MAKALAH RTM KIMIA MEDISINAL

“Hubungan Struktur-Aktivitas Pada Obat-Obat Antibiotik”

OLEH:

KELOMPOK 3

1. Ni Made Dewini (201023005)

2. Ni Made Yunitasari (201023006)

Dosen Pengampu : apt. Dewi Puspita Apsari., S.Farm., M.Farm

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS

FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS BALI INTERNASIONAL
DENPASAR
2022
i
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kita panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah
melimpahkan rahmat-Nya kepada kita, sehingga Tugas Makalah RTM Kimia
Medisinal “Hubungan Struktur-Aktivitas Pada Obat-Obat Antibiotik” dapat
terselesaikan tepat pada waktunya. Makalah ini juga sebagai tugas yang harus
dikerjakan untuk sarana pembelajaran bagi kita.

Makalah ini dibuat berdasarkan apa yang telah penulis terima dan juga
penulis  penulis kutip dari berbagi berbagi sumber, baik dari buku maupun jurnal
ilmiah dari media elektronik. Semoga isi dari makalah ini dapat berguna bagi kita
dan dapat menambah wawasan serta pengetahuan kita mengenai Hubungan
Struktur-Aktivitas Pada Obat-Obat Antibiotik.

Selayaknya manusia biasa yang tidak pernah lepas dari kesalahan, maka
dalam pembuatan makalah ini masih banyak yang harus di koreksi dan jauh dari
sempurna. Oleh karena itu, kritik dan saran sangat dianjurkan guna memperbaiki
kesalahan dalam makalah ini. Demikian, apabila ada kesalahan dan kekurangan
dalam isi makalah ini, penulis mohon maaf yang sebesar-besarnya dan
Terimakasih.

Denpasar,1 Mei 2022

Penulis

ii
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL..............................................Error! Bookmark not defined.

KATA PENGANTAR.............................................................................................ii

DAFTAR ISI............................................................................................................ii

BAB I PENDAHULUAN........................................................................................1

1.1 Latar Belakang..............................................................................................1

1.2 Rumusan Masalah.........................................................................................2

1.3 Tujuan...........................................................................................................2

BAB II PEMBAHASAN.........................................................................................3

2.1 Pengertian Antibiotik....................................................................................3

2.2 Penggolongan Antibiotik..............................................................................3

2.2.1 Antibiotika β Laktam.............................................................................5

2.2.1.1 Antibiotika Turunan Penisilin............................................................5

2.2.1.2 Antibiotika Turunan Sefalosporin......................................................9

2.2.2 Aminoglikosida....................................................................................13

2.2.3 Tetrasiklin............................................................................................15

2.2.4 Polipeptida...........................................................................................16

2.2.5 Makrolida.............................................................................................17

2.2.6 Linkomisin...........................................................................................17

2.2.7 Lain-lain...............................................................................................18

2.2.7.1 Kloramfenikol..................................................................................18

2.2.7.2 Rifampisin........................................................................................19

2.3 Aspek Farmakokinetik Dan Farmakodinamika Antibiotik.........................20

iii
2.4 HKSA (Hubungan Kuantitatif/Kualitatif Struktur Dengan Aktivitas Obat)
33

2.4.1 Hubungan Struktur-Aktivitas Turunan Penisilin.................................33

2.4.2 Hubungan Struktur-Aktivitas Turunan Sefalosporin...........................34

2.4.3 Hubungan Struktur-Aktivitas Amfenikol............................................35

2.4.4 Hubungan Struktur Dengan Aktivitas Obat Tetrasiklin......................36

2.4.5 Hubungan Struktur Dengan Aktivitas Obat Aminoglikosida..............37

2.4.6 Hubungan Struktur Dengan Aktivitas Obat Makrolida.......................39

2.4.7 Hubungan Struktur Dengan Aktivitas Obat Linkosamida...................39

2.5 Modifikasi Molekul.....................................................................................41

2.5.1 Modifikasi Molekul Golongan -Laktam.................................................41

2.5.1.1 Turunan Penisilin.............................................................................41

2.5.1.2 Turunan Sefalosporin.......................................................................42

2.5.1.3 Turunan β-Laktam Non-Klasik........................................................44

2.5.1.4 Modifikasi Molekul Aminoglikosida...............................................46

2.5.1.5 Modifikasi Molekul Tetrasiklin.......................................................47

2.5.1.6 Modifikasi Molekul Amfenikol.......................................................48

2.5.1.7 Modifikasi Molekul Linkosamida....................................................49

BAB III PENUTUP...............................................................................................50

3.1 Kesimpulan.................................................................................................50

3.2 Saran............................................................................................................50

iv
 DAFTAR GAMBAR

Tabel Halaman

Gambar 2.1 Struktur Dasar Dan Rantai Samping Penisilin……………………...6

Gambar 2.2 Penamaan Turunan Penisilin Berdasarkan Rantai Samping Yang
Terikat Pada 6-APA……………………………………………………………...6
Gambar 2.3 Antibiotik Turunan Penisilin Yang Peka Terhadap
Penisilinase………………………...…………………………………………….7
Gambar 2.4 Antibiotik Turunan Penisilin Yang Termasuk Kelompok
Aminopenisilin…………………………………………………………………..7
Gambar 2.5 Antibiotik Turunan Penisilin Yang Merupakan Kelompok
Antipseudomonal Penisilin (Carboxy Penicillin)………………………………..8
Gambar 2.6 Antibiotik Turunan Penisilin Yang Termasuk Kelompok Turunan
Penisilin………………………………………………………………………….8

Gambar 2.7 Struktur Umum Sefalosporin.............................................................10

Gambar 2.8 Obat-Obat Golongan Sefalosporin Generasi I...................................11

Gambar 2.9 Obat-Obat Golongan Sefalosporin Generasi II.................................11

Gambar 2.10 Obat-Obat Golongan Sefalosporin Generasi III..............................12

Gambar 2.11 Obat-Obat Golongan Sefalosporin Generasi IV..............................12

Gambar 2.12 Struktur Umum Turunan Sefalosporin............................................13

Gambar 2.13 Nama, Sumber, dan Mikroorganisme Penghasil Antibiotika

Aminoglikosida.....................................................................................................14

Gambar 2.14 Struktur Tetrasiklin Alami...............................................................15

Gambar 2.15 Struktur Tetrasiklin Semi Sintetis....................................................15

Gambar 2.16 Struktur Protetrasiklin......................................................................15

Gambar 2.17 Struktur Turunan Tetrasiklin...........................................................16

v
Gambar 2.18 Struktur molekul (a) Basitrasin dan (b) Polimiksin.........................16

Gambar 2.19 Struktur Molekul Obat Golongan Turunan Makrolida....................17

Gambar 2.20 Struktur Molekul Antibiotik Dari Golongan Linkomisin................18

Gambar 2.21 Struktur Kloramfenikol....................................................................19

Gambar 2.22 Struktur Rifampisin.........................................................................19

Gambar 2.23 Penataulangan Penisilin Menjadi Asam Penilat..............................33

Gambar 2.24 Empat Isomer Stereokimia..............................................................36

Gambar 2.25 Konformasi Tetrasiklin....................................................................37

Gambar 2.26 Struktur Kanamisin..........................................................................38

Gambar 2.27 Hubungan Struktur Aktivitas Antibiotik Makrolida........................39

Gambar 2.28 Turunan Penisilin Yang Digunakan Dalam Klinik..........................41

Gambar 2.29 Struktur Sefalosporin Generasi Pertama..........................................42

Gambar 2.30 Struktur Sefalosporin Generasi Kedua............................................42

Gambar 2.31 Struktur Sefalosporin Generasi Ketiga............................................43

Gambar 2.32 Struktur Sefalosporin Generasi Keempat........................................44

Gambar 2.33 Struktur Turunan Asam Amidinopenisilat......................................44

Gambar 2.34 Struktur Turunan Asam Penisilanat.................................................45

Gambar 2.35 Struktur Turunan Karbapenam........................................................45

Gambar 2.36 Struktur Aminoglikosida.................................................................46

Gambar 2.37 Struktur Umum Turunan Amfenikol...............................................48

vi
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Obat adalah zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati, yang dalam
dosis layak dapat meringankan, mencegah, dan menyembuhkan, penyakit
atau gejala-gejalanya. Salah satu obat yang sering digunakan oleh
masyarakat yaitu obat antibiotika.
Antibiotik digunakan dalam berbagai bentuk masing-masing
menetapkan persyaratan manufaktur yang berbeda. Untuk infeksi bakteri
di permukaan kulit, mata, atau telinga, antibiotik dapat berupa sediaan
sebagai salep atau krim. Jika infeksi internal, antibiotik dapat ditelan atau
disuntikkan langsung ke dalam tubuh (Putri et all, 2013).
Antibiotik berasal dari kata Yunani tua, yang merupakan gabungan
dari kata anti (lawan) dan bios (hidup). Kalau diterjemahkan bebas
menjadi "melawan sesuatu yang hidup". Di dunia kedokteran antibiotik
digunakan sebagai obat untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri atau
protozoa. Antibiotika adalah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba,
terutama fungi/jamur, yang dapat menghambat atau dapat membasmi
mikroba jenis lain. Banyak antibiotika saat ini dibuat secara semi sintetik
atau sintetik penuh. Namun dalam prakteknya antibiotika sintetik tidak
diturunkan dari produk mikroba (Putri et all, 2013).
Pada tahun 1942, Waksman mendefinisikan antibiotika sebagai
bahan kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang memiliki
kemampuan menghambat pertumbuhan atau mematikan mikroorganisme.
Definisi inilah yang kemudian digunakan hingga saat ini. Meski demikian
dengan berkembang pesatnya antibiotika, maka dibuatlah batasan-batasan
pengertian mengenai antibiotika. Adapun struktur kimia dari antibiotika
sangatlah bervariasi. Sehingga suatu bahan kimia digolongkan ke dalam
antibiotika bilamana bahan kimia tersebut (Kemenkes RI, 2016) :

1
 1. Merupakan produk metabolisme, meskipun dalam produksinya
dilakukan melalui sintesa kimia
2. Merupakan produk sintesa yang diproduksi sebagai struktur analog
dari antibiotic alamiah
3. Dapat menghambat pertumbuhan satu atau lebih mikroorganisme
4. Efektif pada konsentrasi rendah.

