MAKALAH

FARMAKOLOGI MOLEKULER
“RHEUMATOID ARTHRITIS”

DISUSUN OLEH:

Andiri Niza Syarifah (1906408674)

Dira Ummul Azizah (1906408724)
Herni Damayanti (1806281712)
Nofria Rizki Amalia Harahap (1906338503)

FAKULTAS FARMASI
MAGISTER ILMU KEFARMASIAN
DEPOK
2020
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas
rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah yang
berjudul Rheumatoid Arthritis (RA). Penulisan makalah ini bertujuan untuk
memenuhi tugas akhir mata kuliah Farmakologi Molekuler dan untuk menambah
pengetahuan mahasiswa/i mengenai inflamasi terkait dengan penyakit Rheumatoid
Arthritis.
Penyusun mengucapkan terima kasih kepada dosen mata kuliah
Farmakologi Molekuler ini, yaitu Bapak Dr. Anton Bahtiar, M.Biomed., Apt yang
senantiasa membantu kami dalam menyusun makalah ini, mulai dari pemilihan
topik hingga makalah ini selesai. Penyusun juga ingin mengucapkan terima kasih
kepada seluruh pihak yang sudah membantu terselesaikannya makalah ini yang
tidak dapat kami sebutkan satu persatu.
Semoga makalah ini dapat bermanfaat dan dapat memberikan wawasan
yang lebih luas kepada pembaca. Menyadari bahwa makalah ini jauh dari
kesempurnaan dan memiliki masih banyak kekurangan, penyusun juga
mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pembaca demi peningkatan
kualitas makalah.

Depok, 2020
Penyusun

ii
 DAFTAR ISI

Halaman Judul .................................................................................................i

Kata Pengantar .................................................................................................ii
Daftar Isi ..........................................................................................................iii
Daftar Gambar..................................................................................................v
Daftar Tabel .....................................................................................................vi
BAB I Pendahuluan........................................................................................1
1.1.................................................................................................................. Latar
Belakang .................................................................................................1
1.2.................................................................................................................. Rumu
san Masalah ............................................................................................3
1.3.................................................................................................................. Tujua
n Penulisan ..............................................................................................3
1.4.................................................................................................................. Meto
de Penulisan ............................................................................................3
BAB II Isi.........................................................................................................4
2.1 Inflamasi..................................................................................................4
2.1.1 Jenis Inflamasi.............................................................................5
2.2 Respon Imun ...........................................................................................6
2.2.1 Sistem Pertahanan Tubuh Manusia.............................................6
2.2.2 Imunitas Bawaan: Respon Non-Spesifik.....................................7
2.2.3 Imunitas Didapat: Respon Spesifik-Antigen...............................10
2.3 Rheumatoid Arthritis...............................................................................11
2.3.1 Fungsi Normal Tubuh dan Patofisiologi Rheumatoid Arthritis. .12
2.3.1.1 Reaksi Tubuh terhadap Antigen...............................................12
2.3.1.2 Pengaruh Anti-citrullinated Protein Antibodies (ACPAs).......14
2.3.2 Faktor Risiko Rheumatoid Arthritis............................................15
2.3.3 Tahapan Rheumatoid Arthritis....................................................18
2.3.4 Manifestasi Klinis........................................................................21
2.3.5 Perbedaan Rheumatoid Arhtritis dan Osteoarthritis....................22

iii
 2.3.6 Patofisiologi Rheumatoid Arthritis..............................................26
2.3.7 Diagnosis Rheumatoid Arthritis .................................................32
2.4 Treatment Rheumatoid Arthritis..............................................................33
2.4.1 Golongan DMARD konvensional ............................................... 36
2.4.2 Golongan glukokortikoid ............................................................ 42
2.4.3 Golongan DMARD biologis (bDMARD) .................................. 44
2.4.4 Golongan DMARD sintetik tertarget .......................................... 49
Bab III Penutup.............................................................................................. 51
3.1 Kesimpulan ............................................................................................. 51
3.2 Saran........................................................................................................ 52
Daftar Pustaka ............................................................................................... 53

iv
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Rangkaian Reaksi Inflamasi .......................................................... 4

Gambar 2 Komponen dan kinetik respon imun bawaan dan didapat ............. 6
Gambar 3 Imunitas bawaan /innate ................................................................ 8
Gambar 4 Imunitas Adaptive/Acquired........................................................... 10
Gambar 5 Fisiologi normal dan rheumatoid arthritis...................................... 12
Gambar 6 Sistem imun lokal dan faktor-faktor mikrobial yang
berinteraksi pada lingkungan mukosa............................................. 13
Gambar 7 Mekanisme Penyebaran ACPAs .................................................... 15
Gambar 8 Perkembangan dan Progresi RA .................................................... 18
Gambar 9 Mekanisme inisiasi dan progresi RA ............................................. 19
Gambar 10 Manifestasi klinis RA ................................................................... 24
Gambar 11Perbedaan Rheumatoid Arthritis dan Osteoarthritis...................... 25
Gambar 12 Barier Makrofag pada sendi normal .............................................. 26
Gambar 13. Patogenesis RA ............................................................................ 28
Gambar 14 Proses Sinyaling ............................................................................ 29
Gambar 15 Jalur MAPK, Syk-Btk, JAK-STAT............................................... 31
Gambar 16 Manajemen terapi rheumatoid arthritis.......................................... 34
Gambar 17 Struktur kimia methotrexate........................................................... 36
Gambar 18 Mekanisme aksi methotrexate........................................................ 37
Gambar 19 Struktur kimia leflunomide dan metabolit aktifnya (A77 1726).... 38
Gambar 20. Mekanisme aksi leflunomide ....................................................... 39
Gambar 21. Cell cycle modulation .................................................................. 40
Gambar 22 Struktur sulfasalazine & metabolitnya .......................................... 41
Gambar 23. Mekanisme aksi sulfasalazine ...................................................... 42
Gambar 24 Mekanisme kerja glukokortikoid pada rheumatoid arthritis ......... 43

v
Gambar 25 Mekanisme aksi bDMARD ........................................................... 44
Gambar 26 Struktur TNF-α antagonis pada RA .............................................. 45
Gambar 27 Mekanisme aksi DMARD sintetik tertarget .................................. 49

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Inflamasi Akut dan Kronis................................................................... 5

Tabel 2 Perbedaan Arhtritis dan Osteoarthritis ................................................ 25
Tabel 3 Diagnosis Rheumatoid Arthritis ......................................................... 32
Tabel 4 Kelompok Obat untuk terapi rheumatoid arthritis......................................... 35

vi
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Rheumatoid artritis merupakan penyakit inflamasi sistemik kronik atau
penyakit autoimun dimana rheumatoid arthritis ini memiliki karakteristik terjadinya
kerusakan pada tulang sendi,sendi menjadi kaku (ankilosis) dan deformitas. Penyakit
ini adalah salah satu dari sekelompok penyakit jaringan penyambung difus yang
diperantarai oleh imunitas (Ningsih & Lukman, 2013).
Kerusakan sendi yang dialami oleh penderita rheumatoid arthritis dimulai dari
adanya faktor pencetus, yaitu berupa autoimun atau infeksi, dilanjutkan dengan
adanya poliferasi makrofag dan fibroblas sinovial. Limfosit menginfiltrasi daerah
perivaskular dan terjadi proliverasi sel-sel endotel, yang mengakibatkan terjadinya
neovaskularisasi. Pembuluh darah pada sendi yang terlibat mengalami oklusi oleh
bekuan-bekuan kecil atau sel-sel inflamasi. Kelanjutan inflamasi didukung oleh
sitokin yang penting dalam inisiasi yaitu tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1
dan interleukin-6, selanjutnya akan mengakibatkan terjadinya pertumbuhan iregular
pada jaringan sinovial yang mengalami inflamasi. Substansi vasoaktif (histamin,
kinin, prostaglandin) dilepaskan pada daerah inflamasi, meningkatkan aliran darah
dan permeabilitas pembuluh darah. Hal ini menyebabkan edema, rasa hangat,
kemerahan (erythema), serta nyeri atau rasa sakit (Suarjana, 2009), kemudian terjadi
pertumbuhan yang ireguler pada jaringan sinovial sehingga membentuk jaringan
pannus. Jaringan pannus akan merangsang pelepasan berbagai macam sitokin,
proteinase dan faktor pertumbuhan, sehingga mengakibatkan destruksi sendi dan
manfestasi sistemik (Suarjana, 2014).
Nyeri merupakan keadaan seseorang yang mengalami sensori dan emosional
yang tidak menyenangkan yang diakibatkan kerusakan jaringan yang aktual. Nyeri
dapat dibagi dua yaitu nyeri akut dan nyeri kronik (Brunner &Suddarth, 2002). Nyeri
dapat mengakibatkan ketidaknyamanan pada pasien penderita rheumatoid artritis.
Pasien yang mengidap rheumatoid arthritis dengan nyeri umumnya mengeluh tidak
tuntas untuk beraktivitas sehari-hari (Potter & Perry, 2005). Seseorang yang
menderita rheumatoid arthritis mengalami beberapa gejala seperti anoreksia, nyeri,
kekakuan sendi pada pagi hari, teraba lebih hangat, bengkak dan terbentuk nodul-
1
nodul pada kulit diatas sendi yang terkena. Penyakit ini juga mengakibatkan
kerusakan sendi dan terkadang diikuti oleh kelelahan yang hebat, dan berat badan
menurun (Rubenstein, 2003).
Faktor genetik dan faktor lingkungan berperan dalam terjadinya artritis
reumatoid. Faktor genetik berhubungan dengan beberapa gen yang membawa
informasi mengenai artritis reumatoid, seperti Human Leukocyte Antigen – antigen
D related (HLA-DR), sitokin, sel Timus (sel T), sel B dan lainnya. Faktor lingkungan
yang berperan pada artritis reumatoid seperti merokok, dapat mengaktifkan enzim
peptidylarginine deiminase (PAD) (Kourilovitch et al, 2013).
Aktivitas enzim PAD yang berfungsi mengubah arginin menjadi sitrulin
meningkat pada artritis reumatoid. Sitrulin berperan sebagai autoantigen sehingga
merangsang pembentukan autoantibodi. Peningkatan aktivitas enzim PAD akan
memicu pembentukan autoantibodi lebih banyak. Semakin banyak autoantibodi yang
dihasilkan semakin meningkat aktivitas penyakit artritis reumatoid. Autoantibodi
tersebut dikenal dengan istilah anti citrullinated peptide antibody (ACPA) (Bright R
et al, 2015). Anti citrullinated peptide antibody berguna sebagai marker untuk
progesifitas dan prognosis penyakit (da Mota et al, 2012)
Berdasarkan hasil penelitian terakhir dari Zeng QY et al 2008, prevalensi
nyeri rheumatoid arthritis di Indonesia mencapai 23,6% atau 55.743.200 jiwa (Zeng
et al., 2008). Rheumatoid arthritis umunya menyerang sendi-sendi kecil, 90% dengan
keluhan utama adalah nyeri atau kaku sendi.Angka kejadian nyeri sendi di Indonesia
relatif tinggi yaitu 1-2 % dari total populasi penduduk yang ada (Badan Penelitian
dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI, 2013). Penderita nyeri
sendi di seluruh dunia mencapai 355 juta jiwa artinya 1 dari 6 orang di dunia
mengalami nyeri sendi. WHO melaporkan 20% penduduk dunia terserang penyakit
nyeri sendi. Hampir 8% orang berusia diatas 50 tahun memiliki keluhan nyeri sendi
(Nugroho, 2008).
Angka kejadian RA pada tahun 2016 yang dilaporkan oleh organisasi
Kesehatan dunia WHO adalah mencapai 20% dari penduduk dunia, dimana 5-10%
adalah mereka yang berusia 5-20 tahun dan 20% adalah mereka yang berusia 55
tahun, sedangkan hasil riset Kesehatan dasar (Rikesda) Indonesia tahun 2013
prevalensi penyakit RA adalah 24,7 %. Prevalensi yang didiagnosa nakes lebih tinggi
perempuan 13,4 % dibanding laki-laki 10,3 %. Angka ini menunjukkan bahwa nyeri
2
akibat rematik sudh sangat mengganggu aktivitas masyarakat Indonesia (Maris F,
Yuliana S, 2016).
Penelitian oleh Andrea Rubbert-Roth dan Axel Finckh mengatakan
rheumatoid arthritis (RA) ditandai dengan peradangan kronis sinovium, yang dari
waktu ke waktu mengakibatkan kerusakan sendi, menyebabkan rasa sakit dan
kecacatan. RA dikaitkan dengan peningkatan angka kematian, terutama pada wanita
yang lebih tua, dan ini dapat mengurangi harapan hidup pada usia 3 sampai 18 tahun
(Rubbert-Roth & Finckh, 2009).
Dampak yang paling ditakuti dari penyakit rheumatoid arthritis adalah akan
menimbulkan kecacatan baik ringan seperti kerusakan sendi maupun berat seperti
kelumpuhan. Hal ini mungkin akan menyebabkan berkurangnya kualitas hidup
seseorang yang berakibat terbatasnya aktivitas dan terjadinya depresi (Smart, 2010).
Dampak dari rematik juga menimbulkan kegagalan organ bahkan kematian atau
mengakibatkan masalah seperti rasa nyeri, keadaan mudah lelah, perubahan citra diri,
serta resiko tinggi akan terjadinya cidera (Kisworo, 2008).

