TUGAS PENDAHULUAN STERILITAS

Praktikum Teknologi Sediaan Steril

Disusun oleh : Kelompok 5

1. Afna Nur Afni Palogan 1918031008
2. Arini Puspita Sari 1918031001
3. Nanda Restiana 1918031012
4. Neysha Romantika Rahmadi 1918031030
5. Winda 1918031017

Mata Kuliah : Teknologi Formulasi Sediaan Steril

Dosen Pengampu : Andi Nafisah Tendri Ajeng Malarangeng.,S.Farm.,M.Sc

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS LAMPUNG
2022
1. Definisi Steril, Sterilitas, Sterilisasi, Antiseptika, Bakteriostatika,
Bakterisida, Germisida, Virusida !
A. Definisi Steril
Steril adalah bebas dari semua organisme hidup, baik dalam keadaan
vegetatif maupun spora. Ini adalah kondisi mutlak, sesuatu tidak bisa
sebagian atau hampir steril, kehadiran organisme hidup tunggal mewakili
kegagalan produk, dan sistem (lingkungan, peralatan, dan prosedur) yang
digunakan untuk memproduksinya (Domb & Khan, 2013).

Steril adalah sifat paling penting dan mutlak yang diperlukan dalam
karakteristik produk parenteral. Sterilitas berarti sama sekali tidak ada
semua mikroorganisme hidup. Ini adalah mutlak, suatu produk bersifat
steril atau tidak steril (Akers et al., 2002).

B. Definisi Sterilitas
Sterilitas adalah keadaan bebas mutlak dari kontaminasi mikroba.
Menariknya, kata steril pada label produk steril memiliki makna historis
bahwa sampel lot produk lulus uji kompendial untuk sterilitas. Saat ini,
untuk mengklaim bahwa suatu produk steril melibatkan lebih dari sekadar
lulus uji sterilitas. Pencapaian sterilitas melibatkan kombinasi dan
koordinasi berbagai kegiatan dan proses seperti :
  Pembersihan dan sanitasi semua fasilitas dan peralatan
 Pembersihan dan sterilisasi peralatan, pengemasan, dan semua barang
lain yang bersentuhan dengan produk steril
 Instalasi dan sertifikasi aliran udara laminar area di mana udara steril
disediakan
 Pemantauan lingkungan fasilitas, peralatan, air, dan personel untuk
kontrol mikrobiologi dan partikulat yang ketat. (Domb & Khan, 2013).

Sterilitas, atau bebas dari keberadaan mikroorganisme yang hidup, adalah

persyaratan yang ketat dan tanpa kompromi dari bentuk sediaan injeksi.
Tidak seperti pemberian interal, pemberian obat parenteral menghindari
banyak pertahanan pelindung alami tubuh. Injeksi produk yang
terkontaminasi dengan mikroorganisme hidup akan mengundang banyak
komplikasi pada pasien yang berpotensi immunocompromised (Akers et
al., 2002).

C. Definisi Sterilisasi
Sterilisasi didefinisikan sebagai penghancuran total semua organisme
hidup atau spora atau penghapusan lengkap dari produk-produk farmasi
yang dapat disterilkan dengan sterilisasi uap, sterilisasi panas kering,
 sterilisasi filtrasi, sterilisasi gas, dan sterilisasi radiasi pengion. (Domb and
Khan, 2013)

Sterilisasi berarti penghancuran semua kehidupan. Tujuan dari sterilisasi

adalah untuk menghancurkan kemampuan mikroorganisme untuk bertahan
dan berkembang biak dengan yang tertua dan yang paling dikenal adalah
pemusnahan menggunakan panas. (Domb and Khan, 2013)

D. Definisi Antiseptika
Antiseptik: Bahan kimia atau formulasi yang dapat digunakan sebagai
agen antimikroba pada permukaan tubuh. (Domb and Khan, 2013)

Antiseptik digunakan untuk kulit yang terinfeksi atau yang rentan terhadap
infeksi berulang. (Weatherall, 2011)

Antiseptik : biosida atau produk yang menghambat pertumbuhan

mikroorganisme di dalam atau pada jaringan hidup. (macgowan & baxter,
2018
E. Definisi Bakteriostatika
Menurut macgowan & baxter (2018), bakteriostatik secara farmakokinetik
dan farmakodinamik merupakan yang menghambat pertumbuhan dan
replikasi mikroba dan bakterisidal merupakan yang menyebabkan
kematian bakteri. Dan berdasarkan mekanisme aksi dari sebuah antibiotik,
antibiotik bakterisida membunuh bakteri sementara antibiotik
bakteriostatik menghentikan pertumbuhan bakteri tetapi tidak membunuh
bakteri. (macgowan & baxter, 2018).

Bakteriostatik adalah properti dari agen biosida tertentu yang mampu

bakteri perkalian. (Rezai M, Komijani M, Javadirad SM, 2012)

F. Definisi Bakterisida
Bakterisida adalah Istilah spesifik yang mengacu pada sifat yang dapat
digunakan oleh biosida untuk membunuh bakteri. (Rezai M, Komijani M,
Javadirad SM, 2012)
G. Definisi Germisida
Germisida: Ini adalah suatu agen yang dapat menghancurkan kuman. Ini
termasuk antiseptik dan juga desinfektan. Jenis mikroorganisme yang
dapat diidentifikasi dari awalan (misalnya, virusida, fungisida, bakterisida,
sporisida, dan tuberkulosida). (Hemanshu Prabhakar.2017)

Germisida : Setiap zat atau proses yang membunuh kuman (bakteri, virus,
dan mikroorganisme lain yang dapat menyebabkan infeksi dan penyakit).
Disebut juga mikrobisida.(NCI,2008)

H. Definisi Virusida
Virusida adalah untuk menginaktfikan suatu virus. (Seymour S Block.,
2001)
Virus adalah patogen manusia yang penting yang menyebabkan mortalitas
dan morbiditas yang substansial.

Virusida adalah bahan yang dapat mematikan atau menghancurkan virus.

Tes yang diterima secara internasional untuk evaluasi virusida yang
mencerminkan,kompleksitas prosedur pengujian dan kesulitan standarisasi
banyak variabel yang terlibat. Namun, ada banyak rekomendasi nasional
untuk pengujian aktivitas virusida, seperti :
 AFNOR (Association Française de Normalization) di Prancis,
 DVV (Deutshe Verinigung zür Bekämpfung der Viruskrankheiten) di
Jerman
 DEFRA (Department of Environment, Food and Rural Affairs) di
Inggris.
 Di Amerika Utara, rekomendasi tersebut datang dari Health Canada,
US Environmental Protection Agency (EPA) dan US Food and Drug
Administrasi (FDA).

(Maillard et al., 2012)

2. Metode-metode Sterilisasi
a. Heat Sterilization
Sterilisasi dengan panas biasanya merupakan metode terbaik. Alasan
utama untuk memilih untuk tidak menggunakan proses sterilisasi panas
adalah ketika produk atau bahan tidak tahan terhadap panas yang
dibutuhkan dan oleh karena itu akan rusak atau rusak (Sharp, 2002).

Dari dua kemungkinan bentuk sterilisasi panas, panas lembab (yaitu Uap)
biasanya lebih baik, dan lebih efektif pada suhu yang lebih rendah. Alasan
untuk ini adalah kontak yang lebih baik (dan dengan demikian
perpindahan panas) yang disediakan oleh uap, dan fakta bahwa uap
memiliki kandungan energi panas yang lebih besar daripada, katakanlah,
udara panas pada suhu yang sama (Sharp, 2002).

b. Steam Sterilization
Sterilisasi uap digunakan untuk mensterilkan larutan berair (berair) dalam
wadah tertutup, seperti botol, vial, atau ampul. Ini juga digunakan untuk
mensterilkan barang-barang yang dapat dibasahi air, seperti wadah,
instrumen, beberapa perangkat medis, dan juga bagian mesin dan peralatan
(Sharp, 2002).
Saat mensterilkan hal-hal seperti wadah, instrumen, atau bagian mesin,
tindakan pencegahan harus diambil untuk mencegah kontaminasi ulang
setelah proses sterilisasi selesai. Hal ini dapat dilakukan, misalnya, dengan
membungkus barang yang akan disterilkan dalam kantong atau lembaran
bahan khusus yang memungkinkan pembuangan udara dan penetrasi uap,
tetapi yang membentuk penghalang terhadap masuknya mikroorganisme
setelah sterilisasi. Seringkali, dua lapisan bahan digunakan (teknik
"pembungkus ganda"). Ini memungkinkan pelepasan dua lapisan secara
berurutan, sementara, misalnya, barang yang disterilkan dilewatkan
melalui lubang palka ke dalam Ruang Bersih, dengan pembungkus bagian
dalam hanya dilepas ketika barang yang disterilkan berada di bawah
beberapa bentuk perlindungan terhadap kontaminasi ulang (seperti
Laminar Kabinet Aliran Udara) (Sharp, 2002).

