitas pembuluh darah
• pada tantangan antigen, berpartisipasi dalam kelenjar gangguan transportasi bakteri, lipid, mengakibatkan
getah bening gangguan transportasi
perluasan
saatdan kontraksi
tantangan kelenjar
antigen, getah
ikut sertabening • protein, molekul
protein, danbesar lainnya, dan produk bakteri, lipid,
lainnya
• mendukung aktivasi limfo getah
kelenjar T padabening
perluasan metabolisme
molekuljaringan
besar, dan produk dari
dan kontraksi metabolisme jaringan
sel dengan memproduksi IL-7 • frekuensi kontraksi lebih rendah dan lambat • frekuensi
• mendukung aktivasi T kontraksi lebih rendah dan
aliran getah bening, melemahnya kontrol cairan jaringan
limfosit dengan memproduksi IL-7 aliran getah bening lambat, melemahnya kontrol
homeostatis
homeostatis cairan jaringan
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, x UNTUK TINJAUAN PEER 9 dari 2

Sel 2021, 10, x UNTUK TINJAUAN PEER 9 dari 25

Sel 2021, 10, 3148 9 dari 23

Sel 2021, 10, x UNTUK TINJAUAN PEER 9 dari 2

• berkurangnya jumlah kapiler vena di
Sel 2021, 10, x tinggi • REVIEW
UNTUK sel venule PEER 9 dari 2
Endotel melapisi kapiler vena dan bertindak sebagai pintu zona parakortikal
berkurangnya •
jumlah kapiler vena di dalam • sel-sel venula
Tabel 1. Lanjutan.
• gerbang bagi sebagai
limfosit memasuki gariskelenjar
kapiler vena endotel tinggi padat
Sel venula endotel dan bertindak pintu gerbang panjang, lebih Zona
tipis, parakortikal, kurang persegi
tinggiSel getah
bagi beningmemasuki
limfosit Kelenjar Getah Bening dan berkom-
berkurangnya jumlah•Kelenjar
sel-sel
kapiler venula
vena diendotel
dalam tinggi padat •
Getah Bening Lama
•• menghasilkan
Sel venula endotel Muda • sebagai
obat
Kelenjar
getah bening kimia CCL19
melapisigaris
kapilerdan
kapilerCCL21
venavena
dan bertindak
dan bertindak •sebagai zona
padat, kurang
paracortical
berkurangnya
berkurangnya persegi
• jumlah
jumlah panjang, lebih tipis,
venavena pada kapiler
kapiler dandicom-
zona
tinggitinggi • menjadi pintu gerbang masuknya limfosit • gangguan parakortikal
diapedesis penekanan limfosit T naif • selendotel
venula
Endotel • menghasilkan
untuk gerbang
limfosit
dan bertindak yang kemo
sebagai CCL19
memasuki
kelenjar dankapiler
garis
getahCCL21
beningvena endotel
tinggi terdapat di zona parakortikal padat • sel venula
tinggi terdapat
Endotel tinggi kelenjar antara sel venula endotel tinggi tersusun, kurang
sel venula sel
venula getah
kines bening
pintu gerbang masuknya limfosit • diapedesis
rapat, persegi
kuranglimfosit
panjang,
T naif
persegi lebih
• seltipis,
panjang, venuladanendotel
com- • tinggi
gangguan
tersusun
menghasilkan CCL19 dan
•getah
tergolong organisator limfoid. • memproduksi kelenjar • berkurangnya jumlah sel
bening kemo kemokin
CCL19 danCCL21CCL21 tertekan
yang
padat,dan dilebih
kurangantara sel, venula
berbentuk
tipis endotel
sertapersegi tinggi yang
panjang,
terkompresi lebih tipis,
kine • respons proliferasi yang lebih rendah • T naif • penurunan
milik
jaringan
organisator
• menghasilkan
limfoid sangat
CCL19penting
dan CCL21
untukkemo-
integritas
• gangguan Tjumlah
naif
diapedesis
• penekanan
limfosit limfosit
•
Sel retikuler marginal
LEC di jaringan kine sinus subkapsular • milik ••limfosit
penurunan
respons
sel tinggi
kapasitas
T proliferasi
venula
naif yangmenjadi
sel endotel
venula tinggi den-antara
lebih rendah
endotel • gangguanlimfosit folikular antara
diapedesis
penting organisator limfoidLECs
untuk integritas • sangat
di • milik organisator dari jumlah
den- sel
sel dritik,
di antara
folikular
venula menyebabkan
• endotel sel-sel
berkurangnya gangguankapasitas
tinggi •jumlah
penurunan sel stromamenjadi
• berkurangnya
(MRC) marginal
Sel retikuler •
mengangkut
sinus
penyelenggara subkapsular antigen
limfoid ke folikel
• milik
• dengan jaringanIL-7,
mensekresi respon ekspansi
limfoidgangguan
proliferasi dan
sel lemahnya
selstroma respon germinal
dritik, menyebabkan
• berkurangnya • menurunkan
jumlah jaringan
(MRC)
mempengaruhi kelangsungan hidup •pusat
respons proliferasi
tantangan yang lebih
antigen • rendah
sangat
•penting
mengangkut
Retikuler marginal
Retikuler marginal •antigen keLEC
untuk integritas jaringan
dalam folikel
• penurunan kapasitas untuk menjadi
pentinggerminal
untuk perluasan
• responsLEC
integritas den-folikel
proliferasi dan
• penurunan kapasitas untuk menjadi
yanglemahnya
lebih rendah
respons
sangat
mensekresi
penting dan lokalisasi
subkapsular
untukIL-7,
integritaslimfoid
LECbawaan
mempengaruhi
• dengan pada
di • pusat
penurunan sinus
kelangsungan
kapasitashidup
untukterhadap
menjadi sel
antigen,
den- dritik yang
menyebabkan
folikuler dimenantang
gangguan
subkapsular sel
sinus stroma • sangat
Selsel
(MRC)
(MRC)marginal
retikuler sel sel dendritik folikel, yang mengarah ke
sel dalam relung interfolikuler •
(MRC)
mengangkut
limfoid •moyang
nenek antigen
bawaan ke
sinus
folikel
mengangkut subkapsular
dendritik dan lokalisasi
antigen merupakan
ke folikel ekspansigangguan
menyebabkan dan lemahnya ekspansi
gangguan respon sel
sel stroma
sel stroma dritik danrespon
germinal,
lemahnya
• sel dalam relung interfollicular • germinal
folikular
•mengangkut kelangsungan
• dengan
antigen
dengan mensekresi mensekresi
hidup
IL-7,kemempengaruhi IL-7,
folikel dan lokalisasi mempengaruhi
kelangsungan hidup pusat
antigenterhadap perluasan
dan lemahnya tantangan
respons pusat germinal terhadap
sel limfoid bawaan tantangan antigen
progenitor
dan dendritik
mempengaruhi lokalisasi folikular
limfoid bawaan
kelangsungan • dengan
hidup ••merupakan
mensekresi
menangkap IL-7, pusat tantangan antigen
sel-sel di relung interfolikuler
dan mempertahankan
relung
antarfolikel dan moyang
lokalisasi
sejumlah limfoid
besar sel yang tidak • jumlahnya, ukuran, dan fleksibilitasnya berkurang sel dalam
bawaan nenek • folikel
antigen
dendritik
sejumlah besarasli
folikular
kompleks • yang
sel diproses
sel yang
dendritik
menangkap
imunyang dalam
dan
jumlahnya, bentuk
dan• fleksibilitasnya
ekspresi reseptor
mempertahankan
mengandung
ukuran, Fc yangdalam
berkurang dilemahkan
relungmerusak • merupakan
antarfolikular dari progenitor
perolehan
• merupakan
diproses •nenekdanmoyang
dalam retensi
bentuk seldariimunokompeten
antigen
dendritik
asli. •folikular
Ekspresimenangkap
reseptor dan
yang mempertahankan
Fc yang dilemahkan jumlah,
• berkurangnya
sejumlah
merusak besar asli yang tidak diproses
antigen
ukuran, dan fleksibilitas
antigen, di dalam
antibodi, dan sel
pleksus opsonisasi pada simpul • melemahnya
kompleks imun ekspresi
yang reseptor Fc
mengandung
sejumlah menangkap
besar un- • jumlah, dandan
ukuran, menahan
fleksibilitas yang berkurang bentuk perolehan
kompleks danimun
retensi sel imunokompeten
komplemen • •gangguan presentasi mengganggu akuisisi danasli yang diproses secara
Dendritik folikular opsonisasi
getah bening
dan fleksibilitas dalam
yang bentukreseptor
ekspresi
mengandung pleksus di antigen
Fc
antigen, kelenjar
yang ke sel B antigen
dilemahkan
antibodi, dan timbal,
mengganggu
menahan •antibodi,
sejumlah dan
menangkap antigen
besar un- • berkurangnya jumlah, ukuran,
• retensi imunokompleks di
berpartisipasi
kompleks
yang imun
mengandung dalam organisasi
perolehan dangetah bening
retensi imunokompeten
Fc yang dilemahkan merusak komplemen dan opsonisasi komplemen yang terhadap
diproses
• gangguan gangguan
dengan
node presentasi
timbalaktivasi
antigen
dalam komplemen
bentuk
ke sel B
• ekspresi
antigen asli
reseptor
Kelenjar dendritik folikular
sel (FDC)
•
dengan getah
antigen, • antibodi,
mensekresi
bening
kompleks kemo-•
imundalam dan
yang peningkatan
pengorganisasian ekspresi
opsonisasi berpartisipasi
mengandung CXCL13 CXCL13
perolehan dan retensi sel berpartisipasi
getah
pleksus
aktivasi bening
•pada
imunokompeten dalam
gangguan
kelenjarpengorganisasian
menyebabkan
presentasi
(FDC) gangguan
antigen ke B
Sel dendritik folikel (FDC)
kine,
komplemen
kelenjarligan di
opsonisasi untuk
dengan pra-
kelenjar getah
kelenjar sel reseptor
bening
mensekresi
getah dengan
beningkemo- CXCR5
mengeluarkan
CXCL13 yang mengarah
• peningkatan ke mereka
presentasiekspresi
antigen CXCL13
ke sel B antigen
• gangguantimbal, antibodi, dan pleksus
Dendritik folikular
• dikirim ke Kemokin CXCL13,
permukaan limfokin ligan untuk gangguan aktivasi
reseptor CXCR5
pengorganisasian
• gangguan yang
getah
presentasi ikut sertaTke
bening
antigen danselB,B ligan
dalam untuk
menyebabkan terhadap gangguan aktivasi komplemen
Sit dendritik
sel (FDC) folikular Reseptor CXCR5 ada di • peningkatan ekspresi CXCL13
dikirim •ke permukaan
mensekresi
getah beningkelenjar
kemo-• getah bening Tekspresi
peningkatan dan B dengan
CXCL13 CXCL13 ing berpartisipasi
ke permukaan dalam pengorganisasian
aktivasi limfosit T dan
B yang terganggu
sel (FDC) •
sangat penting untuk menciptakan
reseptor
kelenjar • getah
CXCR5 pusat
sangat
bening germinal,
penting
dengan ligan untuk
untuk
mensekresi pra-sit• peningkatan ekspresi CXCL13 • menghasilkan
menciptakan
kemo-
faktor-faktor
penting dikirim
untuk
ligan yang
pada
untuk diperlukan
menciptakan
permukaan
pra- untuk
pusat
reseptor pusat
limfo-•
germinal
CXCR5 bedah
T dan
yangkine, selsuatu
B sangat B
vival • menghasilkan faktor-faktor yang diperlukan untuk
menghasilkan
sit sel B
dikirim kefaktor-faktor yang diperlukan
permukaan limfosit untuk sur-
T dan B, berinteraksi
• kelangsungan hidup sel B
dengan sel Tfh CD4+ dan sel B, sel vival
• Sangat penting untuk menciptakan pusat-pusat benih
••
• berinteraksi dengan sel Tfh CD4+ dan B
• berkurangnya jumlah FRC dan kepadatannya yang merupakan
untuk merupakan
dengan
faktor-faktor sel diperlukan
yang
menciptakan Tfh
sumber
CD4+
pusat utama
dan Bkolagen,
untuk •• menghasilkan
utamasur-sel
germinal berinteraksi
B • sangat
berkurangnya penting
jumlah FRC dan mereka
• sumber kolagen
• membentuk perancah tiga dimensi yang diperlukan
untuk FRC
merupakan •
sumber utama
menghasilkan kolagen • yang
faktor-faktor mengurangi jumlah
diperlukan selFRC tion mengganggu
B dan kepadatannya- kelangsungan
• membentuk
densifikasi
jaringan
perancah
mengganggu tiga dimensi
•
membentuk
berinteraksi
vival perancah
untuk migrasi dengantigaakumulasi
dan
migrasi dimensi
sel
danTfh CD4+ yang
yangberhubungan
dan B•
diperlukan dengan
untuk • berkurangnya jaringan FRCakumulasi
kemampuan memanjang dan plastisitas
tion mengganggu jaringan
• tion limfosit limfosit
dalam FRC
penurunan kemampuan kelenjar getah • berkurangnya
bening untuk ekstensibilitas
meningkatkan dan plastisitas,
kebutuhan untuk migrasi
CD4+ akumulasi-
dan sel B • •berkurangnya
densifikasinya- berkurangnya
• membentuk ekstensibilitas
jumlahsaluran dandan
FRCuntuk plastisitas, sehingga • sumber utama kolagen berinteraksi
pengangkutan dengandanTfh
•molekul
membentuk saluran untuk pengangkutan bervolume kecil dan menampung mengakibatkan
limfatik limfosit • menurunnya
membentuk kemampuan
ikatan perancah tiga
jaringandimensi
FRC dalam
mengganggu
kecil dan penurunan kemampuan kelenjar getah bening untuk
kolagen
meningkat
• berkurangnya
• merupakan jumlah
sumber
FRC
simpul untuk meningkatkan volume danutama
dan densifikasinya-
Kompleks imun retikuler fibroblastikvolume molekul
akumulasi dandan
kecilmengganggu
ekstensibilitas kompleks
menampung
dan jaringan imun
getah
plastisitas FRCyang mengalir
, bening
• mengurangi dari tempat
• membentuk
dihasilkan infeksitiga
perancah • membentuk
dimensi yang saluran untuk pengangkutan
diperlukan untuk migrasi dan
menampung aliran getah bening
• menciptakan ceruk untuk sel dendritik dan T • menghasilkan peningkatan
Retikuler fibroblastik
(FRC) yang diperlukan
Sel retikuler fibroblastik (FRC) untukceruk
kompleks •
untuk
migrasi imun
dan sel dendritik
menciptakan
akumulasi- dan
• berkurangnya ekstensibilitas dan mengalir
penurunan
plastisitas, jumlah
daridari
tempat
yang kolagen,
infeksi
tempat
kemampuan pengikatan
infeksi
mengakibatkan dalam
nodus untuk molekul limfosit dan
meningkatkan sel
menghasilkan
beningdanlimfosit
dalam di
peningkatan
menampungzona parakortikal
Limfosit
kemampuan getahjumlah
T di menuju
kolagen,
parakortikal fibrosis nodus
menyebabkan • membuat
limfosit •• relung untuk
menghasilkan
membentuk
menurun dari node untuk meningkatkan sel (FRC) zona dan sel plasma di sel dendritik
peningkatan
saluran untuk dan
jumlah T •
pengangkutan volume kecil
dan sel saluran
plasma di zona inti fibrosis
• penurunan produksi CCL19,volume
CCL21, kolagen,
dan menyebabkan
molekul serta fibrosis
kompleks
Nodus retikuler fibroblastik • membentuk kelenjar
parakortikalgetah menyebabkan
bening
untuk yang
transpor mengalir pada
sel-seldari tempat
kecil infeksi,
• dengan dan menampung getah beningimun limfosit di zona
zona inti
memproduksi IL-7
Reticular fibroblastik • dengan jumlah zona intisel
dendritik
kolagen
memproduksi
kimia
•,dan
menurunkan
sel
CCL19
dan(FRC)
Ttimbal plasma
produksi
• menghasilkan
dan CCL21
CCL19CCL19,danCCL21,
peningkatan CCL21 dan di molekul serta kompleks
mengalir
produksi dari tempat
CCL19, imun • menciptakan
infeksi • penurunan relung untuk sel
CCL19 okines,
dendritik
didan
zona
dan mengarahkan
CCL21
kemokin
paracortical
chem- pergerakan
T, mengarahkan
• membuat
dengan memproduksi
nicheden-limfosit
pergerakan
untuk sel IL-7
mempengaruhi
CCL21, fibrosis
dan nodus kolagen, menyebabkan
IL-7 jumlah
sel (FRC) sel • menghasilkan peningkatan
dritik, limfosit T,okines,
dan sel
plasma diantidendritik,
mengarahkan
paracortical zona
antigen limfosit
dipergerakan
inti limfosit T,
di zona
kortikal dan dan
sel den-dan penurunan
fibrosis
produksi
pada kelenjar
CCL19, getahCCL21, bening.
dan •
kimia dangen pada
limfosit sel
T, dan
plasma
parakortikal dritik
anti- kortikal
CCL19 dengan
dan CCL21 dan parakortikal,
memproduksi
pada zonasel inti zona • penurunanIL-7 produksi CCL19, CCL21, dan
zona • IL-7
gen
pergerakan
• dengan di okin kortikal
memproduksiIL-7 yang
hidup danpadat
parakortikal,
pasien
CCL19 untuk
dannaif.
CCL21kelangsungan
mengarahkan
yang secara kimia
• mensekresi IL-7 untuk kelangsungan hidup sel T dritik
zona
naif,
pergerakan
limfosit sel
T, dan
den-T
antiokin, mengarahkan
sel
• mensekresi IL-7 kortikal
untuk kelangsungan hidup gen TT,naif
di
danselanti-sel
dritik dan parakortikal, limfosit
zona 3.2.
gen di kortikal dan parakortikal
Sel Imun • mensekresi IL-7
untuk kelangsungan hidup zona T naif