1.2 Rumusan Masalah

a. Apakah yang dimaksud dengan Rheumatoid arthritis?
b. Bagaimana proses patofisiologi secara molekuler dari rheumatoid arthitis?
c. Bagaimana terapi rheumatoid arthitis secara molekuler?

1.3 Tujuan Penulisan

a. Mengetahui proses patofisiologi secara molekuler dari rheumatoid arthitis
b. Mengetahui terapi rheumatoid arthitis secara molekuler

1.4 Metode Penulisan

Metode penulisan yang digunakan pada pembuatan makalah ini adalah
dengan melalukan studi pustaka dan literatur-literatur yang berkaitan dengan
rheumatoid arthritis. Pengolahan jurnal dan review juga digunakan untuk
membantu pencarian pada mekanisme kerja , patofisiologi, dan terapi.

3
 BAB II
ISI
2.1 Inflamasi
Inflamasi merupakan respon jaringan vaskuler terhadap infeksi dan kerusakan
jaringan yang kemudian akan membawa sel-sel dan molekul-molekul perlindungan
setempat dari sirkulasi darah ke tempat dimana mereka dibutuhkan untuk
mengeliminasi agen penyebab inflamasi tersebut. Inflamasi merupakan respon
protektif yang penting bagi tubuh untuk pertahanan. Inflamasi berfungsi untuk
menyingkirkan penyebab utama inflamasi (seperti mikroba dan toksin) dan akibat
dari kerusakan yang terjadi (seperti sel-sel dan jaringan nekrotik). Mediator inflamasi
yang berfungsi sebagai perlindungan yaitu meliputi leukosit fagosit, antibodi, dan
protein komplemen (Gambar 1). Molekul-molekul ini normalnya bersirkulasi di
dalam darah dan tidak mengganggu jaringan normal, tetapi dapat dengan cepat
menuju ke beberapa daerah tertentu di dalam tubuh saat dibutuhkan.

Gambar 1. Rangkaian Reaksi Inflamasi (Robbins, 2017)

4
 Reaksi inflamasi diawali dengan adanya invasi zat asing seperti mikroba atau
jaringan nekrosis/rusak. Zat-zat ini menyebabkan infeksi dan akan dikenali oleh sel-
sel setempat seperti makrofag, sel dendritik, sel mast, dan sel-sel lainnya. Sel-sel ini
kemudian akan melepaskan molekul (sitokin dan mediator inflamasi lainnya) yang
akan menginduksi dan meregulasi respon inflamasi. Mediator ini akan mempromosi
efluks plasma dan rekrutmen leukosit yang bersirkulasi di daerah infeksi tersebut.
Leukosit ini akan teraktivasi dan menghancurkan zat-zat asing tersebut. Respon awal
dan cepat terhadap infeksi dan kerusakan jaringan ini disebut inflamasi akut. Ketika
inflamasi akut mencapai tujuannya dalam mengeliminasi zat asing, maka reaksi akan
reda dan terjadi perbaikan jaringan. Tetapi, jika respon awal ini gagal, reaksi
inflamasi akan berlanjut dan disebut inflamasi kronis (Robbins, 2017).

2.1.1 Jenis Inflamasi

Inflamasi dapat terbagi menjadi dua jenis yaitu akut dan kronis. Inflamasi akut
terjadi dalam durasi yang singkat yaitu dalam hitungan menit atau jam dan berakhir
dalam beberapa jam atau hari. Karakteristik utama inflamasi akut yaitu adanya eksudasi
cairan dan protein plasma (edema) dan migrasi leukosit dan neutrofil (atau disebut
dengan leukosit polimorfonuklear). Manifestasi eksternal dari inflamasi akut yaitu
timbulnya panas (kalor), kemerahan (rubor), bengkak (tumor), nyeri (dolor), dan
hilangnya fungsi (fungsio laesa). Inflamasi kronis berlangsung lebih lama dengan tanda
khas yaitu influks limfosit dan makrofag, proliferasi pembuluh darah, dan pembentukan
jaringan parut.

Tabel 1. Inflamasi Akut dan Kronis (Robbins, 2017)

5
2.2 Respon Imun
2.2.1 Sistem Pertahanan Tubuh Manusia
Imunitas adalah kemampuan tubuh untuk menahan atau menghilangkan zat
asing atau sel abnormal yang berpotensi merugikan. Sistem imun merupakan suatu
sistem pertahanan internal yang berperan untuk mengenal dan menghancurkan atau
menetralkan zat-zat asing di dalam tubuh. Ada tiga fungsi utama sistem imun yaitu
melindungi tubuh dari patogen (bakteri, virus, jamur, protozoa, parasit, dan antigen),
menghilangkan sel-sel rusak dan mati, serta mengenal dan menghilangkan sel-sel
abnormal yang terbentuk ketika sel-sel normal tubuh kita salah tumbuh dan
berkembang (Silverthorn, 2010).
Sistem pertahanan tubuh kita terkadang gagal memberikan fungsi
normalnya. Patologi sistem imun secara umum terbagi menjadi tiga kategori:
a. Respon yang salah (incorrect responses), yaitu terjadi ketika sistem imun
menyerang sel-sel normal tubuh sehingga menghasilkan penyakit autoimun.
b. Respon yang berlebihan (overactive responses), yaitu terjadi ketika sistem imun
membentuk respon berlebih terhadap antigen sehingga menghasilkan reaksi
alergi.
c. Respon yang kurang (lack of responses), yaitu terjadi ketika beberapa komponen
sistem imun gagal bekerja dengan baik sehingga menyebabkan penyakit
imunodefisiensi (Silverthorn, 2010).
Imunitas tubuh manusia dihasilkan dari kerjasama antara dua komponen
sistem imun yang terpisah namun saling bergantung, yaitu imunitas bawaan (innate
immunity) dan imunitas didapat (acquired immunity). Respon kedua sistem ini
berbeda dalam waktu dan selektivitas mekanisme pertahanannya (Silverthorn,
2010).

Gambar 2. Komponen dan kinetik respon imun bawaan dan didapat (Robbins, 2017).
6
2.2.2 Imunitas Bawaan: Respon Non-Spesifik
Imunitas bawaan memberikan pertahanan tubuh pertama dalam menghalang
patogen masuk ke dalam tubuh melalui barier fisik dan kimiawi. Respon imun
bawaan terdiri dari leukosit berpatroli dan stasioner yang akan menyerang dan
menghancurkan zat-zat asing. Leukosit ini terprogram untuk merespon material
dalam rentang yang luas yang mereka kenal sebagai zat asing. Hal inilah yang
menyebabkan mengapa imunitas bawaan disebut non-spesifik. Imunitas bawaan
membersihkan infeksi hingga respon imunitas didapat teraktivasi. Imunitas bawaan
terdiri dari:
a. Barier Utama
Garis pertama perlindungan tubuh meliputi kulit, mukus di saluran
gastrointestinal dan genitourinari, dan epitel silia pada saluran respirasi.
b. Sel Fagosit Pencerna Material Asing
Patogen yang lolos melalui barier fisik kemudian berhadapan dengan respon
imun bawaan pertama. Elemen utama respon imun bawaan yaitu kemampuan
leukosit untuk mengenali molekul unik terhadap mikroorganisme (pathogen-
associated molecular pattern, PAMPs) dan menginisiasi respon tertentu. PAMPs
mengikat leukosit pattern recognition receptors (PRRs) yang kemudian
mengaktivasi respon imun non-spesifik sebagai respon pertama sel imun terhadap zat
asing denga membunuh atau memakannya.
Neutrofil dan makrofag jaringan merupakan sel fagosit primer sebagai
pertahanan. Membran fagosit mengandung reseptor yang dapat mengenali zat asing
yang berbeda-beda baik organik maupun anorganik. Pada makrofag, terdapat toll-like
receptors (TLR) yang akan mengaktivasi sel untuk mensekresi sitokin inflamasi.
c. Natural Killer Cell (Sel NK)
Sel NK merupakan salah satu kelas limfosit yang berpartisipasi terhadap infeksi
virus. Sel ini beraksi lebih cepat daripada limfosit lainnya terhadap infeksi virus. Sel NK
mengenali sel terinfeksi virus dan menginduksinya untuk apopstosis sebelum virus
tersebut bereplikasi.
Sel NK dan limfosit lainnya mensekresi sitokin antivirus, termasuk interferon
(IFN). IFNα dan IFNβ mentarget host cell dan mempromosi sintesis molekul protein
antivirus untuk mencegah replikasi. IFNγ berfungsi mengaktivasi makrofag dan sel-
sel imun lainnya.

7
d. Sitokin Respon Inflamasi
Inflamasi adalah reaksi penting pada imunitas bawaan. Inflamasi memiliki tiga
langkah penting dalam melawan infeksi yaitu (1) menarik sel-sel imun dan mediator
kimia pada daerah terinfeksi, (2) menghasilkan barier fisik untuk memperlambat
penyebaran infeksi, dan (3) mempromosi perbaikan jaringan jika infeksi tidak
terkontrol (fungsi non-imunologi). Respon inflamasi terjadi ketika makrofag jaringan
teraktivasi dan melepaskan sitokin.
Tubuh akan merespon dengan meningkatkan konsentrasi protein plasma segera
setelah adanya luka atau invasi patogen (fase akut). Beberapa protein ini, sebagian
besar diproduksi di hati dan diberi nama umum yaitu protein fase akut. Protein ini
terdiri dari opsonin, antiprotease yang membantu mencegah kerusakan jaringan, dan
C-reactive protein (CRP). Normalnya, jumlah protein fase akut akan menurun
dengan sendirinya, namun pada inflamasi kronis, seperti Rheumatoid Arthritis (RA),
peningkatan protein ini akan terus terjadi.
Sitokin-sitokin lain yang dilepaskan yaitu histamin (disekresi oleh sel mast dan
basofil), interleukin (IL) (disekresi oleh leukosit, IL-1 memediasi respon inflamasi
dan demam), bradikinin (efek vasodilator seperti histamin), dan protein komplemen.

Gambar 3. Imunitas bawaan /innate ((Silverthorn, 2010).

8
 Inflamasi ditandai dengan daerah merah yang hangat dan bengkak yang terasa
nyeri atau nyeri. Selain respon inflamasi spesifik, limfosit yang tertarik pada area
tersebut menghasilkan antibodi yang dikunci untuk tipe bakteri tertentu. Masuknya
bakteri memicu beberapa reaksi yang saling terkait
1. Aktivitas sistem pelengkap. Komponen dinding sel bakteri mengaktifkan sistem
komplemen. Beberapa protein komplemen adalah sinyal kimia (chemotaxins)
yang menarik leukosit dari sirkulasi untuk membantu melawan infeksi. Yang
lain bertindak sebagai opsonin untuk meningkatkan fagositosis.
Komplemen juga menyebabkan degranulasi sel mast dan basofil. Sitokin yang
disekresikan oleh sel mast bertindak sebagai kemotoksin tambahan, menarik
lebih banyak sel imun. Bahan kimia vasoaktif seperti histamin melebarkan
pembuluh darah dan meningkatkan permeabilitas kapiler. Peningkatan suplai
darah ke situs ini menciptakan kemerahan dan kehangatan saat ammasi. Protein
plasma yang lolos ke ruang interstitial menarik air, menyebabkan edema jaringan
(pembengkakan).
Kaskade komplemen berakhir dengan pembentukan molekul-molekul kompleks
yang menyerang membran yang memasukkan diri ke dalam dinding bakteri dari
bakteri yang tidak dienkapsulasi. Masuknya ion dan air selanjutnya akan
melisiskan bakteri, dibantu oleh enzim lisozim. Ini adalah proses kimia murni
yang tidak melibatkan sel imun.
2. Aktivitas fagosit. Jika bakteri tidak dienkapsulasi, makrofag dapat mulai
menelan bakteri dengan segera. Tetapi jika bakteri dienkapsulasi, antibodi harus
melapisi kapsul sebelum bakteri dapat tertelan oleh fagosit. Opsonin
meningkatkan proses bakteri yang tidak dienkapsulasi. Molekul yang bertindak
sebagai opsonin termasuk komplemen, protein fase akut, dan antibodi.
3. Peran respon imun yang didapat. Beberapa elemen dari respon imun yang
didapat berperan dalam infeksi bakteri. Jika antibodi terhadap bakteri sudah ada,
mereka meningkatkan respon bawaan dengan bertindak sebagai opsonin dan
menetralkan racun bakteri. Sel penyaji antigen yang mencerna bakteri kemudian
dapat bergerak ke jaringan limfoid sekunder, di mana mereka menghadirkan
antigen ke sel memori untuk memulai lebih banyak produksi antibodi. Jika
infeksinya baru, beberapa bakteri mengaktifkan sel B naif, dan sel penyaji
antigen menghadirkan fragmen bakteri untuk membantu sel T untuk
9
 mengaktifkannya. Ini memicu sekresi sitokin dari sel-sel TH, ekspansi klonal sel
B, produksi antibodi oleh sel-sel plasma, dan pembentukan memori B dan sel-sel
TH.
4. Inisiasi perbaikan. Jika luka awal merusak pembuluh darah di bawah kulit,
trombosit dan protein kaskade koagulasi juga direkrut untuk meminimalkan
kerusakan. Setelah bakteri dihilangkan oleh respon imun, situs yang terluka
diperbaiki di bawah kendali faktor pertumbuhan dan sitokin lainnya (Silverthorn,
2010).
2.2.3 Imunitas Didapat: Respon Spesifik-Antigen
Sistem ini spesifik terhadap antigen yaitu tubuh mengenali zat asing tertentu dan
berekasi selektif terhadapnya. Mediator primer sistem ini yaitu limfosit. Proses
respon imun didapat bersamaan dengan proses respon imun bawaan. Sitokin yang
dilepaskan akan menarik limfosit kemudian limfosit akan melepaskan sitokin
tambahan yang meningkatkan respon inflamasi (Silverthorn, 2010).
Ada tiga jenis limfosit yang berperan yaitu limfosit B, limsofit T, dan sel
NK. Limfosit B teraktivasi menuju sel plasma kemudian mensekresi antibodi.
Limfosit T teraktivasi menuju sel yang diserang virus atau ke sel yang meregulasi
sel imun lain. Sel NK akan menghancurkan sel terinfeksi virus dan sel tumor.