Sterilisasi Uap bukanlah metode yang cocok untuk mensterilkan wadah

tertutup berisi larutan atau suspensi berminyak. Alasannya adalah bahwa
keefektifan khusus dari Sterilisasi Uap adalah karena panasnya lembab,
bukan kering. Bahan berminyak dalam wadah tertutup dapat mencapai
suhu ruang sterilisasi uap, tetapi panasnya hanya panas kering dan itu
(pada suhu yang biasanya digunakan untuk sterilisasi uap) tidak akan
cukup (Sharp, 2002).

Penting untuk diketahui bahwa air mendidih (atau uap) pada tekanan
atmosfer normal (yaitu, air atau uap pada 100°C) tidak akan membunuh
semua organisme. Itu akan membunuh banyak, bahkan sebagian besar,
dari mereka. Tetapi beberapa mikroorganisme sangat tangguh, terutama
yang dapat membentuk spora. Beberapa pembentuk spora ini sangat
berbahaya, dan dapat bertahan hidup mendidih dalam air untuk waktu
yang lama. Oleh karena itu, meskipun dalam kasus tertentu mungkin
dianggap aman untuk meminum air yang sedikit terkontaminasi setelah
direbus, suhu yang lebih tinggi diperlukan untuk memastikan sterilisasi
yang benar. Untuk mencapai suhu uap yang lebih tinggi ini, perlu untuk
beroperasi di bawah tekanan, dalam peralatan yang pada prinsipnya mirip
dengan penanak bertekanan, yaitu dalam autoklaf (Sharp, 2002).

Salah satu kombinasi suhu dan waktu yang paling umum digunakan adalah
121°C selama 15 menit. Kombinasi lain dari suhu dan waktu dapat
digunakan, asalkan telah ditunjukkan untuk mencapai hasil yang
diinginkan. Sebagai contoh:

(Sharp, 2002)

Poin penting yang perlu diperhatikan adalah:

 Saat suhu meningkat, waktu yang dibutuhkan berkurang secara
signifikan.
 Temperatur harus dicapai sepanjang beban selama waktu yang
diperlukan. Misalnya, jika suhu 121°C selama 15 menit digunakan,
maka suhu ini harus dicapai pada bagian terdingin dari barang
terdingin di bagian terdingin dari beban selama minimal 15 menit.
TIDAK cukup bahwa di beberapa titik, atau titik, suhu ini dicapai
untuk waktu yang ditentukan.
 Tekanan hanya digunakan untuk mencapai suhu yang diperlukan, dan
tidak memberikan kontribusi apa pun pada proses sterilisasi. Suhu
adalah hal yang penting. Itu harus digunakan untuk mengontrol dan
memantau proses (Sharp, 2002).
c. Dry Heat
Ini adalah metode yang digunakan dalam oven udara panas atau
terowongan sterilisasi. Karena panas kering kurang efektif dalam sterilisasi
daripada uap, suhu yang lebih tinggi dan waktu pemaparan yang lebih
lama diperlukan. Sekali lagi, sangat penting bahwa semua bagian dari
semua barang yang disterilkan mencapai setidaknya suhu yang diperlukan
untuk setidaknya waktu yang diperlukan. Kombinasi waktu/suhu untuk
sterilisasi Kering Panas yang secara umum diterima efektif adalah:

(Sharp, 2002).
d. Radiation Sterilization
Metode lain untuk membunuh mikroorganisme adalah dengan paparan
beberapa bentuk radiasi. Sterilisasi dengan metode penyinaran seperti itu
bisa sangat efektif, terutama karena dapat digunakan untuk mensterilkan
produk dan bahan yang sudah dikemas, asalkan radiasinya dapat
menembus kemasan. Dalam keadaan ini, ini adalah sarana sterilisasi
terminal tanpa menggunakan panas. Masalahnya adalah radiasi dapat
menyebabkan kerusakan serius pada sejumlah produk, bahan, senyawa,
dan wadah. Juga, pabrik dan peralatan yang sangat mahal dan kompleks
diperlukan. Sebagian besar produsen Produk Steril yang memiliki produk
atau bahan yang disterilkan dengan radiasi mengirimkannya ke sejumlah
organisasi spesialis yang melakukan pekerjaan ini berdasarkan kontrak.

(Sharp, 2002).
e. Gas Sterilization
Banyak zat kimia yang beracun bagi mikroorganisme, tetapi hanya sedikit
yang dapat digunakan sebagai bahan sterilisasi (berbeda dari berbagai zat
kimia yang dapat digunakan secara efektif sebagai disinfektan). Sementara
zat lain telah diusulkan dan dicoba, dalam praktiknya, zat yang paling
banyak digunakan sebagai pensteril adalah gas Etilen Oksida (Sharp,
2002).

Ethylene Oxide hanya dapat digunakan untuk mensterilkan permukaan.

Artinya, tidak seperti panas atau radiasi, ia tidak dapat menembus dinding
banyak wadah ke produk di dalamnya. (Oleh karena itu, tidak mungkin,
misalnya, untuk mensterilkan vial atau ampul produk yang disegel dengan
Etilen Oksida, meskipun akan menembus film dan kantong plastik
tertentu.) Di antara kelemahan Ethylene Oxide adalah sangat mudah
terbakar-meledak bahkan (biasanya digunakan diencerkan dengan gas
inert)-dan sangat beracun bagi manusia. Untuk alasan ini dan lainnya,
penggunaannya menurun (Sharp, 2002).

f. Filtration Sterilization
Sementara, seperti yang telah kami katakan, semua proses sterilisasi
berbeda satu sama lain, Filtrasi "lebih berbeda" dari yang lainnya. Itu
karena:
 Menghilangkan organisme daripada membunuhnya dan
 Hanya berlaku untuk cairan (cairan dan gas).
Ini juga tidak dapat digunakan sebagai proses sterilisasi terminal. Setiap
produk curah yang disaring secara steril yang tidak akan menjalani
sterilisasi terminal lebih lanjut harus diisi dan disegel ke dalam wadah
akhir dengan memperhatikan tindakan pencegahan khusus ("ASEPTIC")
untuk mencegah kontaminasi ulang. Dengan demikian, elemen risiko
lebih lanjut terlibat. Itulah sebabnya secara umum dianggap bahwa, jika
memungkinkan untuk mensterilkan produk dengan panas secara terminal
(khususnya injeksi), ini harus dilakukan, dengan sterilisasi filtrasi dibatasi
untuk digunakan di mana produk, atau wadahnya, tidak tahan terhadap
pemanasan. Namun, teknik yang lebih modern dan otomatis seperti
teknologi "Barrier" atau "Blow/Fill/Seal" semakin disempurnakan dan
digunakan untuk secara signifikan mengurangi risiko kontaminasi ulang
setelah sterilisasi dengan Filtrasi (Sharp, 2002).

Pada dasarnya, sterilisasi dengan filtrasi adalah proses yang sederhana.

Cairan dipaksa, di bawah tekanan sedang, melalui filter yang berbentuk
membran atau kartrid, filter itu sendiri dan rakitan di mana ia dipasang
telah disterilkan sebelumnya. Saat cairan melewatinya, filter menahan dan
menahan mikroorganisme atau partikel halus lainnya (Sharp, 2002).

Berbagai jenis, ukuran, tingkat dan ukuran pori filter tersedia dari
sejumlah produsen spesialis. Mengingat filter yang tepat untuk pekerjaan
itu, dirakit dengan benar, dipasang, dan disterilkan, dan dengan
konfirmasi bahwa filter tidak rusak sebelum digunakan (atau tidak rusak
selama penggunaan), adalah mungkin untuk mencapai tingkat jaminan
yang sangat tinggi bahwa cairan steril saat keluar melalui filter. Pengujian
harus dilakukan untuk memastikan bahwa filter tidak rusak atau bocor dan
telah dipasang dengan benar pada dudukannya. Hal ini dilakukan untuk
memastikan bahwa semua cairan tersaring—ada yang belum melewati
lubang atau terbelah di dalam filter, atau belum bisa ―merambat‖ di
sekitarnya. Tes ini disebut "Tes Integritas Filter" (Sharp, 2002).

Tetapi, seperti yang telah kami katakan, masalah utama adalah

memastikan bahwa cairan tidak terkontaminasi kembali setelah
 penyaringan. Itu tidak mudah, terutama di mana orang-orang terlibat.
Itulah sebabnya sterilisasi dengan filtrasi, meskipun kelihatannya
sederhana, adalah metode yang menuntut perhatian dan perhatian penuh
(Sharp, 2002).

g. Chemical sterilization
Sterilisasi kimia telah digunakan sebagai metode yang dapat diandalkan,
tetapi memiliki tantangan tersendiri. Kekhawatiran terkait penggunaan
sterilisasi ini antara lain : (1) kemungkinan bahwa bahan pensteril akan
bereaksi dengan bahan polimer yang disterilkan, (2) efek toksik sisa bahan
kimia yang tertinggal pada produk, dan (3) keselamatan operator terkait
dengan paparan bahan pensteril.
 Ethylene Oxide Sterilization
Metode kimia, seperti sterilisasi etilen oksida, telah dicegah untuk
efektif pada suhu yang jauh lebih rendah dari sterilisasi termal, ada
kekhawatiran bahwa tingkat kelembaban tertentu diperlukan untuk
bekerja bersama dengan gas untuk mencapai tingkat kesterilan yang
diinginkan.
 Formaldehyde Sterilization
Formaldehida telah digunakan sebagai agen sterilisasi untuk waktu
yang lama. Meskipun metode ini relatif murah, namun memiliki
sejumlah kelemahan yang juga berlaku untuk sterilisasi EO. Selain itu,
sulit untuk menghasilkan dan mendistribusikan gas formaldehida dan
ada potensi untuk polimerisasi monomer gas (Shalaby, 2013).
 (Shalaby, 2013).