3.2.
• mensekresi
TubuhSel
IL-7Kekebalan
untuk
3.2.1. kelangsungan
Limfosit hidup T naif
T di Parakorteks Kelenjar Getah Bening dan Sel Perubahan Terkait Penuaan
dalamLimfosit
3.2.1. sel Lingkungan Mikro Limfosit
T di Parakorteks T Getah Bening dan Perubahan Terkait Penuaan 3.2. Sel Imun di Lingkungan
Kelenjar
Mikro
Sel Limfosit TTubuh
Kekebalan 3.2. 3.2.1. Limfosit T di Parakorteks
Kelenjar Getah Bening
dan Perubahan Terkait Penuaan di Lingkungan Mikro Limfosit T 3.2.1. Limfosit T di Parakorteks Kelenjar Getah
Bening dan Perubahan
Mikro Limfosit T Terkait Penuaan di Lingkungan
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 10 dari 23

3.2. Sel Kekebalan Tubuh

3.2.1. Limfosit T di Parakorteks Kelenjar Getah Bening dan Perubahan Terkait Penuaan di
Lingkungan Mikro Limfosit T
Limfosit naif terus-menerus berpatroli di tubuh untuk mencari antigen dan memicu respons
imun yang cepat. Mereka memasuki kelenjar getah bening melalui proses kompleks yang
dimulai dengan serangkaian interaksi molekuler yang memerlukan alamat yang diekspresikan
pada sel venula endotel tinggi, yang dikenali oleh L-selectin (CD62L) yang diekspresikan pada
limfosit [25]. Peningkatan ekspresi reseptor CCR7 merupakan penentu utama migrasi sel T
efektor dan regulator ke pembuluh limfatik aferen selama peradangan (120). Migrasi dan
kelangsungan hidup sel T diatur oleh sistem saluran stroma yang terdiri dari sel retikuler
fibroblastik. Kehadiran kemokin CCL19 dan CCL21 membatasi zona parakortikal kelenjar getah
bening dan meningkatkan mobilitas limfosit T [23,121]. Sel dendritik dengan antigen pada
permukaannya membentuk jaring di mana limfosit T bergerak. Sel T yang spesifik untuk antigen
tertentu disimpan di zona parakortikal kelenjar getah bening dan mulai berproliferasi secara
intensif [122]. Kontak antara sel dendritik penyaji antigen dan limfosit T spesifik antigen terjadi
dengan cepat dan sangat efisien karena kecepatan pergerakan sel T yang tinggi dan morfologi
sel dendritik, yang memiliki sistem tonjolan penyaji antigen yang ekstensif. Dalam satu jam,
antara 500 dan 5000 sel T CD4+ dan sekitar 500 sel T CD8+ dapat diamati di dekat sel dendritik
yang terikat antigen [123]. Setelah mengenali antigen, sel T diaktifkan dan mengekspresikan
reseptor permukaan CXCR5 untuk kemokin CXCL13 (BLC) yang disekresikan oleh sel folikel
limfoid. Karena efek kemotaksis ini, sel T yang teraktivasi meninggalkan zona parakortikal dan
bergerak menuju folikel, tempat sel tersebut berinteraksi dengan limfosit B (122) (Gambar 2).

Imunosenescence dikaitkan dengan hilangnya sel T naif secara bertahap dan peningkatan
jumlah sel T efektor spesifik memori dan antigen yang pada akhirnya dapat meninggalkan
kelenjar getah bening dan bermigrasi ke organ non-limfoid perifer. Penelitian pada hewan
pengerat tua menunjukkan gangguan pada pergerakan, lokalisasi, dan respons limfosit T [30,31,124]
(Gambar 2). Mengurangi ukuran kumpulan sel T naif berdampak negatif terhadap respons imun
terhadap antigen baru yang muncul di tubuh lansia [125]. Berkurangnya produksi limfosit T naif
akibat involusi timus yang menyertai penuaan juga diperburuk oleh lingkungan organ limfoid
sekunder yang tidak bersahabat, terutama kelenjar getah bening, yang tidak sepenuhnya
mendukung homeostasisnya [31]. Memang benar, pengurangan ini menurunkan persentase
dan jumlah absolut sel T CD4+ dan CD8+ naif di kelenjar perifer tikus tua [126]. Kelenjar getah
bening manusia yang menua juga mengalami penurunan jumlah sel T CD45RA+ yang naif
[125]. Selain itu, proliferasi sel T memori homeostatis terganggu pada tikus tua; Namun,
fenomena ini kurang jelas dibandingkan sel T naif [31].

Luas permukaan dan volume zona kelenjar getah bening kortikal, parakortikal, dan
meduler secara bertahap menurun seiring bertambahnya usia. Tali medula menjadi
semakin tipis, yang berhubungan dengan penurunan populasi limfosit T [22,34].
Pemeriksaan kelenjar getah bening individu paruh baya (66 ± 3 tahun) dan lanjut usia
(88 ± 5 tahun) menunjukkan penurunan kepadatan sel terkait usia yang signifikan di
semua zona fungsional, termasuk lapisan parakortikal. Namun, kandungan limfosit kecil
relatif dan absolut pada lapisan parakortikal (sel T) tidak berbeda tergantung usia. Studi
imunohistokimia menunjukkan bahwa sel T pembantu CD4+, yang mengatur imunitas
seluler dan humoral, hampir tidak ada di zona ini pada subjek penelitian yang lebih tua
[36]. Di sisi lain, penurunan jumlah sel T CD8+ terkait penuaan terjadi pada kelenjar
getah bening manusia yang lebih tua, bersamaan dengan peningkatan rasio sel T CD4+
dan CD8+ [125]. Seiring bertambahnya usia, persentase fibroblas meningkat secara
proporsional pada lapisan parakortikal, menyebabkan penggantian jaringan limfoid
secara bertahap dengan jaringan ikat fibrosa [36]. Kandungan sel plasma dan eosinofil
yang tinggi telah diamati pada tali pusat dan sinus meduler kelenjar getah bening yang
berasal dari individu berusia lanjut, yang dapat mencerminkan perkembangan proses
autoimun terkait dengan penurunan jumlah limfosit T regulator [43,127].
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, x UNTUK TINJAUAN PEER 11 dari 25

Sel 2021, 10, 3148 11 dari 23

Gambar
Diagram 2.sederhana
Diagram sederhana
perubahanperubahan
lingkunganlingkungan mikro
mikro limfoid limfoid
terkait terkait penuaan.
penuaan. Nomor Angka- Gambar 2.
Jumlah sel imun pada kelenjar getah bening yang lama berkurang dan fungsinya
pada kelenjar getah bening yang lama berkurang dan fungsinya terganggu. Batasnya terganggu. Ikatan sel imun
Zona sel B dan sel T tidak dapat dibedakan, dan tali
dibedakan, dan tali medulanya tipis. Dalam jumlah kecil medulanya tipis. Zona antara sel B dan sel T tidak dapat
folikel kecil dan folikel yang pusat germinalnya berkurang, penurunan jumlah limfosit B yang berproliferasi
dan folikel yang pusat germinalnya habis, penurunan jumlah limfosit B yang berproliferasi
sel (CD20hiKi67hi), limfosit Tfh (CD4+ PD1hi), monosit (CD68hi), makrofag (CD163hi), (CD20hiKi67hi),
limfosit Tfh (CD4+ PD1hi), monosit (CD68hi), makrofag (CD163hi), dan
dan neutrofil (MPOhi) diamati, sedangkan jumlah neutrofil T pengatur folikel (CD4+ FoxP3hi)
(MPOhi) diamati, sedangkan jumlah T pengatur folikel (CD4+ FoxP3hi) dan
dan limfosit T penekan (CD4+ Lag3hi) meningkat. Interaksi antara sel B dan limfosit T penekan sel Tfh
(CD4+ Lag3hi)
terganggu. meningkat.
Limfosit Interaksi
B pada folikel antara sel lebih
menghasilkan B dansedikit
sel Tfhantibodi
adalah IgM dan IgG yang juga terganggu.
Limfositafinitas
memiliki B padayangfolikel menghasilkan
berkurang lebih
terhadap sedikit Di
antigen. antibodi IgM dan
luar folikel, IgG,limfosit
jumlah yang juga memiliki
T naif antibodi
(CD45RA+), IgM dan IgG
limfosit
T folikel,
sitotoksik,
jumlah
danlimfosit
limfositTTnaif
helper
(CD45RA+),
menurun, sedangkan jumlah afinitas terhadap antigen menurun. Di luar
limfosit TT
limfosit memori
pembantu (CD45RO+)
menurun,meningkat.
sementaraAkumulasi limfosit T neutro- sitotoksik nonproliferasi lama, dan
jumlah memori
phils juga diamati.
Limfosit T (CD45RO+) meningkat. Akumulasi neutrofil lama yang tidak berproliferasi adalah
juga diamati.
Luas permukaan dan volume zona kelenjar getah bening kortikal, parakortikal, dan meduler secara
bertahap
kemenurun
dalam organ
seiring
limfoid
bertambahnya
sekunder merupakan
usia. Tali medula
prosesmenjadi
multitahap.
semakin tipis. Masuknya sel T naif
sebagian
yang dikaitkanbergantung padapopulasi
dengan penurunan interaksi reseptor
limfosit CCR7
T [22,34]. di permukaannya
Pemeriksaan dengan
kelenjar getah CCL19
bening usia
paruh
diekspresikan
baya (66 ±pada
3 tahun)
permukaan
dan usia
sellanjut
venula
(88endotel
± 5 tahun)
tinggi.
dengan
Di dalam
kemokin indi- dan CCL21 yang
bersama
individu denganpenurunan
menunjukkan CXCL13, kemokin
kepadatan selini memediasi
terkait usia yang pergerakan limfosit
signifikan di semua zonamasuk
fungsional,
kelenjar lapisan
termasuk getah bening dan memainkan
parakortikal. Namun, zona peran penting
limfosit dalam
kecil relatifmengarahkan sel TPada
dan absolut [31]. dan Bkelenjar
ke arahgetah
yang sesuai.
bening
konten tikus tua,
di lapisan terjadi gangguan
parakortikal migrasi
(sel T) tidak dantergantung
berbeda kelangsungan hidup
usia. Im- sel Tpenurunan tingkat kemokin
karena
homeostatis dan perubahan arsitektur simpul. Dalam
studi munohistokimia menunjukkan bahwa sel T pembantu CD4+, yang mengatur model seluler dan
hewan humoral,
imunitas yang sama, CCL19
hampir hampir
tidak ada ditidak
zonaada, sedangkan
ini pada subjektingkat CXCL13
penelitian secara
yang lebih tuasignifikan
[36]. Pada
Di sisi lain, penurunan jumlah sel T CD8+ terkait penuaan terjadi pada reseptor kelenjar limfosit
peningkatan kelenjar getah bening yang menua, menghasilkan penargetan preferensi yang berekspresi
getah bening
untuk CXCL13 pada folikel limfatik dan bukan pada zona parakortikal [31,87].
manusia yang lebih tua, seiring dengan peningkatan rasio sel T CD4+ dan CD8+ [125]. Seiring
bertambahnya
fibroblas usiasecara
meningkat , sejumlah besar seldiTlapisan
proporsional CD3+ parakortikal,
dapat diamatiyang
di zona sel B; seberapa
menyebabkan besardari
, terlepas persentase
hal ini,
penurunan signifikan
penggantian bertahapdalam kepadatan
jaringan limfoidlimfosit
dengan T naif CD3+ ikat fibrosa [36]. Sebuah con- tinggi
jaringan
diamati
tenda pada tikus
sel plasma tua dibandingkan
dan eosinofil dengan
telah diamati tikusdan
di tali pusat muda sinus[31].
meduler. Pentingnya lingkungan mikro
kelenjar getah bening untuk kelangsungan hidup limfosit
kelenjar getah bening yang berasal dari individu berusia lanjut, yang T dan
dapat mencerminkan disfungsi
yang disoroti oleh
perkembangan eksperimen
proses autoimun yang melibatkan
terkait parabiosis.jumlah
dengan penurunan Setelah bergabung
regulasi pada dengan aliran
tikus muda dandarah
tua,
sirkulasi sel T pada kedua
Limfosit T [43,127]. jumlah hewan tidak terpengaruh; Namun, itu
total sel T pada kelenjar getah bening yang lama tidak bertambah, meskipun sel T tinggi
Masuknya sel T naif ke dalam organ limfoid sekunder merupakan proses masuknya multistage dari
hewan muda. Selain itu, seluleritas sel stroma dan sel T di getah bening
sebagian bergantung pada interaksi reseptor CCR7 di permukaannya dengan CCL19
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 12 dari 23