Berdasarkan latar belakang diatas, maka akan dibahas lebih lanjut

tentang hubungan struktur-aktivitas pada obat antibiotika.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang diatas maka didapatkan rumusan masalah
sebagai berikut:
1. Apa yang dimaksud dengan antibiotik?
2. Apa saja penggolongan obat antibiotik?
3. Apa saja aspek farmakokinetik dan farmakodinamik antibiotik?
4. Bagaimanan hubungan kuantitatif/kualitatif struktur dengan aktivitas
obat?
5. Bagaimanan modifikasi molekul pada obat antibiotik?

1.3 Tujuan
Berdasarkan rumusan masalah diatas didapatkan tujuan sebagai
berikut:
1. Mengetahui yang dimaksud dengan antibiotik.
2. Mengetahui penggolongan obat antibiotik.
3. Mengetahui aspek farmakokinetik dan farmakodinamik antibiotik.
4. Mengetahui hubungan kuantitatif/kualitatif struktur dengan aktivitas
obat.
5. Mengetahui modifikasi molekul pada obat antibiotik.

2
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Pengertian Antibiotik

Antibiotik merupakan zat kimia yang dihasilkan oleh
mikroorganisme yang mempunyai kemampuan dalam larutan encer untuk
menghambat pertumbuhan atau membunuh mikroorganisme, contohnya
penisilin, sefalosporin, kloramfenikol, tetrasiklin, dan lain-lain. Antibiotik
yang relatif non toksis bagi pejamunya digunakan sebagai agen
kemoterapetik dalam pengobatan penyakit infeksi pada manusia, hewan
dan tanaman. Istilah ini sebelumnya digunakan terbatas pada zat yang
dihasilkan oleh mikroorganisme, tetapi penggunaan istilah ini meluas
meliputi senyawa sintetik dan semisintetik dengan aktivitas kimia yang
mirip, contohnya sulfonamida, kuinolon dan fluorikuinolon (Setiabudy,
2011).

2.2 Penggolongan Antibiotik

Penggolongan antibiotik berdasarkan spektrum aktivitas:

a. Antibiotik dengan spektrum luas, efektif baik terhadap Gram-positif
maupun Gram-negatif
Contoh: turunan tetrasiklin, turunan amfenikol, turunan
aminoglikosida turunan makrolida, rifampisin, beberapa turunan
penisilin, seperti ampisilin, amoksisilin, bakampisilin, karbenisilin,
hetasili, pivampisilin, sulbenisilin dan tikarsilin, dan sebagian besar
turunan sefaslosporin.
b. Antibiotik yang aktivitasnya lebih dominan terhadap bakteri Gram-
positif
Contoh: basitrasin, eritromisin, sebagian besar turunan penisilin,
seperti benzilpenisilin, penisilin G prokain, penisilin V, fenetisilin K,
metisilin Na, nafsilin Na, oksasilin Na, kloksasilin Na, dikloksasilin

3
 Na dan floksasilin Na, turunan linkosamida, asam fusidat dan
beberapa turunan sefalosporoin.
c. Antibiotik yang aktivitasnya lebih dominan terhadap bakteri Gram-
negatif
Contoh: kolistin, polimiksin B sulfat dan sulfomisin.
d. Antibiotik yang aktivitasnya lebih dominan terhadap Mycobacteriae
(Antituberkulosis)
Contoh: Streptomisin, kanamisin, sikloserin, rifampisin, viomisin dan
kapreomisin.
e. Antibiotik yang aktif terhadap jamur (antijamur)
Contoh: griseofulvin dan antibiotik polien, seperti nistatin, amfoterisin
B, dan kandisidin.
f. Antibiotik yang aktif terhadap neoplasma (antikanker)
Contoh: aktinomisin, bleomisin, daunorubisin, doksorubisin,
mitomisin dan mitramisin.

Penggolongan antibiotik berdasarkan tempat kerja :

Tempat kerja Antibiotika Proses yang dihambat Tipe aktivitas

Dinding sel Penisilin Biosintesis peptidoglikan Bakterisid

Sefalosporin Biosintesis peptidoglikan Bakterisid
Basitrasin Sintesis mukopeptida Bakterisid
Vankomisin Sintesis mukopeptida Bakterisid
Sikloserin Sintesis peptide dinding Bakterisid
sel

Membrane sel Nistatin Fungsi Membran Fungisid

Amfoterisin B Fungsi Membran Fungisid
Polimiksin B Integritas Membran Bakterisid

Asam nukleat Mitomisin C Biosintesis DNA Pansidal

Rifampisin Biosintesis mRNA (Antikanker)
Griseofulvin Pembelahan sel, Bakterisid

4
 Aktinomisin mikrotubuli Fungistatik
Biosintesis DNA dan Pansidal
mRNA

Ribosom
Sub unit 30 S Aminosiklitol Biosintesis Protein Bakterisid
prokariotik Tetrasiklin Bakteriostatik
Amfenikol Biosintesis Protein Bakteriostatik
Sub unit 50 S Makrolida Bakteriostatik
prokariotik Linkosamida Bakteriostatik
Glutarimid Biosintesis Protein Fungisid
Asam fusidat Bakterisid
Sub unit 60 S
eukariotik

Penggolongan antibiotik berdasarkan struktur kimianya dibagi

menjadi beberapa kelompok yakni:
2.2.1 Antibiotika β Laktam
Antibiotika β laktam terdiri atas 2 sub kelompok yaitu antibiotika
turunan penisilin dan antibiotika turunan sefalosporin.
2.2.1.1 Antibiotika Turunan Penisilin
Penisilin merupakan antibiotika paling penting yang pertama
kali diekstraksi dari Penicillium notatum. Selanjutnya, untuk produksi
komersial digunakan P. chrysogenum karena menghasilkan lebih
banyak penisilin. Struktur dasar penisilin terdiri atas cincin thiazolidin
yang menyatu dengan cincin β lactam. Kedua cincin ini merupakan
inti dari turunan penisilin serta diberi nama 6-amino-penicillanic acid
(6-APA). Berbagai turunan penisilin semisintetis kemudian diproduksi
dengan memodifikasi rantai samping yang terikat pada 6-APA. Baik
rantai samping dan 6-APA, keduanya penting untuk aktivitas
antibakteri dari turunan penisilin.

5
 Gambar 2.1 Struktur Dasar Dan Rantai Samping Penisilin

Gambar 2.2 Penamaan Turunan Penisilin Berdasarkan Rantai

Samping Yang Terikat Pada 6-APA
Antibiotika turunan Penisilin dapat diklasifikan lebih lanjut
menjadi 5 yaitu :
1. Penisilin yang peka terhadap penisilinase
Ciri atau karakteristik penisilin yang peka terhadap
penisilinase adalah :
a) Memiliki potensi yang baik melawan staphylococcus
dan streptococcus.
b) Berguna melawan beberapa coccus gram positif.
c) Tidak efektif terhadap basilus gram negatif.

6
 Gambar 2.3 Antibiotik Turunan Penisilin Yang Peka
Terhadap Penisilinase
2. Aminopenisilin
Ciri atau karakteristik Aminopenisilin adalah :
a) Memiliki spektrum aktivitas yang luas melawan bakteri
gram negatif dan gram positif.
b) Tidak efektif terhadap pseudomonas aeruginosa.

Gambar 2.4 Antibiotik Turunan Penisilin Yang

Termasuk Kelompok Aminopenisilin
3. Antipseudomonal penisilin (carboxy penicillin)
Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan
kelompok antipseudomonal penisilin (carboxy penicillin).

7
 Gambar 2.5 Antibiotik Turunan Penisilin Yang
Merupakan Kelompok Antipseudomonal Penisilin
(Carboxy Penicillin)

4. Turunan Penisilin Lainnya

Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan
kelompok turunan penisilin lainnya.

Gambar 2.6 Antibiotik Turunan Penisilin Yang

Termasuk Kelompok Turunan Penisilin
Hubungan struktur aktivitas turunan penisilin, Penisilin alami
telah mengalami banyak modifikasi pada molekulnya untuk membuat
turunan penisilin baru dengan sifat yang lebih baik, diantaranya :

8
 a) Penisilin yang tahan asam, karena adanya gugus penarik
electron seperti gugus fenoksi yang terikat pada rantai samping
amino. Gugus tersebut mencegah penataulangan penisilin
menjadi asam penilat yang terjadi dalam suasana asam.
b) Penisilin yang tahan terhadap β-laktamase, karena adanya gugus
meruah (bulky) pada rantai samping amino, misalnya cincin
aromatic yang pada kedudukan orto mengandung gugus halogen
atau metoksi.
c) Penisilin dengan spektrum luas yaitu karena ada gugus hidrofil
seperti NH2 pada rantai samping sehingga penembusan obat
melalui pori saluran protein membran terluar bakteri gram-
negatif menjadi lebih besar.
d) Penisilin yang aktif terhadap bakteri gram negatif dan
Pseudomonas aeruginosa disebabkan adanya gugus asidik pada
rantai samping seperti COOH, SO3H, dan – NHCO-. e. Penisilin
yang bekerja sebagai prodrug (pra-obat), didapatkan melalui
cara-cara berikut ini :
 Dibuat dalam bentuk garamnya, contoh: prokain
penisilin G, dan benzatin penisilin G.
 Menutupi gugus amino bebas, missal yang terdapat pada
struktur ampisilin, dengan membentuk garam amida
yang akan diurai kembali pada in vivo contoh :
piperasilin, azlosilin, mezlosilin dan apalsilin.
 Membentuk ester pada gugus karboksil yang terikat pada
atom C3, contoh : bakampisilin, pivampisilin, dan
talampisilin.

2.2.1.2 Antibiotika Turunan Sefalosporin

Sefalosporin pertama kali diekstraksi dari jamur
Cephalosporium acremonium pada tahun 1948 oleh Pro Tzu, Newton
dan Abraham (1953). Produk utama adalah sefalosporin C, dari

9
molekul inilah berbagai modifikasi dilakukan untuk mendapatkan
berbagai turunan sefalosporin yang digunakan hingga sekarang.