3. Keuntungan Dan Kerugian Metode Sterilisasi

Keuntungan Metode Steriliasi

1. Keuntungan Autoklaf dengan Tekanan penghitung udara diatas uap digunakan

untuk mensterilkan wadah fleksibel dengan keunggulan dapat mengeringkan
wadah selama siklus (Akers & akers Ph, 2010.)

2. Keuntungan dari setrilisasi gas

Vapor phase hydrogen peroxide (VPHP) terjadi pada suhu sekitar adalah
keuntungan utama dibandingkan sterilisasi gas lainnya (chlorine dioxide, asam
parasetat) (Akers & akers Ph, 2010.)

3. Keuntungan metode sterilisasi dengan filtrasi

a. Kecepatan penyaringan larutan dalam jumlah kecil
b. Kemampuan untuk mensterilkan bahan termolabil
c. Peralatan yang dibutuhkan relatif murah,
d. Pengembangan teknologi dan proliferasi filter membran
e. Pembersihan secara lengkap mikroorganisme hidup dan mati dan partikel
lainnya dari larutan. (Ansel, 2015)
4. Keuntungan Metode Membrane Filtration
a. Lebih sensitive dibandingkan dengan Metode DT (Direct Testing)
b. Agen antimikroba dan zat antimikroba lainnya dalam sampel produk dapat
dihilangkan dengan membilasnya terlebih dahulu untuk mentransfer filter ke
dalam tabung reaksi media, dengan demikian dapat meminimalkan kejadian
hasil tes negatif palsu.
c. Seluruh isi wadah dapat diuji, dengan volume yang besar dan dapat
meningkatkan kemampuan untuk mendeteksi kontaminasi banyak produk
yang mengandung sangat sedikit unit terkontaminasi (Akers, 2003)

Kerugian Metode Sterilisai

1. Kerugian sterilisasi dry heat sesuai fakta bahwa prosesnya sulit dikendalikan
dalam batas suhu yang tepat (Akers & akers Ph, 2010.)

2. Kerugian Autoclave dengan Semprotan Air Superheated (Water Cascade) ialah

beban tidak dapat dikeringkan didalam ruangan(Akers & akers Ph, 2010.)
3. Kerugian Autoklaf dengan Tekanan penghitung udara diatas uap ini memiliki
fase pendinginan yang memakan waktu lebih lama dibandingkan dengan autoklaf
semprotan air superheated (Akers & akers Ph, 2010.)

4. Kerugian dari sterilisasi gas Vapor phase hydrogen peroxide (VPHP) ialah
cenderung diserap oleh plastic dan jenis bahan lainnya (Akers & akers Ph, 2010.)

5. Kerugian metode sterilisasi dengan filtrasi

Karena membran cenderung rapuh, penting untuk menentukan bahwa rakitan
dibuat dengan benar dan bahwa membran tidak pecah atau cacat selama
perakitan, sterilisasi, atau penggunaan. (Ansel, 2015)

6. Kerugian Metode Membrane Filtration

a. Ada kemungkinan yang lebih tinggi dari kontaminasi yang tidak disengaja
dalam operasi manual karena kebutuhan untuk keterampilan operator yang
lebih baik dan kontrol lingkungan yang lebih baik di membongkar unit
filtrasi dan melepas, memotong, dan mentransfer membrane.
b. Metode ini tidak dapat membedakan tingkat kontaminasi antar unit, jika ada,
karena semua produk konten digabungkan, disaring melalui satu filter, dan
dikultur dalam tabung reaksi tunggal. (Akers, 2003)
Penggunaan radiasi gamma untuk mensterilkan produk memiliki sejumlah
keuntungan dan kerugian. Keuntungannya termasuk fakta bahwa produk tidak
membutuhkan dipanaskan sampai suhu ekstrim untuk menyerap dosis sterilisasi
radiasi, juga tidak ada kebutuhan untuk periode "pencucian" atau memeriksa
kerusakan sterilan produk setelah sterilisasi seperti halnya untuk teknik sterilisasi gas.
Radiasi gamma telah terbukti membunuh sebagian besar virus, meskipun validasi
potensi pembersihan virus dari siklus radiasi tidak biasanya diperlukan.

Kerugian termasuk fakta bahwa perusahaan banyak obat-obatan tidak menyimpan

sumber radiasi gamma di dalam fasilitas mereka; apapun seperti itu sterilisasi sering
membutuhkan fasilitas kontrak untuk melakukan fungsi ini. Selain itu, sinar gamma
dapat menurunkan produk dan kemasan. Jumlah degradasi sangat bervariasi dengan
produk dan beberapa studi pengembangan proses mungkin diperlukan untuk:
menentukan dosis radiasi yang akan mencapai SAL (Tingkat Jaminan Sterilitas) yang
diperlukan tetapi tetap dari kerusakan yang dapat ditoleransi (Kolhe et al., 2013).
 Iradiasi gamma—Sangat efektif pada sistem rakitan menggunakan komponen
yang memenuhi syarat. Ini meminimalkan potensi masuknya dari perakitan
pasca-sterilisasi. Sementara proses sterilisasi memenuhi syarat dan dilakukan
oleh vendor filter, pengguna akhir perlu mengaudit proses vendor dan
memelihara dokumentasi yang disediakan vendor.
 Autoclave—Harus dilakukan dan memenuhi syarat dengan cara untuk
memastikan penghapusan kondensat dan udara yang dapat menyebabkan titik
dingin. Ini dapat dilakukan pada komponen individu pada sistem rakitan.
Sterilisasi sistem rakitan meminimalkan risiko masuknya selama perakitan tetapi
meningkatkan risiko titik dingin, terutama bila sistem berisi panjang tabung
fleksibel. Bahan khas yang digunakan dalam filter tingkat sterilisasi stabil secara
termal pada suhu autoklaf dan ada sedikit risiko kerusakan membran atau
perangkat dari proses autoklaf yang dioperasikan dengan benar.
 Steam-in-place (SIP)—Harus dilakukan dan memenuhi syarat untuk memastikan
penghapusan kondensat dan udara yang dapat menyebabkan titik dingin. Untuk
desain sistem SIP, validasi, dan operasi lihat Cole 2006; Agallaco 1990. SIP
sangat efektif untuk sterilisasi sistem baja tahan karat rakitan. Karena SIP
membutuhkan uap di bawah tekanan, penggunaan dengan rumah filter plastik
(kapsul) harus dihindari. Uap mengalir melalui perangkat filter menciptakan
 tekanan diferensial. Untuk menghindari kerusakan filter, tekanan diferensial
harus dikontrol ke tingkat yang relatif rendah (Kolhe et al., 2013).

Keuntungan dari sterilisasi terminal panas termasuk kemudahan, kecepatan, dan

kenyamanan memiliki sebagian besar elemen program sterilisasi yang sukses di
lokasi. Namun ada kelemahan dari pendekatan ini, dan mereka termasuk
kemungkinan sensitivitas panas dari produk dan fakta bahwa produk seperti bubuk
dalam gelas atau wadah plastik mungkin tidak memungkinkan penetrasi panas dalam
jumlah yang dapat diterima ke dalam interior mereka. Sterilisasi panas kering
biasanya membutuhkan suhu dan waktu yang lebih tinggi; oleh karena itu siklus
panas kering mungkin bahkan kurang diinginkan untuk produk yang peka terhadap
panas (Kolhe et al., 2013).

Dry Heat Sterilization

Keuntungan:
1. Proses sederhana
2. Efektif menghancurkan endotoksin, dan merukapan metode paling efektif untuk
menghancurkan endotoksin
3. bahan menjadi kering pada akhir siklus dan korosi bahan tidak menjadi masalah.
Kerugian :
1. pengaturan proses sulit dikendalikan dalam batas suhu yang tepat.
2. Sterilisasi metode ini sangat lambat karena waktu pemaparan yang lama
diperlukan untuk membunuh organisme spora yang resisten.
3. Temperatur tinggi yang diperlukan dapat menyebabkan degradasi material.
4. bahan akan memuai selama pemanasan dan menyusut selama pendinginan.
Kontraksi bisa menarik mikroorganisme; oleh karena itu, semua bukaan harus
ditutup dengan aman

Sterilisasi Gas
Keuntungan :
1. proses menggunakan Chlorine dioxide and vapor phase hydrogen peroxide
(VPHP) lebih cepat.
2. Keunggulan etO, tidak ada gas yang dapat mempenetrasi semudah EtO.
3. VPHP telah menjadi sterilan standar pilihan untuk isolator. Ini adalah agen
sporici dal yang sangat efektif, relatif aman, dan ramah lingkungan Bentuk uap
peroksida, tidak seperti berbentuk cair, tidak korosif dan membutuhkan suhu
yang relatif rendah (20–35oC).
Fakta bahwa sterilisasi VPHP terjadi pada suhu sekitar adalah keuntungan utama
dari sterilan ini dibandingkan dengan sterilan gas lainnya.