Gambar 4. Imunitas Adaptive/Acquired (Ganong et al, 2019).

10
 Tahapan imunitas adaptive : (1) Sel penyaji antigen (digambarkan di sini
sebagai makrofag, tetapi jenis sel lain, termasuk sel dendritik, penting) mencerna
dan mencerna sebagian antigen, kemudian menyajikan bagian antigen bersama
dengan peptida MHC (dalam kasus ini, MHC II peptida pada permukaan sel). (2)
"Sinaps imun" terbentuk dengan sel T CD4 naif, yang diaktifkan untuk
menghasilkan IL-2. (3) IL-2 bertindak secara otokrin untuk menyebabkan sel
berkembang biak, membentuk klon. (4) Sel CD4 teraktivasi dapat meningkatkan
aktivasi sel B dan proliferasi sel plasma yang menghasilkan antibodi atau dapat
mengaktifkan sel CD8 sitotoksik. Sel CD8 juga dapat diaktifkan dengan
membentuk sinapsis dengan sel penyaji antigen MCH I. MHC, kompleks
histokompatibilitas utama. (Direproduksi dengan izin dari McPhee SJ, Lingappa
VR, Ganong WF [editor]: Patofisiologi Penyakit, edisi ke-6. New York, NY:
McGraw-Hill; 2010.) (Ganong et al, 2019).

2.3 Rheumatoid Arthritis (RA)

Rheumatoid Arthritis (RA) merupakan inflamasi kronis yang menyebabkan
kerusakan pada sendi ditandai dengan degradasi tulang rawan sehingga sendi
melunak, pembengkakan pada sendi, sinovitis, dan erosi tulang. RA merupakan
penyakit autoimun dimana target dari sistem imun disini adalah jaringan yang
melapisi sendi sehingga mengakibatkan adanya pembengkakan, peradangan, dan
kerusakan. RA memberikan efek utamanya pada sinovial sendi dan dapat
menyebabkan disabilitas progresif dan kematian prematur (Deane & Holers, 2019).
RA dikarakterisasi dengan adanya autoantibodi pada imunoglobulin G (IgG,
sebagai faktor rheumatoid (RF)) dan protein tersitrulinasi (anti-citrullinated protein
antibodies (ACPAs)). Jika tidak diberikan treatmen yang memadai, maka akan
terjadi akumulasi kerusakan sendi dan disabilitas irreversibel. Meskipun autoantibodi
merupakan karakteristik penting pada RA (RA seropositif) tetapi beberapa individu
negatif terhadap autoantibodi tersebut (RA seronegatif). Penyakit ini bersifat
kompleks dan berkaitan dengan faktor lingkungan yang dapat memicu penyakit
(Smolen et al., 2018).
Pola keterlibatan sendi pada RA biasanya simetris dan paling sering terjadi di
tangan, kaki, pergelangan tangan, pergelangan kaki, siku dan lutut.
11
Metacarpophalangeal dan proximal interphalangeal juga dapat terlibat. Hal ini
berkebalikan dengan Osteroarthrtis (OA) yang biasanya terjadi pada sendi-sendi
besar seperti pinggul, lutut, atau tulang belakang (Robbins, 2017).

Gambar 5. Fisiologi normal dan rheumatoid arthritis (Smole, 2018; Buckley,2019)

2.3.1 Fungsi Normal Tubuh dan Patofisiologi Rheumatoid Arthritis

2.3.1.1 Reaksi Tubuh terhadap Antigen
Individu dengan risiko tinggi memiliki seropositif RA dapat diidentifikasi
sebagai bentuk pencegahan penyakit dengan adanya informasi hadirnya
autoantibodi yang berhubungan dengan RA, khususnya ACPAs dalam serum.
Individu serologi positif tanpa RA memiliki risiko positif terhadap ACPAs dan
adanya proses inflamasi mukosa berhubungan dengan produksi ACPAs lokal.
Populasi lain dengan risiko, produksi autoantibodi RA lokal sudah ada meskipun
tidak adanya autoantibodi serum. Contohnya yaitu produksi ACPAs lokal pada
mukosa paru-paru, adanya hiperseluleritas sputum, dan peningkatan neutrofil
ekstraseluler. Selain itu juga ada produksi autoantibodi lokal dan inflamasi oleh
disbiosis. Seseorang dengan inflamasi lokal terkait produksi ACPAs akan
berkembang menjadi RA di masa yang akan datang. Hal ini berkaitan dengan
mekanisme proteksi dari ACPAs dan ekspresi autoantibodi sistemik (Holers et
al., 2018).
12
 Gambar 6. Sistem imun lokal dan faktor-faktor mikrobial yang
berinteraksi pada lingkungan mukosa (Holers et al., 2018).

Tubuh akan memberikan reaksi pada paparan-paparan antigen (seperti dari

bakteri, debu, rokok). Proses cross-talk antigen dengan barier mukosa yaitu
melalui interepithelial cell tight junction dan integritas lapisan mukus.
Adanya antigen seperti bakteri menyebabkan sel-sel perlindungan mukosa
dari infeksi tertarik ke daerah tersebut melalui sekresi IL-8 yang
terpolarisasi oleh sel epitel. Sel-sel perlindungan ini merupakan komponen
barier mukosa seperti peptida antimikroba (protein mikrobisidal RegIIIγ),
antiobodi, neutrofil makrofag , sel dendritik, sel T regulator (Treg), IgA dan
sitokin-sitokin lain berperan penting sebagai perlindungan mukosa dari
infeksi. RegIIIγ memiliki peran penting dalam membatasi rusaknya barier
mukosa sama halnya dengan imunoglobulin A (IgA), makrofag, sel
dendritik, dan T-helper 17 (Th17). Mucosa-associated lymphoid tissue
(MALT) dan nodus limfa (seperti nodus Peyer’s patches dan mesenterik di
usus) dengan beberapa sel juga berkontribusi memproduksi faktor proteksi.
Contohnya yaitu sel mocosal-associated invariant (MAIT) yang
memproduksi IL-17 dan sel type 3 innate lymphoid (ILC3) yang akan
memproduksi IL-22. Sitokin IL-22 akan menstimulus produksi lektin RegII
sebagai respon disbiosis dan mengontrol fusilasi sel epitel. CD4 + dan CD8+
yang secara berkelanjutan mensurvey antigen-antigen pada daerah tersebut
13
 akan merespon pada sitokin-sitokin seperti IL-17, IL-10, IL-22, IL-23, IL-6,
dan TNF serta sel Treg. Reseptor mukosa setempat seperti integrin α4β7
CD4+ sel T sebagai reseptor kemokin CCR5 dan CXCR4 yang akan
mengaktivasi antigen spesifik pada perkembangan inflamasi. Limfosit
intraepitel (IELs), reseptor sel T (TCR) invarian, sel T folikuler helper
(TFH) dan TGF-β akan mentransformasi faktor-faktor pertumbuhan
(Gambar 6) (Holers et al., 2018).
IgA merupakan isoform imunoglobulin utama yang diproduksi
permukaan mukosa. Reseptor IgA Fc dapat ditemukan pada neutrofil,
monosit, eosinofil dan subset sel dendritik. Fungsi IgA adalah
meningkatkan respirasi sel-sel imun dan menghambat adhesi bakteri.
Mekanisme utamanya yaitu mengeblok infeksi dan invasi mukosa melalui
penghambatan transport yang melewati epitelium dan membersihkanna
dengan peristalsis di usus. IgA plasmablas utamanya dibentuk pada
Peyer’s patches dan tersirkulasi untuk mensekresi antibodi pada mukosa
lainnya. Meskipun IgA merupakan imunitas mukosa primer, namun ketika
kadarnya tinggi secara sistemik pada kompleks imun, IgA tersebut dapat
merusak jaringan target, termasuk sendi (Holers et al., 2018).
2.3.1.2 Pengaruh Anti-citrullinated Protein Antibodies (ACPAs)
Rusaknya barier mukosa menyebabkan respon sistemik berupa
penyebaran ACPAs (Gambar 7). Inisiasi RA dan mekanisme inflamasi
kronis mukosa menjadi penyakit autoimun sistemik dikaitkan dengan
disregulasi pembentukan antibodi ACPA pada mukosa lokal normal.
Awalnya, produksi ACPA lokal tidak mencerminkan hilangnya toleransi
terhadap self-antigen tetapi merupakan bentuk produksi IgA alami yang
terprogram, atau sel T independen. ACPAs secara normal akan menuju
cairan mukosa eksternal dan mengikat antigen tersitrulinasi yang
dilepaskan oleh neutrofil yang mengalami NETosis dan makrofag yang ada
pada inflamasi transien ringan (Holers et al., 2018).
Awal terjadinya RA bukan hanya dari satu mukosa yang mengalami
produksi ACPAs lokal, tetapi berasal dari banyak mukosa dan dapat
bervariasi antar individunya. Perilaku yang heterogen merupakan langkah
awal proses autoimun yang berkembang pada fase preklinis. Tahap inisiasi
14
 penting dari penyakit RA yaitu hilangnya barier mukosa. Proses ini
didorong oleh disbiosis, yang sifatnya mungkin serupa satu orang dengan
orang lain, atau bervariasi di antara individu yang berisiko (Holers et al.,
2018).

Gambar 7. Mekanisme Penyebaran ACPAs (Holers et al., 2018).

Individu pada fase preklinis dan mengalami inflamasi persisten akan

terjadi peningkatan produksi ACPAs yang menyebar secara sistemik sebagai
proses autoimun. Terjadinya proses lokal menjadi sistemik ini melibatkan
sitokin-sitokin dan perubahan metabolomik yang mempromosi penyebaran
sistemik ACPAs. Molekul-molekul ACPAs yang diproduksi bereaksi dengan
antigen bakteri atau antigen spesifik lainnya atau sel T bawaan karena adanya
sinyal dari antigen bakteri atau sebagai respon sinyal lokal. Antibodi dan sel-
sel mulai tersirkulasi sebagai akibat adanya inflamasi kronis dan akan
terdeteksi pada analisis serologi atau biomarker.
2.3.2 Faktor Risiko Rheumatoid Arthritis

Beberapa faktor risiko terlibat dalam perkembangan RA yaitu genetik, jenis

kelamin wanita, dan faktor lingkungan. Faktor risiko lingkungan meliputi merokok,
paparan silika, agen infeksius, dan perubahan mikrobiota (Smolen et al., 2018).

