22/01/2022

Antiviral agents
RIZKYANA AVISSA, S.SI,M.BIOMED

Pokok Bahasan
Klasifikasi agen antiviral
Antiviral pada siklus hidup virus :
Hepatitis
Herpes simplex
Cytomegalovirus
Influenza A dan virus-virus saluran pernapasan
HIV

Resistensi antiviral

1
 22/01/2022

Do you
remember this??

Antiviral agents
Antiviral : zat yang dapat menghambat replikasi virus
Sebagian besar antivirus dirancang sebagai inhibitor
yang menargetkan enzim atau protein struktural virus
yang penting untuk replikasi virus → spesifik →
bekerja hanya pada jenis virus tertentu saja
Beberapa jenis antiviral berfungsi sebagai stimulator
respon imun tubuh host

2
 22/01/2022

Klasifikasi antiviral agent

Berdasarkan langkah replikasi virus yang dihambat

3
 22/01/2022

Golongan analog nukleosida

Strategi yang paling banyak digunakan sebagai antiviral
Menghambat proses replikasi genom virus
Target : DNA polymerase virus Herpes dan sejenisnya, reverse trancriptase virus HIV dan HBV
Enzim virus yang befungsi dalam replikasi umumnya tidak akurat dalam mengenali substrat
dibandingkan dengan enzim sel host sehingga mudah ‘ditipu’ dengan senyawa yang mirip
dengan substratnya yang sesungguhnya
Efek pada replikasi virus :
Mencegah perpanjangan rantai genom
Mengurangi pengenalan dan base-pairing
Menyebabkan mutasi yang bersifat letal pada genom virus sehingga mudah didegradasi oleh sel

4
 22/01/2022

Antiviral spesifik terhadap virus

dan efek sampingnya
HEPATITIS • HERPES SIMPLEX • CYTOMEGALOVIRUS • INFLUENZA A
DAN VIRUS-VIRUS SALURAN PERNAPASAN • HIV

Antiviral terhadap Varicella Zoster &

Herpes simplex

10

5
 22/01/2022

Infeksi Varicella-Zoster
•Tergolong Herpesviridae, subfamily
alphaherpesvirinae, genus
Varicellovirus
•Materi genetic berupa DNA
•Penyakit yang ditimbulkan :
• Cacar (chickenpox)

•Gejala : demam, bercak merah yang

berkembang mejadi bintil
•Bersifat laten dengan bersembunyi di
Ganglion
• dapat muncul kembali menimbulkan
penyakit zoster

11

Infeksi Herpes-Simplex
•Tergolong Herpesviridae, subfamily alphaherpesvirinae, genus Simplexvirus
•Materi genetic berupa DNA
•Penyakit yang ditimbulkan : herpes
•Gejala dan tampak luar penyakit mirip dengan varicella zoster
•Memiliki 2 tipe, HSV-1 dan HSV-2.
• HSV-1 menimbulkan gejala di orofaring, Gingivostomatitis, Pharyngotonsillitis, Keratoconjunctivitis
• HSV-2 menimbulkan gejala di genitalia

•Bersifat laten dengan bersembunyi di Ganglion

• HSV-1 menyebabkan infeksi laten di trigeminal ganglia
• HSV-2 menyebabkan infeksi laten di sacral ganglia

12

6
 22/01/2022

Bintil pada Varicella

zoster

Gingivostomatitis
akibat Herpes
Simplex tipe
HSV-1

HSV-2 umumnya
menyerang
Infeksi akibat genitalia
reaktivasi dari
varicella →
herpes zoster /
shingles

13

Antiviral :
Golongan analog nukleosida
Acyclovir
◦ Mirip dengan Guanosin, namun tidak memiliki gugus gula siklik ribose maupun deoksiribosa
◦ Aktif sebagai inhibitor replikasi DNA dengan diaktifasi oleh thymidine kinase yg diproduksi oleh
virus
Valacyclovir
◦ Senyawa turunan dari acyclovir
◦ Memiliki bioavalabilitas oral lebih baik dari acyclovir
Pencyclovir
Famcyclovir
Resistensi dapat disebabkan oleh :
mutasi pada thymidine kinase dari virus sehingga senyawa obat menjadi tidak aktif,
mutasi pada DNA polymerase virus sehingga acyclovir (ACV) tidak dapat berikatan