Gambar 2.7 Struktur Umum Sefalosporin

Penggolongan Sefalosporin Turunan sefalosporin dapat
dikelompokkan berdasarkan struktur kimia, penggunaan klinis,
spektrum antibakteri dan ketahanan terhadap penisilinase, yakni:
a) Sefalosporin yang diberikan secara oral: sefalexin, sefradin,
dan sefaklor.
b) Sefalosporin yang diberikan secara parenteral: sefalotin,
sefasetril, sefazedon. Turunan ini sensitive terhadap β-
laktamase.
c) Sefalosporin yang resisten terhadap β-laktamase dan diberikan
secara parenteral: sefuroksim, sefamandol, sefoksitin.
d) Sefalosporin yang tidak stabil secara metabolis: sefalotin dan
sefapirin.
Turunan sefalosporin berdasarkan system generasi dibedakan
menjadi empat kelompok yakni sefalosporin generasi I, II, III, IV.
Masing-masing generasi sefalosporin diuraikan sebagai berikut:
1. Sefalosporin Generasi I
Obat-obat Sefalosporin Generasi I memiliki aktivitas yang
tinggi terhadap bakteri gram positif namun aktivitasnya rendah
terhadap bakteri gram negatif.

10
 Gambar 2.8 Obat-Obat Golongan Sefalosporin Generasi I
2. Sefalosporin Generasi II
Turunan Sefalosporin Generasi II ini lebih aktif terhadap
bakteri gram negatif dan tidak terlalu aktif terhadap bakteri gram
positif bila dibandingkan dengan Sefalosporin Generasi I.

Gambar 2.9 Obat-Obat Golongan Sefalosporin Generasi II

11
 3. Sefalosporin Generasi III
Obat-obat yang termasuk kelompok Sefalosporin Generasi
III ini kurang aktif melawan bakteri gram positif dibandingkan
generasi pertama, tapi memiliki spektrum yang lebih luas
terhadap bakteri gram negatif.

Gambar 2.10 Obat-Obat Golongan Sefalosporin Generasi

III
4. Sefalosporin Generasi IV
Obat-obat dalam kelompok Sefalosporin Generasi IV ini
memiliki spektrum yang lebih luas dalam melawan bakteri
dibandingkan turunan sefalosporin sebelumnya.

Gambar 2.11 Obat-Obat Golongan Sefalosporin Generasi IV

Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Sefalosporin

12
 Gambar 2.12 Struktur Umum Turunan Sefalosporin
Uraian tentang hubungan struktur dan aktivitas turunan
sefalosporin adalah sebagai berikut:
a) Turunan sefalosporin memiliki struktur inti yang sama, kecuali
pada rantai samping pada posisi C7 dan C3. Modifikasi
substituen pada C-3 dilakukan untuk mendapatkan sifat fisika
kimia yang lebih baik, dan modifikasi substituent pada posisi
C7 untuk mengubah spektrum aktivitasnya.
b) Adanya gugus pendorong electron pada posisi C3 dapat
meningkatkan aktivitas antibakteri.
c) Aktivitas biologis sangat bergantung pada rantai samping yang
terikat pada posisi C7. Substitusi gugus metoksi pada posisi C7
seperti pada sefamisin dapat meningkatkan ketahanan terhadap
β laktamase.
d) Pergantian isosterik dari atom S pada cincin dihidrotiazin
dengan atom O menghasilkan oksasefamisin atau oksasefem,
menunjukkan spektrum antibakteri yang lebih luas.

2.2.2 Aminoglikosida
Aminoglikosida merupakan antibiotika yang memiliki satu atau
lebih gula amino yang terhubung pada cincin aminosititol melalui ikatan
glikosida. Antibiotika golongan ini umumnya merupakan antibiotika
spektrum luas dengan aktivitas yang lebih tinggi dalam melawan bakteri
gram negatif dibandingkan gram positif. Streptomycin merupakan
antibiotika aminoglikosida pertama yang diisolasi dari Streptomyces
griseus oleh Waksman dkk pada tahun 1944. Adapun antibiotika

13
aminoglikosida lainnya dan mikroorganisme penghasilnya dapat dilihat
pada Gambar 2.13 berikut:

Gambar 2.13 Nama, Sumber, dan Mikroorganisme Penghasil

Antibiotika Aminoglikosida

14
2.2.3 Tetrasiklin
Antibiotika turunan tetrasiklin merupakan turunan
oktahidronaftasen yang terbentuk oleh gabungan 4 buah cincin, serta
memiliki 5 atau 6 pusat atom C asimetrik. Turunan tetrasiklin merupakan
antibiotika poten yang memiliki aktivitas berspektrum luas baik terhadap
bakteri gram negatif maupun bakteri gram positif. Oleh karena itu
tetrasiklin merupakan obat pilihan untuk berbagai macam penyakit
infeksi.
Penggolongan Tetrasiklin Tetrasiklin dapat dikelompok ke dalam
tetrasiklin alami, tetrasiklin semi-sintetis, dan protetrasiklin.
a) Tetrasiklin alami

Gambar 2.14 Struktur Tetrasiklin Alami

b) Tetrasiklin semi-sintetis

Gambar 2.15 Struktur Tetrasiklin Semi Sintetis

c) Protetrasiklin

Gambar 2.16 Struktur Protetrasiklin

15
 Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Tetrasiklin

Gambar 2.17 Struktur Turunan Tetrasiklin

Berikut penjelasan hubungan struktur dan aktivitas turunan
Tetrasiklin :
a) Cincin D harus merupakan cincin aromatic dan cincin A
harus tersubstitusi pada setiap atom karbonnya dengan tepat
untuk kepentingan aktivitasnya.
b) Cincin B dan C dapat mentoleransi perubahan substituent
selama system keto enol (C11, C12,12a) tidak berubah dan
terkonjugasi pada cincin fenol D.
c) Cincin B,C,D fenol, merupakan system ketoenol yang sangat
penting dan cincin A harus memiliki system keto enol yg
terkonjugasi.

2.2.4 Polipeptida
Antibiotika turunan polipeptida memiliki struktur polipeptida
yang kompleks, yang resisten terhadap protease hewan dan tumbuhan.
Antibiotika ini juga memiliki gugus lipid selain gugus amino yang tidak
dimiliki oleh hewan dan tumbuhan. Obat-obat golongan ini adalah
basitrasin.

Gambar 2.18 Struktur molekul (a) Basitrasin dan (b) Polimiksin

16
2.2.5 Makrolida
Antibiotika turunan makrolida merupakan antibiotika yang sangat
bermanfaat khususnya untuk terapi penyakit infeksi yang disebabkan
oleh bakteri gram positif baik dalam bentuk coccus maupun basilus.
Antibiotika ini juga efektif melawan bakteri gram negatif coccus,
khusunya Neisseria spp. Antibiotika turunan makrolida ini pada
umumnya dihasilkan oleh Streptomyces sp dan mempunyai 5 bagian
struktur dengan karakteristik sebagai berikut:
1. Cincin lakton yang besar, biasanya mengandung 12-17 atom.
2. Gugus keton.
3. Satu atau dua gula amin seperti glikosida yang berhubungan
dengan cincin lakton.
4. Gula netral yang berhubungan dengan gula amino atau pada
cincin lakton.
5. Gugus dimetilamino pada residu gula yang menyebabkan sifat
basa dari senyawa dan memungkinkan untuk dibuat bentuk
garamnya.
Obat-obat ynag termasuk golongan turunan makrolida adalah
erythromisin, oleandomisin, klaritromisin, fluritromisin, diritromisin, dan
azitromisin.

Gambar 2.19 Struktur Molekul Obat Golongan Turunan Makrolida

2.2.6 Linkomisin
Turunan linkomisin merupakan senyawa bakteriostatika, yang
pada kadar tinggi dapat bersifat bakterisid. Senyawa ini dapat diisolasi
dari Actinomycetes, Streptomyces dan Lincolnensis.

17
 Gambar 2.20 Struktur Molekul Antibiotik Dari Golongan
Linkomisin
Uraian hubungan struktur molekul dan aktivitas antibiotik dari
turunan linkomisin diuraikan sebagai berikut :
a) N-demetilasi memberikan aktivitas melawan bakteri gram
negative. (Azithromisin).
b) Bertambahnya panjang rantai substituent propil hingga n-
heksil pada posisi C4 pada gugus pirolidin meningkatkan
aktivitas in vivo.
c) Thiometil eter pada gugus thiolinkosamida adalah penting
untuk aktivitas antibakteri.
d) Modifikasi struktur pada posisi C7 , seperti penambahan 7-S
kloro, atau 7R-OCH3 akan mengubah sifat fisikokimia obat
dan mempengaruhi sifat farmakokinetika dan spektrum
aktivitasnya. Efek samping yang umumnya terjadi adalah ruam
kulit, mual, muntah dan diare.

2.2.7 Lain-lain
Antibiotika yang termasuk dalam kelompok ini adalah
kloramfenikol, rifampisin dan mupirosin. Masing-masing antibiotik dari
golongan lain-lain ini dijelaskan sebagai berikut :
2.2.7.1 Kloramfenikol
Kloramfenikol merupakan antibiotika spektrum luas yang
bersifat bakteriostatik. Obat ini merupakan obat pilihan untuk
pengobatan demam tifoid akut yang disebabkan oleh Salmonella sp.
Kloramfenikol diisolasi dari Streptomyces venezuele oleh Ehrlich et al

18
 pada tahun 1947. Kemampuan kloramfenikol menembus system saraf
pusat menjadikannya alternative untuk pengobatan meningitis dan
sebagai anti riketsia.

Gambar 2.21 Struktur Kloramfenikol

2.2.7.2 Rifampisin
Rifampisin diisolasi dari fermentasi kultur Nocardia
mediterranea dan merupakan antibiotika dengan spektrum aktivitas
yang luas. Pada umumnya rifampisin digunakan sebagai obat
antituberkulosis.