Kerugian :
1. kelemahan utama menggunakan Ethylene oxide (EtO) sebagai gas sterilisasi
adalah bereaksi dengan air atau komponen lain dari barang yang disterilkan dan
membentuk senyawa residu EtO yang pada tingkat tertentu berbahaya bagi
manusia dan lingkungan.
2. Proses menggunakan metode ini relative lama meskipun tidak ditampilkan,
periode aerasi juga bisa sangat lama, naik sampai 24 jam atau lebih.
3. Kelemahan penggunaan VPHP adalah kecenderungannya untuk diserap oleh
plastik dan jenis bahan lainnya.

Sterilisasi Radiasi
Keuntungan :
1. Barang yang disterilisasi dengan sterilisasi radiasi pada dasarnya adalah barang
yang sama yang dapat disterilkan dengan metode gas—bahan plastik, bahan yang
tidak tahan panas, bubuk

Kerugian :
1. Radiasi akan merusak nukleoprotein mikroorganisme.
2. Efektivitas radiasi tergantung pada dosis radiasi dan waktu.
3. Perhatian utama ketika mencoba untuk mensterilkan produk jadi atau bahan aktif
farmasi adalah pembentukan produk samping radiolitik (misalnya,*OH) yang
pada gilirannya dapat menyebabkan kerusakan pada bahan baku dan/atau sistem
pengemasan.
Bright Light (Or Pulsed Light) Sterilization
Keuntungan :
1. membunuh lebih dari satu juta unit pembentuk koloni spora bakteri.
2. Paparan cahaya singkat tersebut tidak mempengaruhi suhu produk.
3. Paparan cahaya dapat mensterilkan produk dalam wadah yang dapat
mentransmisikan cahaya-polietilen, polipropilen, nilon, dan etilen vinil asetat.
4. Cahaya berdenyut mudah ditransmisikan melalui air dansebagian besar solusi
farmasi.

Kerugian :
1. Tidak bisa digunapan pada Polivinil klorida dan polistirena karena merupakan
contoh plastik yang tidak akan mudah mengirimkan cahaya berdenyut.

Filtrasi
Keuntungan :
1. Umumnya Non reaktif, namun tidak selalu begitu.
2. Berikut ini keunggulan dan kekurangan beberapa jenis filter.

Kerugian :
1. Mendefinisikan kondisi "kasus terburuk" untuk studi validasi filter
2. Kebutuhan untuk memvalidasi penghapusan jenis organisme terkecil, misalnya,
mikoplasma dan virus
3. Efek filter dan proses deformasi bakteri
 4. Potensi jebakan udara selama sterilisasi filter dengan uap.
5. Apakah benar-benar ada tren signifikan untuk mengganti filter 0,2 m dengan
filter 0,1 m sebagai final? saringan sterilisasi(Nahler, 2009).

4. Jenis-Jenis sediaan steril

Bentuk sediaan steril dapat berupa larutan berbasis air, sistem berbasis
lipofilik, formulasi suspensi, bubuk kering atau liofil, dan implan (Kolhe et al.,
2013).
1. Larutan
Larutan merupakan salah satu produk sediaan steril dalam bentuk cair.
Ketika formulasi larutan berbasis air tersebut diperlukan dan API sulit
larut, dapat digunakan beberapa metode untuk meningkatkan kelarutan
seperti menggunakan salah satu dari eksipien dan sistem pelarut yang
tersedia. Surfaktan adalah salah satu cara untuk meningkatkan masalah
kelarutan, seperti halnya pada siklodekstrin (Kolhe et al., 2013).
 Beberapa obat yang dipasarkan menggunakan surfaktan untuk melarutkan
dan menstabilkan produk yang diberikan. Beberapa produk tersebut yaitu
Taxol®, Taxotere®, Sandimun®, dan vitamin K. Sistem ini menggunakan
Cremophor® dan polisorbat 80 untuk mempertahankan obat dalam larutan.
Secara khusus, Taxol dan Taxotere menggunakan sistem misel surfaktan
untuk melarutkan obat pada titik pemberian dalam kantong IV. Tanpa
adanya surfaktan, banyak obat mengendap segera pada konsentrasi yang
digunakan untuk pemberian. Namun, dengan adanya surfaktan, obat
disimpan dalam larutan selama beberapa jam sehingga memberikan waktu
untuk persiapan dan infus (Kolhe et al., 2013).

2. Sistem Lipofilik
Jika sistem kosolven tidak memberikan kelarutan yang memadai atau jika
dosis yang diinginkan tidak dimaksudkan sebagai dosis pelepasan segera,
bahan aktif obat dapat dilarutkan dalam minyak nabati yang sesuai untuk
pelepasan jangka panjang. Eksipien umum yang digunakan dalam
formulasi lipofilik termasuk minyak wijen, minyak kedelai, dan minyak biji
kapas. Delestrogen® (estradiol valerate) adalah contoh formulasi berbasis
minyak. Delestrogen mengandung benzil benzoat dan minyak jarak sebagai
bahan dasar pembawa. Obat disuntikkan secara intramuskular.
Memformulasikan produk dengan cara ini memungkinkan dosis bulanan
dan pelepasan yang berkepanjangan. Produk lain, seperti testosteron dan
fluphenazine, juga diformulasikan untuk dosis depot. Produk nutrisi
 parenteral total mengandung kombinasi minyak tumbuhan dan lesitin untuk
menyediakan lemak dan nutrisi bagi pasien (Kolhe et al., 2013).

3. Suspensi
Mekanisme lain untuk memberikan dosis pelepasan tertunda adalah melalui
penggunaan suspensi. Suspensi berupa suatu bahan aktif yang tidak dapat
larut dipilih dan terdispersi halus di dalam pembawa. Pembawa mungkin
sistem berbasis air atau minyak. Contoh injeksi suspensi yaitu Celestone®
soluspan® (betametason) dan injeksi suspensi triamcinolone acetonide
USP (Kolhe et al., 2013).

4. Bubuk kering
Ketika senyawa yang diinginkan terlalu tidak stabil dalam pembawa
berbasis air dan minyak tidak cocok untuk skema dosis, formulator dapat
menggunakan sistem liofilisasi, pengeringan beku, dari produk cair yang
 diformulasikan. Dalam situasi di mana produk tidak cukup stabil bahkan
untuk paparan singkat ke sistem berair yang disediakan oleh liofilisasi,
pengisian bubuk kering dapat menjadi pilihan. Beberapa produk dibuat
sebagai bubuk steril karena kerumitan dan kesulitan yang dihadapi dalam
prosesnya. Misalnya, API harus diterima dalam keadaan steril dan
dipindahkan ke area steril. Bubuk harus dikelola dalam proses pengisian
untuk menjaga partikulat dalam tingkat yang terkendali selama pengisian
sambil mencegah kontaminan asing (Kolhe et al., 2013).

5. Implan
Implan dikembangkan ketika keadaan penyakit membutuhkan waktu
penghantaran obat yang jauh lebih lama daripada eliminasi normal obat
dari tubuh. Misalnya, Norplant® adalah kapsul yang diisi dengan
levonorgastrel. Norplant dirancang sebagai alat kontrasepsi yang
menghantarkan obat dalam jangka waktu yang lama. Pengiriman zat aktif
pada obat ini bertahan sampai 5 tahun (Kolhe et al., 2013).
Jenis sediaan steril pada dasarnya dapat diklasifikasikan dalam tiga kategori
besar yaitu injeksi volume kecil konvensional, injeksi volume besar
konvensional, dan injeksi pelepasan yang dimodifikasi (depot) (Akers, 2010).