kelenjar getah bening hewan muda yang diparabiosis menurun tetapi pulih setelah pemisahan hewan [128].
Penurunan proliferasi dan aktivasi sel T CD8+ yang berasal dari tikus muda dan ditransfer ke hewan tua
diamati pada kelenjar getah bening penerima setelah imunisasi dengan virus influenza [68,129,130]. Hasil ini
sangat menunjukkan bahwa perubahan terkait penuaan pada lingkungan mikro kelenjar getah bening sama
pentingnya dengan perubahan pada limfosit T itu sendiri untuk dishomeostasis terkait penuaan dan disfungsi
sistem kekebalan tubuh.

Singkatnya, perubahan dalam lingkungan mikro limfoid seiring bertambahnya usia, termasuk deregulasi
kondisi mapan dan ekspresi kemokin yang diinduksi antigen, berkontribusi terhadap penurunan rekrutmen sel
T, terbatasnya akses terhadap faktor-faktor yang diperlukan untuk bertahan hidup, gangguan distribusi dalam
kelenjar getah bening yang mengakibatkan terbatasnya akses terhadap antigen, dan berkurangnya respons
terhadap infeksi [124].

3.2.2. Limfosit B pada Folikel Kelenjar Getah Bening dan Perubahan Terkait Penuaan pada Lingkungan Mikro
Limfosit B
Pembentukan imunitas protektif permanen memerlukan produksi sel plasma berumur panjang yang
mampu mengganti kelas antibodi yang disintesis dengan afinitas tinggi terhadap antigen [131]. Di pusat
germinal yang terdapat di zona kortikal kelenjar getah bening, sel B, sel T CD4+, sel dendritik folikular, dan
makrofag dihubungkan oleh jaringan sel stroma dan bekerja sama satu sama lain [88].

Limfosit B yang mengekspresikan reseptor CXCR5 pada permukaannya menembus

kelenjar getah bening terutama melalui venula pascakapiler di zona kelenjar getah bening
parakortikal. Mereka kemudian tertarik ke folikel limfoid oleh CXCL13 yang diproduksi oleh
sel stroma folikel limfoid, sel retikuler, dan sel dendritik [132]. Setelah mencapai folikel,
limfosit B membentuk pusat germinal. Proses ini memerlukan kehadiran sel T helper. Limfosit
B berproliferasi setelah mencapai folikel dan mengekspresikan reseptor CCR7 untuk kemokin
CCL19 dan CCL21 yang diproduksi di zona sel T yang bergantung pada timus di kelenjar getah benin
Interaksi kemotaktik ini memungkinkan limfosit T dan B untuk mendekat satu sama lain di dekat perbatasan
folikel limfoid dan memulai kerjasama intensif dalam pembentukan respon imun humoral (133).

Selama respon sel B primer, antibodi dengan afinitas antigen rendah diproduksi secara relatif cepat
[134,135]. Antibodi pertama termasuk dalam kelas IgM dan berperan penting dalam opsonisasi patogen,
induksi fagositosis, dan aktivasi kaskade komplemen. Fungsi-fungsi dan tingkat respons primer ini memainkan
peran penting dalam perlindungan terhadap patogen bakteri ekstraseluler [136]. Selain itu, antibodi melindungi
terhadap infeksi virus dengan menetralkan partikel virus dan mengikat serta memblokir protein utama yang
terlibat dalam infeksi seluler. Selain itu, mereka juga dapat menetralkan racun. Pematangan afinitas sel B yang
lebih lambat , bergantung pada keberadaan sel T, lebih lambat namun menghasilkan produksi antibodi yang
sangat spesifik (137) (Gambar 2).

Perkembangan respon imun di pusat germinal folikel limfatik adalah proses multifaktorial yang diatur dan
memerlukan organisasi spasial dan kerjasama sel stroma dan sel yang terlibat langsung dalam respon bawaan
dan adaptif [138]. Interaksi antara limfosit T helper folikular, limfosit B, dan FDC di zona terang pusat germinal
memberikan sinyal yang memadai untuk aktivasi, proliferasi, hipermutasi somatik, dan pematangan afinitas
antigen sel B spesifik di zona gelap [97].

Namun, batas yang jelas antara zona sel B dan sel T pada kelenjar tikus yang menua menjadi kabur [68].
Demikian pula, perbedaan signifikan pada simpul antara kera besar muda dan tua telah diamati. Pada hewan
yang sudah tua, terjadi penurunan yang nyata pada permukaan kelenjar getah bening. Zona gelap dan terang
pada pusat germinal sebagian besar tidak dapat dibedakan pada banyak folikel tua [138]. Selain itu, kelenjar
getah bening mesenterika pada manusia lanjut usia memiliki sejumlah kecil folikel limfoid tanpa pusat germinal
di sepanjang lapisan kortikal. Folikel dikelilingi oleh jaringan ikat fibrosa yang tumbuh ke dalam, padat, dan
berserat [36].
Dibandingkan dengan individu muda, terdapat penurunan ukuran, jumlah, dan fungsi pusat germinal pada
individu lanjut usia, juga selama infeksi virus dan bakteri atau setelah vaksinasi [127,139–141].
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 13 dari 23

Pembentukan folikel bergantung pada kemokin CXCL13 dan reseptor CXCR5 yang diekspresikan
pada sel B. Pada tikus yang menua, terjadi peningkatan yang signifikan dalam sekresi protein CXCL13
oleh sel retikuler marginal dan sel dendritik folikular serta penurunan kadar mRNA CCL19, yang
mungkin merupakan salah satu alasan gangguan pada kompartementalisasi kelenjar getah bening
yang tepat [31]. Selain itu, empat belas hari setelah terinfeksi virus influenza, tikus tua kehilangan
struktur sel B yang terorganisir di folikel kelenjar getah bening mesenterika [68].
Penurunan jumlah sel B yang berproliferasi CD20hi Ki67hi dan sel Tfh CD4+ PD1hi dan
peningkatan jumlah sel T penekan CD4+ FoxP3hi dan Lag3hi folikuler diamati di pusat germinal
kelenjar getah bening monyet tua. Data ini menunjukkan adanya gangguan regulasi timbal balik antara
limfosit B dan Tfh (138). Kemampuan limfosit B untuk menciptakan pusat germinal tidak berubah
secara signifikan seiring bertambahnya usia; namun, melemahnya respons limfosit Tfh terhadap
tantangan antigen baik pada manusia lanjut usia maupun hewan pengerat berdampak negatif terhadap
proses ini [31,142–144]. Pada tikus tua, komunikasi yang buruk antara sel Tfh dan B mengganggu
respon sel B spesifik antigen dan seleksi efektif limfosit yang menghasilkan antibodi spesifik (97).

Limfosit T pengatur CD4+ folikular terletak di folikel limfoid di perbatasan zona sel B dan T dan
mengontrol serta membatasi respons pusat germinal terhadap antigen [145,146]. Peningkatan jumlah
mereka dan, dengan demikian, aktivitas penekan dalam folikel hewan tua mungkin mencerminkan
peningkatan jumlah sirkulasi mereka (147). Folikel kera besar yang sudah tua mengandung lebih
sedikit makrofag CD163hi, neutrofil pengekspres myeloperoxidase (MPOhi), dan monosit CD68hi
dibandingkan pada hewan muda. Myeloperoxidase terlibat dalam produksi asam hipoklorit, senyawa
kimia dengan sifat bakterisida dan antivirus yang kuat [148]. Monosit dan makrofag CD68hi folikular
menunjukkan fungsi fagositik dan mensekresi IL-1ÿ, CXCL9, CXCL10, dan ligan untuk CXCR3, sebuah
reseptor yang sangat diekspresikan pada sel T yang ada di pusat germinal. Sel-sel proinflamasi ini
mungkin mempengaruhi aktivitas pusat germinal dengan memodulasi fungsi dan pergerakan lokal sel
B dan T (138).

Perubahan morfologi dan fungsional tersebut terjadi bersamaan dan, sebagian, diakibatkan oleh
terganggunya struktur sel dendritik folikuler, sel retikuler fibroblastik, dan sel stroma lainnya, sehingga
menciptakan lingkungan mikro yang tidak menguntungkan [4].
Produksi antibodi spesifik antigen oleh limfosit B memori dan sel plasma terjadi di pusat germinal
folikel [149]. Pada tikus tua, infeksi virus West Nile dikaitkan dengan gangguan produksi antibodi IgM
dan IgG [30]. Hewan pengerat tua yang terinfeksi virus Chikungunya menunjukkan titer antibodi yang
tinggi dengan fungsi penetralisir yang lemah dibandingkan dengan antibodi yang diinduksi pada tikus
dewasa muda [150]. Cacat pada fungsi limfosit B juga terdeteksi pada manusia [151,152]. Pada limfosit
B orang tua, ekspresi faktor transkripsi E47 dan enzim cytidine deaminase (AID) yang diinduksi aktivasi,
yang bertanggung jawab atas rekombinasi peralihan kelas dan hipermutasi somatik, menurun.
Perubahan ini menyebabkan produksi antibodi dengan berkurangnya afinitas terhadap antigen asing
dan berkurangnya kapasitas untuk melawan infeksi atau menghasilkan kekebalan setelah vaksinasi.
Oleh karena itu, individu dengan usia lanjut mengalami penurunan keragaman sel B , yang berkorelasi
dengan status kesehatan mereka [153-155] (Gambar 2).

3.2.3. Neutrofil dan Perubahan Terkait Penuaan dalam Fungsinya

Neutrofil adalah sel efektor utama imunitas bawaan terhadap patogen ekstraseluler, bertindak
melalui fagositosis, pelepasan protein sitotoksik, produksi spesies oksigen reaktif, dan pelepasan
perangkap ekstraseluler neutrofil. Selain efek anti-mikroba yang diinginkan, kerja neutrofil dalam jangka
panjang dapat menyebabkan kerusakan jaringan, seperti yang diamati pada penyakit inflamasi kronis.
Efek samping serupa yang timbul dari tidak berfungsinya neutrofil kemungkinan besar dapat terjadi
pada kelenjar getah bening [156,157].
Neutrofil mencapai kelenjar getah bening melalui pembuluh limfatik aferen dan aliran
darah melalui HEV melalui kemotaksis (158). Akumulasi neutrofil pada kelenjar getah bening
yang mengalir telah diamati pada tikus setelah pemberian bakteri, misalnya Staphylococcus
aureus, Pseudomonas aeruginosa, Listeria monocytogenes, Yersinia pestis, dan BCG, infeksi
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 14 dari 23