Gambar 2.22 Struktur Rifampisin

Hubungan struktur dan aktivitas kloramfenikol dijelaskan
sebagai berikut:
1. Modifikasi gugus p-nitrofenol dapat dilakukan melalui
beberapa cara yakni:
a) Penggantian gugus nitro oleh substituent lainnya akan
menurunkan aktivitas antibakteri.
b) Pemindahan posisi gugus nitro dari posisi para juga
akan menurunkan aktivitas antibakteri.
c) Penggantian gugus fenil oleh gugus alisiklik akan
menghasilkan senyawa yang kurang poten.
19
 2. Modifikasi pada rantai samping dikloroasetamida, rantai
samping dihalogen lainnya akan menghasilkan senyawa yang
kurang poten, meski aktivitas utama tetap ada.
3. Modifikasi 1,3 propanadiol, bila gugus alkohol pada C1
diubah akan menurunkan aktivitas. Sehingga adanya gugus
alkohol pada senyawa ini penting untuk aktivitas
antibakterinya.

2.3 Aspek Farmakokinetik Dan Farmakodinamika Antibiotik

Pemahaman mengenai sifat farmakokinetik dan farmakodinamik
antibiotik sangat diperlukan untuk menetapkan jenis dan dosis antibiotik
secara tepat. Agar dapat menunjukkan aktivitasnya sebagai bakterisida
ataupun bakteriostatik, antibiotik harus memiliki beberapa sifat berikut ini
(Kemenkes, 2011) :
a) Aktivitas mikrobiologi. Antibiotik harus terikat pada tempat ikatan
spesifiknya (misalnya ribosom atau ikatan penisilin pada protein).
b) Kadar antibiotik pada tempat infeksi harus cukup tinggi. Semakin
tinggi kadar antibiotik semakin banyak tempat ikatannya pada sel
bakteri.
c) Antibiotik harus tetap berada pada tempat ikatannya untuk waktu
yang cukup memadai agar diperoleh efek yang adekuat.
d) Kadar hambat minimal. Kadar ini menggambarkan jumlah minimal
obat yang diperlukan untuk menghambat pertumbuhan bakteri.

Secara umum terdapat dua kelompok antibiotik berdasarkan sifat

farmakokinetikanya, yaitu;
a) Time dependent killing
Lamanya antibiotik berada dalam darah dalam kadar diatas
Kadar Hambat Minimum (KHM) sangat penting untuk
memperkirakan outcome klinik ataupun kesembuhan. Pada
kelompok ini kadar antibiotik dalam darah diatas KHM paling
tidak selama 50% interval dosis. Contoh antibiotik yang tergolong
20
 time dependent killing antara lain penisilin, sefalosporin, dan
makrolida.
b) Concentration dependent
Semakin tinggi kadar antibiotika dalam darah melampaui
KHM maka semakin tinggi pula daya bunuhnya terhadap bakteri.
Untuk kelompok ini diperlukan rasio kadar/ KHM sekitar 10. Ini
mengandung arti bahwa rejimen dosis yang dipilih haruslah
memiliki kadar dalam serum atau jaringan 10 kali lebih tinggi dari
KHM. Jika gagal mencapai kadar ini di tempat infeksi atau jaringan
akan mengakibatkan kegagalan terapi. Situasi inilah yang
selanjutnya menjadi salah satu penyebab timbulnya resistensi.

Farmakokinetik membahas tentang perjalanan kadar antibiotik di

dalam tubuh, sedangkan farmakodinamik membahas tentang hubungan
antara kadar-kadar itu dan efek antibiotiknya. Dosis antibiotik dulunya
hanya ditentukan oleh parameter PK saja. Namun, ternyata PD juga
memainkan peran yang sama, atau bahkan lebih penting. Pada abad
resistensi antibiotika yang terus meningkat ini, PD bahkan menjadi lebih
penting lagi, karena parameter-parameter ini bisa digunakan untuk
mendesain rejimen dosis yang melawan atau mencegah resistensi.Jadi
walaupun efikasi klinis dan keamanan masih menjadi standar emas untuk
membandingkan antibiotik, ukuran farmakokinetik dan farmakodinamik
telah semakin sering digunakan.Beberapa ukuran farmakokinetik dan
farmakodinamik lebih prediktif terhadap efikasi klinis (Kemenkes RI,
2011).

2.3.1 Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik Beta Laktam

1. Farmakokinetik Turunan Penisilin

Absorbsi obat yang diberikan secara oral berbeda-beda. Absorbsi
obat tergantung pada stabilitas pada asam dan ikatan proteinnya. Metisilin
dirusak oleh asam lambung, sedangkan nafsilin absorbsinya secara oral
tidak menentu, hal ini menyebabkan kedua obat tersebut tidak cocok
diberikan secara oral. Pemberian secara parenteral menghasilkan absorbsi
21
 yang cepat dan menyeluruh pada sebagian besar penisilin. Pemberian
melalui jalur intravena lebih disukai daripada jalur intramuskuler, karena
pemberian intramuskuler dosis besar dapat menyebabkan iritasi dan nyeri
setempat. Penisilin didistribusikan secara luas dalam cairan tubuh dan
berbagai jaringan. Penetrasi dalam mata, prostat, dan sistem saraf pusat
tidak baik, namun dalam kondisi peradangan dari selaput otak terjadi
peningkatan penetrasi penisilin ke dalam sistem otak. Penisilin dengan
cepat di ekskresi oleh ginjal ke dalam urin, di mana sekitar 10% melalui
filtrasi glumerulus dan 90% melalui sekresi tubulus (Sujati, 2016).

2. Farmakokinetik Turunan Sefalosporin

1. Absorbsi sefalosporin melalui saluran cerna berlangsung cepat dan

lengkap.
2. Di dalam darah antibiotik golongan sefalosporin berikatan dengan
protein plasma sebesar 14-90%, dengan waktu paruh 30-150 menit.
3. Distribusi obat ke dalam jaringan dan cairan tubuh baik kecuali pada
otak dan mata, kecuali sefotaksim.
4. Ekskresi antibiotik golongan sefalosporin melalui ginjal, sembilan
puluh persen obat dieliminasi dalam bentuk utuh. Ekskresi diginjal
melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubuler (Sujati,2016).

2.3.2 Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik amfenikol

1. Farmakokinetik

 absorbsi obat cukup baik (75-90%), 5-10% bentuk tak

terkonjugasi.
 dieksresikan melalui urin.
 Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-3 jam (Ratnasari, 2016)

2. Farmakodinamik

Kloramfenikol adalah antibiotik spektrum luas yang diturunkan

dari bakteri Streptomyces venezuelae dan sekarang diproduksi secara

22
 sintetis. Kloramfenikol efektif melawan berbagai macam
mikroorganisme, tetapi karena efek samping yang serius (misalnya,
kerusakan pada sumsum tulang, termasuk anemia aplastik) pada
manusia, biasanya digunakan untuk pengobatan infeksi yang serius
dan mengancam jiwa (misalnya, demam tifoid). Kloramfenikol
bersifat bakteriostatik tetapi dapat menjadi bakterisidal dalam
konsentrasi tinggi atau bila digunakan melawan organisme yang
sangat rentan. Kloramfenikol menghentikan pertumbuhan bakteri
dengan mengikat ribosom bakteri (memblokir peptidil transferase) dan
menghambat sintesis protein (Drug Bank, 2020)

2.3.3 Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik Tetrasiklin

1. Farmakokinetik

 Absorbsi tetrasiklin secara oral sebesar 75%, absorbsi berlangsung

lambat kecuali doksisiklin dan minosiklin.
 Konsentrasi maksimal tetrasiklin dicapai dalam 3-4 jam.
 Didalam darah obat berikatan dengan protein plasma sebesar:
doksisiklin 90%, minoksiklin 75%, oksitetrasiklin 35%.
 Waktu paruh dari antibiotik golongan tetrasiklin berbeda-
beda,yaitu tetrasiklin: oksitetrasiklin: minosiklin: doksisiklin = 9 : 9
: 18 : 23 jam.
 Antibiotik tetrasiklin berdifusi buruk pada cairan serebrospinal,
kecuali minosiklin.
 Tetrasiklin diekskresi secara utuh melalui ginjal, sedangkan
doksisiklin dan minosiklin diekskresikan secara utuh melalui
empedu dan tinja (Sujati Woro, 2016).

2. Farmakodinamik :

Tetrasiklin adalah antibiotik kerja pendek yang menghambat

pertumbuhan bakteri dengan menghambat translasi. Ini mengikat
subunit ribosom 30S dan mencegah tRNA amino-asil dari mengikat
23
 ke situs A ribosom. Ini juga mengikat sampai batas tertentu ke subunit
ribosom 50S. Pengikatan ini bersifat reversibel. Selain itu tetrasiklin
dapat mengubah membran sitoplasma bakteri yang menyebabkan
kebocoran isi intraseluler, seperti nukleotida, dari sel (Drugbank,
2020)

2.3.4 Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik Aminoglikosida

1. Farmakokinetik

Semua golongan aminoglikosida mempunyai sifat farmakokinetik

yang hampir sama. 15–30 menit paska pemberian intravena terjadi
distribusi ke ruang ekstraseluler dan konsentrasi puncak dalam plasma
dialami setelah 30-60 menit paska pemberian. Waktu paruh (half-life)
aminoglikosida rerata antara 1.5 hingga 3.5 jam pada fungsi ginjal yang
normal, waktu paruh ini akan memendek pada keadaan demam dan akan
memanjang pada penurunan fungsi ginjal. Ikatan aminoglikosida dan
protein sangat lemah (protein binding < 10%) dan eliminasi obat ini
terutama melalui filtrasi glomerulus (Lacy et al., 1998).

2. Farmakodinamik

Lebih dari 90% dosis aminoglikosida yang diberikan secara

intravena akan terdeteksi pada urin dalam bentuk utuh pada 24 jam
pertama, sebagian kecil secara perlahan akan mengalami re-siklus ke
dalam lumen tubulus proksimalis. Akumulasi dari resiklus ini yang akan
berakibat toksik pada ginjal. Volume distribusi (Vd) aminoglikosida 0.2-
0.3 L/k, setara dengan cairan ekstraseluler sehingga akan mudah tercapai
konsentrasi terapeutik dalam darah, tulang, cairan sinovial dan peritonium
tetapi mempunyai konsentrasi distribusi yang rendah pada paru dan otak.
Dua prinsip utama farmakodinamik aminoglikosida yaitu: concentration-
dependent killing dan post antibiotic effect (PAE) (Lacy et al., 1998).