1.Injeksi Volume Kecil Konvensional

Injeksi volume kecil (SVIs) adalah produk yang terkandung untuk
memberikan tidak lebih dari 100 mL dari wadah yang sama (Akers, 2010).
a. Larutan
Larutan adalah produk siap pakai atau dapat berupa konsentrat cair
(berair saja) yang kemudian diencerkan dalam wadah yang lebih kecil
atau dalam cairan IV yang sesuai. Larutan dapat berair atau tidak berair.
Larutan berair dapat sepenuhnya berbasis air atau air yang
dikombinasikan dengan pelarut organik yang larut dalam air seperti
etanol, polietilen glikol, gliserin, atau propilen glikol. Larutan tidak
berair, juga disebut larutan mengandung minyak, mengandung minyak
sebagai pembawa. Larutan berminyak tidak boleh diberikan melalui rute
IV (Akers, 2010).

b. Suspense
Suspensi dapat berupa padatan kasar (makro) atau berukuran mikro
(mikro atau nanosuspensi) yang terdispersi dalam pembawa yang sesuai,
baik air atau minyak. Sistem pengiriman insulin, vaksin, dan mikrosfer
diformulasikan dan dikirim sebagai suspensi yang dapat disuntikkan
(Akers, 2010).
c. Emulsi
Emulsi merupakan sistem terdispersi yang menggabungkan fase minyak
dengan fase air. Kebanyakan, emulsi injeksi adalah sistem minyak dalam
air. Emulsi terutama digunakan untuk nutrisi parenteral dan diinfuskan
secara intravena. Emulsi nutrisi parenteral memang volumenya besar dan
disterilisasi secara terminal dengan siklus sterilisasi yang dirancang untuk
mempertahankan distribusi ukuran globul. Emulsi injeksi volume kecil
diformulasikan dengan bahan aktif, contoh paling umum adalah propofol
dan vitamin larut minyak (Akers, 2010).
d. Padatan
 Padatan dibuat terutama dengan liofilisasi setelah pengisian cairan
dengan preparasi sekunder dengan kristalisasi steril dan pengisian bubuk.
Alasan kebanyakan padatan steril dibuat dengan liofilisasi adalah karena
pengisian cairan menimbulkan lebih sedikit masalah daripada pengisian
bubuk dan untuk pengisian bubuk, produk harus berbentuk kristal dalam
keadaan padat. Padatan amorf sangat sulit untuk diisi secara akurat karena
kepadatannya yang relatif rendah (terlalu mengembang). Namun, jika
formulasi padat dapat dikristalkan, maka pengisian bubuk dapat menjadi
alternatif yang layak untuk liofilisasi. Kebanyakan sefalosporin yang
dapat disuntikkan, karena dapat mengkristal, diisi sebagai bubuk steril
(Akers, 2010).

2. Injeksi Volume Besar Konvensional

Injeksi volume besar (LVIs) adalah produk yang terkandung dalam volume
lebih besar dari 100 mL (Akers, 2010).

a. Larutan elektrolit
Larutan ini terutama larutan isotonik natrium klorida (0,9%), konsentrasi
lain natrium klorida (0,45%, 3%), kalium klorida (20–40 mEq/L),
Ringer, Ringer laktat, natrium laktat, natrium bikarbonat, dan berbagai
 kombinasi natrium klorida, kalium klorida, dan/atau dekstrosa (Akers,
2010).

b. Larutan karbohidrat
Dekstrosa 5% dalam air (D5W) adalah karbohidrat volume besar yang
paling umum dan populer. Larutan dekstran juga termasuk di sini
bersama dengan kombinasi dekstrosa dan natrium klorida, dekstrosa dan
kalium klorida, dekstrosa dan Ringer atau Ringer Laktat, dan kombinasi
lainnya (Akers, 2010).

c. Nutritional protein
Ini adalah asam amino sintetis, mulai dari 2,5% hingga 10% konsentrasi
campuran L-asam amino, hampir semua dari 20 jenis asam amino utama.
Berbagai macam produk tersedia dan penggunaan tergantung pada situasi
pasien (kelaparan, gagal ginjal dan/atau hati) dan tingkat stres (misalnya,
trauma, infeksi, derajat penyakit, dan luka bakar) (Akers, 2010).

d. Emulsi lemak (lipid)

Emulsi volume besar berfungsi sebagai sumber lemak nutrisi untuk
pasien yang menjalani terapi nutrisi parenteral. Emulsi terdiri dari
minyak kedelai (biasanya 10-20%), air (pH biasanya sekitar 8),
phosopholipid kuning telur (1,2%) yang berfungsi sebagai emulsifying
agent/stabilizer, dan gliserin (2,5%) untuk penyesuaian isotonisitas
(Akers, 2010).

e. Peritoneal dialysis
Larutan dialisis membutuhkan glukosa (dekstrosa) dalam jumlah besar
(0,5-4,25%) untuk membuang limbah seperti urea dan kalium dari darah,
serta kelebihan cairan, ketika ginjal tidak mampu melakukannya (yaitu,
pada gagal ginjal). Dialisis peritoneal bekerja berdasarkan prinsip bahwa
membran peritoneum yang mengelilingi usus dapat bertindak sebagai
membran semipermeabel alami, dan jika cairan dialisis yang
diformulasikan khusus ditanamkan di sekitar membran maka dialisis
dapat terjadi, dengan cara difusi. Kelebihan cairan juga dapat dihilangkan
 dengan osmosis, dengan mengubah konsentrasi glukosa dalam cairan
(Akers, 2010).

f. Larutan irigasi
Ada berbagai formulasi larutan irigasi, yang mengandung berbagai
komponen seperti elektrolit dan beberapa organik (misalnya, glutathione
dalam larutan irigasi mata BSS Plus). Larutan irigasi berbeda dari larutan
injeksi sehubungan dengan penutupan paket. Larutan injeksi disegel
dengan penutup karet di mana satu-satunya titik masuk adalah melalui
penutupan karet melalui jarum atau lonjakan injeksi. Larutan irigasi
ditutup dengan tutup ulir yang dipilin terbuka seperti tutup ulir soda.
Larutan irigasi, seperti larutan injeksi, harus steril, pirogen, dan bebas
partikulat (Akers, 2010).

3. Injeksi Pelepasan yang Dimodifikasi (Depot)

Sistem pengiriman obat injeksi pelepasan yang dimodifikasi atau depot
biasanya adalah injeksi volume kecil yang formulasinya dirancang untuk
memberikan obat melalui rute selain intravena dan dalam rejimen yang lebih
jarang daripada terapi konvensional (Akers, 2010).

a. Implant polimer
Implan polimer adalah produk obat padat steril yang diproduksi dengan
proses kompresi, peleburan, atau sintering. Implan terdiri dari obat dan
sistem polimer biodegradable atau diganti, dengan sistem polimer
umumnya menjadi kunci tingkat-pengendalian untuk pengiriman obat
berkelanjutan dan berkepanjangan. Implan polimer sulit dibuat, stabilitas
obat terkadang dipertanyakan, dan prosedur bedah diperlukan untuk
 memasang dan melepas perangkat. Contoh komersial dari implan polimer
meliputi Norplant, Duros, Gliadel, dan Compudose (Akers, 2010).

b. Mikrosfer
Mikrosfer adalah suspensi injeksi yang mengandung partikel berdiameter
1 hingga 100 mikrometer dan disuplai sebagai bubuk kering. Sebelum
injeksi, partikel dicampur dengan pembawa yang sesuai, didispersikan,
dan diberikan. Kinetika pelepasan dikendalikan oleh degradasi polimer
dan difusi obat, dan durasinya dapat disesuaikan dari hari ke bulan.
Formulasi mikrosfer yang memenuhi keberhasilan klinis atau komersial
termasuk Chroniject, ProLease, Medisorb, dan SABER (Akers, 2010).

c. Liposom
Dalam beberapa tahun terakhir banyak formulasi liposom telah tersedia
secara komersial. Teknologi berbasis liposomal telah digunakan untuk
mengirimkan plasmid nonviral yang direkayasa secara genetik melintasi
penghalang seluler yang menargetkan kanker otak. Ini juga disebut
teknologi RNAi (RNA interferensi) yang menghambat faktor
pertumbuhan yang bertanggung jawab untuk menjaga sel kanker tetap
hidup. Contoh lain dari teknologi liposom—formulasi liposom
multivesikular Pacira (DepoFoam), Neopharm Neo Lipid, dan Genzyme
Lipobridge (Akers, 2010).
5. Ada perbedaan mendasar antara produksi produk obat steril dengan
sterilisasi akhir atau terminal dan proses aseptik

Sterilisasi terminal biasanya melibatkan pengisian dan penyegelan wadah

produk di bawah kondisi lingkungan berkualitas tinggi; produk, wadah, dan
penutup dalam banyak kasus memiliki bioburden yang rendah tetapi tidak
steril. Lingkungan di mana pengisian dan penyegelan dilakukan berkualitas
tinggi untuk meminimalkan kandungan mikroba dari produk dalam proses dan
untuk membantu memastikan bahwa proses sterilisasi selanjutnya berhasil.
Produk dalam wadah terakhirnya kemudian mengalami proses sterilisasi
seperti panas atau radiasi. Karena sifatnya, produk tertentu diproses secara
aseptik baik dari tahap awal proses atau keseluruhannya. Produk terapi
berbasis sel adalah contohnya. Semua komponen dan eksipien untuk produk
ini dibuat steril, dan pelepasan produk akhir bergantung pada penentuan
sterilitas (Niazi, 2004).

Sterilisasi akhir adalah proses yang digunakan untuk menghasilkan sterilitas

dalam produk akhir yang terkandung dalam sistem kemasan akhirnya (Akers,
2010).