15
a. Genetik
Spesifik human leukocyte antigen kelas II (HLA) atau dikenal sebagai
major histocompatibility complex (MHC) berkaitan kuat dengan terjadinya RA.
Polimorfisme yang terjadi pada HLA yaitu HLA-DRB*01 dan HLA- DRB*04
berperan signifikan pada risiko perkembangan RA. Beberapa protein yang
terkode pada gen ini berpotensi menjadi agen terapi tertarget.
Peran HLA-DR dalam perkembangan RA yaitu dapat berikatan dengan
peptida arthritogenik untuk mempresentasikan sel T, meningkatkan
reaktivitas sel T berikatan dengan molekul MHC, dan dapat mengakibatkan
terjadinya kehilangan toleransi pada sel.
Perbedaan genetik antara individu positif-ACPAs dan negatif-ACPAs
pada pasien RA juga terjadi. AFF3, CD28, dan TNFAIP3 hanya dapat
ditemukan pada RA seropositif sedangkan PRL dan NFIA hanya terdapat pada
RA seronegatif. Gen-gen tertentu dapat menjadi biomarker pada keparahan
penyakit RA seperti HLA-DRB1, IL2RA, DKK1, GRZB, MMP9, dan
SPAG16. Namun, hingga saat ini, belum ada biomarker genetik yang kuat dan
konsisten untuk digunakan (Smolen et al., 2018).
b. Epigenetik
Epigenetika menjelaskan perubahan fenotipe yang diwariskan yang tidak
ditentukan oleh perubahan dalam urutan DNA. Epigenetik, termasuk metilasi
DNA dan asetilasi histon, berperan dalam perkembangan RA (Smolen et al.,
2018) .
Variasi genetik terkait RA yaitu ditandai dengan hypermetilasi DNA
khususnya daerah spesifik dalam promotor CTLA-4 (−658 CpG)
menyebabkan perubahan fungsi dari sel T regulatoris (Treg) pada pasien RA.
Hypermethylation DNA mencegah pengikatan nuclear factor of activated T
cell (NF-AT) dengan sitoplasmikon, yang disebut NF-ATc2, yang mengarah
pada penurunan ekspresi CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated
protein 4) yang merupakan reseptor protein yang berfungsi dalam respon
imun ((Nemtsova et al., 2019).
Metilasi DNA berkaitan dengan mekanisme dimana faktor lingkungan
dapat menginduksi perubahan aktivitas seluler. Contohnya pada perokok,
tingkat metilasi lebih tinggi pada RA positif-ACPAs yang membawa risiko
16
 alel HLA-DRB1 daripada yang tidak membawa alel tersebut (Smolen et al.,
2018).
c. Jenis Kelamin
Secara umun, wanita dua hingga tiga kali lipat berisiko mengalami RA
daripada pria. Tingkat frekuensi RA pada wanita berkaitan dengan, salah
satunya, efek stimulasi estrogen pada sistem imun. Reseptor estrogen
diekspresikan pada FLS (Fibrolast-like synoviocytes) dan meningkatkan
metalloproteinase (enzim yang dapat mendegradasi matrix extraseluler)
(Firestein, 2017). RA pada wanita umumnya terjadi pada usia pertengahan
atau saat menopause.
d. Merokok
Merokok dapat meningkatkan risiko RA dibandingkan dengan bukan
perokok. Hubungan merokok dengan RA paling kuat terjadi pada individu
positif-ACPAs. Risiko meningkat pada perokok dapat terjadi karena rokok
dapat menginduksi peningkatan enzim PADI (peptidyl arginine deiminase)
yang memodifikasi peptida normal (arginine) menjadi sitrulin. Pada orang
yang memiliki gen HLA/MHC II, peptida yang dimodifikasi ini akan
berikatan kuat dengan MHC II dan mempresentasikan anttigen ke sel T.
Karena sel T tidak dipresentasikan dengan peptida yang diubah ini selama
masa perkembangan maka sel T tidak dihapus dari thymus dan dapat
memberi respon imun adaptif melawan antigen epitop baru ini (Firestein,
2017).
e. Inhalasi Debu
Sebuah studi tentang petugas pemadam kebakaran dan responden darurat
lainnya yang terpapar debu di lokasi runtuhnya World Trade Center 2001 di
New York, Amerika Serikat, menemukan peningkatan risiko penyakit
autoimun sistemik RA. Debu mengandung bubuk semen, silika, asbes, serat
gelas dan bahan lainnya. Paparan terhadap debu tekstil juga ditemukan
berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko pengembangan RA
pada populasi wanita Malaysia. Asosiasi diamati baik untuk pasien ACPA-
positif RA dan ACPA-negatif RA (Smolen et al., 2018).
f. Perubahan Mikrobiota
Penyakit periodontal juga bekaitan dengan peningkatan risiko terjadinya
17
 perkembangan RA. Meskipun kedua penyakit ini terlihat sangat berbeda,
namun patogenesis keduanya serupa yaitu inflamasi kronis dan adanya erosi
pada tulang. Mikrobiota oral yang memediasi adalah Porphyromonas
gingivalis. Bakteri ini dapa menghasilkan PADI sendiri, yang dapat
menyebabkan sitrulinasi protein lokal seperti fibronectin dan dapat
menstimulasi Toll-like receptor (TLR) 2, yang meningkatkan produksi IL-1
dan mengarah pada produksi sel Th17 yang patogen (Firestein, 2017).

2.3.3 Tahapan Rheumatoid Arthritis

Gambar 8. Perkembangan dan Progresi RA (Smolen et al., 2018).

Preclinical RA. Kondisi awal individu berisiko RA yaitu tidak adanya

tanda dan gejala autoimunitas. Paparan antigen pada individu tersebut terus terjadi
hingga akhirnya mukosa lokal mengalami kegagalan toleransi imun lalu terjadi
inisiasi autoimunitas sebagai tahap preklinis. Pada RA preklinis, patogenesis RA
bermula beberapa tahun sebelum gejala klinis terlihat dengan jelas. Penyakit pada
RA bersifat progresif dimana dimulai dari tingginya faktor risiko kerentanan
terhadap RA yang utamanya berkaitan dengan faktor genetik kemudian
berkembang menjadi kondisi RA preklinis sebelum berkembang menjadi inflamasi
artikular (Gambar 8). Kondisi preklinis merupakan inisiasi dari autoimun dimana
pada saat ini terjadi peningkatan sitokin, kemokin, dan CRP di sirkulasi darah. CRP
merupakan protein yang dihasilkan oleh hati dan akan dikirim ke sirkulasi darah
18
sebagai respon inflamasi. Peningkatan CRP menunjukkan terjadinya inflamasi
kronis (Smolen et al., 2018).
Stresor seperti asap rokok dapat beraksi pada mukosa (mulut, paru-paru,
usus) dan mempromosi konversi post-translasi asam amino arginin menjadi
tersitrulinasi, termasuk protein intraseluler (histon), dan protein matriks
(fibronektin, kolagen, fibrinogen, enolase, vimentin) melalui induksi peptidil
arginase deiminase (PAD) dengan proses yang disebut sitrulinasi (Gambar 6a).
Sitrulinasi juga dapat diinduksi oleh mikrobiota: P. gingivalis, pada penyakit
periodontal, yang mengekspresikan PAD dan mempromosi pembentukan ACPAs.
Selain itu, mikrobiota A. actinomycetemcomitans memproduksi toksin yang dapat
meningkatkan influks kalsium (Ca+) pada neutrofil sehingga mempromosi
sitrulinasi peptida (Smolen et al., 2018).

Gambar 9. Mekanisme inisiasi dan progresi RA. (a) Modifikasi post-translasi, seperti
19
 sitrulinasi pada mukosa dapat membuat neo-epitopes yang akan dikenali oleh sistem
imun adaptif. (b) Peptida yang dimodifikasi ini akan dipresentasikan oleh antigen-
presenting cell (APC) yang kemudian mengaktivasi respon imun adaptif di jaringan
limfoid. (c) Sel stromal (seperti fibroblast-like synoviocytes (FLS)), APC, dan
makrofag teraktivasi secara lokal dan memproduksi faktor inflamasi. (d) Respon
autoimun memicu inflamasi sinovial tapi membutuhkan pukulan kedua, seperti
pembentukan kompleks imun dan aktivasi komplemen sehingga respon imun
persisten dan menyebabkan kerusakan kartilago, sendi, dan tulang (Smolen et al.,
2018).

Setelah terjadi sitrulinasi dan modifikasi post-translasi, peptida tersitrulinasi

tersebut berikatan dengan protein MHC heterodimer, terutama yang mengandung
epitop. MHC yang mempresentasikan antigen ini berikatan dengan sel T yang akan
menstimulasi sintesis sel B yang mengenali self-protein RF/Rheumatoid Factor
(mentarget IgG) dan ACPAs (mentarget protein tersitrulinasi) (Gambar 9b). Proses
ini merupakan respon imun normal terhadap antigen daripada autoimunitas
sesungguhnya. Mekanisme lain dari modifikasi protein, seperti asetilasi atau
karbamatilasi non-enzimatik, juga cenderung mengubah self-protein menjadi target
untuk pembentukan autoantibodi (Smolen et al., 2018).
Adanya ACPAs, RF, sitokin pro-inflamasi, dan kemokin pada sirkulasi
darah dapat dideteksi 10 tahun sebelum onset klinis penyakit RA sehingga kondisi
ini merupakan aktivasi imun selama periode preklinis. Kehadiran ACPAs dan RF
berkaitan dengan penyakit yang bersifat lebih agresif sehingga tidak hanya
digunakan sebagai marker diagnostik tetapi juga marker prognostik. Adanya
ACPAs saja tidaklah cukup untuk menyebabkan sinovitis, perlu adanya pukulan
tambahan dari sistem imun seperti pembentukan kompleks imun, aktivasi
komplemen atau penyebaran sistem ACPAs. Hal ini dibutuhkan untuk menginisiasi
sinovitis klinis yang dikarakterisasi dengan peningkatan permeabilitas vaskuler dan
influks sel-sel inflamasi ke dalam sinovium (Gambar 9c,d).
Early and established RA. Kondisi RA klinis diawali dengan
berkembangnya autoimunitas atau terjadi penyebaran autoantibodi. Tahap awal RA
dikarakterisasi dengan inflamasi pada sinovium karena penyerangan sel
mononuklear yang didominasi oleh sel T CD4+ dan makrofag bersamaan dengan
aktivasi sel stromal (Gambar 9c). Biopsi yang dilakukan pada pasien RA dengan
onset gejala 1 minggu menunjukkan tingginya kadar matriks enzim seperti matrix
metalloproteinase (MMP) pada sinovial (Smolen et al., 2018).
20
2.3.4 Manifestasi Klinis

Gambar 10. Manifestasi Klinis RA

Tahap awal RA (Gambar 10a) dikarakteristikkan dengan pembengkakan
sedang hingga berat yang terlihat pada sendi metacarpophalangeal kedua dan
ketiga (panah merah) di kedua tangan dan beberapa pada sendi proximal
interphalangeal. Berbagai deformitas juga dapat terjadi (Gambar 10b) termasuk
subluxation atau dislokasi parsial pada sendi metacarpophalangeal, deformitas
swan-neck beberapa jari dimana paling terlihat yaitu pada jari kelingking, dan
deformitas Z pada jempol tangan kanan. Tingkat RA yang lebih parah diikuti
dengan keterlibatan pada sendi-sendi di kaki (Gambar 10c). Hasil radiografi
tangan dengan rentang kerusakan normal (Gambar 10d) hingga parah (Gambar
10e-f) dengan erosi pada tulang (panah hitam, 10e) dan penyempitan sendi
(panah kuning, 10e). Perubahan mutilasi yaitu ditunjukkan adanya penyatuan
pada kartilago di antara beberapa tulang kecil telapak tangan (panah hitam, 10f),
deformitas pencil-in-cup (panah kuning, 10e), dan destruksi distal radius dan ulna
(panah putih, 10e). Hasil MRI pada tulang leher (Gambar 10g) menunjukkan
pembentukkan pannus (panah merah). Selain itu, pada RA juga ditandai adanya
nodul rheumatoid pada sisi dorsal dan lateral beberapa jari (Gambar 10h)
(Smolen et al., 2018).
Gejala yang sering dilaporkan pada pasien RA adalah rasa sakit dan
pembengkakan pada persendian kecil yaitu tangan, pergelangan tangan, dan kaki,
dengan kekakuan pada pagi hari yang berkepanjangan. Kekakuan ini berlangsung
minimal satu jam. Presentasi klinis artikular yang khas ini, faktor risiko, sendi

24
yang terlibat, penilaian laboratorium dan radiografi, sangat penting dalam
membedakan RA dari penyakit inflamasi lainnya yaitu osteoathritis (OA) (Tabel
2) (Erickson, Cannella, & Mikuls, n.d.).

2.3.5 Perbedaan Rheumatoid Arhtritis dan Osteoarthritis

Tabel 2. Perbedaan Rheumatoid Arthritis dan Osteoarthritis

Gambar 11. Perbedaan Rheumatoid Arthritis dan Osteoarthritis (Robbins, 2018).

25
2.3.6 Patofisiologi Rheumatoid Arthritis
2.3.6.1 Sinovium
Sinovium memiliki dua mekanisme pada homeostasis yaitu
memproduksi lubrikan sehingga mengurangi risiko gesekan pada jaringan
Sitokin dan kerusakan sendi permukaan kartilago saat bekerja dan
menyediakan nutrisi pada kartilago karena sedikitnya suplai darah.
Sinovium yang sehat memiliki struktur lembut dengan layer utama (lining
layer) terdiri dari macrofag-like synoviocytes (MLS) dan fibroblast-like
synoviocytes (FLS) serta sublayer (sublining layer) terdiri dari fibroblas,
adiposit, pembuluh darah, dan sel-sel imun. Layer utama bukanlah sebagai
barier karena hanya ada sedikit membran dasar dan tight junction. Layer ini
mudah lubang dan diterobos oleh sel-sel dan protein untuk masuk ke dalam
cairan sinovial (Buckley, 2019).