14

7
 22/01/2022

Antiviral terhadap
Cytomegalovirus

15

Infeksi Cytomegalovirus
•Tergolong Herpesviridae, subfamily
betaherpesvirinae, genus cytomegalovirus
•Materi genetic berupa DNA
•Penyakit yang ditimbulkan : sebagian besar
asymptomatic, namun dapat menimbulkan
infectious mononucleosis-like syndrome
•Jika menginfeksi ibu hamil, dapat menimbulkan
infeksi kongenital pada janin
•Manifestasi penyakit banyak ditemukan pada
individu yang immunocompromised : retinitis,
colitis, gastritis, hepatitis, pneumonitis
•Dapat laten pada kelenjar dan ginjal

16

8
 22/01/2022

Antiviral :
Analog Nukleosida :
 Gancyclovir:
◦ Diaktifasi oleh protein kinase virus CMV
◦ Route of administration: IV atau oral
◦ Resistensi dapat terjadi pada pemakaian berkepanjangan
◦ Bersifat toksik terhadap sumsum tulang dll
◦ Efek samping yang umum : myelosuppression, gastro intestinal dan gangguan CNS
 Valgancyclovir:
◦ Modifikasi dari ganciclovir
◦ Diabsorbsi dengan baik lewat oral
◦ Digunakan untuk mengobati retinitis akibat CMV pada pasien AIDS
◦ Efek samping sama dengan gancyclovir

17

Analog Nukleosida :
 Cidofovir:
◦ Analog cytidine
◦ Diaktifasi dengan forforilasi oleh enzim yang dihasilkan oleh virus
◦ Metabolit aktifnya memiliki waktu paruh yang panjang
◦ Memiliki efek inhibitor polimerisasi DNA terhadap berbagai jenis virus : polyomavirus,
papillomavirus, herpesvirus, adenovirus, poxvirus
◦ Pemberian :IV
◦ Efek samping : nefrotoksik

18

9
 22/01/2022

Nonnucleoside Polymerase Inhibitors

Foscarnet:
◦ Foscarnet (asam fosfonoformat/Phosphonoformic acid/PFA) menyerupai asam pirofosfat
◦ Bekerja dengan berikatan dengan situs pengikatan pirofosfat pada DNA polymerase virus
sehingga nukleotida tidak dapat berikatan dengan DNA polymerase
◦ Aktif terhadap semua DNA polymerase virus herpesvirus dan reverse transcriptase HIV
◦ Pemberian : IV atau intravitreal
◦ Efek samping : dapat berikatan dengan logam divalent seperti kalsium sehingga
menyebabkan gangguan hyper/hypocalcemia, renal impairment

19

Antiviral terhadap
infeksi Hepatitis B

20

10
 22/01/2022

21

Infeksi Hepatitis B
Menyebabkan gangguan pada hati, dan dapat
berkembang menjadi sirosis dan hepatocellular
carcinoma

22

11
 22/01/2022

Infeksi Hepatitis B
Tergolong hepadnaviridae
Memiliki envelope
Materi genetic berupa dsDNA
parsial dan sirkuler
Mereplikasi genomnya dengan
reverse transcription
menggunakan RNA-dependent
DNA polymerase virus

23

Antiviral :
Analog Nukleosida :
Lamivudine (3TC)
 Modifikasi dari cytidine
 Menginhibisi HBV DNA polymerase dan HIV reverse transcriptase → mencegah
perpanjangan rantai
 Dapat ditoleransi oleh tubuh
 Chronic therapy  resistance problem

Entecavir
 Modifikasi guanosine
 Terapi lini pertama untuk HBV
 Good bioavailability
 Generally well tolerated
 Laju resistensi lebih rendah dari lamivudine
 Efek samping: headache, fatigue, dizziness

24

12
 22/01/2022

Analog Nukleosida :
Adefovir, adefovir dipivoxil
 Modifikasi dari adenosine
 Competitively inhibits HBV DNA polymerase  chain termination
 Resistensi : jarang ditemukan, tidak mengalami resistensi silang dengan lamivudine
 Oral bioavailability: cukup baik
 Efek samping yang umum ditemukan: sakit kepala, diare, nyeri abdominal, diketahui
bersifat embryotoxic pada tikus
Famciclovir

25

Terapi lain
Interferron alfa
Interferron adalah sitokin yang dihasilkan oleh host, berfungsi sebagai
immunomodulator, antiproliferasi dan memiliki efek antiviral.
Pegylated interferon α-2a dan 2b (interferon yang dimodifikasi dengan polyetilenglikol)
diberikan secara subkutan bagi pasien kronik aktif
Pegylated interferron memiliki waktu paruh lebih lama  memungkinkan pemberian
dosis mingguan
Efek samping : flu-like syndrome, kelelahan, neurotoksisitas
Kontraindikasi : hepatic decompensation, autoimmune diseases, cardiac arrhythmia,
penggunaan pada pasien hamil
Interactions: +NRTIs  hepatic failure
+ zidovudine  cytopenia