24
2.3.5 Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik Makrolida

1. Farmakokinetik
Pemberian :
Basa erytromycin dihancurkan oleh asam lambung, sehingga harus
diberikan dalam bentuk tablet berselaput enterik atau berbentuk
antibiotik yang diesterifikasi. Semua diabsorpsi secara adekuat pada
pemberian oral. Clarithromycin, azithromycin dan telithromycin
bersifat stabil terhadap asam lambung dan mudah diabsorpsi.
Distribusi :
Erythromycin didistribusikan secara baik hingga ke seluruh cairan
tubuh, kecuali CSF. Obat ini merupakan antibiotik yang berdifusi ke
dalam cairan prostatik dan memiliki karakteristik akumulasi yang unik
dalam makrofag. Keempat obat ini terkonsentrasi dalam hati. Inflamasi
membuat penetrasi dalam jaringan lebih besar. Secara serupa,
clarythromycin, azithromycin, dan telithromycin di distribusikan secara
luas dalam jaringan. Kadar azitromycin dalam serum adalah rendah.
Obat terkonsentrasi dalam neutrofil, makrofag, dan fibroblas.
Azithromycin mempunyai waktu paruh yang paling lama dan volume
distribusi yang paling besar diantara keempat obat.
Metabolisme :
Erithromycin dan telithromycin dimetabolisme secara ekstensif dan
diketahui menghambat oksidasi sejumlah obat melalui interaksinya
sengan sistem sitokrom P450. Gangguan terhadap metabolisme obat,
seperti theophyllin dan carbamazepine, pernah digunakan dalam
penggunaan clarithromyccin. Clarythromycin dioksidasi menjadi
derivat 14-hidroksi yang mempertahankan aktivitas antibiotika.
Ekskresi :
Erithromycin dan azithromycin terutama terkonsentrasi dan diekskresi
dalam bentuk aktif dalam empedu. Reabsorpsi parsial terjadi melalui

25
 sirkulasi enterohepatik. Metabolit inaktif diekskresikan dalam urine.
Sebaliknya, clarithromycin dan metabolitnya dieliminasi oleh ginjal dan
juga hati, dan dianjurkan agar dosis obat ini disesuaikan pada pasien
dengan fungsi ginjal yang menurun. 
2. Farmakodinamik
Menekan sintesis protein bakteri. Mulai terjadi preparat oral
adalah 1 jam. Waktu utuk mencapai puncak adalah 4 jam dan lama
kerjanya adalah 6 jam.

2.3.6 Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik Polipeptida

1. Farmakokinetik
Absorpsi :
Absorpsi polypeptida melalui oral sangat sedikit sehingga pemberian
secara oral tidak disarankan. Absorpsi sistemik polipeptida topikal juga
sangat minim, bahkan ketika diberikan pada luka terbuka. Absorbsi
tercepat dari polymyxin B adalah melalui pemberian intramuskular dan
intravena dengan konsentrasi plasma maksimal tercapai dalam 2 jam
pascapemberian. Berbeda dengan kolistin, polymyxin B diberikan
dalam bentuk aktif sehingga menghasilkan konsentrasi yang lebih
tinggi..
Distribusi :
Polipeptida dinilai memiliki ikatan yang cukup tinggi dengan protein
plasma. Konsentrasi puncak pada plasma setelah satu jam pemberian
melalui intravena berkisar antara 2,38–13,9 mg/L. Seiring dengan
pemberian secara rutin, akumulasi obat akan terjadi dan setelah 7 hari
akan didapatkan konsentrasi pada serum sekitar 15 μg/mL dengan
pemberian dosis 2,5 mg/kgBB/hari. Waktu paruh obat ini adalah sekitar
6 jam pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal dan akan
meningkat pada pasien dengan gangguan pada ginjal.
Metabolisme :
Sampai saat ini, metabolisme polipeptida belum banyak diketahui dan
masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut.
26
 Eliminasi :
Sekitar 60% obat dieliminasi melalui urin. Konsentrasinya dalam urin
berkisar antara 10–100 μg/mL. Dari seluruh obat yang diekskresi
melalui urin, sekitar 0,04–0,86% masih dalam bentuk yang tidak
diubah. Ekskresi obat ini masih akan berlanjut 24–72 jam pasca
pemberian obat terakhir. Sisa obat dieliminasi melalui mekanisme
nonrenal. Tidak ada ekskresi melalui sistem bilier.

2. Farmakodinamik
Polipeptida kationik yang mengganggu membran sel bakteri melalui
mekanisme seperti deterjen. Dengan perkembangan agen yang kurang
toksik, seperti penisilin spektrum luas dan sefalosporin, penggunaan
secara parenteral sebagian besar ditinggalkan, kecuali untuk pengobatan
infeksi paru yang resisten terhadap beberapa obat pada pasien dengan
fibrosis kistik. Akan tetapi, baru-baru ini, munculnya bakteri gram
negatif yang resisten terhadap berbagai obat, seperti Pseudomonas
aeruginosa dan Acinetobacter baumannii.

2.3.7 Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik Linkosamida

1. Farmakokinetik
Farmakokinetik linkosamida yang diberikan secara oral sangat
baik. Sekitar 90% linkosamida per oral akan diabsorpsi secara cepat.
Linkosamida juga dapat berpenetrasi dengan baik ke tulang. Karena
sifatnya yang secara aktif ditransport ke dalam leukosit polimorfonuklear
dan makrofag, Linkosamida juga diduga dapat melakukan penetrasi yang
baik pada abses. Linkosamida dimetabolisme di hepar menjadi metabolit
aktif dan inaktif.
Absorpsi :
Jika diberikan melalui sediaan oral, linkosamida akan diabsorpsi setelah
dihidrolisasi di saluran gastrointestinal. Waktu puncak konsentrasi obat
pada plasma akan tercapai setelah 1 jam pemberian pada anak dan 45
menit pada pasien dewasa. Absorpsi tidak dipengaruhi oleh makanan.
27
 Melalui sediaan oral, linkosamida memiliki bioavailabilitas sebesar 90%.
Konsentrasi puncak pada plasma akan dicapai segera setelah infus selesai
melalui pemberian intravena, dalam 3 jam melalui pemberian
intramuskular, dalam 10 – 14 jam melalui krim vagina, dan 10 jam melalui
pemberian ovule. Untuk pemberian melalui ovule, sekitar 30% akan
terabsorpsi ke sistemik, sedangkan untuk sediaan krim, hanya sekitar 5%
yang akan terabsorpsi ke sistemik.
Distribusi :
Linkosamida didistribusikan secara luas ke berbagai jaringan tubuh. Akan
tetapi, tidak dapat menembus lapisan meningen sehingga tidak
diindikasikan untuk tata laksana infeksi pada cairan serebrospinal.
Sebagian besar linkosamida di pembuluh darah akan diikat oleh protein.
Volume distribusi clidamycin adalah 0,6 – 1,2 L/kg.
Metabolisme :
Linkosamida dimetabolisme secara ekstensif di hepar. Sebagian besar
metabolisme dilakukan oleh enzim CYP3A4 dan sisanya oleh CYP3A5.
Eliminasi :
Eliminasi linkosamida sebagian besar dilakukan di urin dan sisanya
melalui feses, baik dalam bentuk aktif maupun metabolit inaktif. Sekitar
10% ekskresi melalui renal dalam bentuk obat aktif dan sekitar 3,6%
eksresi melalui feses dalam bentuk obat aktif. Linkosamida tidak
tereliminasi melalui dialisis. Linkosamida dalam bentuk topikal juga
dieksresi melalui renal dan sekitar 0,024% dalam bentuk obat aktif. Waktu
paruh adalah 3 jam untuk pasien dewasa dan 2 – 2,5 jam untuk pasien
anak. Waktu paruh untuk sediaan krim adalah 1,5 – 2,6 jam dan untuk
sediaan ovule adalah 11 jam.
2. Farmakodinamik
Linkosamida bekerja dengan cara mencegah sintesis protein pada
bakteri. Sintesis ini dihambat melalui ikatan terhadap subunit ribosom 50S
dan 23S. Dengan demikian, ikatan peptida tidak dapat terbentuk dan
bakteri gagal menghasilkan protein yang dibutuhkan. Linkosamida dapat
berperan bakteriostatik maupun bakterisidal tergantung dari organisme

28
 yang dilawan, lokasi infeksi, dan konsentrasi obat yang diberikan. Selain
itu, linkosamida juga dapat menghambat produksi toksin yang dihasilkan
oleh streptokokus grup A dan Staphylococcus aureus.
2.3.8 Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik Polien

1. Farmakodinamik
Mekanisme kerja amphotericin B adalah dengan mengikat
ergosterol, membentuk dan mengubah permeabilitas sel, serta
menyebabkan pembentukan saluran ion. Hal ini menyebabkan
hilangnya proton dan kation monovalen, yang menghasilkan
depolarisasi dan kematian sel sesuai tingkat konsentrasi. Selain itu,
amphotericin B memiliki efek stimulasi pada sel fagosit yang juga
membantu mekanisme kerja amphotericin B. Namun, amphotericin B
juga memiliki paparan yang relatif tinggi terhadap sel ginjal dan dan
dapat menyebabkan nefrotoksisitas.
2. Farmakokinetik
Amphotericin B mengalami beberapa proses farmakokinetik
meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi melalui urine.
Farmakokinetik amphotericin B bervariasi tergantung dari zat
pencampurnya, seperti amphotericin B deoxycholate, amphotericin B
cholesteryl sulfate complex, amphotericin B lipid kompleks, atau
amphotericin B liposomal.
 Absorpsi
Amphotericin B bersifat amfoter dan hampir tidak larut dalam air.
Amphotericin B tidak dapat diserap dengan baik oleh traktus
gastrointestinal dan jaringan otot sehingga harus diberikan secara
intravena.
 Distribusi
Amphotericin B deoxycholate, amphotericin B cholesteryl sulfate
complex, amphotericin B lipid complex, dan amphotericin B
liposomal memiliki volume distribusi berturut-turut: 4L/kg, 3,8-4,1
L/kg, 131 L/kg, dan 0,1-0,4 L/kg. Amphotericin B dapat melintasi
plasenta dan terdapat pada cairan amnion dengan konsentrasi
29
 sedikit. Konsentrasi amphotericin B dapat mencapai sekitar 60%
dari konsentrasi plasma pada pleura yang terinfeksi, peritoneum,
sinovial dan aqueous humor setelah pemberian amphotericin B
konvensional intravena.
 Metabolisme
Mekanisme metabolisme amphotericin B belum diketahui secara
pasti. [4]
 Ekskresi
Amphotericin B diekskresikan pada urine dalam jumlah kecil
dengan klirens yang bervariasi. Amphotericin B tidak bisa
dibersihkan dengan dialisis.