Gambar 12. Barier Makrofag pada sendi normal (Buckley, 2019)

Ada dua perubahan patogenesis pada sinovium terkait RA (Smolen,

Aletaha, & McInnes, 2016):
a. Perubahan pertama yaitu adanya pembengkakan layer utama karena
terjadi peningkatan dan aktivasi sitokin-sitokin dan protease. MLS
memproduksi berbagai jenis sitokin pro-inflamasi seperti IL-1, IL-6,

26
 TNF dan lainnya. Meskipun FLS mengekspresikan IL-6, tetapi produksi
utamanya adalah MMP dan molekul-molekul kecil mediator seperti
prostaglandin dan leukotrien. FLS juga mengekspresikan mikroRNA
spesifik yang berkontribusi untuk aktivasi fenotip. Fenotip ini
menyebabkan kerusakan kartilago dan dapat bermigrasi dari sendi ke
sendi lain untuk mempropagasi penyakit.
b. Perubahan kedua yaitu infiltrasi sel-sel imun adaptif ke dalam sublayer
sinovial. Hampir separuh sel-sel sublayer adalah sel T memori CD4+
yang dapat berdifusi menginfiltrasi jaringan atau pada 15-20% pasien
dapat membentuk pusat ektopik germinal tempat sel B matang
berproliferasi, berdiferensiasi, dan memproduksi antibodi. Sel B,
plasmablas, dan sel-sel plasma juga hadir untuk memproduksi RF atau
ACPAs. Sel dendritik, makrofag, dan sel mast juga berkontribusi pada
sublayer sonovial tersebut.
2.3.6.2 Jaringan sendi dan kerusakan sendi
Pembengkakan pada sendi merupakan cerminan dari inflamasi
membran sinovial oleh adanya aktivasi imun dan dikarakterisasi adanya
infiltrasi leukosit pada kompartemen sendi. Komposisi seluler sinovitis
pada RA yaitu terdiri dari sel-sel imun bawaan (monosit, sel dendritik,
sel mast, dan sel limfoid) dan sel-sel imun adaptif (sel Th1, Th17, sel B,
plasmablas, dan sel plasma). Sinovial fibroblas merupakan agen
inflamasi agresif, regulator matriks, dan fenotip invasif bersamaan
dengan kondrosit yang terkatabolisme dan osteoklastogenesis akan
mempromosi destruksi artikuler (Smolen et al., 2016).

27
 Gambar 13. Patogenesis RA (Smolen et al., 2016)
Fluks inflamasi pada kompartemen sinovial diregulasi oleh jaringan
kompleks sitokin dan kemokin (Gambar 13). Sitokin dan kemokin
menginduksi respon inflamasi dengan mengaktivasi sel endotel dan
menarik sel-sel imun terakumulasi pada kompartemen. ACPAs yang
telah menginfiltrasi akan dikenali oleh antigene presenting cell (APC)
dan terjadi inisiasi respon imun. APC berikatan dengan sel T menjadi
aktif. Sel T juga membantu ko-stimulasi sel B. Makrofag menghasilkan
sitokin-sitokin (TNF, IL-6, IL-1) dan bereaksi dengan IL-17, IL-12, IL-
23 yang disekresi oleh sel T CD4+ untuk mempromosi inflamasi.
Makrofag juga berkontribusi pada pelapasan MMP melalui fibroblas
sinovial. Fibroblas sinovial yang teraktivasi oleh TNF, IL-6, IL-1
bersamaan dengan sel T dan sel B aktif, monosit, dan makrofag memicu
generasi osteoklas melalui receptor activator of nuclear factor kB ligand
(RANKL). RANKL tersebut terekspresi pada sel T, sel B, dan fibroblas
dengan reseptor RANKL pada makrofag, sel dendritik, dan pre-

28
 osteoklas. Sitokin-sitokin yang ada pada kompartemen meningkatkan
permeabilitas vaskuler dan molekul adhesi sehingga memicu timbulnya
angiogenesis. Adanya angiogenesis akan membantu sel-sel imun
bermigrasi dari satu sendi ke sendi lainnya (Smolen et al., 2016).
Kerusakan kartilago diinduksi oleh efek katabolik kondrosit setelah
terstimulasi oleh sitokin. Matriks kartilago didegradasi oleh MMP dan
enzim lainnya. Sitokin-sitokin mengikat reseptornya untuk memicu
berbagai sinyal transduksi intraseluler yang akan memperantarai
aktivasi gen inflamasi dan terjadinya kerusakan pada sendi (Smolen et
al., 2016).
2.3.6.3 Proses sinyaling

Gambar 14. Proses Sinyaling (Smolen et al., 2016)

Proses transduksi sinyal dapat terjadi dari beberapa jalur seperti
janus kinase (JAK), NF-kB, fosfatidil inositol-3 kinase (PI3K), spleen
tyrosine kinase (Syk) dan bruton tyrosine kinase (Btk), serta mitogen
activated protein kinase (MAPK). Jalur sinyaling intraseluler ini
mempengaruhi progresi penyakit dan JAK merupakan molekul yang
sukses menjadi target terapi pada RA (Hernández-Flórez & Valor,
2016).
2.3.6.3.1 Jalur MAPK
Ada 3 subfamili besar MAPK yaitu p38, extracellular signal-
regulated kinase (ERK), dan c-Jun N-terminal kinase (JNK). P38 dan
JNK diaktivasi oleh beberapa stimulus seperti faktor pertumbuhan,

29
 sitokin pro-inflamasi, stres pada sel dendritik, neutrofil, makrofag, sel
T, dan sel B. Saat ada rangsangan seperti IL-10 (khusunya merespon
p38), makrofag, sel T, sel B, dan agen inflamasi lainnya maka enzim-
enzim ini akan teraktivasi dan memberikan respon inflamasi dan
kerusakan jaringan pada penyakit autoimun. P38 merupakan protein
kunci yang meregulasi respon pro-inflamasi dan dapat menjadi salah
satu target terapi (Hernández-Flórez & Valor, 2016).
2.3.6.3.2 Jalur Syk-Btk
Kelompok Syk terdiri dari 2 anggota utama yaitu zeta-chain-
associated protein kinase 70 (ZAP70) dan spleen tyrosine kinase (Syk).
Ekspresi ZAP70 terbatas pada sel T dan sel NK sedangkan ekspresi Syk
yaitu pada sel mast dan sinoviosit. Pada RA, Syk teraktivasi pada
sinoviosit melalui sitokin pro-inflamasi seperi TNF dan IL-1 yang juga
menginduksi aktivasi JNK, IL-6, dan peningkatan ekspresi MMP.
Aktivasi Syk juga menginduksi sintesis IL-12 dan IL-13 (Hernández-
Flórez & Valor, 2016).
Kelompok Btk terdiri dari 4 anggota yaitu Btk/PI3K, IL-2 inducible
T-cell kinase/epithelial-to-mesenchymal transition/tyrosine-protein
kinase (Itk/Emt/Tsk), bone marrow tyrosine kinase gene in chromosome
X/epithelial tyrosine kinase (Bmx/Etk), dan Tyrosine protein kinase
cytosolic enzyme (Tec). Ekspresi Btk yaitu pada sel-sel limfosit. Sitokin
IL-6 dapat menginduksi fosforilasi Syk kemudian diikuti Btk yang akan
menginduksi sinyal angiogenesis, APC, dan produksi sitokin
(Hernández-Flórez & Valor, 2016).
2.3.6.3.3 Jalur PI3K
PI3K diaktivasi oleh Syk-Btk. PI3K menggenerasi second
messenger yang akan berikatan dengan Btk dan menginduksi fosforilasi
Syk. Aktivasi jalur ini berperan dalam migrasi leukosit, degranulasi sel
mas, dan pemasukan Ca2+ ke dalam sel (Hernández-Flórez & Valor,
2016).

30
2.3.6.3.4 Jalur NF-kB
Aktivasi faktor transkripsi NF-kB diinduksi oleh fosforilasi Syk-
Btk. NF-kB merupakan protein kompleks penting yang menginduksi
faktor transkripsi dan meregulasi aktivasi, diferensiasi, dan maturasi
limfosit B. Sinyaling NF-kB berkaitan dengan ekspresi sitokin IL-1 dan
TNF yang berperan dalam respon inflamasi. Aktivasi NF-kB
menyebabkan ketidakseimbangan molekul pro-inflamasi dan anti-
inflamasi pada sendi dengan arthritis (Hernández-Flórez & Valor,
2016).
2.3.6.3.5 Jalur JAK-STAT

Gambar 15. Jalur MAPK, Syk-Btk, JAK-STAT (Hernández-Flórez & Valor, 2016)

JAK terdiri dari 4 tipe yaitu JAK-1, JAK-2, JAK-3, dan TYK-2.
Semua JAK terekspresi pada sel kecuali JAK-3 yaitu pada sel
hematopoietik. JAK-1 diaktivasi oleh sitokin yang mengikat reseptor
dengan rantai γ dan glikoprotein 130 (gp130) transmembran. JAK-2
oleh gp130, IL-3, dan INF-γ. JAK-3 oleh reseptor dengan rantai γ.
TYK-2 distimulasi oleh IL-12. Fosforilasi JAK akan menginduksi
faktor transkripsi dan mengaktifkan signal transducer and activators of

31
 transcription (STAT). Sinyaling JAK-2/TYK-2 oleh IL-12 dan IL-23
mempromosi autoimunitas pada RA (Hernández-Flórez & Valor, 2016).

2.3.7 Diagnosis Rheumatoid Arthritis

Tabel 3. Diagnosis Rheumatoid Arthritis

The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification
criteria for rheumatoid arthritis

Target population (Who should be tested?): Patients who 1) have at least 1 joint with definite clinical
synovitis (swelling)* 2) with the synovitis not better explained by another disease†
Classification criteria for RA (score-based algorithm: add score of categories A–D;
a score of 6/10 is needed for classification of a patient as having definite RA

A. Joint involvement§ Score

1 large joint¶ 0

2-10 large joints 1

1-3 small joints (with or without involvement of large joints)# 2

4-10 small joints (with or without involvement of large joints) 3

>10 joints (at least 1 small joint)** 5

B. Serology (at least 1 test result is needed for classification)††

Negative RF and negative ACPA 0

Low-positive RF or low-positive ACPA 2

High-positive RF or high-positive ACPA 3

C. Acute-phase reactants (at least 1 test result is needed for classification)‡‡

Normal CRP and normal ESR 0

Abnormal CRP or abnormal ESR 1

D. Duration of symptoms§§

<6 weeks 0

≥6 weeks 1
Keterangan:
* Kriteria ini ditujukan untuk klasifikasi pasien yang baru datang. Selain itu, pasien dengan
penyakit erosif khas artritis reumatoid (RA) dengan riwayat yang kompatibel dengan
pemenuhan kriteria 2010 sebelumnya harus diklasifikasikan memiliki RA. † Diagnosis
banding bervariasi di antara pasien dengan presentasi yang berbeda, tetapi dapat mencakup
kondisi seperti lupus erythematosus sistemik, radang sendi psoriatik, dan gout. ‡ Meskipun
pasien dengan skor <6/10 tidak dapat diklasifikasikan memiliki RA, status mereka dapat

32
dinilai kembali dan kriteria mungkin dipenuhi secara kumulatif dari waktu ke waktu. §
Keterlibatan sendi mengacu pada sendi yang bengkak atau rapuh pada pemeriksaan, yang
dapat dikonfirmasi dengan bukti pencitraan sinovitis. Sendi interphalangeal distal, sendi
carpometacarpal pertama, dan sendi metatarsophalangeal pertama dikeluarkan dari
penilaian. Kategori distribusi sendi diklasifikasikan menurut lokasi dan jumlah sendi yang
terlibat. ¶ “Large joints” : bahu, siku, pinggul, lutut, dan pergelangan kaki. # “Small
joints”: sendi metacarpophalangeal, sendi proximal interphalangeal, sendi
metatarsophalangeal 2-5, sendi interphalangeal ibu jari, dan pergelangan tangan. ** Pada
kategoi ini, minimal 1 sendi yang terlibat harus berupa sendi kecil; sendi lain dapat
mencakup kombinasi dari sendi besar dan sendi kecil lainnya yang tidak spesifik
disebutkan disini (contoh: temporomandibular, acromioclavicular, sternoclavicular, dan
lain-lain). ‡‡ Normal / abnormal ditentukan oleh standar laboratorium setempat. CRP C-
reactive protein; ESR erythrocyte sedimentation rate. §§ Durasi gejala mengacu pada
laporan diri pasien tentang durasi tanda atau gejala sinovitis (mis., nyeri, pembengkakan,
nyeri tekan) sendi yang secara klinis terlibat pada saat penilaian, terlepas dari status
perawatan (Aletaha et al., 2010).