Toxoplasma gondii dan Leishmania mayor [158–164], dan pemberian virus intradermal
seperti virus vaksinia yang dimodifikasi Ankara [164,165]. Pada tikus, perekrutan neutrofil ke
kelenjar getah bening setelah lisis tumor juga telah diamati [166]. Pengamatan ini menunjukkan
bahwa rangsangan mikroba, virus, atau bahkan steril yang berbeda dapat berkontribusi pada perekrutan
neutrofil ke kelenjar getah bening yang mengalir. Saat diaktifkan, sel-sel ini melepaskan butiran
protein dan kromatin, membentuk serat ekstraseluler yang mengikat mikroorganisme yang menyerang
untuk mencegah penyebarannya [158]. Namun, pada neutrofil dari subjek manusia lanjut usia dan
pada tikus yang lebih tua, respons terhadap sinyal kemotaktik lebih lemah dibandingkan pada sel yang
berasal dari tikus muda . Fenomena ini mungkin disebabkan oleh aktivasi konstitutif fosfoinositida
3-kinase [167.168]. Akibatnya, laju keluarnya neutrofil dari jaringan yang terinfeksi dan
migrasi mereka ke kelenjar getah bening lebih lambat pada organisme tua, sehingga berkontribusi terhadap jaringan lokal
peradangan [169]. Selain itu, kemampuan fagositik dan potensi apoptosis
penurunan neutrofil pada manusia dan tikus yang lebih tua [170].
Peningkatan persentase neutrofil matang dan tua telah diamati di
kelenjar getah bening tikus tua yang sehat dibandingkan dengan tikus dewasa muda (Gambar 2). Sel-sel ini melakukannya
tidak berproliferasi dan kemungkinan mengalami penundaan apoptosis. Data ini menunjukkan bahwa neutrofil
dari tikus tua hidup lebih lama, yang pada gilirannya meningkatkan jumlah mereka di limfoid sekunder
organ [171]. Selain itu, persentase neutrofil yang mengekspresikan integrin CD11b dan
ICAM-1 pada kelenjar getah bening tikus tua meningkat secara signifikan. Seperti transmembran ini
glikoprotein terlibat dalam migrasi dan aktivasi neutrofil, peningkatan ini
menunjukkan terjadinya keadaan inflamasi kronis [171]. Neutrofil dengan tinggi
Ekspresi ICAM-1 dan berkurangnya kerentanan terhadap apoptosis juga terjadi pada pasien yang menderita
dari gangguan inflamasi kronis [172], menunjukkan bahwa neutrofil tersebut terdapat di
individu yang menua dapat berkontribusi terhadap respon inflamasi yang berlebihan. Lebih-lebih lagi,
Kadar TGF-ÿ yang diekspresikan oleh neutrofil yang terdapat pada kelenjar getah bening lama meningkat, menunjukkan hal tersebut

neutrofil yang menginfiltrasi organ limfoid sekunder tikus tua yang sehat telah berubah
fungsi yang mungkin mempengaruhi respon imun bawaan dan adaptif [171].
Sel 2021, 10, x UNTUK TINJAUAN 15 dari 25
SEJATI Peningkatan jumlah neutrofil yang menyerang zona sel T dan B tanpa adanya
penyakit penyerta telah diamati pada organ limfoid tikus betina tua [171].
Kemungkinan besar, peningkatan ini merupakan mekanisme kompensasi atas penurunan efektivitasnya dalam
melawanmorbiditas dan mortalitas
infeksi. Neutrofilia jangkadiamati
panjangketika
selamaterdapat defek
penuaan neutropenia
dapat atau kerusakan
menyebabkan granulosit [173-176].
jaringan yang persisten
keadaan peradangan, dan peningkatan risiko penyakit terkait usia [171]. Itu
Ringkasan
pentingnya neutrofil perubahan
pada terkait penuaan
orang dewasa padatua
yang lebih sel ditunjukkan
kekebalan kelenjar
dengan getah bening ditunjukkan
meningkatnya pada Tabel 2.
morbiditas
dan mortalitas diamati ketika terdapat defek neutropenia atau granulosit [173-176].
Ringkasan perubahan terkait penuaan pada sel kekebalan kelenjar getah bening ditunjukkan pada
Meja 2.
Tabel 2. Ringkasan perubahan terkait penuaan pada struktur dan fungsi limfosit dan neutrofil di kelenjar getah bening.

Tabel 2. Ringkasan perubahan terkait penuaan pada struktur dan fungsi limfosit dan neutrofil di
Sel Kelenjar Getah Bening Kelenjar Getah Bening Lama
kelenjar getah bening.
• Muda mengaktifkan sel T secara efektif dengan anti-• gangguan proliferasi sel T homeostatis
Sel Kelenjar Getah Bening • gangguan pergerakan, lokalisasi,
Kelenjar dan
Getah Bening • gangguan
Lama
Muda
•
•
proliferasi yang
aktivasi
efisien
sel,T yang efektif sponsor homeostatis
proliferasi
oleh antigen sel T
• produksi sitokin efektor • berkurangnya ukuran kumpulan sel T naif termasuk proliferasi yang efisien
• jaringan perifer untuk memenuhi kebutuhan • pergerakan terganggu, lokalisasi, dan
• migrasi kedari sitokin efektor Sel Ttanggapan
CD4+ dan CD8+, meningkatkan produksi T memori
limfosit T fungsi efektor kumpulan limfosit • migrasi ke jaringan perifer
• pengurangan
ke ukuran kumpulan sel T naif
limfosit T termasuk sel T
T CD4+
CD4+ dan
memenuhi fungsi efektor • peningkatan rasio sel dan CD8+,
CD8+
peningkatan kumpulan limfosit T memori
•
• Penipisan limfosit
CD4+ dan T CD4+
CD8+pada parakorti- peningkatan rasio sel T
• zona
Deplesicallimfosit T CD4+ di
zona parakortikal
• penurunan jumlah sel T pengatur di dalam • penurunan jumlah
sel T pengatur
tali pusat
pusatdan
dansinus
sinusmedula
meduladi tali
• berkurangnya
• penurunan jumlah seljumlah CD4+
Tfh CD4+ PD1hi
PD1hi dan Tfh
peningkatan jumlah CD4+

peningkatan jumlah CD4+ FoxP3hi dan Lag3hi

Sel T penekan FoxP3hi dan Lag3hi
sel Tgerminal
penekan di pusat germinal di pusat
• interaksi yang benar antara limfosit B- • penurunan jumlah sel proliferasi CD20hi Ki67hi , limfosit T helper folikular,
sel B di pusat germinal dan FDC di pusat germinal hilangnya struktur sel B yang terorganisir
• setelah hipermutasi matic stimulasi kekebalan tubuh, dan
di folli- • aktivasi yang memadai, proliferasi , jadi-cles
pematangan
• terganggunya regulasi timbal balik antara B dan
 limfosit T fungsi efektor • Penipisan limfosit Trasio
CD4+ di zona kumpulan limfosit parakorti
Machine Translated by Google • peningkatan
CD4+ sel
danTCD8+ • penurunan jumlah sel T regulator
di zona
dan • penipisan
sinus limfosit T CD4+
medula • penurunan di zona
jumlah calCD4+
sel Tfh kordaPD1hi
parakortikal
dan
• penurunan jumlah sel T regulator
dengan
Sel 2021, 10, 3148 15 dari 23
peningkatan jumlah CD4+ FoxP3hi dan Lag3hi

sel T penekan tali pusat dan sinus

sel Tfhmedula di pusat
CD4+ PD1hi dangerminal • penurunan
• interaksi jumlah
yang benar antara limfo-B
Tabel 2. Lanjutan.
• penurunan jumlah CD20hi Ki67hi proliferat-peningkatan jumlah CD4+ FoxP3hi dan Lag3hi
Sel sel, limfosit T helper folikular, sel B di pusat germinal, sel T penekan diKelenjar
Kelenjar Getah Bening
pusatGetah
germinal
Bening Lama
• Muda dan FDC di pusat germinal
• hilangnya struktur sel B yang terorganisirjumlah
di foli-CD20hi
• penurunan
• yang
memperbaiki interaksi
benarantara
antaralimfosit
B B. - interaksi jumlahKi67hi
proliferasi CD20hi Ki67hi- • penurunan
• aktivasi yang adekuat,
folikular proliferasi, limfosit , T helper sel setelah stimulasi imun sel B di
sel, limfosit T helper folikular, hipermutasi matik, pusatdigerminal
pusat germinal
memperbanyak sel B
dan
limfosit,
maturasi serta
danpada
FDC
FDCpusatdi germinal
germinal •• •
menggangguhilangnya
regulasi struktur
timbal sel antara
B yang terorganisir di stimulasi
sel B yang spesifik antigen • aktivasi,
pusat hilangnya struktur
imun sel balik
B yang B dan folikel
terorganisir setelah
di folikel
proliferasi, Limfosit Tfh mengakibatkan
antar sel gangguan
regulasi anti-kel setelah
• aktivasi
•
yang memadai, proliferasi, hipermutasi •stimulasi
timbal imun mengganggu
balik
limfosit B somatik,
produksitimbal
respons dan
selantara
B spesifik-gen yang efektif dan hipermutasi dan Bmaturasi
Limfosit dan Tfhselektif yang efektif • mengganggu
menghasilkan
regulasi balik B dan maturasi sel-sel antigen spesifik
antibodi sel tion gangguan
limfosit sel B spesifik
menghasilkan antigen
anti- spesifikrespon dan seleksi
sel B
B spesifik antigen Limfosit Tfh mengakibatkan gangguan
tubuh yang efektif
limfosit
limfositBB • • produksi yang efektif
produksi antibodi spesifik antigen spesifik yang respons
yangsel B spesifik gen
memproduksi dan seleksi efektif
limfosit
antibodi efektif • gangguan produksi
tion limfosit antibodi spesifik
menghasilkan anti- •antibodi
gangguan IgMproduksi
dan IgG
IgM
yaitudan
tubuh
antibodi IgG
• penurunan
antibodi ekspresi
IgM dan IgG- transkripsi
• penurunan E47 • gangguan
ekspresi E47 produksi
faktor
aktivasi
dan faktor
dan deami- transkripsi sitidin yang diinduksi
yaitu
nase cytidine deaminase
mengakibatkan yang diinduksi
produksi antibodi aktivasi
•produksi
penurunan
ekspresi transkripsi E47 yang mengakibatkan
dengan
antigen berkurangnya
asing
aktivasi dan deami-
dengan afinitas terhadap
antibodi
berkurangnya sitidinfaktor
yang
afinitas diinduksi
terhadap
• melemahnya
asing
hidung fungsi antibodiproduksi
mengakibatkan yang menetralisir
antibodi • antigen
antibodi
• melemah
rekrutmen neutrofil yang efektif untuk fungsi • peningkatan
dengan jumlah dan
berkurangnya persentase
afinitas tidak berproliferasi
terhadap antigen
penetralan
asing yang
fungsimenghancurkan
pengurasan kelenjar getah bening pada mikro- • melemahnya
yang efektif • peningkatan penetral
jumlah danneutrofil
antibodi • persentase
rekrutmenlamaneutrofil
pada sel T dan B
tidak
• zona rangsangan
neutrofil yang
yangefektifbial, virus,
mengalirkan atau steril pada kelenjar getah bening
proliferasi perekrutan
neutrofil tua di T- • peningkatan
ke kelenjar getah bening jumlah dan persentase rangsangan mikroba, virus, atau steril
• mencari danyangyang tidak antigen
menangkap berkembang biak yang lemah terhadap dan
• respons zona sel B padadarikelenjar getah bening
Neutrofil
Neutrofil bening mengalirkan mikro-neutrofil tua pada sel T dan Bsinyal kemotaksis
• mencari dan menangkap kelenjar getah
antigen
• respons lemah terhadap sinyal kemotaktik
• melepaskan
• leukotrien
rangsangan B4bial,
yang B4
virus, yang
atau memulai
memulai kembali
steril pada • penurunan
kelenjar getah •beningapoptosis pada zona
melepaskan
penurunan apoptosis leukotrien
perekrutan neutrofil lain dari • penurunan
• mencari dan menangkap antigen • penurunan fagositosis fagositosis perekrutan neutrofil
• respons lemah terhadap lainsinyal kemotaksis dari
Neutrofil sistem• vaskular • mengekspresikan
peningkatan persentase
• sistem vaskular
kembali • penurunanpeningkatan
apoptosispersentase neutrofilpelepasan
• setelah aktivasi, yang granular pelepasanneutrofil
leukotrien B4 yang memulai
mengekspresikan integrin CD11b, ICAM-1,
• setelah aktivasi, lepaskan granular pro-integrin CD11b, ICAM-1,
lain dari • penurunan protein fagositosis dan kromatin, membentuk dan TGF-ÿ yang menandakan perekrutan neutrofil
dan TGF-ÿ menunjukkan keterlibatan dalam a
protein dan
keadaan kromatin,kronis
menangkap
peradangan membentuk ekstrasel-
serat ekstraseluler keterlibatan
• peningkatan dalam peradangan
persentase kronismengekspresikan
neutrofil yang sistem vaskular
mikroorganisme untuk dicegah
serat
• setelah lular menangkap
aktivasi, keadaan
pelepasan CD11bmikroorganisme
pro-integrin granular, ICAM-1, dan TGF-ÿ menunjukkan penyebarannya
untuk mencegah penyebaran
protein dan kromatin, membentuk keterlibatan ekstrasel dalam peradangan kronis serat lular yang menangkap
mikroorganisme 4. Kesimpulan negara

untuk mencegah Kelenjar getah bening adalah organ limfoid sekunder yang memproduksi sel kekebalan dan merespon
penyebarannya
segera terhadap antigen asing, termasuk vaksin. Struktur kelenjar getah bening
memastikan penyerapan, pemrosesan, dan respons yang efisien terhadap antigen yang ada dalam darah
dan getah bening. Proses ini bertujuan untuk menginduksi respon imun adaptif jangka panjang di dalam tubuh
organisme inang. Pembentukan kekebalan protektif permanen memerlukan produksi
sel plasma berumur panjang yang mensekresi antibodi class-switched dengan afinitas tinggi [131]. Ini
sel adalah produk akhir dari fenomena terkoordinasi erat yang terjadi di dalam embrio
pusat [177,178].
Penuaan menyebabkan gangguan progresif pada kelenjar getah bening baik jumlah maupun ukurannya
berkurang, dan struktur menjadi tidak teratur. Yang paling terkena dampaknya adalah germinal
pusat [34,37,179]. Jalur diferensiasi MRC-ke-FDC, sebuah langkah penting dalam tahap awal
pembentukan pusat, terganggu [86]. Selain itu, kemampuan sel dendritik folikel untuk
serapan dan retensi antigen menurun [29,99]. Respon limfosit T helper pada germinal
pusat germinal juga berkurang [144,180], dan kemampuannya untuk mendukung pembentukan pusat germinal
dan seleksi sel B terganggu [142,143]. Produksi antibodi IgM dan IgG oleh
Limfosit B menurun, dan antibodi mengalami penurunan afinitas terhadap antigen [153-155].
Namun, penuaan limfosit T dan B bukan satu-satunya faktor yang berkontribusi terhadap penyakit ini
melemahnya respons pusat germinal terhadap tantangan antigen. Yang tidak kalah pentingnya adalah masyarakat miskin
kondisi sel-sel stroma yang membentuk perancah tempat sel-sel imun bermigrasi,
mendefinisikan zona untuk limfosit T dan B dan mempengaruhi homeostasis sel imun [112,181].
Pentingnya fungsi kelenjar getah bening yang baik pada saat terjadi infeksi parah telah ditunjukkan
pada pasien COVID-19. Pada mereka yang tidak selamat dari penyakit ini,
kelenjar getah bening tidak memiliki pusat germinal, sedangkan limfosit T helper folikuler tidak
berdiferensiasi dengan baik, sel B teraktivasi terdapat di luar mikroen- pusat germinal.
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 16 dari 23

lingkungan, dan sel B memori berumur panjang dengan afinitas tinggi terhadap antigen belum diproduksi [182].
Secara struktural dan fungsional, perubahan-perubahan ini menyerupai perubahan terkait penuaan, yang sebagian
menjelaskan perjalanan penyakit COVID-19 yang parah dan tingginya risiko kematian akibat penyakit ini pada
individu lanjut usia.
Singkatnya, immunosenescence menyebabkan melemahnya respons terhadap infeksi virus dan bakteri
serta vaksin dan peningkatan insiden kanker dan penyakit autoimun.
Mekanisme yang menyebabkan penuaan kelenjar getah bening belum sepenuhnya dijelaskan.
Perubahan morfologi dan molekuler terkait penuaan pada kelenjar getah bening manusia dan hewan pengerat
memengaruhi fungsi sel kekebalan, yang pada akhirnya mengakibatkan berkurangnya respons imun.
Memahami penyebab molekuler dari perubahan terkait penuaan dapat membantu mengidentifikasi pengobatan
baru untuk meningkatkan kesehatan kelenjar getah bening dan, dengan demikian, meningkatkan respons
imun dan efektivitas vaksin pada lansia.

Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, MC-J.; metodologi, MC-J., PK-W. dan MP-K.; validasi , MC-J., PK-W. dan MP-K.; analisis
formal, MP-K.; investigasi, MC-J. dan PK-W.; kurasi data, MC-J. dan MP-K.; penulisan—persiapan draf asli, MC-J. dan MP-K.;
penulisan— review dan penyuntingan, MC-J., PK-W. dan MP-K.; visualisasi, MC-J. dan MP-K.; pengawasan, MP-K.; administrasi
proyek, MC-J.; perolehan pendanaan, MP-K. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini didanai oleh dana hukum Mossakowski Medical Research Institute.

Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan. Penyandang dana tidak mempunyai peran dalam desain
penelitian, dalam pengumpulan, analisis, atau interpretasi data, dalam penulisan naskah, atau dalam keputusan untuk
mempublikasikan hasilnya.

Referensi
1. Yu, Y.; Zheng, S. Kemajuan penelitian tentang penuaan kekebalan dan mekanismenya yang mempengaruhi penyakit geriatri. Obat Penuaan. 2019, 2, 216–222.
[Referensi Silang]

2. Morrisette-Thomas, V.; Cohen, AA; Fulop, T.; Riesco, É.; Hukum, V.; Li, Q.; Milot, E.; Dusseault-Bélanger, F.; Ferrucci, L.
Penuaan inflamasi tidak hanya mencerminkan peningkatan penanda pro-inflamasi. Mekanisme. Pengembang Penuaan. 2014, 139, 49–57. [Referensi Silang]
3. Fulop, T.; Larbi, A.; Dupuis, G.; Le Halaman, A.; Embun beku, eh; Cohen, AA; Witkowski, JM; Franceschi, C. Imunosenesensi dan
peradangan-penuaan seperti dua sisi mata uang yang sama: Teman atau musuh? Depan. imunol. 2018, 8, 1960. [Referensi Silang]
4. Thompson, HL; Smithey, MJ; Benar, CD; Nikolich-Zugich, J. Dampak fungsional dan homeostatis dari perubahan terkait usia pada stroma kelenjar getah bening. Depan.
imunol. 2017, 8, 706. [Referensi Silang]
5. Hazeldine, J.; Tuhan, JM Dampak penuaan pada fungsi sel pembunuh alami dan potensi konsekuensinya bagi kesehatan pada orang lanjut usia.
Res Penuaan. Wahyu 2013, 12, 1069–1078. [Referensi Silang]
6. Pritz, T.; Weinberger, B.; Grubeck-Loebenstein, B. Penuaan sumsum tulang dan dampaknya terhadap respon imun di usia tua.
imunol. Biarkan. 2014, 162, 310–315. [Referensi Silang]
7. Pritz, T.; Sarang, J.; Larangan, M.; Keller, M.; Weinberger, B.; Krismer, M.; Grubeck-Loebenstein, B. Jumlah sel plasma menurun di sumsum tulang pasien tua. euro. J.
Imunol. 2015, 45, 738–746. [Referensi Silang] [PubMed]
8. Abdelmagid, SM; Barbe, MF; Safadi, FF Peran peradangan pada penuaan tulang. Ilmu Kehidupan. 2015, 123, 25–34. [Referensi Silang]
[PubMed]
9. Denkinger, MD; Leins, H.; Schirmbeck, R.; Florian, MC; Geiger, H. Penuaan HSC dan remodeling kekebalan tubuh yang menua. Tren Imunol. 2015, 36, 815–824. [Referensi
Silang]
10. Magister, AR; Haynes, L.; Su, DM; Palmer, DB Penuaan kekebalan: Signifikansi lingkungan mikro stroma. Klinik. Contoh.
imunol. 2017, 187, 6–15. [Referensi Silang] [PubMed]
11. Lepletier, A.; Chidgey, AP; Savino, W. Perspektif untuk perbaikan lingkungan mikro timus melalui manipulasi sel epitel timus: Tinjauan kecil. Gerontologi 2015, 61, 504–514.
[Referensi Silang]
12. Miranda, RN; Khoury, JD; Medeiros, LJ Arsitektur dan fungsi kelenjar getah bening normal. Dalam Atlas Patologi Kelenjar Getah Bening; Miranda, RN, Khoury, JD, Medeiros,
LJ, Eds.; Springer: New York, NY, AS, 2013; hlm.3–17.
13. Ruddle, NH Venula endotel tinggi dan pembuluh limfatik pada organ limfoid tersier: Karakteristik, fungsi, dan
peraturan. Depan. imunol. 2016, 7, 491. [Referensi Silang]
14. Murakami, G.; Taniguchi, I. Heterogenitas histologis dan aliran shunt intranodal pada kelenjar getah bening dari subjek lanjut usia: Kadaver
belajar. Ann. Bedah. Onkol. 2004, 11, 279S–284S. [Referensi Silang] [PubMed]
15. Pembalik, VM; Mabbott, NA Perubahan struktural dan fungsional pada kelenjar getah bening pada tikus yang menua. Imunologi 2017, 151, 239–247.
[Referensi Silang] [PubMed]
16. Briceño, O.; Lissina, A.; Wanke, K.; Afonso, G.; von Braun, A.; Ragon, K.; Miquel, T.; Gostick, E.; Papagno, L.; Stiasny, K.; dkk.
Mengurangi kemanjuran sel T CD8(+) naif pada orang dewasa lanjut usia. Sel Penuaan 2016, 15, 14–21. [Referensi Silang]
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 17 dari 23

17. Govaert, TM; Thijs, CT; Masurel, N.; Sprenger, MJ; Dinant, GJ; Knottnerus, JA Kemanjuran vaksinasi influenza pada individu lanjut usia. Uji coba acak terkontrol plasebo
double-blind. JAMA 1994, 272, 1661–1665. [Referensi Silang] [PubMed]
18. Goodwin, K.; Viboud, C.; Simonsen, L. Respon antibodi terhadap vaksinasi influenza pada lansia: Tinjauan kuantitatif. Vaksin
2006, 24, 1159–1169. [Referensi Silang]
19. Weinberger, B.; Grubeck-Loebenstein, B. Vaksin untuk lansia. Klinik. Mikrobiol. Menulari. 2012, 18, 100–108. [Referensi Silang] [PubMed]
20. Ciabattini, A.; Nardini, C.; Santoro, F.; Garagnani, P.; Franceschi, C.; Medaglini, D. Vaksinasi pada Lansia: Tantangan
perubahan kekebalan seiring bertambahnya usia. Semin. imunol. 2018, 40, 83–94. [Referensi Silang]
21. Taniguchi, I.; Murakami, G.; Sato, A.; Fujiwara, D.; Ichikawa, H.; Yajima, T.; Kohama, G. Hyalinisasi kelenjar getah bening pada lansia Jepang. Histol. Histopatol. 2003, 18,
1169–1180. [Referensi Silang]
22. Ahmadi, O.; McCall, JL; Stringer, MD Apakah penuaan mempengaruhi jumlah dan morfologi kelenjar getah bening? Tinjauan sistematis. ANZ J. Bedah. 2013, 83, 612–618.
[Referensi Silang]
23. Kartu, CM; Yu, SS; Swartz, MA Munculnya peran endotel limfatik dalam mengatur imunitas adaptif. J.Klin. Selidiki.
2014, 124, 943–952. [Referensi Silang] [PubMed]
24. Von Andrian, U.; Mempel, T. Homing dan lalu lintas seluler di kelenjar getah bening. Nat. Pendeta Imunol. 2003, 3, 867–878. [Referensi Silang]
[PubMed]
25. Girard, J.; Mousion, C.; Förster, R. HEVs, limfatik dan perdagangan sel imun homeostatis di kelenjar getah bening. Nat. Pendeta Imunol.
2012, 12, 762–773. [Referensi Silang]
26. Miyasaka, M.; Tanaka, T. Perdagangan limfosit melintasi venula endotel tinggi: Dogma dan teka-teki. Nat. Pendeta Imunol. 2004,
4, 360–370. [Referensi Silang] [PubMed]
27. Rosen, SD Ligan untuk L-selectin: Homing, peradangan, dan seterusnya. Ann. Pendeta Imunol. 2004, 22, 129–156. [Referensi Silang]
[PubMed]
28. Hadamitzky, C.; Spohr, H.; Debertin, AS; Guddat, S.; Tsokos, M.; Pabst, R. Perubahan histoarsitektur yang bergantung pada usia pada kelenjar getah bening manusia: Proses
yang diremehkan dengan relevansi klinis? J.Anat. 2010, 216, 556–562. [Referensi Silang] [PubMed]
29. Aydar, Y.; Balogh, P.; Aduh, JG; Szakal, AK Depresi fungsi aksesori FDC terkait usia dan perbaikan yang dimediasi ligan CD21
dari kostimulasi. euro. J. Imunol. 2002, 32, 2817–2826. [Referensi Silang]
30. Richner, JM; Gmyrek, GB; Gubernur, J.; Tu, Y.; van der Windt, GJ; Metcalf, TU; Haddad, EK; Teksor, J.; Miller, MJ; Diamond, MS Cacat perdagangan sel yang bergantung
pada usia dalam pengeringan kelenjar getah bening mengganggu kekebalan adaptif dan pengendalian infeksi virus West Nile. Patog PLoS. 2015, 11, e1005027. [Referensi
Silang]
31. Becklund, BR; Purton, JF; Ramsey, C.; Favre, S.; Vogt, TK; Martin, CE; Spasova, DS; Sarkisyan, G.; LeRoy, E.; Tan, JT; dkk.
Lingkungan jaringan limfoid yang menua gagal mendukung homeostasis sel T naif. Sains. Rep.2016 , 6, 30842. [CrossRef]
32. Pembalik, VM; Mabbott, NA Penuaan berdampak buruk pada migrasi dan fungsi sel B zona marginal. Imunologi 2017, 151,
349–362. [Referensi Silang]
33. Pembalik, VM; Mabbott, NA Pengaruh penuaan pada mikroarsitektur limpa dan kelenjar getah bening. Biogerontologi 2017, 18,
723–738. [Referensi Silang] [PubMed]
34. Luscieti, P.; Hubschmid, T.; Cotier, H.; Hess, MW; Sobin, LH Morfologi kelenjar getah bening manusia sebagai fungsi usia dan lokasi.
J.Klin. jalan. 1980, 33, 454–461. [Referensi Silang] [PubMed]
35. Denz, FA Perubahan usia pada kelenjar getah bening. J.Patol. Bakteriol. 1947, 59, 575–591. [Referensi Silang] [PubMed]
36. Erofeeva, LM; Mnikhovich, MV Perubahan struktural dan fungsional pada kelenjar getah bening mesenterika pada manusia selama penuaan.
Banteng. Contoh. biologi. medis. 2020, 168, 694–698. [Referensi Silang] [PubMed]
37. Geser, WR; Suami, H.; Taylor, GI Perubahan pikun pada kelenjar getah bening manusia. Getah bening. Res. biologi. 2008, 6, 77–83. [Referensi Silang]
38. Mueller, SN; Germain, RN Kontribusi sel stroma terhadap homeostasis dan fungsi sistem kekebalan tubuh. Nat. Putaran.
imunol. 2009, 9, 618–629. [Referensi Silang]
39. Chang, JE; Turley, SJ Infrastruktur stroma kelenjar getah bening dan koordinasi imunitas. Tren Imunol. 2015, 36, 30–39.
[Referensi Silang]

40. Fletcher, AL; Akton, SE; Knoblich, K. Sel retikuler fibroblastik kelenjar getah bening dalam kesehatan dan penyakit. Nat. Pendeta Imunol. 2015, 15,
350–361. [Referensi Silang]
41. Bajénoff, M.; Egen, JG; Qi, H.; Huang, AY; Castellino, F.; Germain, RN Highways, jalan raya dan remah roti: Mengarahkan
lalu lintas limfosit di kelenjar getah bening. Tren Imunol. 2007, 28, 346–352. [Referensi Silang]
42. Tautan, A.; Vogt, TK; Favre, S.; Britschgi, BAPAK; Acha-Orbea, H.; Hinz, B.; Sister, JG; Luther, SA Sel retikuler fibroblastik di kelenjar getah bening mengatur homeostasis sel
T naif. Nat. imunol. 2007, 8, 1255–1265. [Referensi Silang] [PubMed]
43. Ah, D.; Palmer, DB Asal dan implikasi involusi timus. Penuaan Dis. 2011, 2, 437–443. [PubMed]
44. Filelfi, SL; Onorato, A.; Brix, B.; Goswami, N. Penuaan limfatik: Pembaruan dan perspektif terkini. Biologi 2021, 10, 293.
[Referensi Silang]

45. Coplen, C.; Jeftic, saya.; Thompson, H.; Nikolich-Zugich, J. Pembalikan atrofi kelenjar getah bening terkait usia memerlukan peningkatan dukungan sel stroma dan pengurangan
fibrosis. Inovasi. Penuaan 2018, 2, 886–887. [Referensi Silang]
46. Budamagunta, V.; Asuhan, TC; Zhou, D. Penuaan seluler pada organ limfoid dan immunosenescence. Penuaan 2021, 13,
19920–19941. [Referensi Silang] [PubMed]
47. Weinberger, B.; Herndler-Brandstetter, D.; Schwanninger, A.; Weiskopf, D.; Grubeck-Loebenstein, B. Biologi respon imun
terhadap vaksin pada orang lanjut usia. Klinik. Menulari. Dis. 2008, 46, 1078–1084. [Referensi Silang]
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 18 dari 23