Metode sterilisasi akhir digunakan untuk produk yang mengandung bahan

aktif farmasi yang peka terhadap panas. Macam – macam metode sterilisasi
akhir adalah (Akers, 2010) :
 Sterilisasi dry heat
Metode ini dapat digunakan untuk beberapa padatan kering yang tidak
terpengaruh secara negatif oleh suhu tinggi dan digunakan untuk periode
pemanasan yang memerlukan waktu yang relatif lama. Metode ini adalah
diterapkan paling efektif untuk sterilisasi barang pecah belah dan barang
logam. Setelah disterilisasi, peralatan akan steril, kering, dan, bebas
pirogen.
 Autoklaf
Metode ini efektif untuk sterilisasi cairan atau zat berair yang dapat
dicapai atau ditembus oleh uap. Selain itu, metode ini digunakan pada
produk yang stabil secara termal.
 Sterilisasi radiasi
Metode ini menggunakan paparan radiasi gamma dan radiasi partikel beta.
Penggunaan radiasi digunakan untuk sterilisasi alat kesehatan plastik.

Tingkat keyakinan sterilitas pada sterilisasi akhir didasarkan pada evaluasi

proses kematian, yaitu kemungkinan jumlah mikroorganisme hidup yang
tersisa di unit produk. Namun untuk proses aseptik, dimana komponen yang
digunakan telah disterilisasi secara terpisah dengan proses yang divalidasi dan
disatukan secara aseptik, tingkat keyakinan sterilitas didasarkan pada evaluasi
kemungkinan jumlah unit produk yang terkontaminasi selama proses (Akers,
2010).
Pedoman FDA dan Farmakope Eropa menyatakan bahwa metode pembuatan
steril, proses dimana produk disterilkan dalam wadah terakhirnya (sterilisasi
terminal) adalah metode yang lebih disukai. Sterilisasi terminal melibatkan
pengisian dan penyegelan wadah produk di bawah kondisi lingkungan
berkualitas tinggi. Namun, sterilisasi akhir tidak cocok untuk semua jenis
produk, jadi filtrasi melalui filter tahan bakteri dan pemrosesan aseptic dapat
dijadikan opsi lain (Sandle, 2013).

Sedangkan, dalam pemrosesan aseptik, produk obat, wadah, dan penutup

dikenai proses sterilisasi secara terpisah, sebagaimana mestinya, lalu
disatukan. Karena tidak ada proses lebih lanjut untuk mensterilkan produk
setelah dalam wadah akhirnya, wadah harus diisi dan disegel dalam
lingkungan dengan kualitas yang sangat tinggi (Niazi, 2004).

Aseptik adalah kondisi dimana tidak adanya mikroorganisme penyebab

penyakit dalam suatu produk obat. Proses aseptik adalah suatu proses
pembuatan produk obat tanpa sterilisasi akhir. Produk obatnya disaring secara
steril, kemudian diisi secara aseptik ke dalam kemasan akhir dan disegel
secara aseptik (Akers, 2010).

Pemrosesan aseptik yang berhasil bergantung pada pembersihan, sanitasi, dan

sterilisasi prosedur yang divalidasi untuk semua fasilitas dan komponen yang
terlibat dalam proses. Fasilitas harus dibersihkan dan disanitasi secara
memadai dan kemudian dipelihara untuk memenuhi persyaratan area kerja
yang diklasifikasikan. Setelah peralatan siap, maka komponen kemasan harus
dibersihkan, disterilkan, dan didepirogenasi. Wadah kaca disterilkan dengan
dry heat dan komponen karet disterilkan dengan uap. Selain itu, formulasi
harus disterilkan dengan filtrasi, kemudian formulasi steril diisi ke dalam
kemasan primer steril, dan ditutup dengan sumbat karet steril, semua ini
dilakukan dalam kondisi aseptik (Akers, 2010).

Produk yang tidak tahan panas harus disterilisasikan dengan metode, biasanya
dengan penyaringan melalui filter penahan bakteri. Selanjutnya, semua proses
harus dilakukan secara aseptik sehingga kontaminasi tidak akan masuk ke
dalam filtrat. Koloid, larutan berminyak, suspensi, dan emulsi yang termolabil
dapat memerlukan proses di mana setiap komponen disterilkan secara terpisah
dan produk diformulasikan dan diproses dalam kondisi aseptik. Selain itu,
produk injeksi volume kecil dan produk mata topikal pun diproses secara
aseptik (Akers, 2010).
Dalam proses aseptik, produk obat, wadah dan penutup pertama-tama
disterilisasi secara terpisah di lingkungan yang sangat berkualitas tinggi,
kemudian disatukan. Manufaktur aseptik ini digunakan dalam kasus bahan
obat tidak stabil ketika terkena panas (sehingga sterilisasi dalam sistem
penutupan wadah akhir tidak mungkin) atau dimana panas akan menyebabkan
degradasi kemasan. Proses pengisian aseptik harus dilakukan hati-hati karena
produk akhir tidak dapat disterilisasi secara terminal sehingga ada risiko
kontaminasi yang jauh lebih besar selama formulasi dan pengisian. Dengan
pemrosesan aseptik selalu ada tingkat ketidakpastian, terutama karena risiko
yang ditimbulkan oleh personel terhadap lingkungan tempat pengisian
dilakukan (Sandle, 2013).

Perbedaan utama antara pemrosesan aseptik dan sterilisasi terminal dari

produk obat dalam tingkat kepercayaan mengenai jaminan sterilitas terutama
tercermin dalam probabilitas statistik keberadaan unit nonsteril dalam lot atau
batch. Proses sterilisasi terminal yang dilakukan dan divalidasi dengan benar
akan mencapai tingkat jaminan sterilitas sedemikian rupa sehingga akan ada
kurang dari satu kemungkinan dalam 1.000.000 bahwa mikroorganisme yang
aktif ada dalam wadah produk akhir mana pun. Sebaliknya, metode
 pemrosesan aseptik saat ini, bahkan ketika dilakukan dalam kondisi optimal,
hanya dapat divalidasi untuk memastikan bahwa tingkat kontaminasi tidak
lebih besar dari 1 unit terkontaminasi per 1.000 pengisian. Dalam istilah
praktis, probabilitas statistik ini berarti bahwa, untuk produk obat yang
disterilkan dengan proses sterilisasi terminal yang dikontrol dan divalidasi
dengan baik dengan sistem penutupan wadah tanpa kompromi, hampir tidak
ada kemungkinan kontaminasi mikrobiologis dari produk obat. Untuk produk
obat steril yang dibuat dengan proses aseptik di bawah kondisi yang divalidasi
dan dikendalikan, ada kemungkinan besar bahwa setidaknya beberapa produk
obat akan terkontaminasi secara mikrobiologis (Avis, 2018).

6. Validasi dan monitoring metode sterilisasi!

Environmental Controls and Validations
Komponen penting dari USP Bab 797 adalah persyaratan untuk pengujian
lingkungan. Memeriksa lingkungan peracikan memastikan bahwa semua
praktik dilakukan di lingkungan yang bersih dan semua perangkat peracikan
berfungsi dengan baik. Tabel 3.9 mencantumkan beberapa tindakan pengujian
lingkungan, serta frekuensi pengukuran ini harus dikumpulkan (Malacos &
Propes, 2015).
a
6 bulan atau jika perangkat peracikan telah dipindahkan, jika fasilitas baru
dibangun, jika lingkungan telah diubah, atau jika ada masalah kualitas dengan
produk yang dihasilkan.
Suhu penting untuk dipantau saat memproduksi senyawa steril. Setiap obat
memiliki persyaratan penyimpanan tertentu, dan jika tidak disimpan dengan
benar, dapat membahayakan produk akhir. Suhu harus dimonitor dan
didokumentasikan setiap hari, dan catatan ini biasanya diperiksa oleh badan
pengatur. Suhu ruang bersih harus dijaga pada 20°C atau 68°F atau lebih
rendah untuk meminimalkan pelepasan partikel serta memberikan
kenyamanan bagi personel peracikan yang berpakaian lengkap (Malacos &
Propes, 2015).
Tekanan juga harus diperiksa untuk memverifikasi ruang tekanan positif dan
negatif yang tepat dan bahwa peralatan berfungsi dengan benar. Ruang atau
isolator bertekanan positif digunakan untuk peracikan IV, sedangkan
kemoterapi harus diproduksi di lingkungan bertekanan negatif. Jika sebuah
ruangan bertekanan positif, ini berarti tekanan di area itu lebih tinggi daripada
ruang di sekitarnya; oleh karena itu, udara akan mengalir keluar dari ruang ini.
Tekanan negatif memiliki efek sebaliknya, dengan tekanan yang lebih rendah
di ruang daripada daerah sekitarnya, menyebabkan udara mengalir masuk.
Pengukur tekanan harus ditempatkan di ruang bersih untuk memantau aliran
dan kecepatan udara (Malacos & Propes, 2015).
Pengambilan sampel udara yang layak dan tidak layak dari area peracikan
harus diselesaikan setiap enam bulan untuk memastikan bahwa praktik
peracikan dilakukan di lingkungan yang bersih. Kontrol rekayasa primer
(LAFW, BSC, CAI, dan CACI) serta kontrol rekayasa sekunder (buffer dan
anteroom) keduanya harus diperiksa untuk jumlah partikel sesuai dengan
pedoman pabrik atau setidaknya setiap enam bulan. Pengujian ini diselesaikan
oleh personel yang berkualifikasi, meskipun fasilitas tersebut bertanggung
jawab untuk mengembangkan rencana kapan dan di mana pengambilan
sampel udara akan dilakukan (Malacos & Propes, 2015).Hasil pengambilan
sampel udara dilaporkan dalam unit pembentuk koloni (CFU/sampel). Jika
fasilitas memiliki tingkat kontaminasi melebihi batas yang ditetapkan,
tindakan harus diambil untuk mengatasi area yang menjadi perhatian. Tabel
3.10 menunjukkan tingkat CFU yang direkomendasikan yang membutuhkan
tindakan.