26

13
 22/01/2022

Antiviral terhadap
infeksi Hepatitis C

27

Infeksi Hepatitis C
Family Flaviviridae, genus Hepacivirus
Materi genetic : ssRNA+
Menular lewat darah, seksual
Seringkali asimptomatik
Menyebabkan 3 jenis penyakit : akut, kronik persisten, sirosis
virus menghasilkan protein :
 Capsid core
 E1 & E2 : envelope
 P7: viroporin
 NS2 : membrane-anchored cysteine protease,
 NS3 : serine protease-helicase,
 NS4A : NS3 protease co-factor,
 NS4B : membrane remodelling protein,
 NS5A : phosphoprotein,
 NS5B : RNA-dependent RNA polymerase

28

14
 22/01/2022

Antiviral :
Ribavirin and interferron:
 Ribavirin merupakan analog nukleosida (analog guanine)
 Berfungsi menginhibisi biosintesis nukleosida, mRNA capping, menghambat sintesis
guanosine, menghambat RNA-polymerase virus, menimbulkan hypermutasi genom
virus
 Ribavirin digunakan bersama interferron alfa/pegylated interferon α
 Pegylated interferon α diadministrasikan secara IM dengan dosis mingguan
 Efek samping : anemia hemolisis, depresi, kelelahan
 Kontraindikasi : anemia, end state renal failure, ischemic vascular disease,
penggunaan pada pasien hamil (bersifat teratogenic pada hewan)
 Sustained virological response (SVR) is only 50%

29

Direct acting antivirus (DAA):

◦ NS3/4A (protease) inhibitors : telaprevir, boceprevir, simeprevir
◦ NS5A (phosphoprotein) inhibitors: daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir
◦ NS5 (polymerase) inhibitors : sofosbuvir, dasabuvir
Digunakan kombinasi beberapa DAA, atau DAA+interferon/ribavirin selama
12-24 minggu untuk memperoleh respon yang baik (sustained virological
response)
Contoh :
◦ Interferron/ribavirin + sofosbuvir
◦ Sofosbuvir + ledipasvir

30

15
 22/01/2022

Antiviral terhadap
infeksi Influenza A

31

Infeksi Influenza A
Tergolong family Orthomyxoviridae, genus
orthomyxovirus
Terdapat banyak subtype, diantaranya H5N1 (Avian
influenza), H1N1 (flu babi/swine flu), H3N2 (Hong Kong
flu), dll
Materi genetic berupa segmented ssRNA-
Mudah mengalami genetic reassortment maupun
mutasi titik
 Antigenic Shift : reassortment/pertukaran materi genetic
sehingga terbentuk virus dengan tipe HA/NA baru
 Antigenic drift : mutasi pada gen virus sehingga terjadi
perubahan asam amino pada proteinnya

32

16
 22/01/2022

Antiviral :
Zanamivir and oseltamivir:
◦ Menginhibisi neuraminidase → tidak dapat memotong asam sialat
→ virus tidak bisa lepas keluar dari sel
◦ Aktif terhadap influenza A dan B virus
◦ Zanamivir diberikan melalui inhalasi, oseltamivir secara oral
◦ Mutasi pada neuraminidase menyebabkan resistensi terhadap
zanamivir dan oseltamivir
◦ Efek samping : mual, muntah, nyeri abdomen
◦ Pengobatan harus dilakukan sebelum 72 jam setelah gejala dimulai

33

Zanamivir Oseltamivir

34

17
 22/01/2022

Amantadine, rimantadine
 Menghambat perubahan konformasi hemagglutinin pada proses fusi envelop
virus dengan membrane sel
 Memblokade proton channel yang dibentuk oleh protein M2 pada proses fusi
→ spesifik hanya pada influenza A
 Diberikan dalam waktu 48 jam setelah paparan virus
 Resistensi diakibatkan oleh mutasi pada M2 dan Hemaglutinin

35

Antiviral terhadap
infeksi HIV

36

18
 22/01/2022

Infeksi Human
Immunodeficiency Virus
Tergolong Retroviridae, genus Lentivirus
Memiliki 2 type : HIV-1, HIV-2
HIV-1 dibagi ke dalam 4 subtype : M, N, O, P
 Subtipe M terbanyak dan dibagi menjadi 11 clade : A-K
 Indonesia : CRF01AE (CRF : Circulating recombinant form)
Menyerang system imun
Materi genetic berupa 2 ssRNA+
Replikasi dengan reverse transcriptase mengubah RNA menjadi DNA,
kemudian diintegrasikan ke dalam genom host
Penyakit bersifat laten
Kematian diakibatkan oleh ko-infeksi penyakit
Sangat mudah mengalami mutasi akibat error-prone enzim reverse
transcriptase  resistensi antiviral

37

38

19
 22/01/2022

39

Klasifikasi antiretroviral
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI):
zidovudine, lamivudine, stavudine, tenofovir, emtricitabine, etc.