2.2.9 Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik Ansamisin

1. Farmakodinamik
Rifampisin adalah antibiotik yang menghambat aktivitas
polimerase RNA yang bergantung pada DNA dalam sel yang rentan.
Secara khusus, ia berinteraksi dengan RNA polimerase bakteri tetapi
tidak menghambat enzim mamalia. Ini bersifat bakterisidal dan
memiliki spektrum aktivitas yang sangat luas terhadap sebagian besar
organisme gram positif dan gram negatif (termasuk Pseudomonas
aeruginosa ) dan khususnya Mycobacterium tuberculosis. Karena
cepatnya munculnya bakteri resisten, penggunaan dibatasi pada
pengobatan infeksi mikobakteri dan beberapa indikasi lainnya.
Rifampisin diserap dengan baik saat dikonsumsi secara oral dan
didistribusikan secara luas di jaringan dan cairan tubuh, termasuk
CSF. Ini dimetabolisme di hati dan dieliminasi dalam empedu dan,
pada tingkat yang lebih rendah, dalam urin, tetapi penyesuaian dosis
tidak diperlukan dengan insufisiensi ginjal (Drug Bank, 2010).
2. Farmakokinetik
Pemberian Rifampisin per oral menghasilkan kadar puncak
dalam plasma setelah 2 – 4 jam. Resorpsinya di usus sangat tinggi,

30
 distribusinya ke jaringan dan cairan tubuh juga baik. Plasma t1/2 nya
berkisar antara 1,5 sampai 5 jam dan meningkat bila ada gangguan
fungsi hati. Di lain pihak, masa paruh ini akan turun pada pasien yang
bersamaan waktu menggunakan isoniazid. Dalam hati terjadi
desasetilasi dengan terbentuknya metabolit- metabolit dengan kegiatan
antibakteriil.Ekskresinya melalui empedu (Tjay dan Rahardja, 2002).
Setelah diserap dari saluran cerna, obat ini cepat diekskresi melalui
empedu dan kemudian mengalami sirkulasi enterohepatik.
Penyerapanya dihambat oleh adanya makanan sehinnga dalam waktu
6 jam hampir semua obat yang berada dalam saluran empedu
berbentuk diasetil rifampisin, yang mempunyai aktivitas atibakteri
penuh. Obat ini berdifusi baik ke berbagai jaringa termasuk ke cairan
otak.

2.2.10. Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik Fosfomisin

1. Farmakodinamik
Fosfomycin antibiotic bakterisidal dengan spektrum yang agak luas.
Efek bacterisidal ini melalui penghambatan ensim
enolpyruviltransferase yang terlibat dalam sintesis dinding sel bakteri.
Penggunaan dosis tunggal fosfomycin, mengurangi risiko resistensi.
Monuril tidak menimbulkan efek negative pada flora intestinal.
Fosfomycin aktif melawan mikro-organisme gram-positif (Str.
Faecalis ) dan gram-negatif (E. Coli, Proteus). Resisten pada
klebsiella, Enterobacter, Serratia dan Pseudomonas telah diamati.
Resistensi silang dengan antibiotik lain tidak dilaporkan . Breakpoint
MIC 128 mg/l dipakai untuk mengukur konsentrasi hambatan minimal
fosfomycin
2. Farmakokinetika
Fosfomycin diserap dengan cukup setelah pemberian Monuril secara
oral. Bioavailabiliti absolutnya adalah 30-55%. Konsentrasi serum
puncak dicapai setelah 2-3 jam sebanyak 30-45 µg/ml setelah

31
pemberian 50 mg/kg. Setelah pemberian fosfomycin dengan dosis
tunggal 50 mg/kg berat badan, konsentrasi aktif terapeutiknya
dipertahankan untuk 36 jam di dalam urin. Fosfomycin tidak diikat
protein plasma. Penetrasi jaringannya bagus. Volume distribusinya
berkisar 22 liter. Eliminasi waktu paruhnya sekitar 2,5- 7 jam.
Fosfomycin diekskresikan di urin melalui filtrasi glomerular. Pada
pasien dengan kerusakan ginjal ekskresi diturunkan dan eliminasi
waktu paruh serum diperpanjang. Setelah pemberian oral, 35-50%
akan di ekskresikan di urin. Ekskresi urinari menurun dengan adanya
penurunan fungsi gfinjal. Fosfomycin tidak dimetabolisme.

32
2.4 HKSA (Hubungan Kuantitatif/Kualitatif Struktur Dengan Aktivitas
Obat)

2.4.1 Hubungan Struktur-Aktivitas Turunan Penisilin

Melalui modifikasi molekul telah dibuat turunan penisilin baru
dengan sifat yang lebih baik dibanding penisilin alami. Sifat-sifat
tersebut antara lain:
a. Penisilin yang tahan asam, yaitu karena ada gugus penarik elektron,
O dan N pada posisi Cα missal gugus fenoksi, yang terikat pada
rantai samping amida. Gugus tersebut mencegah penataulangan
penisilin menjadi asam penilat, yang terjadi dalam suasana asam.
Proses penataulangan diatas dijelaskan sebagai berikut:

Gambar 2.23 Penataulangan Penisilin Menjadi Asam Penilat

b. Penisilin yang tahan terhadap β-laktamase, yaitu karena ada gugus
meruah (bulky) pada rantai samping, misalnya cincin aromatik
yang pada kedudukan ortu mengandung gugus halogen atau
metoksi. Efek halangan ruang gugus meruah tersebut dapat
mempengaruhi pengikatan enzim β-laktamase pada cincin β-laktam
dan menyebabkan perubahan konformasi sehingga enzim
kehilangan aktivitas.
c. Penisilin dengan spectrum luas, yaitu karena ada gugus hidrofil,
seperti NH2, pada rantai samping, sehingga penembusan obat
melalui pori saluran protein membrane terluar bakteri Gram-negatif
menjadi lebih besar.

33
 d. Penisilin yang aktif terhadap bakteri Gram-negatif dan
Pseudomonas aeruginosa, disebabkan ada gugus yang bersifat aam
pada rantai samping, seperti –COOH, SO3H dan –NHCO-.
e. Penisilin yang bekerja sebagai pra-obat, didapat melalui beberapa
cara sebagai berikut:
1. Membuat bentuk garam, contoh: prokain penisilin G, dan
benzatin penisilin G.
2. Menutupi gugus amino bebas, misal yang terdapat pada
struktur ampisilin, dengan membentuk gugus amida yang
akan diurai kembali pada in vivo, contoh: piperasilin,
azlosilin, mezlosilin, dan apalsilin.
3. Membentuk ester pada gugus karboksil yang terikat atom C3,
contoh: bakampisilin, pivampisilin, dan talampisilin.

Pada pra-obat harus ada keseimbangan antara sifat lipofil, yang

menentukan absorpsi pada saluran cerna, dan sifat hidrofil, yang
diperlukan untuk melarutkan pra-obat dalam cairan saluran cerna. Tujuan
pembuatan pra-obat pada umumnya untuk memperpanjang masa kerja
obat.

2.4.2 Hubungan Struktur-Aktivitas Turunan Sefalosporin

1. Pada umumnya turunan sefalosporin berbeda pada gugus-gugus yang
terikat pada posisi 7 atau 3 dari cincin sefem. Modifikasi substituent
pada C-3 untuk mendapatkan sifat kimia fisika yang dikendaki,
sedang modifikasi pada C-7 untuk mengubah spectrum aktivitasnya.
2. Adanya gugus pendorong elektron pada posisi 3 meningkatkan
resonansi enamin sehingga kereaktifan cincin β-laktam terhadap sisi
aktif pada substrat D-alanil-D-alanin dalam biosintesis peptidokglikan
meningkat, akibatnya aktivitas antibakterinya juga meningkat.
3. Aktivitas biologis sangat tergantung pada rantai samping yang terikat
pada posisi 7. Substitusi gugus metoksi pada posisi 7, seperti pada
sefamisin, meningkatkan ketahanan senyawa terhadap serangan β-
laktamase.

34
 4. Pergantian isosterik dari atom S pada cincin dihidrotiazin dengan
atom O menghasilkan oksasefamisin atau oksasefem. Trunan baru
tersebut, yang didapatkan melalui seintesis total, menunjukkan
spectrum antibakteri yang lebih luas.

2.4.3 Hubungan Struktur-Aktivitas Amfenikol

a. Modifikasi pada cincin benzen:
1) p-nitrobenzen dapat diganti dengan bifenil, 4’-brombifenil atau
4’-metil bifenil, tanpa kehilangan aktivitas antibakteri secara
bermakna.
2) Penggantian gugus fenil dengan gugus aromatik atau alisiklik
lain, seperti sikloheksil, furil, naftil, piridil, kuinolil,
menghilangkan aktivitas. Hanya turunan nitro tienil yang aktif
sebagai antibakteri, meskipun aktivitasnya lebih rendah
dibandingkan kloramfenikol.
3) Penggantian gugus nitro dengan gugus penarik electron kuat,
seperti asetil (setofenikol), atau metilsulfonil (tiamfenikol),
senyawa tetap aktif sebagai antibakteri. Pengganti dengan
substituent lain, seperti CN, CONH2, halogen, NH2, NHR,
NHCH2R, N(CH3)2, OH, SO2R, SO2NHR, atau gugus
heterosiklik, menghilangkan aktifitas karena terjadi perubahan
keelektronegatifan, volume molekul dan sistem tipe p-kuinoid.
4) Pemindahan gugus nitro ke posisi orto atau meta menurunkan
aktivitas antibakteri.
b. Rantai samping asil sangat penting untuk aktivitas antibakteri,
meskipun demikian pada rantai samping tersebut dapat dilakukan
sebanyak substitusi. Peningkatan ukuran rantai menyebabkan
penurunan aktivitas. Substitusi gugus dikloroasetil dengan gugus
asidoasetil (azidamfenikol) menghasilkan senyawa yang tetap aktif
sebagai antibakteri.
c. Stereokimia sangat berperan untuk aktivitas antibakteri. Karena
kloramfenikol mempunyai dua pusat kiral, maka dapat membentuk
empat isomer yaitu (-)treo, (+)treo, (-)eritro,(+)eritro. Dari keempat
35
 isomer tersebut yang aktif sebagai antibakteri hanyalah isomer D-
(-)treo.