Selain pengambilan sampel udara, pengujian permukaan juga harus dilakukan

untuk mengevaluasi praktik pembersihan dan disinfektan. Sampel harus
diambil pada akhir shift atau hari peracikan, untuk menghasilkan hasil yang
akurat (tidak tepat setelah dibersihkan). Hasil pengambilan sampel permukaan
dilaporkan dalam unit yang sama dengan pengambilan sampel udara. Tabel
3.11 mencantumkan tingkat CFU yang direkomendasikan yang memerlukan
tindakan (Malacos & Propes, 2015).
Validasi dan monitoring metode sterilisasi!

Endotoksin adalah bagian dari pirogen yang berasal dari bakteri gram negatif.
Endotoksin bersifat poten, toksik, dan sangat stabil dan terdapat dalam banyak
bahan farmasi dan pada permukaan yang bersentuhan dengan sediaan yang
diformulasikan untuk pemberian parenteral. Mereka larut dalam air, akan
melewati filter 0,2 m, tidak dihancurkan oleh autoklaf, dan tidak larut dalam
pelarut organik. Endotoksin sangat sulit dihilangkan dalam persiapan akhir.
Oleh karena itu, prosedur diarahkan untuk menghilangkan racun endo selama
proses persiapan.
Tubuh dapat mentolerir beban endotoksin tertentu (diukur sebagai unit
endotoksin, atau EU) tanpa hasil yang merugikan. EL yang diterima secara
umum didefinisikan sebagai
EL = K/M
K = ambang dosis pirogenik manusia dari endotoksin per kilogram berat
badan per jam, yaitu 5,0 EU/kg untuk obat parenteral (kecuali yang
diberikan secara intratekal) dan 0,2 EU/kg untuk rute pemberian
intratekal,
M = dosis maksimum manusia yang direkomendasikan per kilogram berat
badan yang akan diberikan dalam satu periode 1 jam. EL, kemudian,
sama dengan ambang respon pirogenik (K dalam EU/kg) dibagi dengan
dosis dalam satuan yang itu adalah admin istered (mililiter, unit, atau
miligram) per 70 kg orang per jam. Metode pemberian (dosis ganda
atau bolus) dan faktor lain juga harus dipertimbangkan.

Maka dari itu ada uji pyrogen dan juga uji endotoksin yang mana di jelaskan
sebagai berikut :
Uji Pirogen. Produsen air untuk injeksi dapat menggunakan metode yang
sesuai untuk menghilangkan pirogen dari produk mereka. Karena pirogen
bersifat organik, salah satu cara yang lebih umum untuk menghilangkannya
adalah dengan mengoksidasinya menjadi gas yang mudah dihilangkan atau
menjadi padatan yang tidak mudah menguap, yang keduanya mudah
dipisahkan dari air dengan distilasi fraksional.
Kalium permanganat biasanya digunakan sebagai zat pengoksidasi, dengan
efisiensinya ditingkatkan dengan penambahan sejumlah kecil barium
hidroksida untuk memberikan alkalinitas pada larutan dan untuk membuat
garam barium yang tidak mudah menguap dari setiap senyawa asam yang
mungkin ada.
Kedua reagen ini ditambahkan ke air yang telah didistilasi beberapa kali, dan
destilasi diulang, destilat bebas bahan kimia dikumpulkan di bawah kondisi
aseptik yang ketat. Jika dilakukan dengan benar, metode ini menghasilkan air
yang sangat murni, steril, dan bebas pirogen. Namun, dalam setiap kasus, uji
pirogen resmi harus dilakukan untuk memastikan tidak adanya bahan yang
menghasilkan demam ini.
Uji pirogen USP menggunakan kelinci sehat yang telah dipelihara dengan baik
dalam hal lingkungan dan pola makan sebelum pengujian. Normal, atau
kontrol, suhu diambil untuk setiap hewan yang akan digunakan dalam
pengujian. Suhu ini digunakan sebagai dasar untuk penentuan setiap kenaikan
suhu yang dihasilkan dari injeksi larutan uji. Sebuah tes yang diberikan
menggunakan kelinci yang suhu tidak berbeda lebih dari 1°C satu sama lain
dan yang suhu tubuhnya dianggap tidak meningkat. Adapun sinopsis dari
prosedur tes tersebut adalah sebagai berikut.
Bersihkan suntikan, jarum suntik, dan peralatan gelas dari pirogen dengan
dipanaskan pada suhu 250 °C selama tidak kurang dari 30 menit atau dengan
metode lain yang sesuai. Hangatkan produk yang akan diuji hingga 37°C ±
2°C. Suntikkan ke dalam vena telinga masing-masing tiga kelinci 10 mL
produk per kilogram berat badan, selesaikan setiap injeksi dalam waktu 10
menit sejak dimulainya pemberian. Catat suhu pada interval 30 menit 1 hingga
3 jam setelah injeksi.
Jika tidak ada kelinci yang menunjukkan kenaikan suhu 0,5°C atau lebih,
produk memenuhi persyaratan tidak adanya pirogen. Jika ada kelinci yang
menunjukkan kenaikan suhu 0,5°C atau lebih, lanjutkan pengujian dengan
menggunakan lima kelinci lainnya. Jika tidak lebih dari tiga dari delapan
kelinci menunjukkan kenaikan suhu masing-masing 0,5°C atau lebih dan jika
jumlah kenaikan suhu maksimum delapan individu tidak melebihi 3,3°C,
bahan yang diperiksa memenuhi persyaratan tidak adanya pyrogen

Tes Endotoksin.
Uji Bakteri Endotoksin, USP, menggunakan LAL dan umumnya dianggap
lebih sensitif terhadap endotoksin daripada uji kelinci. FDA telah
mengesahkannya sebagai pengganti uji kelinci, dan digunakan untuk sejumlah
produk parenteral. USP-NF memiliki tingkat endotoksin spesifik yang
diizinkan untuk berbagai suntikan berdasarkan dosis obat individu agar tetap
di bawah tingkat ambang batas endotoksin yang diberikan.
Yang mana pengujian ini di ambil dari ekstrak dari sel darah kepiting tapal
kuda (Limulus polyphe mus) yang mengandung sistem enzim dan protein
yang mengental dengan adanya tingkat lipopolisakarida yang rendah.
Penemuan ini mengarah pada pengembangan tes Limulus amebocyte lysate
(LAL) untuk mengetahui keberadaan endotoksin bakteri.
Beberapa produk parenteral, bagaimanapun, tidak dapat diuji dengan LAL
karena bahan aktifnya mengganggu hasil. Produk tersebut antara lain
meperidine HCl dan pro methazine HCl, oxacillin sodium, sulfisoxa zole, dan
vancomycin HCl. Ini harus diuji dengan Uji Pirogen yang disebutkan di atas,
USP. Karena uji LAL sangat sensitif terhadap keberadaan endotoksin bakteri,
bila bahan aktif dari parenteral volume kecil dapat mengganggu pengujian,
strategi untuk mengatasi gangguan ini adalah dengan mengencerkan produk
lebih dari dua kali lipat. Diphenhydramine HCl, efedrin HCl, meperidine HCl,
pro methazine HCl, dan tiamin HCl, antara lain, diuji dengan cara ini
Monograf injeksi USP menyatakan batas UE bakteri, USP UE. Jadi, suntikan
tidak bebas pirogen atau endotoksin tetapi terbatas. Berikut ini adalah contoh
dari USP 35-NF 30 (12):
 Injeksi Dekstrosa: Mengandung tidak lebih dari 0,5 USP EU/mL untuk
injeksi yang mengandung dekstrosa kurang dari 5% dan tidak lebih dari
10,0 USP EU/mL untuk injeksi yang mengandung antara 5% dan 70%
dekstrosa.
 Injeksi Digoxin: Mengandung tidak lebih dari 200,0 USP EU/mg digoxin.
 Injeksi Gentamisin: Mengandung tidak lebih dari 0,71 USP EU/mg
gentamisin. (Loyd V. Allen & Howard C. Ansel, 2014)
Validasi dan monitoring metode sterilisasi!