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

(NNRTI):
nevirapine, efavirenz

Protease inhibitors (PI):

saquinavir, ritonavir, indinavir, nelvinavir, amprenavir

Fusion inhibitors:
enfuvirtide, maraviroc

Integrase inhibitor
raltegravir

40

20
 22/01/2022

ARV
Analog nukleosida (NRTI)
Azidothymidine / Zidovudine (AZT)
o Analog thymidine
o Administration: oral
o Indication: HIV infection
o Prolongs patient survival
o Diaktifasi dengan thymidine kinase sel  menghambat reverse transcriptase 
menghentikan sintesis DNA virus
o Penggunaan pada wanita hamil dapat menekan transmisi vertical ke janin
o Efek samping : myelosuppression, mual, insomnia
Lamivudine (3TC)
o Bekerja sinergis dengan Zidovudine

41

ARV
Analog nukleosida (NRTI)
Tenofovir (TDF)
Abacavir (ABC)
Emtricitabine (FTC)
Stavudine (d4T)

42

21
 22/01/2022

ARV
Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
Nevirapine (NVP)
Digunakan untuk pengobatan HIV-1 pada dewasa dan anak-anak
Digunakan dengan kombinasi dengan obat ARV lain
Efavirenz (EFV)
Digunakan dengan kombinasi dengan ARV lain
Efek samping yang umum : gangguan CNS, ruam kulit, ditemukan
bersifat teratogenic pada hewan studi  kontraindikasi untuk wanita
hamil

43

ARV
Protease inhibitor : menginhibisi protease virus HIV-1  mencegah maturasi virus
HIV-1  Virus menjadi tidak infeksius

Saquinavir

Indinavir

Nelfinavir

Lopinavir + ritonavir (Aluvia®, Kaletra®)

Amprenavir , etc.

44

22
 22/01/2022

Penggunaan antiretroviral
Highly Active Antiretroviral Theraphy (HAART)  Kombinasi 3 obat sejak awal terapi 
2 NRTIs + 1 NNRTI
 Menggunakan beberapa obat dengan mekanisme kerja obat berbeda untuk menekan
kemungkinan terbentuknya virus yang resisten
 Membantu menekan jumlah virus dalam plasma hingga mendekati nol  menekan
mortilitas dan morbiditas
Pengobatan dimulai jika:
 CD4 count < 350 cells/mL darah or
 Koinfeksi dengan tuberculosis, hepatitis B kronik aktif
 Hamil atau menyusui
 Clinical stadium 3 / 4
Stavudine (d4T) tidak digunakan karena menyebabkan asidosis laktat, lipodystrophy, dan
peripheral neuropathy

45

Penggunaan antiretroviral
Pengobatan lini pertama :
◦ 2 NRTI + 1 NNRTI  AZT/TDF & 3TC/FTC + NVP/EFV
◦ Tidak menggunakan PI
Penggunaan antiretroviral harus teratur dan tidak terputus seumur hidup
sejak mulai penggunaan

46

23
 22/01/2022

Efek samping
Side effect Commonly caused by
Lipodystrophy NRTI: Especially Stavudine, Zidovudine
Anemia Zidovudine
Peripheral Neuropathy Stavudine, Didanosine
Insulin Resistance Protease Inhibitors
Nephrotoxicity Tenovovir
Pancreatitis Stavudine, Didanosine
Lactic Acidosis NRTI: Especially Stavudine, Didanosine
Loss Of Appetite Abacavir
Hepatotoxicity Nevirapine, Ritonavir
Fatigue Zidovudine

47

48

24
 22/01/2022

Daftar Pustaka

Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Medical Microbiology, 8th ed. 2016. Canada:Elsevier.
Carrol KC, Butel JS, Morse SA, Mietzner T. Jawetz, Melnicks & Adelberg’s Medical Microbiology,
27th ed. 2016. Boston: McGraw-Hill Education.

49

25