Gambar 2.24 Empat Isomer Stereokimia

d. Penggantian dua gugus hidroksil, perluasan atau pemendekan gugus
CH2OH ujung dan substitusi atom H pada C-2, menghilangkan
aktivitas anti bakteri.
e. Penggantian atom dikloro dengan dibromo menurunkan kekuatan
antibakteri, sedang penggantian dengan gugus CF3 dapat
meningkatkan aktivitas (1,7 kali) terhadap E.coli
(Siswandono,2016).

2.4.4 Hubungan Struktur Dengan Aktivitas Obat Tetrasiklin

a. Gugus farmakofor dengan aktivitas biologis penuh adalah senyawa
semisintetik sansiklin. Sansiklin mengandung struktur yang
dibutuhkan untuk pembentukan kelat dan dipandang mempunyai
peran penting pada pengangkutan turunan tetrasiklin ke dalam sel
bakteri dan penghambatan biosintesis protein di dalam sel.
b. Pengaturan linier dari empat cincin adalah prasyarat untuk dapat
menimbulkan aktivitas biologis. Konfigurasi pusat kiral pada C-4, C-
4a, dan C-12a sangat penting untuk aktivitas, sedangkan konfigurasi
pada C-5a dan C-6 kemungkinan dapat berubah-ubah. Sistem fenol
di keton pada cincin BCD adalah planar dan penting untuk aktivitas,
sedangkan cincin AB dapat mengalami perubahan bentuk
konformasi. Semua turunan tetrasiklin pada pH fisiologis
mempunyai bentuk konformasi sama, yang dapat dilihat pada
gambar.

36
 Gambar 2.25 Konformasi Tetrasiklin

Gugus dimetilamino berada dibawah sistem BCD yang planar dan

kemungkinan membentuk ikatan hidrogen dengan gugus OH pada
C-12a. penambahan atau pengurangan jumlah cincin dan pembukaan
cincin menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas.

c. Adanya dua sistem elektron π yang berbeda (gugus kromofor

fenoldiketon dan trikarbonilmetan) cukup penting untuk aktivitas
bakteri. Perluasan atau pengurangan gugus kromofor menyebabkan
penurunan atau hilangnya aktivitas. Substituen yang dapat
meningkatkan kemampuan donor elektron dari gugus fenoldiketon
akan meningkatkan aktivitas.
d. Adanya gugus 4-dimetilaminopenting untuk pembentukan ion
Zwitter, untuk distribusi optimum dalam tubuh dan untuk aktivitas
in vivo. Hilangnya gugus tersebut menyebabkan senyawa kehilangan
aktivitas. Gugus ini harus berada dalam bentuk konfigurasi seperti
tetrasiklin alami. Bentuk konfigurasi α(4-epitetrasiklin) aktivitasnya
lebih rendah dibanding bentuk tetrasiklin alami.
e. Pada gugus 2-karbonamid, hanya gugus karbonil yang penting untuk
aktivitas. Satu atom H pada gugus amida dapat diganti dengan gugus
lain tanpa kehilangan aktivitas.
f. Daerah hidrofob dari C-5 sampai C-9 dapat diubah dengan cara yang
bervariasi, asal tidak mempengaruhi bentuk konformasi esensialnya.
Modifikasi pada C-6 dan C-7 menghasilkan turunan yang
mempunyai stabilitas kimia lebih besar, memperbaiki sifat
farmakokinetik dan meningkatkan aktivitas antibakteri. Seperti pada
kasus turunan 6-deoksitetrasiklin, yaitu doksisiklin dan minosiklin,
hilangnya gugus 6-hidroksi menyebabkan senyawa tidak mengalami
reaksi degradasi menjadi 5,6-anhidrotetrasiklin (Siswandono,2016).
37
2.4.5 Hubungan Struktur Dengan Aktivitas Obat Aminoglikosida
Pada umumnya turunan aminoglikosida mengandung tiga cincin
yang dihubungkan melalui jembatan eter. Sebagai contoh adalah struktur
kanamisin.

Gambar 2.26 Struktur Kanamisin

a. Modifikasi pada cincin I

Cincin I sangat penting untuk aktivitas oleh karena merupakan
sasaran utama dalam menginaktifkan enzim bakteri dan menentukan
karakteristik luas spectrum antibakteri.
1) Gugus-gugus amino pada 6’ dan 2’ berhubungan dengan
kekuatan antibakteri. Kanamisin A yang mengandung kedua
gugus tersebut lebih aktif dibanding kanamisin B (6’-mino, 2’-
hidroksil) atau kanamisin C (6’-hidroksil, 2’-amino).
2) Metilasi pada posisi C-6’ menyebabkan senyawa tahan
terhadap proses asetilasi enzimatik dari gugus 6’-amino tanpa
menurunkan aktivitas antibakteri secara bermakna.
3) Hilangnya gugus 3’-hidroksil atau 4’-hidroksil atau keduanya
tidak menurunkan kemampuan antibakteri kanamisin.
Gentamisin, netilmisin, dan sisomisin tidak mengandung
gugus-gugus tersebut, sehingga tidak diinaktifkan oleh enzim
fosfotransferase, tapi kemampuan antibiotika untuk mengikat
ribosom bakteri berkurang.
b. Modifikasi pada cincin II
Cincin II sangat sensitif terhadap perubahan struktur,
modifikasi gugus fungsional akan menghilangkan aktivitas
antibakteri, kecuali:

38
 1) Asetilasi pada gugus 1-amino dari kanamisin, menghasilkan
amikasin, tidak menyebabkan hilangnya aktivitas.
2) N-etilasi dari sisomisin, menghasilkan netilmisin,
memperpanjang masa kerja senyawa induk karena tahan
terhadap penginaktifan oleh beberapa enzim endogen.
3) Hilangnya atom O dari gugus 5-hidroksil sisomisin,
menghasilkan 5-deoksisisomisin, menyebabkan senyawa tahan
terhadap enzim yang mengasetilasi gugus 3-amino.
c. Modifikasi pada cinsin III
Gugus-gugus fungsional pada cincin III dapat diganti tanpa
menimbulkan penurunan aktivitas yang bermakna
(Siswandono,2016).

2.4.6 Hubungan Struktur Dengan Aktivitas Obat Makrolida

Gugus diamine-N(CH3)2 pada antibiotin makrolida harus tetap
dipertahankan karena gugus tersebut yang akan berikatan dengan situs
spesifik pada ribosom bakteri. Sementara struktur besar yang lainnya
menghalangi pembentukan ikatan peptide protein (Sujati Woro, 2016).

Gambar 2.27 Hubungan Struktur Aktivitas Antibiotik Makrolida

2.4.7 Hubungan Struktur Dengan Aktivitas Obat Linkosamida

Golongan ini bersifat bakteriostatis terhadap bakteri gram positif.
Mekanisme kerja golongan ini menghambat sintesis protein kuman
dengan cara berikatan secara reversibel dengan ribosom subunit 50s
(Sujati Woro, 2016).

39
2.5 Modifikasi Molekul

2.5.1 Modifikasi Molekul Golongan -Laktam

2.5.1.1 Turunan Penisilin

40
 Gambar 2.28 Turunan Penisilin Yang Digunakan Dalam Klinik

Turunan penisilin merupakan senyawa bakterisid dengan

indeks terapi tinggi. Sering digunakan sebagai obat pilihan untuk
pencegahan dan pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri
tertentu, pada penderita yang tidak alergi. Banyak turunan penisilin
yang aktif terhadap bakteri gram positif karena struktur dinding selnya
lebih sensitive terhadap kerja penghambatan obat dibandingkan
bakteri gram negative. Turunan penisilin yang memiliki gugus hidrofil
atau bentuk pra obatnya memiliki spectrum yang luas dan efektif
terhadap bakteri gram positif dan negative.
Oksasiklin Na merupakan turunan penisilin yang tahan
terhadap asam dan tahan terhadap enzim penisilinase. Terdapat gugus
3-fenil dan 5-metil pada cincin isoaksolil dapat mencegah pengikatan
penisilin dengan sisi aktif β-laktamase dan relative stabil terhadap
hidrolisis asam sehingga diberikan secara oral dengan efek cukup
baik. Dengan memasukan gugus Cl dan gugus F pada posisi 2,6 (orto)
cincin aromatik oksasilin akan menghasilkan flukloksasilin Na, yang
mempunyai stabilitas, masa kerja dan aktivitas antibakteri lebih tinggi.

41
2.5.1.2 Turunan Sefalosporin

Gambar 2.29 Struktur Sefalosporin Generasi Pertama

Sefalosporin generasi pertama merupakan antibiotik yang

memiliki spectrum kerja yang lebih sempit dibandingkan dengan
generasi selanjutnya, terutama aktif terhadap cocci, kecuali
enterococci, E.coli, pneumoniae, P.mirabilis, Salmonella sp., Shigella
sp. Turunan ini tahan terhadap -laktamase luar sel yang dihasilkan
oleh S.aureus tetapi tidak tahan jika dihasilkan oleh bakteri gram
negative. Waktu paruh eliminasi lebih pendek dan kemampuan untuk
menembus cairan serebrospinal lebih rendah.