48. Erofeeva, LM; Mnikhovich, MV Perubahan struktur dan komposisi sel kelenjar getah bening karina manusia selama penuaan.
Banteng. Contoh. biologi. medis. 2018, 165, 702–706. [Referensi Silang]
49. Julg, B.; Alter, G. Fibrosis kelenjar getah bening: Penghalang struktural untuk melepaskan kekebalan vaksin yang efektif. J.Klin. Selidiki. 2018, 128,
2743–2745. [Referensi Silang]
50. Demchenko, GA; Abdreshov, SN; Nurmakhanova, BA Aktivitas kontraktil kelenjar getah bening pada usia muda, paruh baya, dan tua
tikus. Banteng. Contoh. biologi. medis. 2019, 167, 194–197. [Referensi Silang] [PubMed]
51. Shang, T.; Liang, J.; Kapron, CM; Liu, J. Patofisiologi pembuluh limfatik yang menua. Penuaan 2019, 11, 6602–6613. [Referensi Silang]
52. Wiig, H.; Swartz, MA Pembentukan dan transportasi cairan interstisial dan getah bening: Regulasi fisiologis dan peran dalam peradangan
dan kanker. Fisiol. Pdt. 2012, 92, 1005–1060. [Referensi Silang] [PubMed]
53. Hansen, KC; D'Alessandro, A.; Klemens, CC; Santambrogio, L. Pembentukan, komposisi dan sirkulasi getah bening: Sebuah proteomik
perspektif. Int. imunol. 2015, 27, 219–227. [Referensi Silang] [PubMed]
54. Randolph, GJ; Ivanov, S.; Zinselmeyer, BH; Scalan, JP Sistem limfatik: Peran integral dalam kekebalan. Ann. Pendeta Imunol.
2017, 35, 31–52. [Referensi Silang] [PubMed]
55. Sainte-Marie, G.; Peng, FS; Belisle, C. Arsitektur keseluruhan dan pola aliran getah bening di kelenjar getah bening tikus. Saya. J.Anat. 1982,
164, 275–309. [Referensi Silang]
56. Sainte-Marie, G.; Peng, FS Bukti adanya lapisan subsinus korteks perifer pada kelenjar getah bening tikus.
Res Jaringan Sel. 1985, 239, 37–42. [Referensi Silang]
57. Nikles, SA; Heath, TJ Jalur aliran getah bening melalui kelenjar getah bening usus pada kuda. Anat. Rek. 1992, 232, 126–132.
[Referensi Silang]

58. Klemens, CC; Wang, W.; Dzieciatkowska, M.; Cortese, M.; Hansen, KC; Becerra, A.; Thangaswamy, S.; Nizamutdinova, I.; Bulan, JY; Buritan, LJ; dkk. Profil kuantitatif kapasitas
pembersihan kelenjar getah bening. Sains. Rep.2018 , 8, 11253. [CrossRef]
59. Onder, L.; Mörbe, U.; Pikor, N.; Novkovic, M.; Cheng, HW; Hehlgans, T.; Pfeffer, K.; Becher, B.; Waisman, A.; Rulicke, T.; dkk.
Sel endotel limfatik mengontrol inisiasi organogenesis kelenjar getah bening. Imunitas 2017, 47, 80–92.e4. [Referensi Silang]
60. Jalkanen, S.; Salmi, M. Sel endotel limfatik kelenjar getah bening. Nat. Pendeta Imunol. 2020, 20, 566–578. [Referensi Silang]
61. Cohen, JN; Guidi, CJ; Tewalt, EF; Qiao, H.; Rouhani, SJ; Ruddel, A.; Farr, AG; Tung, KS; Engelhard, VH Sel endotel limfatik yang tinggal di kelenjar getah bening memediasi
toleransi perifer melalui presentasi antigen langsung yang tidak bergantung pada Aire. J.Eks.
medis. 2010, 207, 681–688. [Referensi Silang]
62. Hirosue, S.; Vokali, E.; Raghavan, VR; Rincon-Restrepo, M.; Lund, AW; Corthésy-Henrioud, P.; Capotosti, F.; Halin Musim Dingin, C.; Hugues, S.; Swartz, MA Pemulungan
antigen keadaan stabil, presentasi silang, dan priming sel T CD8+: Peran baru untuk sel endotel limfatik. J. Imunol. 2014, 192, 5002–5011. [Referensi Silang]

63. Lukacs-Kornek, V.; Malhotra, D.; Fletcher, AL; Akton, SE; Elpek, KG; Tayalia, P.; Collier, AR; Turley, SJ Pelepasan oksida nitrat yang diatur oleh stroma nonhematopoietik
mengontrol perluasan kumpulan sel T yang diaktifkan di kelenjar getah bening. Nat. imunol. 2011, 12, 1096–1104. [Referensi Silang]

64. Norder, M.; Gutierrez, MG; Zicari, S.; Cervi, E.; Caruso, A.; Guzmán, CA Sel endotel limfatik yang berasal dari kelenjar getah bening mengekspresikan molekul kostimulasi
fungsional dan mengganggu proliferasi sel T alogenik yang diinduksi sel dendritik. FASEB J.2012 , 26, 2835–2846. [Referensi Silang]

65. Hara, T.; Shitara, S.; Imai, K.; Miyachi, H.; Kitano, S.; Yao, H.; Tani-ichi, S.; Ikuta, K. Identifikasi sel penghasil IL-7 pada organ limfoid primer dan sekunder menggunakan tikus
knock-in IL-7-GFP. J. Imunol. 2012, 189, 1577–1584. [Referensi Silang] [PubMed]
66. Franceschi, C.; Bonafe, M.; Valensin, S. Imunosenensi manusia: Berlakunya imunitas bawaan, kegagalan klonotipik
imunitas, dan pengisian ruang imunologi. Vaksin 2000, 18, 1717–1720. [Referensi Silang]
67. Panda, A.; Arjona, A.; Sapey, E.; Bai, F.; Fikrig, E.; Montgomery, RR; Tuhan, JM; Shaw, AC Imunosesensi bawaan manusia:
Penyebab dan akibat terhadap kekebalan tubuh di hari tua. Tren Imunol. 2009, 30, 325–333. [Referensi Silang]
68. Magister, AR; Aula, A.; Bartley, JM; Keilich, SR; Lorenzo, EC; Jellison, UGD; Puddington, L.; Haynes, L. Penilaian sel stroma kelenjar getah bening sebagai faktor yang
mendasari penurunan kekebalan terkait usia. J.Gerontol. Biografi. Sains. medis. Sains. 2019, 74, 1734–1743.
[Referensi Silang] [PubMed]
69. Thangaswamy, S.; Bridenbaugh, EA; Gashev, AA Bukti peningkatan stres oksidatif pada pembuluh limfatik mesenterika yang menua.
Getah bening. Res. biologi. 2012, 10, 53–62. [Referensi Silang]
70. Zolla, V.; Nizamutdinova, IT; Scharf, B.; Klemens, CC; Maejima, D.; Akl, T.; Nagai, T.; Luciani, P.; Leroux, JC; Halin, C.; dkk. Perubahan anatomi dan biokimia terkait penuaan
pada pengumpul limfatik mengganggu transportasi getah bening, homeostasis cairan, dan pembersihan patogen. Sel Penuaan 2015, 14, 582–594. [Referensi Silang]

71. Ahn, SM; Simpson, RJ Proteomik cairan tubuh: Prospek penemuan biomarker. Proteom. Klinik. Aplikasi. 2007, 1, 1004–1015.
[Referensi Silang]

72. Meng, Z.; Veenstra, TD Analisis protein serum, plasma, dan getah bening untuk identifikasi biomarker. Proteom. Klinik. Aplikasi.
2007, 1, 747–757. [Referensi Silang] [PubMed]
73. Klemens, CC; Cannizzo, ES; Nastke, MD; Sahu, R.; Olszewski, W.; Miller, NE; Buritan, LJ; Santambrogio, L. Peptidoma antigen diri yang diperluas dibawa oleh getah bening
manusia dibandingkan dengan plasma. PLoS SATU 2010, 5, e9863. [Referensi Silang]
74. Fang, JF; Shih, LY; Yuan, KC; Fang, KY; Hwang, TL; Hsieh, SY Analisis protein limfa mesenterika syok pasca hemoragik . Kejutan 2010, 34, 291–298. [Referensi Silang]
[PubMed]
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 19 dari 23

75. Klemens, CC; Rotzschke, O.; Santambrogio, L. Getah bening sebagai kumpulan antigen diri. Tren Imunol. 2011, 32, 6–11. [Referensi Silang]
[PubMed]
76. Klemens, CC; Santambrogio, L. Repertoar antigen diri getah bening. Depan. imunol. 2013, 4, 424. [Referensi Silang] [PubMed]
77. Girard, JP; Springer, TA Venula endotel tinggi (HEVs): Endotelium khusus untuk migrasi limfosit. imunol. Hari ini 1995, 16, 449–457. [Referensi Silang]

78. Mousion, C.; Girard, JP Sel dendritik mengontrol masuknya limfosit ke kelenjar getah bening melalui venula endotel tinggi. Alam 2011,
479, 542–546. [Referensi Silang]
79. Katakai, T. Sel retikuler marginal: Subset stroma yang diturunkan langsung dari pengatur jaringan limfoid. Depan. imunol.
2012, 3, 200. [Referensi Silang]
80. Katakai, T.; Suto, H.; Sugai, M.; Gonda, H.; Togawa, A.; Suematsu, S.; Ebisuno, Y.; Katagiri, K.; Kinashi, T.; Shimizu, A.
Lapisan sel stroma retikuler seperti organiser yang umum terjadi pada organ limfoid sekunder dewasa. J. Imunol. 2008, 181, 6189–6200.
[Referensi Silang]

81. Jarjour, M.; Jorquera, A.; Mondor, saya.; Wienert, S.; Narang, P.; Coles, MC; Klauschen, F.; Bajénoff, M. Pemetaan takdir mengungkap asal usul
dan dinamika sel dendritik folikel kelenjar getah bening. J.Eks. medis. 2014, 211, 1109–1122. [Referensi Silang]
82. Fasnacht, N.; Huang, HY; Koch, U.; Favre, S.; Auderset, F.; Chai, Q.; Onder, L.; Kallert, S.; Pinschewer, DD; MacDonald, SDM; dkk.
Relung fibroblastik spesifik pada organ limfoid sekunder mengatur respons imun berbeda yang diatur oleh Notch. J.Eks. medis.
2014, 211, 2265–2279. [Referensi Silang]
83.Holmes , KL; Schnizlein, CT; Perkins, EH; Tew, JG Pengaruh usia terhadap retensi antigen pada folikel limfoid dan in
jaringan kolagen tikus. Mekanisme. Pengembang Penuaan. 1984, 25, 243–255. [Referensi Silang]
84. Hoorweg, K.; Narang, P.; Li, Z.; Thuery, A.; Papazian, N.; Layu, DR; Coles, MC; Cupedo, T. Relung sel stroma untuk manusia
dan sel limfoid bawaan tipe 3 tikus. J. Imunol. 2015, 195, 4257–4263. [Referensi Silang]
85. Magri, G.; Miyajima, M.; Bascones, S.; Mortha, A.; Puga, saya.; Cassis, L.; Barra, CM; Comerma, L.; Chudnovskiy, A.; bukan Yahudi, M.; dkk. Sel limfoid bawaan
mengintegrasikan sinyal stroma dan imunologis untuk meningkatkan produksi antibodi oleh sel B zona marginal limpa. Nat. imunol. 2014, 15, 354–364. [Referensi Silang]

86. Denton, AE; Silva-Cayetano, A.; Dooley, J.; Bukit, DL; Carr, EJ; Robert, PA; Meyer-Hermann, M.; Daftar, A.; Linterman, MA
Cacat intrinsik pada sel stroma kelenjar getah bening mendasari respons pusat germinal yang buruk selama penuaan. bioRxiv 2020. [Referensi Silang]
87. Wol, HA; Johnson, KM; Ippolito, JA; Birjandi, SZ; Su, Y.; Le, PT; Witte, PL Migrasi sel B yang belum matang dan matang di
lingkungan mikro yang sudah tua. Imunologi 2010, 129, 278–290. [Referensi Silang]
88. Allen, CD; Cyster, JG Jaringan sel dendritik folikular dari folikel primer dan pusat germinal: Fenotipe dan fungsi.
Semin. imunol. 2008, 20, 14–25. [Referensi Silang] [PubMed]
89. Bannard, O.; Horton, RM; Allen, CD; Sebuah, J.; Nagasawa, T.; Cyster, JG Sentroblas pusat germinal bertransisi ke fenotip sentrosit sesuai dengan program waktunya dan
bergantung pada zona gelap untuk seleksi yang efektif. Imunitas 2013, 39, 912–924.
[Referensi Silang] [PubMed]
90. Rodda, LB; Bannard, O.; Ludewig, B.; Nagasawa, T.; Cyster, JG Sifat fenotipik dan morfologi pusat germinal
zona gelap sel retikuler yang mengekspresikan Cxcl12. J. Imunol. 2015, 195, 4781–4791. [Referensi Silang] [PubMed]
91. Pikor, NB; Mörbe, U.; Lutge, M.; Gil-Cruz, C.; Perez-Shibayama, C.; Novkovic, M.; Cheng, HW; Nombela-Arrieta, C.; Nagasawa, T.; Linterman, MA; dkk. Remodeling sel
dendritik folikular zona terang dan gelap mengatur respons pusat germinal. Nat. imunol. 2020, 21, 649–659. [Referensi Silang] [PubMed]