2.4Treatment Rheumatoid Arthritis

Saat ini target terapi utama untuk rheumatoid arthritis adalah pengurangan
gejala klinis, dengan aktivitas penyakit rendah (low disease activity/LDA) sebagai
alternatif pengobatan terbaik. Hal ini berguna untuk mencegah terjadinya
kerusakan dan proses penyakit yang semakin parah. Pemberian terapi seharusnya
menunjukkan perbaikan gejala setelah 3 bulan dan tercapainya target pengobatan
setelah 6 bulan terapi. Jika target tersebut tidak tercapai maka perlu modifikasi
terapi.

33
 Gambar 16. Manajemen terapi rheumatoid arthritis
(European League Against Rheumatism, EULAR, Smolen et al, 2019)

Fokus utama rekomendasi EULAR adalah terapi farmakologis dengan

DMARDs. Konsep dari DMARDs sendiri terdiri dari kombinasi perbaikan tanda
dan gejala; peningkatan atau normalisasi fungsi fisik, kualitas hidup dan kapasitas
sosial; dan secara spesifik menghambat perkembangan kerusakan struktral pada
tulang rawan dan tulang sendi. Hal spesifik tersebut yang membedakan DMARDs
dari obat simptomatik biasa seperti obat antirematik non-steroid.
Pada fase I saat seseorang baru terdiagnosa klinis menderita rheumatoid
arthritis (RA) terapi pertama adalah DMARDs dengan pilihan pertama

34
methotrexate. Jika ada kontraindikasi dengan methotrexat maka pilihannya adalah
leflunomide atau sulfasalazine. Ketiga obat ini bisa dikombinasi dengan
glukokortikoid jangka pendek. Jika terapi ini memberikan efek perbaikan minimal
50% dalam 3 bulan atau sudah mencapai target pengobatan setelah 6 bulan maka
dapat dilanjutkan dan bisa diturunkan dosisnya. Namun jika tidak ada perubahan
maka terapi harus diubah ke fase II. Pada pasien yang tidak ada faktor penyulit bisa
dengan mengubah atau menambah conventional synthetic DMARD dan
glukokortikoid. Tetapi jika ada faktor penyulit (kerusakan sendi, kadar RF/ACPA
yang tinggi) maka digunakan biological DMARDs atau JAK-inhibitor. Terapi ini
dievaluasi kembali setelah 3 bulan dan 6 bulan. Jika ada perubahan maka dapat
terapi dapat dilanjukan dan dapat melakukan modifikasi penurunan dosis atau
peningkatan interval pemberian obat.jika tidak ada perubahan maka terapi diubah
ke fase III. Pada fase ini akan dilakukan perubahan bDMARDs atau JAK-inhibitor
yang sama atau beda kelasnya. Efek terapinya dievaluasi kembali setelah 3 dan 6
bulan. Jika berhasil dapat dilanjutkan dan dapat diturunkan dosisnya. Jika tidak
berhasil maka dilakukan perubahan agen terapi bDMARDs atau JAK-inhibitor lagi.
Tabel 4. Kelompok Obat untuk terapi rheumatoid arthritis (Smolen et al, 2018)
Kelompok Mekanisme Contoh
Conventional Target tidak diketahui Methotrexate
synthetic Sulfasalazine
DMARDs Target diketahui Leflunomide
Biological TNF Adalimumab
DMARDs Certolizumab
Etanercept
Golimumab
Infliximab
IL-6 receptor Tocilizumab
Serilumab
IL-6a Clazakizumab
Olokizumab
Sirukumab
CD80 dan CD 86 (terlibat dalam co- Abatacept
stimulasi sel T)
CD20 (diekspresikan oleh sel B) Rituksimab
Targeted Janus kinase 1 (JAK1) dan JAK2 Baricitinib
synthetic JAK1, JAK2, dan JAK3 Tofacitinib
DMARDs
Glukokortikoid Prednisone
methylprednisolon

35
2.4.1 Golongan DMARD konvensional
a. Methotrexate (MTX)
Methotrexate memiliki rumus kimia C20H22N8O5 dengan struktur seperti
pada gambar.

Gambar 17. struktur kimia methotrexate

Secara farmakokinetik, bioavailabilitas MTX pada pemberian oral

sekitar 64-90% dengan Tmax 1-2 jam. Pada orang dewasa, waktu paruh
MTX dosis rendah 3-10 jam sedangkan untuk MTX dosis tinggi sekitar 8-
15 jam. Volume distribusi MTX pada steady state sekitar 1L/kg. MTX
terikat di plasma protein sebanyak 46,5-54%. MTX dimetabolisme di hati
dan jaringan oleh enzim folypolyglutamate synthase menjadi MTX
polyglutamate. Sebagian kecil MTX juga diubah menjadi 7-
hidroksimethotrexat. Sebanyak 80% MTX dieksresikan sebagai obat utuh
dan 3% sebagai metabolit 7-hidroksimethotrexat. Rute eksresi utama MTX
melalui urin dan sebagian kecil di feses. (Katzung, 2018).
Methotrexate digunakan sebagai lini pertama pengobatan RA. Dosis
optimal methotrexate untuk RA 25-30 mg/minggu (sekitar 0,3 mg/kg)
dengan pemberian oral atau subkutan. Namun di Asia (Jepang) maksimum
dosisnya 16mg. Perbedaan dosis ini mungkin disebabkan karena perbedaan
rata-rata berat badan dan faktor farmakogenetik. Dosis awal dimulai 10mg
kemudian meningkat sampai 25mg dalam 4-8 minggu. Indeks terapi MTX
sempit sehingga perlu perhitungan dosis yang tepat. MTX memiliki durasi
aksi yang panjang dan umumnya diberikan pada pasien seminggu sekali.
(Katzung, 2018).

36
 MTX dikontraindikasikan untuk wanita hamil dan menyusui serta
gangguan fungsi ginjal. Efek samping yang ditimbulkan pada penggunaan
MTX antara lain stomatitis, alopesia, reaksi hematologi (leukopenia,
trombositopenia, anemia) dan gastrointestinal (mual, muntah, dan
pendarahan gastrointestinal). Efek samping yang biasa ditemui pada
pemakaian MTX dosis tinggi adalah malignansi (Katzung, 2018)
Interaksi obat yang umum terjadi antara lain dengan asam folat.
MTX akan menurunkan kadar asam folat karena mekanismenya sebagai
analog asam folat yang bersaing untuk menduduki reseptor folat. Suplemen
folat penting diberikan saat terapi methotrexate. Dosis asam folat yang
disarankan 10mg/minggu atau 1mg/hari (Brown, 2018).

Gambar 18. Mekanisme aksi methotrexate (Brown, 2016)

MTX menghambat enzim yang bertanggung jawab untuk sintesis

nukleotida yang mencegah pembelahan sel yang mengarah pada
antiinflamasi. MTX dimetabolisme menjadi MTX poliglutamat yang

37
 merupakan inhibitor 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide
transformylase (ATIC). Penghambatan ATIC menyebabkan akumulasi 5-
aminoimidazole-4-carboxilamid ribonucleotide (AICAR). Akumulasi
AICAR akan menghambat kerja enzim AMP deaminase (AMPDA) dan
adenosin deaminase (ADA) yang berakibat eningkatnya kadar AMP dan
adenosin intraselular. Akumulasi AICAR juga berefek meningkatnya kerja
enzim ecto-5-nukleotidase yang mengubah AMP menjadi adenosin
ekstraselular. Akumulasi adenosin kemudian merangsang reseptor adenosin
yang bekerja pada aksi antiinflamasi. (Katzung, 2018; Brown, 2016).
Adenosin bertindak sebagai paracrine signalling agent melalui 4
reseptor purinergic G-protein-coupled : adenosin reseptor A1 (ADORA1),
ADORA2A, ADORA2B, ADORA 3. Keempat subtype reseptor adenosin
ini diekspresikan oleh sel synovial dalam RA. Pada RA, reseptor adenosin
diekspresikan berlebih pada sel imun, mungkin karena tingginya kadar
TNF. ADORA3 adalah reseptor adenosin yang paling banyak dieskpresikan
pada RA.. Pemberian sinyal melalui ADORA3 menurunkan produksi TNF
dan nuclear factor k-light-chain-enhancer (NF-κB) yang diaktivasi oleh sel
B. Penurunan produksi TNF menandakan bekerjanya proses antiinflamasi.
(Brown, 2016).

b. Leflunomide
Leflunomide termasuk senyawa pyrimidine sintesis inhibitor dengan
rumus kimia C12H9F3N2O2 dan struktur kimia sebagai berikut

Gambar 19. Struktur kimia leflunomide dan metabolit aktifnya (A77 1726)(Kale, 2004)
Leflunomide diindikasikan untuk mengatasi RA jika ada
kontraindikasi pada penggunaan MTX di awal terapi. Leflunomide
diabsorpsi dengan baik oleh tubuh (80%) dan Cmax tercapai setelah 6-12

38
jam setelah pemberian. Volume distribusi obat ini 0,13L/kg dan ikatan
protein sebesar >99,3%. Waktu paruh obat ini selama 19 hari. Leflunomide
dimetabolisme di hati dan diubah menjadi bentuk aktifnya yaitu A77-1726.
Metabolit aktifnya dieliminasi oleh metabolisme lebih lanjut dan diekskresi
oleh ginjal. Ekskresi leflunomide melalui tinja (48%) dan urin (43%)
(Katzung, 2018).
Dosis leflunomide untuk terapi RA adalah 20mg/hari. Efek samping
yang ditimbulkan obat ini adalah diare (25%), ISPA, ruam, mual,
peningkatan enzim hati, sakit kepala, hipertensi, dan penurunan berat
badan. Leflunomide dikontraindikasikan untuk wanita hamil, penderita
gangguan fungsi hati, dan adanya infeksi serius serta hipersensitifitas.
Penggunaan leflunomide bersama dengan imunomodulator lain harus
dihindari karena berpotensi menambah efek imunosupresi. Pemberian
vaksin hidup juga sebaiknya dihindari karena berpotensi infeksi parah
karena sifat imunosupresi dari pengobatan. (Katzung, 2018).

Gambar 20. Mekanisme aksi leflunomide (Pellattiero & Luca, 2018)

39
 Gambar 21. Cell cycle modulation (Breedveld & Dayer, 2000).

Leflunomide adalah imunomodulator yang bekerja dengan

menghambat enzim mitokondria yaitu dihydroorotate dehydrogenase
(DHODH). DHODH berperan penting dalam sintesis de novo. Sel limfosit
tidak bisa berproliferasi ketika jalur de novo dihambat. Kumpulan
nukleotida pirimidin didalam sel limfosit harus diperluas sekitar 8x lipat.
A77-1726 mencegah perluasan limfosit yang teraktivasi dengan
mengganggu perkembangan siklus sel mereka pada sintesis de novo uridin
monofosfat (rUMP) yang diperlukan untuk sintesis DNA dan RNA.
Penghambatan ini diperantarai oleh metabolit aktifnya yaitu A77-1726,
yang mencegah sel masuk fase replikasi DNA (fase S) melalui
penghambatan sintesis ribonukleotida dan stimulasi sel di fase G1 proses
prolifrerasi (gambar 21). Sintesis pirimidin yang berkurang akhirnya
menghambat proliferasi sel-T. Hal menyebabkan penghambatan ekspresi
gen NF-κB yang dibutuhkan untuk aktivasi gen sitokin inflamasi (TNF-α
dan IL-1β). (Pellattiero & Luca, 2018; Kale, 2004; Breedveld & Dayer, 2000).

c. Sulfasalazine

40
 Sulfasalazine digunakan sebagai terapi lini kedua RA. Sulfasalazine
adalah kombinasi sulfonamid (sulfapiridin) dan mesalazin (5-ASA).
Aktivitas antiradang ini umumnya dianggap terletak pada produk
pemecahan metaboliknya yaitu asam-5-aminosalisilat (5-ASA) yang
dilepaskan di usus besar. Obat dengan rumus kimia C18H14N4O5S ini
memiliki struktur seperti pada gambar

Gambar 22. Struktur sulfasalazine & metabolitnya (Rains, 1995)

Pemberian sulfasalazine oral hanya diabsorpsi 10-20%. Sulfapiridin

diabsorpsi lebih baik daripada 5-ASA. Sebagian sulfasalazine dieksresi utuh
di urin sedangkan sulfapiridin dieksresi setelah mengalami hidoksilasi dan
asetilasi di hati. Volume distribusi dari sulfasalazine 7,5±1,6 L. jam. Waktu
paruh sulfasalazine 6-17 jam. (Katzung, 2018).
Pada pengobatan RA menggunakan sulfasalazine tablet rilis tertunda
dengan dosis awal 0,5 – 1g/hari. Dosis pemeliharaan 2g/hari dalam 2 dosis
terbagi secara merata, dapat ditingkatkan hingga 3g/hari jika respon klinis
tidak tercapai setelah 3 bulan terapi. Kontraindikasi pada pengobatan ini
adalah pasien yang hipersensitivit pada sulfasalazine dan metabolitnya serta
salisilat, penderita gangguan intestinal atau gangguan saluran kemih. Efek
samping yang sering terjadi yaitu mual, muntah, sakit kepala, dan rash.
Penggunaan sulfasalzin dengan NSAID meningkatkan resiko pendarahan
gastrointestinal. (Katzung, 2018).