42
 Gambar 2.30 Struktur Sefalosporin Generasi Kedua

Sefalosporin generasi kedua memiliki spectrum yang hampir

sama dengan generasi pertama, tetapi turunan ini lebih aktif terhadap
bakteri gram negative enteric, dan tahan terhadap -laktamase. Waktu
paruh eliminasinya hampir sama dengan generasi pertama tetapi
kemampuan untuk menembus cairan serebrospinal lebih bai
diandingkan dengan generasi pertama.

Gambar 2.31 Struktur Sefalosporin Generasi Ketiga

Sefalosporin generasi ketiga memiliki spectrum antibakteri

yang lebih luas dibandingkan dengan generasi sebelumnya. Turunan
ini aktif terhadap bakteri gram negative yang sudah resisten, lebih
tahan terhadap -laktamase, tetapi kurang aktif terhadap bakteri gram

43
 positif. Beberapa dari turunan ini aktif terhadap Pseudomonas
aeruginosa.

Gambar 2.32 Struktur Sefalosporin Generasi Keempat

Sefalosporin generasi keempat memiliki spectrum antibakteri

yang lebih luas dari generasi sebelumnya. Turunan ini aktif terhadap
bakteri gram positif dan gram negative yang sudah resisten. Memiliki
sifat yang lebih tahan terhadap -laktamase dan aktif terhadap
Pseudomonas aeruginosa.

2.5.1.3 Turunan β-Laktam Non-Klasik

a. Asam Amidinopenisilat

Gambar 2.33 Struktur Turunan Asam Amidinopenisilat

Turunan asam amidinopenisilat terdiri dari amdinosilim,

bakmesilinam dan pivmesilinam. Amdinosilin merupakan senyawa
yang tidak tahan terhadap asam dan tidak diabsorpsi oleh saluran
cerna sehingga dapat diberikan secara injeksi, intravena dan

44
 intramuscular. Bakmesilinam dan privmesilinam merupakan eter
ganda amdinosilin dan merupakan bentuk pra obat yang dapat
diberikan secara oral karena mudah diabsorpsi oleh saluran cerna.

b. Turunan Asam Penisilanat

Gambar 2.34 Struktur Turunan Asam Penisilanat

Turunan asam penisilanat didapatkan didapatkan dari

modifikasi 6-APA dan digunakan sebagai penghambat -
laktamase. Sulbaktam merupakan turunan asam penisilanat yang
digunakan secara parenteral karena nilai absorpsi dalam saluran
cerna sangat rendah. Pivsulbaktam merupakan pra obat dapat
diberikan secara oral karena obat mudah diabsorpsi oleh saluran
cerna.

c. Turunan Karbapenam

Gambar 2.35 Struktur Turunan Karbapenam

45
 Aktivitas antibakteri karbapenem tergantung pada tegangan
cincin dan efek elektronik dari ikatan rangkap yang
berdekatan.Adanya substituent disekeliling berfungsi untuk
modifikasi lipofilisitas, meningkatkan stabilitas terhadap -
laktamase dan menunjang pengikatan dengan enzim sasaran
sehingga menghasilkan antibakteri yang mirip seperti sefalosporin
generasi

2.5.1.4 Modifikasi Molekul Aminoglikosida

Gambar 2.36 Struktur Aminoglikosida

Umumnya turunan aminoglikosida megandung tiga cincin yang

dihubungkan melalui jembatan eter. Salah satu contohnya adalah struktur
kanamisin.
1) Modifikasi pada cincin I
Cincin I sangat penting untuk aktivitas antibakteri karena merupakan
sasaran utama dalam penginaktifan enzim bakteri dan menentukan
karakteristik luas spectrum antibakteri.
a) Gugus amino pada 6’ dan 2’ berhubungan dengan aktivitas
antibakteri. Kanamisin A yang mengandung kedua gugus
tersebut lebih aktif dibandingkan kanamisin B (6’-amino, 2’-
hidroksil) atau kanamisin C (6’-hidroksil, 2’-amino).
b) Metilasi pada posisi C-6’ menyebabkan senyawa tahan terhadap
proses asetilasi enzimatik dari gugus 6’-amino tanpa menurunkan
aktivitas antibakteri.

46
 c) Hilangnya gugus 3’-hidroksil atau 4’-hidroksil atau keduanya
tidak menurunkan kemampuan antibakteri kanamisin.
Gentamisin, netilmisin dan sisomisin tidak mengandung gugus-
gugus tersebut, sehingga tidak dapat diinaktifkan oleh enzim
fosfotransferase, tetapi kemampuan antibiotika untuk mengikat
ribosom bakteri akan berkurang.
2) Modifikasi pada cincin II
Cincin II sangat sensitive terhadap perubahan struktur. Jika
dilakukan mdifikasi gugus fungsional akan menghilangkan aktivitas
antibakteri, kecuali:
a) Asetilasi pada gugus 1-amino dari kanamisin, menghasilkan
amikasin dan tidak akan menyebabkan hilangnya aktivitas.
b) N-etilasi dari sisomisin, akan menghasilkan netilmisin dan dapat
memperpanjang masa kerja senyawa induk karena tahan terhadap
penginaktifan oleh beberapa enzim endogen.
c) Hilangnya atom O dari gugus 5-hidroksil sisomisin akan
menghasilkan 5-deoksisisomisin dan menyebabkan senyawa
menjadi tahan terhadap enzim yang mengasetilasi gugus 3-
amino.
3) Modifikasi pada cincin III
Gugus-gugus fungsional pada cincin III dapat diganti tanpa
menimbulkan penurunan aktivitas antibakteri yang bermakna.

2.5.1.5 Modifikasi Molekul Tetrasiklin

Metasiklin HCL merupakan turunan dari tetrasiklin. Dengan hasil
modifikasi dari oksitetrasiklin pada atom C-6, hilangnya gugus hidroksi
pada C-6 akan meningkatkan stabilitas cincin C, sehingga senyawa stabil
terhadap pengaruh asam dan basa, dan mencegah terbentuknya anhidro
dan epitetrasiklin. Dalam hal ini, metasiklin memiliki aktivitas yang lebih
besar dan waktu paro yang lebih lama.

47
2.5.1.6 Modifikasi Molekul Amfenikol

Gambar 2.37 Struktur Umum Turunan Amfenikol

a) Modifikasi pada cincin benzene

1) P-nitrobenzen dapat diganti dengan bifenil, 4’-brombifenil atau
4’-metil befenil, tanpa kehilangan aktivitas antibakteri secara
bermakna.
2) Penggantian gugus fenil dengan gugus aromatik atau alisiklik
lain (seperti sikloheksil, furil, naftil, piridil, kuinolil dan tienil)
untuk menghilangkan aktivitas. Hanya turunan nitro tienil yang
akatif sebagai antibakteri meskipun aktivitasnya lebih rendah
dibandingkan dengan kloramfenikol.
3) Penggantian gugus nitro dengan gugus penarik elektron kuat
seperti asetil (setofenikol) atau metilsulfonil (tiamfenikol),
senyawa tetap aktif sebagai antibakteri. Jika terjadi penggantian
dengan subtituen lain seperti CN, CONH 2, halogen, NH2, NHR,
NHCH2R, N(CH3)2, OH, SO2R, SO2NHR atau gugus heterosiklik
akan menghilangkan aktivitas karena terjadi perubahan-
perubahan keelektronegatifan, volume molekul dan sistem tipe p-
kuinoid.

48
 4) Pemindahan gugus nitro ke posisi orto atau meta juga dapat
menurunkan aktivitas antibakteri.

2.5.1.7 Modifikasi Molekul Linkosamida

Klindamisin HCl meruapakan turunan linkosamida. Dengan
mengganti gugus hidroksi pada C-7 dari linkomisin dengan gugus Cl,
menyebabkan klindamisin efektif terhadap bakteri gram-positif, bakteri
anaerob gram-negatif, dan bakteri anaerob positif.

49
 BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Antibiotik merupakan zat kimia yang dihasilkan oleh
mikroorganisme yang mempunyai kemampuan dalam larutan encer untuk
menghambat pertumbuhan atau membunuh mikroorganisme, contohnya
penisilin, sefalosporin, kloramfenikol, tetrasiklin, dan lain-lain.
Penggolongan antibiotik berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi
enam kelompok yakni Antibiotika β lactam, Aminoglikosida, tetrasiklin,
polipeptida, makrolida, linkomisin. Selain itu ada kelompok antibiotika
lainnya yaitu kloramfenikol, rifampisin dan mupirosin. Pemahaman
mengenai sifat farmakokinetik dan farmakodinamik antibiotik sangat
diperlukan untuk menetapkan jenis dan dosis antibiotik secara tepat.
Farmakokinetik membahas tentang perjalanan kadar antibiotik di dalam
tubuh, sedangkan farmakodinamik membahas tentang hubungan antara
kadar-kadar itu dan efek antibiotiknya.

3.2 Saran
Penulis berharap, bahwa makalah ini akan sangat berguna untuk
menambah pengetahuan serta wawasan pembaca. Namun, pengetahuan
mengenai hubungan struktur dan aktivitas dari antibiotik tidak hanya
bersumber dari makalah ini. Penulis menyarankan untuk lebih banyak
mencari jurnal-jurnal dan membaca lebih banyak buku.

50
 DAFTAR PUSTAKA

Alagarsamy, (2010), Textbook of Medicinal Chemistry, Volume II, India: Elsevier

Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organic
Medicinal and Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and
Wilkins.
Dra. Sujati Woro I., M.Si., Apt. 2016. Farmakologi. Jakarta: Kementrian
Kesehatan Republik Indonesia.
Kemenkes RI, 2011, Pedoman Pelayanan Kefarmasian Untuk Terapi Antibiotik,
1- 2, Kementrian Kesehatan RI, Jakarta.

Kemenkes RI. 2016. Hubungan Struktur Aktivitas Obat-Obat Antibiotika.

Jakarta:Kementrian Kesehatan Republik Indonesia

Putri et all. 2013. Antibiotik. Pangkal Pinang: Poltekkes Kemenkes RI

Setiabudy, R. 2011. Golongan Kuinolon dan Flurokuinolon. Farmakologi dan

Terapi Edisi 5. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Siswandono. 2016. Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya: Airlangga University

Press.
Soekarjo,B. (2000). Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya: Airlangga University
Press.
Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media
Komputindo.

51