92. Crotty, S. Sel T CD4 pembantu folikel (Tfh). Ann. Pendeta Imunol. 2011, 29, 621–663. [Referensi Silang] [PubMed]
93. Chen, LL; Adams, JC; Steinman, RM Anatomi pusat germinal pada limpa tikus, dengan referensi khusus pada “folikel
sel dendritik”. J. Biol Sel. 1978, 77, 148–164. [Referensi Silang] [PubMed]
94. Kranich, J.; Krautler, NJ Bagaimana sel dendritik folikel membentuk antigenom sel B. Depan. imunol. 2016, 7, 225. [Referensi Silang]
[PubMed]
95. Mandel, TE; Phipps, RP; Kepala Biara, A.; Tew, JG Sel dendritik folikuler: Retensi antigen jangka panjang selama imunitas.
imunol. Wahyu 1980, 53, 29–59. [Referensi Silang] [PubMed]
96. Heester, BA; Myers, RC; Carroll, MC Sel dendritik folikular: Perpustakaan antigen dinamis. Nat. Pendeta Imunol. 2014, 14,
495–504. [Referensi Silang]
97. Sage, PT; Tan, CL; Orang Bebas, GJ; Haigis, M.; Sharpe, AH Fungsi sel TFH yang rusak dan peningkatan sel TFR berkontribusi
produksi antibodi yang rusak pada penuaan. Perwakilan Sel 2015, 12, 163–171. [Referensi Silang]
98. Szakal, AK; Aydar, Y.; Balogh, P.; Tew, JG Interaksi molekuler FDC dengan sel B pada penuaan. Semin. imunol. 2002, 14,
267–274. [Referensi Silang]
99. Aydar, Y.; Balogh, P.; Aduh, JG; Szakal, AK Perubahan regulasi Fc gamma RII pada sel dendritik folikel tua berkorelasi dengan sinyal motif penghambatan berbasis
imunoreseptor tirosin dalam sel B dan berkurangnya pembentukan pusat germinal. J. Imunol. 2003, 171, 5975–5987. [Referensi Silang]

100. Aydar, Y.; Balogh, P.; Aduh, JG; Szakal, AK Sel dendritik folikel pada penuaan, merupakan “hambatan” dalam respon imun humoral.
Res Penuaan. Wahyu 2004, 3, 15–29. [Referensi Silang]
101. Fletcher, AL; Malhotra, D.; Akton, SE; Lukacs-Kornek, V.; Bellemare-Pelletier, A.; Kari, M.; Arman, M.; Turley, SJ Isolasi sel stroma kelenjar getah bening yang dapat
direproduksi mengungkapkan perbedaan yang bergantung pada lokasi dalam sel retikuler fibroblastik. Depan. imunol.
2011, 2, 35. [Referensi Silang]
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 20 dari 23

102. Yang, CY; Vogt, TK; Favre, S.; Scarpellino, L.; Huang, HY; Tacchini-Cottier, F.; Luther, SA Menjebak limfosit naif memicu pertumbuhan cepat dan remodeling jaringan
fibroblas pada kelenjar getah bening murine reaktif. Proses. Natal. Akademik. Sains. AS 2014, 111, E109–E118. [Referensi Silang] [PubMed]

103. Onder, L.; Danuser, R.; Skandella, E.; Finer, S.; Chai, Q.; Hehlgans, T.; Stein, JV; Ludewig, B. Sinyal reseptor limfotoksin- ÿ spesifik sel endotel sangat penting untuk
kelenjar getah bening dan pembentukan venula endotel yang tinggi. J.Eks. medis. 2013, 210, 465–473. [Referensi Silang]
104. Junt, T.; Skandella, E.; Ludewig, B. Bentuk berikut fungsinya: Mikroarsitektur jaringan limfoid dalam pertahanan kekebalan antimikroba.
Nat. Pendeta Imunol. 2008, 8, 764–775. [Referensi Silang] [PubMed]
105. Katakai, T.; Hara, T.; Sugai, M.; Gonda, H.; Shimizu, A. Sel retikuler fibroblastik kelenjar getah bening membangun retikulum stroma melalui kontak dengan limfosit. J.Eks.
medis. 2004, 200, 783–795. [Referensi Silang] [PubMed]
106. Chyou, S.; Benahmed, F.; Chen, J.; Kumar, V.; Tian, S.; Lipp, M.; Lu, TT Regulasi terkoordinasi kelenjar getah bening vaskular-stromal
pertumbuhan pertama oleh sel CD11c+ dan kemudian oleh sel T dan B. J. Imunol. 2011, 187, 5558–5567. [Referensi Silang]
107. Akton, SE; Farrugia, AJ; Astarita, JL; Mourão-Sá, D.; Jenkins, RP; Tidak, E.; Hooper, S.; van Blijswijk, J.; Rogers, NC; Snelgrove, KJ; dkk. Sel dendritik mengontrol
ketegangan jaringan retikuler fibroblastik dan perluasan kelenjar getah bening. Alam 2014, 514, 498–502. [Referensi Silang]

108. Mori, S.; Nakano, H.; Aritomi, K.; Wang, CR; Gunn, MD; Kakiuchi, T. Tikus yang kekurangan ekspresi kemokin CCL21-ser dan CCL19 (tikus plt) menunjukkan respons
imun sel T yang tertunda namun meningkat. J.Eks. medis. 2001, 193, 207–218. [Referensi Silang]
109. Bajénoff, M.; Egen, JG; Koo, LY; Laugier, JP; Brau, F.; Glaichenhaus, N.; Germain, RN Jaringan sel stroma mengatur
masuknya limfosit, migrasi, dan teritorialitas di kelenjar getah bening. Imunitas 2006, 25, 989–1001. [Referensi Silang]
110. Malhotra, D.; Fletcher, AL; Astarita, J.; Lukacs-Kornek, V.; Tayalia, P.; Gonzalez, SF; Elpek, KG; Chang, SK; Knoblich, K.; Hemler, AKU; dkk. Profil transkripsional stroma
dari kelenjar getah bening yang meradang dan beristirahat menentukan ciri-ciri imunologis.
Nat. imunol. 2012, 13, 499–510. [Referensi Silang]
111. Huang, HY; Rivas-Caicedo, A.; Renevey, F.; Cannelle, H.; Peranzoni, E.; Scarpellino, L.; Hardie, DL; Pommier, A.; Schaeuble, K.; Favre, S.; dkk. Identifikasi subset baru
sel stroma kelenjar getah bening yang terlibat dalam pengaturan homeostasis sel plasma. Proses.
Natal. Akademik. Sains. AS 2018, 115, E6826–E6835. [Referensi Silang]
112. Denton, AE; Roberts, Barat; Linterman, MA; Fearon, DT Sel retikuler fibroblastik pada kelenjar getah bening diperlukan untuk retensi sel T CD8+ yang beristirahat tetapi
tidak teraktivasi. Proses. Natal. Akademik. Sains. AS 2014, 111, 12139–12144. [Referensi Silang] [PubMed]
113. Bahu, MD; Raines, RT Struktur dan stabilitas kolagen. Ann. Pendeta Biokimia. 2009, 78, 929–958. [Referensi Silang] [PubMed]
114. Thannickal, VJ; Zhou, Y.; Gaggar, A.; Duncan, SR Fibrosis: Penyebab utama dan terdekat. J.Klin. Selidiki. 2014, 124, 4673–4677.
[Referensi Silang] [PubMed]
115. Borthwick, LA; Wynn, TA IL-13 dan TGF-ÿ1: Mediator inti fibrosis. Saat ini. Patobiol. Rep.2015 , 3, 273–282. [Referensi Silang]
116.Thompson , HL; Smithey, MJ; Uhrlaub, JL; Jefti´c, I.; Jergovi´c, M.; Putih, SE; Kurir, N.; Lang, AM; Okeye, A.; Taman, B.; dkk.
Kelenjar getah bening sebagai penghalang peremajaan sel T pada tikus tua dan primata bukan manusia. Sel Penuaan 2019, 18, e12865. [Referensi Silang]
117. Teksor, J.; Mandl, JN; de Boer, RJ Jaringan sel retikuler: Tulang punggung yang kuat untuk respon imun. Biol PLoS. 2016,
14, e2000827. [Referensi Silang]
118. D'Souza, WN; Hedrick, SM Canggih: Sel T CD8 yang terlambat dicetak dengan program diferensiasi yang unik.
J. Imunol. 2006, 177, 777–781. [Referensi Silang]
119. Chai, Q.; Onder, L.; Skandella, E.; Gil-Cruz, C.; Perez-Shibayama, C.; Cupovic, J.; Danuser, R.; Sparwasser, T.; Luther, SA; Thiel, V.; dkk. Pematangan sel retikuler
fibroblastik kelenjar getah bening dari prekursor myofibroblastik sangat penting untuk kekebalan antivirus. Imunitas 2013, 38, 1013–1024. [Referensi Silang]

120. Aebischer, D.; Iolyeva, M.; Halin, C. Respon inflamasi endotel limfatik. Angiogenesis. 2013, 17, 383–393.
[Referensi Silang]

121. Forster, R.; Davalos-Misslitz, AC; Rot, A. CCR7 dan ligannya: Menyeimbangkan imunitas dan toleransi. Nat. Pendeta Imunol. 2008, 8,
362–371. [Referensi Silang]
122. Lada, M.; Jenkins, MK Asal usul efektor CD4+ dan sel T memori pusat. Nat. imunol. 2011, 12, 467–471. [Referensi Silang]
[PubMed]
123. Cahalan, MD; Parker, I. Pencitraan koreografi perdagangan limfosit dan respon imun. Saat ini. Pendapat. imunol.
2006, 18, 476–482. [Referensi Silang]
124. Lefebvre, JS; Maue, AC; Eaton, SM; Lanthier, PA; Tighe, M.; Haynes, L. Lingkungan mikro yang menua berkontribusi terhadap cacat fungsional sel T CD4 yang berkaitan
dengan usia pada tikus. Sel Penuaan 2012, 11, 732–740. [Referensi Silang]
125. Lazuardi, L.; Jenewein, B.; Serigala, SAYA; Pfister, G.; Tzankov, A.; Grubeck-Loebenstein, B. Hilangnya sel T naif terkait usia dan
disregulasi interaksi sel T/sel B pada kelenjar getah bening manusia. Imunologi 2005, 114, 37–43. [Referensi Silang] [PubMed]
126. Martinet, KZ; Bloket, S.; Bourgeois, C. Penuaan menggabungkan limfopenia sel T CD4 pada organ limfoid sekunder dan sel T
akumulasi di jaringan limfoid terkait usus. kekebalan. Penuaan 2014, 11, 8. [CrossRef] [PubMed]
127. Goronzy, JJ; Weyand, CM Memahami immunosenescence untuk meningkatkan respons terhadap vaksin. Nat. imunol. 2013, 14,
428–436. [Referensi Silang]
128. Davies, JS; Thompson, HL; Pulko, V.; Padilla Torres, J.; Nikolich-Zugich, J. Peran perubahan intrinsik sel dan lingkungan terkait usia dalam perubahan pemeliharaan sel
T murine di organ limfoid. J.Gerontol. Biografi. Sains. medis. Sains. 2018, 73, 1018–1026.
[Referensi Silang]
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 21 dari 23

129. Lerner, A.; Yamada, T.; Miller, Limfosit T RA Pgp-1hi terakumulasi seiring bertambahnya usia pada tikus dan memberikan respons yang buruk terhadap concanavalin A.
euro. J. Imunol. 1989, 19, 977–982. [Referensi Silang]
130. Ernst, DN; Hobbs, MV; Torbett, JADILAH; Glasebrook, AL; Rehse, MA; Intinya, K.; Hayakawa, K.; Hardy, RR; Weigle, WO
Perbedaan profil ekspresi antigen membran CD45RB, Pgp-1, dan 3G11 serta pola sekresi limfokin oleh sel T CD4+ limpa dari tikus muda dan tua. J. Imunol. 1990, 145,
1295–1302.
131. Weisel, FJ; Zuccarino-Catania, GV; Chikina, M.; Shlomchik, MJ Sakelar temporal di pusat germinal menentukan diferensial
keluaran memori B dan sel plasma. Imunitas 2016, 44, 116–130. [Referensi Silang]
132. Sister, folikel sel JG B dan pertemuan antigen jenis ketiga. Nat. imunol. 2010, 11, 989–996. [Referensi Silang] [PubMed]
133. Baldazzi, V.; Paci, P.; Bernaschi, M.; Castiglione, F. Memodelkan tempat tinggal dan pertemuan limfosit di kelenjar getah bening. BMC Bioinformasi.
2009, 10, 387. [Referensi Silang] [PubMed]
134. Meffre, E.; Wardemann, pos pemeriksaan toleransi sel H. B dalam kesehatan dan autoimunitas. Saat ini. Pendapat. imunol. 2008, 20, 632–638.
[Referensi Silang] [PubMed]
135. Scheid, JF; Mouquet, H.; Kofer, J.; Yurasov, S.; Nussenzweig, MC; Wardemann, H. Regulasi diferensial reaktivitas diri membedakan antara sel B memori sirkulasi manusia
IgG+ dan sel plasma sumsum tulang. Proses. Natal. Akademik. Sains. AS 2011, 108, 18044–18048. [Referensi Silang]

136. Coklat, JS; Hussell, T.; Gilliland, SM; Holden, DW; Paton, JC; Ehrenstein, BAPAK; Walport, MJ; Botto, M. Jalur klasik merupakan jalur komplemen dominan yang diperlukan
untuk kekebalan bawaan terhadap infeksi streptokokus pneumoniae pada tikus. Proses. Natal.
Akademik. Sains. AS 2002, 99, 16969–16974. [Referensi Silang] [PubMed]
137. Dunn-Walters, DK; Silva O'Hare, J. Sel B manusia yang lebih tua dan antibodi. Dalam Handbook of Immunosenescence: Pemahaman Dasar dan Implikasi Klinis; Fulop, T.,
Franceschi, C., Hirokawa, K., Pawelec, G., Eds.; Springer: New York, NY, AS, 2019; hal.785–819.
138. Shankwitz, K.; Pallikkuth, S.; Sirupangi, T.; Kirk Kvistad, D.; Russel, KB; Pahwa, R.; Gama, L.; Koup, RA; Panci, L.; Penjahat, F.; dkk. Mengkompromikan aktivitas pusat
germinal yang stabil seiring bertambahnya usia pada primata bukan manusia. Sel Penuaan 2020, 19, e13087.
[Referensi Silang]