41
 Gambar 23. Mekanisme aksi sulfasalazine (Thornton, 2018)
Sulfasalazin dipecah oleh enzim bakteri usus menjadi metabolitnya,
yaituu 5-ASA dan sulfapiridin. Efek antiinflamasi obat ini kemungkinan
pada metabolit aktifnya. Sulfapiridin menurunkan produksi IL-8 sinovial. 5-
ASA menurunkan produksi IL-2 dan TNF-α. Penghambatan IL-2 tersebut
menyebabkan penghambatan proliferasi sel-T. TNF-α dan sel-T merupakan
agen proinflamasi. Jika keduanya dihambat maka tidak terjadi inflamasi
pada RA. (Rains, 1995; Thornton, 2018; Katzung, 2018)

2.4.2 Golongan glukokortikoid

Glukokortikoid digunakan pada 60-70% pasien RA. Efeknya cepat dan mampu
menghambat munculnya erosi tulang yang baru. Kortikosteroid mungkin diberikan
untuk manifestasi ekstra articular serius tertentu dari RA seperti pericarditis.
Prednisone yang diperlukan untuk terapi jangka panjang, dosisnya tidak boleh
melebihi 7,5mg setiap hari dan perlu dilakukan penurunan dosis. Beberapa gejala
RA terutama kekakuan di pagi hari dan nyeri sendi, mengikuti irama sinkardian,
mungkin karena peningkatan dalam sitokin proinflamasi di pagi hari. Penelitian
terbaru menggunakan prednisone lepas tertunda untuk terapi RA tersebut. Tablet
ini terdiri dari dari lapisan luar yang tidak aktif dan lapisan inti yang mengandung
obat aktif. Lapisan luar larut setelah 4-6 jam yang selanjutnya melepaskan
prednisone. Mengkonsumsi obat ini pada pukul 9-10 malam menghasilkan

42
pelepasan prednisone dosis kecil pada pukul 2-4 pagi, menurunkan sinkardian
sitokin inflamasi (Katzung, 2018).
Penggunaan kortikosteroid jangka panjang mengarah pada resiko serius dan
berefek toksik. Efek yang umum terjadi adalah cushing’s syndrome, peptic
ulcers. Pasien yang menerima glukokortikoid harus dimonitor perkembangan
hiperglikemia, glikosuria, edema, hipertensi, atau hipokalemia. Glukokortikoid
dikontraindikasikan untuk pasien dengan riwayat peptic ulcer, penyakit jantung
atau hipertensi dengan gagal jantung, serta penyakit infeksi. (Katzung, 2018).

Gambar 24. mekanisme kerja glukokortikoid pada rheumatoid arthritis (Hardy, 2018)
Glukokortikoid oral seperti prednisone dan metilprednisolon dapat
dikombinasi dengan cDMARD untuk mengontrol gejala penyakit RA.
Glukokortikoid dapat beraksi pada sel stomal maupun hematopoetik.
Glukokortikoid memberi sinyal antiinflamasi melalui penghambatan pada
fibroblast synovial, kondrosit, osteoblast, makrofag, sel T, dan neutrofil.
Glukokortikoid lisis dan menginduksi redistribusi limfosit. Hal ini
menyebabkan penurunan jumlah limfosit secara cepat dan bersifat sementara di
pembuluh darah perifer. Glukokortikoid mengurangi aktivasi NF-κB, yang
berefek meningkatkan apoptosis dari sel teraktivasi. Aktivasi NF-κB yang
terhambat akhirnya berpengaruh pada downregulasi sitokin penting pro-
inflamasi seperti Il-1β, IL-6, TNF-α. (Hardy, 2018).

43
2.4.3 Golongan DMARD biologis (bDMARD)
Agen bDMARD diberikan pada fase ke 2 pengobatan RA saat cDMARD
dan glukokortikoid tidak cukup memberikan efek terapi. Ada beberapa
mekanisme aksi dari kelompok ini berdasarkan target aksinya :

Gambar 25 Mekanisme aksi bDMARD (Smolen, 2018)

a. Inhibitor TNF
Pada pasien RA terjadi peningkatan kadar TNF-α di persendiaannya.
TNF-α dominan diproduksi oleh makrofag dan CD4 limfosit T1. TNF-α
adalah kunci respon inflamasi yang biasa muncul pada RA. TNF yang
dihasilkan oleh makrofag akan dihambat aktivitasnya sehingga proses
sinyaling inflamasi terganggu Ada 5 senyawa inhibitor TNF yang

44
digunakan yaitu infliximab (secara i.v), adalimumab, certolizumab,
etanercept dan golimumab (keempatnya secara subkutan).

Gambar 26. Struktur TNF-α antagonis pada RA (Katzung, 2018)

Adalimumab merupakan rekombinan antibody monoclonal IgG1

manusia. Senyawa ini membentuk kompleks dengan TNF- α terlarut dan
mencegah interaksinya dengan p55 dan p75 reseptor sel permukaan.
Hasilnya adalah downregulasi makrofag dan fungsi sel T. Adalimumab
memiliki waktu paruh 10-20 hari. Dosis lazim adalimumab untuk RA
adalah 40mg setiap minggu. (Katzung, 2018; Thornton, 2018)
Infliximab merupakan antibody monoclonal yang mengikat dengan
afinitas kuat untuk TNF- α dan mencegah sitokin berikatan dengan reseptor.
Mekanismenya sama dengan adalimumab. Infliximab diberikan secara infus
intravena dengan induksi pada minggu ke 0, 2, dan 6 dan pemeliharaan
setiap 8 minggu. Dosis yang diberikan 3-10mg/kg dan dosis lazimnya 3-

45
 5mg/kg setiap 8 minggu. Waktu paruhnya 9-12 hari tanpa akumulasi setelah
dosis ulangan. (Katzung, 2018; Thornton, 2018)
Etanercept bukan antobodi monoclonal tetapi mekanismenya
berhubungan dengan infliximab karena juga menarget TNF- α. Etanercept
terdiri dari reseptor TNF- α manusia dan bagian FC dari IgG manusia.
Etanercept mengikat molekul TNF - α mencegahnya berinteraksi dengan
reseptornya dan menghambat limftoksin α. Etanercept diberikan 25mg dua
kali seminggu (50mg seminggu). Obat ini lambat diabsorpsi dengan
konsentrasi puncak 72 jam setelah pemberian. Waktu paruh eliminasinya
4,5 hari. (Katzung, 2018; Thornton, 2018)
Golimumab adalah human monoclonal antibody dengan afinitas
tinggi untuk TNF- α terlarut dan terikat membrane. Golimumab efektif
menetralisir efek inflamasi yang diproduksi TNF- α. Waktu paruh
golimumab sekitar 14 hari. Dosis yang direkomendasikan untuk golimumab
adalah 50mg setiap 4 minggu. (Katzung, 2018; Thornton, 2018)
Certolizumab adalah rekombinan antibody manusia fragmen Fab
terkonjugasi pada PEG dengan spesifisitas untuk TNF- α. Certolizumab
menetralkan TNF- α yang terlarut dan terikat membrane secara dose-
dependent. Obat ini memiliki waktu paruh 14 hari. Dosis inisiasi untuk RA
adalah 400 mg, minggu ke 2 dan ke 4, diikuti 200mg setiap minggu lainnya,
atau 400mg setiap 4 minggu. (Katzung, 2018; Thornton, 2018)
Secara umum inhibitor TNF- α memiliki beberapa efek samping,
seperti peningkatan resiko infeksi bakteri dan infeksi yang tergantung
makrofag (tuberculosis, jamur). (Katzung, 2018)

b. Inhibitor CD20
Rituximab adalah antibodi monoclonal IgG1 yang langsung
mentarget CD20 sel B. Rituximab mendeplesi sel B di perifer, synovium,
jaringan limfoid, dan sumsum tulang. Rituximab diberikan dalam dua infus
intravena 1000mg yang dibagi dalam dua minggu. Terapi ini dapat diulang
setiap 6-9 bulan sesuai kebutuhan. Pemberian pretreatment dengan
parasetamol, antihistamin, dan glukokortikoid inftravena (100 mg

46
 metilprednisolon) 30 menit sebelum pemberian rituksimab menurunkan
kejadian dan keparahan reaksi infus rituksimab. Efek samping yang
ditimbulkan adalah rash sekitar 30% pada pemberian infus rituksimab
pertama dan 10% pada infus kedua. (Katzung, 2018)
Rituximab menginduksi apoptosis pada sel limfoma sel B yang
menyebabkan menurunkan presentasi antigen ke limfosit T. Tidak adanya
limfosit B juga yang berakibat sel plasma tidak terbentuk. Ketidakhadiran
dua komponen tersebut akan menghambat proses autoimun dan sekresi
sitokin proinflamasi. (Katzung, 2018; Thornton, 2018)

c. Inhibitor CD80 dan CD86

Abatacept adalah gabungan protein yang terbentuk dari domain
ekstraselular CTLA4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen-4) dengan bagian Fc
IgG1 manusia. Dosis yang direkomendasikan untuk terapi pasien RA
dewasa adalah tiga “induks” infus intravena (hari ke 0, minggu ke 2, dan
minggu ke 4), diikuti infus bulanan. Dosis abatacept berdasarkan berat
badan; pasien dengan BB <60 kg mendapat 500 mg, 60-100 kg diberi dosis
750mg, dan >100kg mendapat 1000mg. (Katzung, 2018)
Bioavailabilitas obat ini 78,6% dengan volume distribusiny
0,07L/kgBB. Klirensi abatacept 0,22 l/jam/kg dengan waktu paruh 13 hari.
Efek samping yang kadang terjadi pada penggunaan abatacept adalah
hipertensi, nyeri abdomen, selulitis, sakit punggung, sakit kepala, pusing,
PPOK, dan gangguan infeksi serius. Abatacept sebaiknya tidak digunakan
bersamaan dengan obat-obatan penekan sistem imun karena akan
berinteraksi meningkatkan resiko infeksi. (Katzung, 2018)
Obat ini merupakan co-stimulasi modulasi biologi yang
menghambat aktivasi sel T. Normalnya CTLA4 pada membrane sel T
mengikat CD80 dan CD86 pada antigen untuk memberikan sinyal ko-
stimulasi yang diperlukan untuk aktivasi sel T Ketika mengenali kompleks
antigen MHC kelas II. Abatacept bersaing dengan CTLA4 pada sel T untuk
mengikat CD80 atau CD86 sehingga mencegah co-stimulasi sel T. Hal ini

47
 menyebabkan penghambatan proliferasi sel T dan produksi sitokin
inflamasi. (Katzung, 2018; Thornton, 2018)

d. Inhibitor reseptor IL-6

Tocilizumab antibody monoclonal yang mengikat reseptor IL-6 dan
menghambat sinyal intraselular. IL-6 adalah sitokin proinflamasi yang
penting pada respon imun dan paling banyak ditemukan dalam synovium
pasien RA.
Tocilizumab dapat sebagai monoterapi atau dikombinasi dengan
DMARD nonbiologi. Di Amerika rekomendasi dosisnya dimulai dari
4mg/kg secara intravena setiap 4 minggu diikuti 8 mg/kg (tidak melebihi
800mg/infus) tergantung respon klinik. Sedangkan di Eropa dosis
tolicizumab dimulai dari 8mh/kg sampai 800 mg. Waktu paruh tolicizumab
tergatung dosis, rata-rata 11 hari untuk 4mg/kg dan 13 hari untuk 8mg/kg.
(Katzung, 2018)
Bioavailabilitas tocilizumab 80% dengan volume distribusi 6,4L.
Klirens obat ini 12,5 mL/jam dengan waktu paruh sampai 13 hari (pada
penggunaan multiple dosis 8mg/kg iv). Efek samping yang biasa terjadi
adalah gangguan ISPA, sakit kepala, hipertensi, dan peningkatan enzim
hati. Efek samping serius dari obat ini adalah tuberculosis, infeksi jamur
dan virus. Skrining tuberculosis sebaiknya dilakukan pada awal terapi
tolicizumab. Obat ini bisa berinteraksi dengan vaksin yang menyebabkan
pengurangan efektivitas vaksin tersebut. (Katzung, 2018)
Tocilizumab adalah penghambat reseptor IL-6 yang berikatan
dengan reseptor IL-6 yang larut dan terikat membran. IL-6 adalah sitokin
proinflamasi yang diproduksi oleh sel T,sel B, monosit, fibroblast, sel
synovial, dan sel endotel. Reseptor IL-6 berkaitan dengan gp130 yang
apabila aktif dapat menginisiasi sinyal transduksi melalui JAK/STAT
sehingga penghambatan pada reseptor ini menjadi penting untuk proses
antiinflamasi(Katzung, 2018; Thornton, 2018)