Kendala Regulasi dan Proses Validasi

Semua transfer yang dijelaskan di atas telah disetujui oleh pihak berwenang
untuk produksi komersial batch obat farmasi. Oleh karena itu, risiko tidak
diterimanya pihak berwenang tidak boleh dianggap sebagai elemen utama
untuk ditolak solusi dibandingkan dengan yang lain. Namun demikian, untuk
memastikan proses persetujuan yang lancar, pendekatan berikut harus
dilakukan oleh perusahaan farmasi:
• Melakukan analisis risiko pada proses transfer sehubungan dengan proses
produksi secara keseluruhan. Risiko utama harus ditangani untuk
mengurangi dampak dan/atau kejadian.
 Tetapkan prosedur yang jelas dan lakukan pelatihan yang tepat bagi
operator untuk
memastikan bahwa proses transfer terkendali dengan baik dan risiko telah
diminimalkan.
• Memiliki kendali penuh atas kualitas sistem transfer. Ini cukup luas tapi
meliputi antara lain:
 Pemeliharaan sistem transfer (mis., Kontrol sambungan port RTP dan
penggantian preventif sesuai dengan rencana yang ditentukan)
 Kontrol penuh atas pemasok bahan habis pakai (misalnya, rencana
audit untuk memastikan bahwa proses produksi yang tepat dihormati
dan terkendali)
 Kontrol kualitas penuh dari proses transfer (mis., Kontrol kualitas WFI
digunakan untuk proses CIP-SIP)
  Integrasi dalam jaminan kualitas bagian yang didedikasikan untuk
proses transfer
 (misalnya, catatan prosedur yang dihormati)

Validasi sistem transfer sangat bervariasi karena tergantung pada transfer

sistem itu sendiri. Dalam hal pemasangan peralatan seperti port RTP
dipenghalang, adalah wajib bahwa rencana validasi lengkap termasuk IQ/OQ
dan PQ adalah dilakukan. Jelas bahwa prosedur transfer harus tercakup dalam
semua isi media dilakukan untuk memvalidasi peralatan secara keseluruhan.

Validasi Metode
Diinginkan untuk mengikuti pedoman validasi metode analitik ICH (ICH
1996 ), jika dapat diterapkan, untuk memvalidasi metode pengujian CCI.
Karakteristik metode kunci, seperti yang dijelaskan di bawah ini, dapat
dievaluasi dan didemonstrasikan selama tahap validasi metode.
1. Akurasi: probabilitas deteksi palsu untuk metode deteksi lulus-gagal; bias
untuk metode pengujian kuantitatif.
2. Batas deteksi: ukuran cacat terkecil yang dapat dideteksi metode dengan
andal. Untuk metode kuantitatif, metode limit of detection (LoD) dan limit
of quantitation (LoQ) harus dikarakterisasi.
3. Rentang: kemampuan metode untuk mendeteksi cacat kotor/besar.
4. Keterulangan & presisi menengah: variasi di dalam/antara analis,
instrumen, laboratorium, dll.
5. Kota spesifik: metode spesifik untuk paket produk obat yang diinginkan,
termasuk faktor pengganggu potensial, jika ada, yang dapat menyebabkan
deteksi palsu.
6. Robustness: konsistensi kinerja metode terhadap berbagai instrumen,
variasi lingkungan.

Untuk mendemonstrasikan sensitivitas deteksi, biasanya digunakan

mikropipet, tabung mikro, dan standar bor laser dengan ukuran yang
diketahui, yang juga memungkinkan perbandingan langsung kemampuan
pengujian berbagai metode. Studi efektivitas metode menggunakan cacat
alami dan simulasi dapat dimasukkan dalam studi ketahanan

Validasi
Validasi melibatkan pengembangan bukti ilmiah yang menunjukkan bahwa
suatu proses dapat secara konsisten dan andal memenuhi klaim kinerja yang
terkait dengan fungsi yang dimaksudkan (US FDA 1990). Klaim proses
filtrasi steril tipikal mencakup kemungkinan tinggi sterilitas filtrat dan tidak
ada perubahan signifikan pada kemurnian filtrat. Ini memerlukan studi retensi
di mana LRV diukur menggunakan mikroorganisme yang dibubuhkan ke
dalam larutan umpan yang diproses melalui model proses filtrasi yang
diperkecil (US FDA 2004). Penilaian risiko sterilitas mengidentifikasi
parameter proses yang mungkin memerlukan kendala operasi lebih lanjut
untuk memenuhi klaim sterilitas secara andal. Ini termasuk: (1) penggunaan
uji integritas untuk memastikan sistem filtrasi tidak bocor dan filter tidak
rusak dan dipasang dengan benar di mfg. proses, 16 Filtrasi Steril: Prinsip,
Praktik Terbaik, dan Perkembangan Baru 438 (2) mfg. proses pemantauan
bioburden untuk memastikan mikroorganisme yang digunakan dalam studi
retensi tetap relevan, (3) replikasi mfg. skala berjalan untuk menunjukkan
proses terkendali (yaitu, bekerja secara konsisten), dan (4) validasi sterilitas
sistem di bagian hilir filter. Vendor umumnya memberikan informasi rahasia
kepada regulator menggunakan File Induk Obat yang berisi rincian
pembuatan, spesifikasi rilis dan pengujian, dan kualifikasi produk
 Daftar Pustaka

Akers, M. J., Larrimore, D. S., & Guazzo, D. M. (2002). Parenteral quality

control: Sterility, pyrogen, particulate, and package integrity testing: Third
edition, revised and expanded. In Parenteral Quality Control: Sterility,
Pyrogen, Particulate, and Package Integrity Testing: Third Edition, Revised
and Expanded.

Akers, M. J., & akers Ph, M. J. (2010). Sterile Drug Products Formulation,
Packaging, Manufacturing, and Quality Sterile Drug Products Sterile Drug
Products Formulation, Packaging, Manufacturing, and Quality.

Akers, M. J. (2010). Steril Drug Products : Formulation, Packaging,

Manufacturing, and Quality. Informa Healthcare.
https://doi.org/10.1007/978-3-211-89836-9_439

Akers, M. J. dan Larrimore, D.S.(2003). Parenteral Quality Control;

Sterility,Pyrogen, Particulate, and Package Integrity Testing Third Edition,
Revisedand Expanded. USA: Marcell Dekker Inc.

Allen, L.V., Popovich, N.G., dan Ansel, H.C. (2014). Ansel‘s Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery System, 10th Ed. Baltimore: Lippincott
William and Wilkins.

Avis, K.E. (2018). Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications.

London: Routledge.

British Society for Antimicrobial Chemotherapy. (2018). Antimicrobial

Stewardship From Principles To Practice. In Bsac.

Domb, A., & Khan, W. (2013). Biodegradable Polymers as Drug Carrier

Systems. https://doi.org/10.1201/b13757-6

Hemanshu Prabhakar.2017.Essentials of Neuroanesthesia. Department of

Neuroanaesthesiology and Critical Care, All India Institute of Medical
Sciences, New Delhi, India. Elsevier 929–944
Kolhe, P., Shah, M., & Rathore, N. (2013). Steril Product Development. Springer.
https://doi.org/10.1007/978-1-4614-7978-9

Kolhe P., Shah, M., & Rathore, N. 2013. Sterile Product Development
Formulation, Process, Quality and Regulatory Considerations. London :
AAPSPRESS

Loyd V. Allen, J., & Howard C. Ansel. (2014). Ansel‘s Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems (TenTh ediT).

Maillard, J. Y., Sattar, S. A., & Pinto, F. (2012). Virucidal Activity of

Microbicides. Russell, Hugo & Ayliffe’s: Principles and Practice of
Disinfection, Preservation and Sterilization, 178–207.

Malacos, K., Propes, D. 2015. Sterile Compounding for Pharmacy Technicians:

Training and Review for Certification. McGraw-Hill Education.

Nahler, G. (2009) Drug Product, Dictionary of Pharmaceutical Medicine. doi:

10.1007/978-3-211-89836-9_439.

National Cancer Institute.2008. Dictionary Of Cancer Terms. US. CreateSpace

Independent Publishing Platform

Niazi, S.K. (2004). Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations

Sterile Products Volume Sixth. London: CRC Press.

Rezaei, M., Komijani, M., & Morteza, S. (2012). Bacteriostatic Agents. In A

Search for Antibacterial Agents. https://doi.org/10.5772/45652

Sandle, T. (2013). Sterility, sterilisation, and sterility assurance for

pharmaceuticals. Technology, validation, and current Regulations.
Cambridge: Woodhead Publishing.

Shalaby, S.W, Nagatomi, S.D. & Powell, E.F. (2013). Sterilization Techniques for
Biotextiles for Medical Applications. USA : Poly-Med Inc.

Sharp, J. (2002). Quality Rules in Sterile Products Manufacture (Revised Am).

CRC Press. https://doi.org/10.1201/9780367804244
Seymour S Block. Disinfection, Sterilization, and
Preservation. (2001). Argentina: Lippincott Williams & Wilkins.

Weatherall, M. (2011) ‗British National Formulary 1957‘, Journal of Pharmacy

and Pharmacology, 10(1), pp. 144–144. doi: 10.1111/j.2042-
7158.1958.tb10284.x.