139. Kosco, MH; Burton, GF; Kapasi, ZF; Szakal, AK; Tew, JG Induksi sel pembentuk antibodi pada fase awal germinal
perkembangan pusat dan keterlambatannya seiring bertambahnya usia. Imunologi 1989, 68, 312–318.
140. Szakal, AK; Taylor, JK; Smith, JP; Kosco, MH; Burton, GF; Tew, JJ Kinetika perkembangan pusat germinal di kelenjar getah bening
tikus imun muda dan menua. Anat. Rek. 1990, 227, 475–485. [Referensi Silang]
141. Boraschi, D.; Aguado, MT; Dutel, C.; Goronzy, J.; Louis, J.; Grubeck-Loebenstein, B.; Rappuoli, R.; Del Giudice, G. Yang anggun
sistem kekebalan tubuh yang menua. Sains. Terjemahan. medis. 2013, 5, 185ps8. [Referensi Silang]
142. Yang, X.; Stedra, J.; Cerny, J. Kontribusi relatif sel T dan B terhadap hipermutasi dan pemilihan repertoar antibodi pada
pusat germinal tikus tua. J.Eks. medis. 1996, 183, 959–970. [Referensi Silang]
143. Eaton, SM; Terbakar, EM; Kusser, K.; Randall, TD; Haynes, L. Cacat terkait usia pada fungsi pembantu serumpun sel T CD4 menyebabkan
pengurangan respon humoral. J.Eks. medis. 2004, 200, 1613–1622. [Referensi Silang]
144. Stebegg, M.; Bignon, A.; Bukit, DL; Silva-Cayetano, A.; Krueger, C.; Vanderleyden, saya.; Innocentin, S.; Anugerah, L.; Wang, J.; Zand, MS; dkk. Meremajakan sel dendritik
konvensional dan pembentukan sel pembantu folikel T setelah vaksinasi. eLife 2020, 9, e52473. [Referensi Silang]

145. Sayin, I.; Radtke, AJ; Vella, LA; Jin, W.; Dimana, EJ; Buggert, M.; Taruhan, Tuan; Herati, RS; Germain, RN; Canaday, DH Distribusi spasial dan fungsi sel pengatur folikel
T pada kelenjar getah bening manusia. J.Eks. medis. 2018, 215, 1531–1542. [Referensi Silang]
[PubMed]
146. Linterman, MA; Pierson, W.; Lee, SK; Kallies, A.; Kawamoto, S.; Rayner, TF; Srivastava, M.; Divekar, DP; Beaton, L.; Hogan, JJ; dkk. Sel T pengatur folikel Foxp3+
mengontrol respons pusat germinal. Nat. medis. 2011, 17, 975–982. [Referensi Silang]
[PubMed]
147. Lages, CS; Sufia, I.; Velilla, PA; Huang, B.; Warsawa, G.; Hildeman, DA; Belkaid, Y.; Chougnet, C. Sel T pengatur fungsional terakumulasi di inang yang sudah tua dan
mendorong reaktivasi penyakit menular kronis. J. Imunol. 2008, 181, 1835–1848. [Referensi Silang]
[PubMed]
148. Strzepa, A.; Prita, KA; Dittel, BN Myeloperoxidase: Pemain baru dalam autoimunitas. Imunol Sel. 2017, 317, 1–8. [Referensi Silang]
[PubMed]
149. Arulraj, T.; Pengikat, SC; Robert, PA; Meyer-Hermann, M. Penutupan pusat Germinal. Depan. imunol. 2021, 12, 705240. [Referensi Silang]
150. Uhrlaub, JL; Pulko, V.; DeFilippis, VR; Broeckel, R.; Pukulan keras, DN; Coleman, GD; Taman, BS; Lindo, JF; Vickers, saya.; Anzinger, JJ; dkk. Produksi TGF-ÿ yang tidak
teratur mendasari kerentanan terkait usia terhadap virus Chikungunya. Patog PLoS. 2016, 12, e1005891. [Referensi Silang]

151. Frasca, D.; Diaz, A.; Romero, M.; Landin, AM; Blomberg, BB Kadar TNF-ÿ yang tinggi pada sel B yang beristirahat berkorelasi negatif dengan responsnya . Contoh.
Gerontol. 2014, 54, 116–122. [Referensi Silang]
152. Frasca, D.; Blomberg, BB Penuaan, sitomegalovirus (CMV) dan tanggapan vaksin influenza. Bersenandung. Vaksin. kekebalan lainnya. 2016, 12,
682–690. [Referensi Silang]
153. Gibson, Kuala Lumpur; Wu, YC; Barnett, Y.; Duggan, O.; Vaughan, R.; Kondeatis, E.; Nilsson, BO; Wikby, A.; Kipling, D.; Dunn-Walters, keragaman sel DK B menurun pada
usia tua dan berkorelasi dengan status kesehatan yang buruk. Sel Penuaan 2009, 8, 18–25. [Referensi Silang] [PubMed]
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 22 dari 23

154. Tabibian-Keissar, H.; Khazanov, L.; Schiby, G.; Rosenthal, N.; Rakovsky, A.; Michaeli, M.; Shahaf, GL; Hickman, Y.; Rosenblatt, K.; Melamed, D.; dkk. Penuaan
mempengaruhi keragaman repertoar reseptor antigen sel B di jaringan limfoid primer dan sekunder. euro. J.
imunol. 2016, 46, 480–492. [Referensi Silang]
155. Khurana, S.; Frasca, D.; Blomberg, B.; Golding, aktivitas H. AID dalam sel B berkorelasi kuat dengan maturasi afinitas antibodi poliklonal in-vivo setelah vaksinasi pandemi 2009-H1N1 pada
manusia. Patog PLoS. 2012, 8, e1002920. [Referensi Silang] [PubMed]
156. Silva, MT; Correia-Neves, M. Neutrofil dan makrofag: Mitra utama sistem sel fagosit. Depan. imunol. 2012,
3, 174. [Referensi Silang]

157. Lok, LSC; Clatworthy, MR Neutrofil di organ limfoid sekunder. Imunologi 2021, epub sebelum dicetak. [Referensi Silang]
[PubMed]
158. Chtanova, T.; Schaeffer, M.; Han, SJ; van Dooren, GG; Nollmann, M.; Herzmark, P.; Chan, SW; Satija, H.; Camfield, K.; Harun, H.; dkk. Dinamika migrasi neutrofil ke
kelenjar getah bening selama infeksi. Imunitas 2008, 29, 487–496. [Referensi Silang]
[PubMed]
159. Abadie, V.; Badell, E.; Douillard, P.; Ensergueix, D.; Leenen, PJ; Tanguy, M.; Fiette, L.; Saeland, S.; Gicquel, B.; Musim dingin, N.
Neutrofil bermigrasi dengan cepat melalui sistem limfatik setelah vaksinasi intradermal Mycobacterium bovis BCG dan memindahkan basil hidup ke saluran pembuangan
kelenjar getah bening. Darah 2005, 106, 1843–1850. [Referensi Silang]
160. Lammermann, T.; Afonso, PV; Angermann, BR; Wang, JM; Kastenmuller, W.; Induk, CA; Germain, RN Kawanan neutrofil membutuhkan LTB4 dan integrin di lokasi
kematian sel in vivo. Alam 2013, 498, 371–375. [Referensi Silang]
161. John, ALS; Ang, WXG; Huang, MN; Kunder, CA; Chan, Barat; Gunn, MD; Abraham, SN S1P-Perdagangan yersinia pestis intraseluler melalui kelenjar getah bening
menyebabkan Bubo dan infeksi sistemik. Imunitas 2014, 41, 440–450.
[Referensi Silang]

162. Hampton, HR; Bailey, J.; Tomura, M.; Brink, R.; Chtanova, T. Migrasi limfatik yang bergantung pada mikroba dari neutrofil memodulasi proliferasi limfosit di kelenjar getah
bening. Nat. Komunitas. 2015, 6, 7139. [Referensi Silang]
163. Kamenyeva, O.; Boularan, C.; Kabat, J.; Cheung, GY; Cicala, C.; Ya, AJ; Chan, JL; Periasamy, S.; Otto, M.; Kehrl, JH
Perekrutan neutrofil ke kelenjar getah bening membatasi respons humoral lokal terhadap Staphylococcus aureus. Patog PLoS. 2015, 11, e1004827.
[Referensi Silang] [PubMed]
164. de Castro Pinho, J.; Förster, R. Neutrofil yang berasal dari getah bening terutama terletak di sinus subkapsular dan meduler saat istirahat.
dan kelenjar getah bening yang meradang. Sel 2021, 10, 1486. [CrossRef] [PubMed]
165. Abadie, V.; Bonduelle, O.; Duffy, D.; Parizot, C.; Verrier, B.; Combadière, B. Pertemuan asli dengan antigen menentukan
pencetakan sel penyaji antigen dari kualitas respon imun pada tikus. PLoS SATU 2009, 4, e8159. [Referensi Silang] [PubMed]
166. Brackett, CM; Muhitch, JB; Evans, SS; Gollnick, SO IL-17 mendorong masuknya neutrofil ke kelenjar getah bening yang mengeringkan tumor
setelah induksi inflamasi steril. J. Imunol. 2013, 191, 4348–4357. [Referensi Silang]
167. Brubaker, AL; Rendon, JL; Ramirez, L.; Choudhry, MA; Kovacs, EJ Mengurangi kemotaksis dan infiltrasi neutrofil berkontribusi terhadap tertundanya resolusi infeksi luka
kulit pada usia lanjut. J. Imunol. 2013, 190, 1746–1757. [Referensi Silang]
168. Sapey, E.; Kayu Hijau, H.; Walton, G.; Mann, E.; Cinta, A.; Aaronson, N.; Singkatnya, RH; Stockley, RA; Tuhan, penghambatan JM Phosphoinositide 3-kinase mengembalikan
akurasi neutrofil pada orang tua: Menuju pengobatan yang ditargetkan untuk immunosenescence. Darah 2014, 123, 239–248. [Referensi Silang]

169. Nomellini, V.; Brubaker, AL; Mahbub, S.; Palmer, JL; Gomez, CR; Kovacs, EJ Disregulasi neutrofil CXCR2 dan ICAM-1 endotel paru meningkatkan peradangan paru terkait
usia. Penuaan Dis. 2012, 3, 234–247.
170. Shaw, AC; Joshi, S.; Kayu Hijau, H.; Panda, A.; Tuhan, JM Penuaan sistem kekebalan tubuh bawaan. Saat ini. Pendapat. imunol. 2010, 22,
507–513. [Referensi Silang]
171. Tomay, F.; Sumur, K.; Duong, L.; Tsu, JW; Pewarna, DE; Radley-Crabb, HG; Alasan, MD; Shavlakadze, T.; Metharom, P.; Nelson, DJ; dkk. Neutrofil tua terakumulasi dalam
jaringan limfoid dari tikus tua yang sehat dan menyusup ke zona sel T dan B.
imunol. Biol Sel. 2018, 96, 831–840. [Referensi Silang]
172. Buckley, CD; Ross, EA; McGettrick, HM; Osborne, CE; Haworth, O.; Schmutz, C.; Batu, komputer; Ikan salmon, M.; Matharu, NM; Vohra, RK; dkk. Identifikasi populasi
neutrofil berumur panjang yang berbeda secara fenotip dan fungsional dalam model migrasi endotel terbalik. J.Leukoc. biologi. 2006, 79, 303–311. [Referensi Silang]

173. Kuni-Eda, Y.; Okabe, M.; Kurosawa, M.; Maekawa, saya.; Higuchi, M.; Kawamura, M.; Morioka, M.; Suzuki, S.; Ohmura, T.; Fujimoto, N.; dkk. Efek rhG-CSF pada komplikasi
infeksi dan gangguan fungsi neutrofil akibat kemoterapi untuk limfoma non-Hodgkin. Leuk. Limfoma 1995, 16, 471–476. [Referensi Silang] [PubMed]

174. Wenisch, C.; Patruta, S.; Daxböck, F.; Krause, R.; Hörl, W. Pengaruh usia pada fungsi neutrofil manusia. J.Leukoc. biologi. 2000, 67,
40–45. [Referensi Silang]

175. Andrews, T.; Sullivan, KE Infeksi pada pasien dengan kelainan bawaan pada fungsi fagositik. Klinik. Mikrobiol. Pdt.2003 , 16,
597–621. [Referensi Silang] [PubMed]
176. Tsukamoto, K.; Machida, K. Pengaruh peristiwa kehidupan dan stres pada fungsi neutrofil pada pria lanjut usia. kekebalan. Penuaan 2012, 9, 13.
[Referensi Silang] [PubMed]
177. Stebegg, M.; Kumar, SD; Silva-Cayetano, A.; Fonseca, VR; Linterman, MA; Graca, L. Regulasi pusat germinal
tanggapan. Depan. imunol. 2018, 9, 2469. [Referensi Silang]
178. Denton, AE; Linterman, MA Jaringan stroma: Koneksi seluler di pusat germinal. Saat ini. Pendapat. imunol. 2017, 45,
103–111. [Referensi Silang] [PubMed]
Machine Translated by Google

Sel 2021, 10, 3148 23 dari 23

179. Taniguchi, I.; Sakurada, A.; Murakami, G.; Suzuki, D.; Sato, M.; Kohama, GI Histologi perbandingan kelenjar getah bening dari hewan tua dan manusia dengan
referensi khusus pada area proporsional korteks nodal dan sinus. Ann. Anat. 2004, 186, 337–347.
[Referensi Silang]

180. Lefebvre, JS; Master, AR; Hopkins, JW; Haynes, L. Gangguan respons humoral terkait usia terhadap influenza dikaitkan
dengan perubahan respons sel pembantu folikel T spesifik antigen. Sains. Rep.2016 , 6, 25051. [CrossRef]
181.Krishnamurty , AT; Turley, SJ Sel stroma kelenjar getah bening: Kartografer sistem kekebalan tubuh. Nat. imunol. 2020, 21, 369–380.
[Referensi Silang]

182. Duan, YQ; Xia, MH; Ren, L.; Zhang, YF; Ao, QL; Xu, SP; Kuang, D.; Liu, Q.; Yan, B.; Zhou, YW; dkk. Defisiensi sel Tfh
dan pusat germinal pada pasien COVID-19 yang meninggal. Saat ini. medis. Sains. 2020, 40, 618–624. [Referensi Silang]