48
2.4.4 Golongan DMARD sintetik tertarget
Contoh dari golongan ini adalah tofacitinib yang merupakan molekul
sintetik kecil tertarget yang selektif menghambat seluruh keluarga Janus kinase.
Dosis yang direkomendasikan untuk terapi RA adalah 5mg dua kali sehari.
Tofacitinib memiliki waktu paruh 3 jam. Metabolisme obat ini sebagian besar
(70%) dihati, oleh karena itu dikontra indikasikan untuk pasien dengan
gangguan hati berat. Efek samping paling umum adalah ISPA dan infeksi
kandung kemih. Efek samping lainnya adalah meningkatkan resiko infeksi. Hal
ini yang menyebabkan tofacitinib tidak digunakan bersama dengan
imunosupresan kuat (missal azathioprine, siklosporin) atau bDMARD karena
dapat berinteraksi meningkatkan efek imunosupresannya. (Katzung, 2018)

Gambar 27. mekanisme aksi DMARD sintetik tertarget (Hodge, 2016)

Tofacitinib merupakan agen yang pertama kali diterima sebagai inhibitor
JAK. Obat ini mentarget molekul kecil dan bukan merupakan agen biologis
yang mentarget sitokin ekstraseluler. Tofacitinib bekerja secara intraseluler dan
memiliki permeabilitas pasif yang sangat tinggi untuk menembus intrasel
melalui difusi transeluler.
Penghambatan pada JAK akan mengganggu sinyal transduksi. Pada dosis
terapetik, tofacitinib memberikan efek utama dengan menghambat JAK3 dan

49
pada dosis lebih rendah menghambat JAK1, karenanya mengganggu jarul
pensinyalan JAK-STAT. Jalur ini berperan penting dalam pathogenesis
penyakit autoimun termasuk RA. Kompleks JAK3/JAK1 bertanggung jawab
untuk transduksi sinyal dari rantai reseptor γ umum (IL-2RG) untuk IL-2, IL-4,
IL-7, -9, 15, dan -21 yang selanjutnya mempengaruhi transkripsi beberapa gen
penting untuk diferensiasi, proliferasi, dan fungsi sel NK, sel T, dan sel limfosit
B. JAK1 (dan beberapa JAK lain) mengontrol sinyal transduksi dari IL-6 dan
interferon reseptor. Tofacitinib merupakan inhibitor kompetitif yang mengikat
adenosin trifosfat (ATD) pada catalytic cleft di domain protein JAK. Struktur
tofacitinib meniru ATP tanpa gugus trifosfat. Hasilnya, tofacitinib menghambat
fosforilasi dan aktivasi JAK yang selanjutnya juga menghambat fosforilasi
STAT. Oleh karena itu, translokasi STAT menuju ke nukleus untuk
mengaktivase gen transkripsi dapat dihambat sehingga tidak produksi sitokin
pro-inflamasi terganggu (Katzung, 2018; Hodge, 2016).

50
 BAB III
PENUTUP

3.1 Kesimpulan
a. Rheumatoid Arthritis (RA) merupakan inflamasi kronis yang
menyebabkan kerusakan pada sendi ditandai dengan degradasi tulang
rawan sehingga sendi melunak, pembengkakan pada sendi, sinovitis,
dan erosi tulang. RA merupakan penyakit autoimun dimana target dari
sistem imun disini adalah jaringan yang melapisi sendi sehingga
mengakibatkan adanya pembengkakan, peradangan, dan kerusakan
b. Patofisiologi rheumatoid arthritis terkait sinovium dan jaringan sendi
Ada dua perubahan patogenesis pada sinovium terkait RA (Smolen,
Aletaha, & McInnes, 2016):
- Perubahan pertama yaitu adanya pembengkakan layer utama
karena terjadi peningkatan dan aktivasi sitokin-sitokin dan
protease. MLS memproduksi berbagai jenis sitokin pro-
inflamasi seperti IL-1, IL-6, TNF dan lainnya.
- Perubahan kedua yaitu infiltrasi sel-sel imun adaptif ke dalam
sublayer sinovial. Hampir separuh sel-sel sublayer adalah sel T
memori CD4+ yang dapat berdifusi menginfiltrasi jaringan atau
pada 15-20% pasien dapat membentuk pusat ektopik germinal
tempat sel B matang berproliferasi, berdiferensiasi, dan
memproduksi antibodi. Jaringan sendi dan kerusakan sendi
Pembengkakan pada sendi merupakan cerminan dari inflamasi
membran sinovial oleh adanya aktivasi imun dan dikarakterisasi adanya
infiltrasi leukosit pada kompartemen sendi. (Smolen et al., 2016).
c. Terapi yang digunakan untuk rheumatoid arthtiris dengan
menggunakan algoritma terapi yaitu terdapat 3 fase terapi. Fokus utama
rekomendasi EULAR adalah terapi farmakologis dengan DMARDs.
Pada fase I saat seseorang baru terdiagnosa klinis menderita
rheumatoid arthritis (RA) terapi pertama adalah DMARDs dengan

51
 pilihan pertama methotrexate. Namun jika tidak ada perubahan maka
terapi harus diubah ke fase II. Pada pasien yang tidak ada faktor
penyulit bisa dengan mengubah atau menambah conventional synthetic
DMARD dan glukokortikoid. Tetapi jika ada faktor penyulit
(kerusakan sendi, kadar RF/ACPA yang tinggi) maka digunakan
biological DMARDs atau JAK-inhibitor. Terapi ini dievaluasi kembali
setelah 3 bulan dan 6 bulan. Jika ada perubahan ada perubahan maka
terapi diubah ke fase III. Pada fase ini akan dilakukan perubahan
bDMARDs atau JAK-inhibitor yang sama atau beda kelasnya. Efek
terapinya dievaluasi kembali setelah 3 dan 6 bulan..

3.2 Saran
a. Perlu adanya perkembangan terapi yang lebih singkat dalam terapi
rheumatoid arthritis
b. Perlu adanya uji diagnosa penyakit rheumatoid arthritis sejak dini
untuk menghindari kerusakan yang progresif

52
 DAFTAR PUSTAKA

Aletaha, D., Neogi, T., Silman, A. J., Funovits, J., Felson, D. T., Bingham, C. O.,
… Hawker, G. (2010). Arthritis & Rheumatism. 62(9), 2569–2581.
https://doi.org/10.1002/art.27584

Aspiani, R. Y. (2014). Buku Ajar Asuhan Keperawatan Gerontik. Jakarta: CV.

Trans Info Media

Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI.

(2013). Riset Kesehatan Dasar. Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan
Kesehatan Kementerian Kesehatan RI.

Badan Pusat Statistika. (2014). Statistik penduduk lanjut usia. Statistik Penduduk
Lanjut Usia. Jakarta: Badan Pusat Statistik.
https://doi.org/10.1017/CBO9781107415324.004

Breedveld FC, Dayer J. Leflunomide: mode of action in the treatment of

rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2000;59:841-849.

Brown, Philip & Pratt, Arthur & Isaacs, John. (2016). Mechanism of action of
methotrexate in rheumatoid arthritis, and the search for biomarkers. Nature
Reviews Rheumatology. 12. 10.1038/nrrheum.2016.175.

Brunner, & Suddarth. (2002). Buku Ajar Keperawatan Medikal Bedah. (M. Ester,
Ed.). Jakarta: EGC.

Buckley, C. D. (2019). Macrophages form a protective cellular barrier in joints.

Nature News and Views, 572, 590-592. https://doi.org/10.1038/d41586-019-
02340-x.

Da Mota LMH et al (2013). Guidelines for the diagnosis of rheumatoid arthritis. J

Rheumatol 53(2): 141–157.
Deane, K. D., & Holers, V. M. (2019). The Natural History of Rheumatoid
Arthritis. Clinical Therapeutics, 41(7), 1256-1269.
https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2019.04.028.

Erickson, A. R., Cannella, A. C., & Mikuls, T. R. (n.d.). Clinical Features of

Rheumatoid Arthritis. In Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology,
2-Volume Set (Tenth Edition). https://doi.org/10.1016/B978-0-323-31696-
5.00070-X

Firestein.,G.S. (2017). Etiology and Pathogenesis OF Rheumatoid Arthtritis. In

Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatolgy. 10 th edition. Philadelphia:
Elsevier. Page 1115-1123.

53
Ganong, W.F., 2019. Review of Medical Physiology. 26th ed. USA: McGraw-Hill
Education.

Hardy, R & Cooper, M.S. (2018). Unravelling how glucocorticoids work in

rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology, 14, 566-567.

Hodge, Jennifer & Kawabata, Thomas & Krishnaswami, Sriram & Clark, James &
Telliez, Jean-Baptiste & Dowty, Martin & Menon, Sujatha & Lamba, Manisha
& Zwillich, Samuel. (2016). The mechanism of action of tofacitinib - an oral
Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clinical and
experimental rheumatology. 34.

Holers, V. M., Demoruelle, M. K., Kuhn, K. A., Buckner, J. H., Robinson, W. H.,
Okamoto, Y., et al. (2018). Rheumatoid arthritis and the mucosal origins
hypothesis: protection turns to destruction. Nature Reviews Rheumatology,
14(9), 542-557. https://doi.org/10.1038/s41584-018-0070-0.

Kale VP, Bichile L S.(2004). Leflunomide: A novel disease modifying anti-

rheumatic drug. J Postgrad Med ;50:154-7

Katzung, Betram G. (2018). Basic & clinical pharmacology 14th edition. San
Francisco: McGraw-Hil Education.

Kisworo. (2008). Nyeri Sendi Akibat Rematik. Jakarta: EGC.

Kourilovitch M, Maldonado CG, Prado EO (2013). Diagnosis and classification of

rheumatoid arthritis. Journal of Autoimmunity: 26-30.

Maris, F. Yuliana S. 2016. Asuhan keperawatan Gerontik pada PM. S dengan

Arthritis Rheumatoid di Unit Pelayanan Sosisal Purbo Yuwono Brebes,
KTI. STIKES Muhammadiyah Pekajangan, Pekalongan.

Nemtsova, M. V, Zaletaev, D. V, Bure, I. V, Mikhaylenko, D. S., Kuznetsova, E.

B., Alekseeva, E. A., … Hardy, R. (2019). Epigenetic Changes in the
Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. 10(June), 1–13.
https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00570

Ningsih, N., & Lukman. (2013). Asuhan Keperawatan Pada Klien Dengan
Gangguan Sistem Muskuloskeletal. Jakarta: Salemba Medika.

Pellattiero, Anna & Scorrano, Luca. (2018). Flaming Mitochondria: The Anti-
inflammatory Drug Leflunomide Boosts Mitofusins. Cell Chemical Biology.
25. 231-233. 10.1016/j.chembiol.2018.02.014.

Potter, P. A., & Perry, A. G. (2005). Buku Ajar Fundamental Keperawatan Konsep,
Proses, dan Praktik. (M. Ester, D. Yulianti, & I. Parulian, Eds.) (4th ed.).
Jakarta: EGC.

Rains, C.P., Noble, S. & Faulds, D. (1995). Sulfasalazine. Drugs 50, 137–156.

54
Rubenstein, D. (2003). Lectures Notes : Dokter Klinis (6th ed.). Jakarta: Erlangga.

Robbins. (2017). Basic Pathology. Tenth Edition. Philadelphia: Elsevier Inc.

Silverthorn, D. U. (2010). Human Physiology An Integrated Approach. Fifth

Edition. San Francisco: Pearson Education.

Smolen, J.S., Aletaha, D., McInnes, I.B. (2016). Rheumatoid arthritis. The Lancet,
388(10055), 2023 – 2038. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30173-8.
Smolen, J. S., Aletaha, D., Barton, A., Burmester, G. R., Emery, P., Firestein, G.
S., … Yamamoto, K. (2018). Rheumatoid arthritis. Nature Publishing Group,
4, 1–23. https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.

Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et alEULAR recommendations for the
management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-
modifying antirheumatic drugs: 2019 updateAnnals of the Rheumatic
Diseases Published Online First: 22 January 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-
2019-216655

Suarjana, N. (2009). Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. (A. W. Sudoyo, B.

Setiyohadi, I. Alwi, M. Simadibrata K, & S. Setiati, Eds.) (5th ed.). Jakarta:
Interna Publising.

Suarjana IN (2014). Artritis reumatoid. Dalam: Alwi I, Setiati S, Setiyohadi B,

Simadibrata M, Sudoyo AW, Syam AF (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam Edisi ke 6. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit
Dalam FKUI, pp: 3132-3149.

Thornton, Clare & Mason, Justin C. (2018). Drugs for Inflammation and joint
disease. Clinical Pharmacology, 11r. diakses online dari
https://doctorlib.info/pharmacology/clinical-pharmacology/16.html pada 4
April 2020 pukul 18.03.

Zeng, Q., Chen, R., Darmawan, J., Xiao, Z., Chen, S., Wigley, R., … Zhang, N.
(2008). Rheumatic Diseases in China. Arthritis Research & Therapy, 10(1),
R17. https://doi.org/10.1186/ar2368

55