Curriculum Vitae

Nama Sri Rezeki Syaraswati Hadinegoro, 3 Mei 1946

Institusi Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM, Jakarta
Dokter Umum FK.UNPAD Bandung, 1972
Spesialis Anak FKUI Jakarta, 1983
Sp.A Konsultan FKUI, Jakarta, 1990
Doktor FKUI, Jakarta, 1996
Guru besar FKUI, Jakarta, 2000
Pendidikan LN Postgraduate Course on Pediatrics, N.U.S, 1986
JSPS Kobe University, Jepang, 1989
JSPS Iwate University, Jepang, 1992, 1993, 1994
Organisasi Ketua PP. IDAI Bidang Ilmiah, periode 2002-2005
Ketua Satgas Imunisasi IDAI, periode 1999-sekarang
Ketua KOMNAS PP KIPI Depkes, 1999-sekarang
Anggota PETRI & PKWI
Patogenesis
Demam Berdarah Dengue
hubungannya dengan epidemiologi dan gejala klinis

Sri Rezeki S.Hadinegoro

Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RCSM
Jakarta
Isolasi Virus Dengue
dari Kultur Jaringan

Sumber: CDC Atlanta

 Masalah Infeksi Virus Dengue
Hipotesis Sec Heterolog
Genotipe: virulensi virus
neutralisasi Infeksi
Potensial epidemik
primer
Dominasi den-3,2
Virus Dengue den-3 > berat, fatal
Antibodi den-2 > syok
Serotipe: den-1,2,3,4
Non Infeksi
neutralisasi Sekunder Spektrum klinis Bersirkulasi di masyarakat
(hiperendemis)

Kompleks Asimtomatik Simtomatik KLB

VD-Ab
Viral Demam Demam berdarah
Virus uptake syndrome dengue dengue
dalam makrofag
Dengan Tanpa Syok Tanpa
Multiplikasi virus perdarahan perdarahan syok

DBD klinis berat

 Faktor Risiko
terjadinya infeksi virus dengue
(1)
Galur (strain) virus
Terjadinya antibodi anti-dengue
Infeksi terdahulu (infeksi primer)
Antibodi maternal pada bayi
Genetik pejamu
Umur
 Faktor Risiko
terjadinya infeksi virus dengue
(2)
Risiko tinggi pada infeksi sekunder
Risiko tinggi pada daerah yang
mempunyai dua atau lebih serotipe
virus dengue yang bersiskulasi secara
bersamaan pada derajat tinggi
(hyperendemic transmission)
Patogenesis
Infeksi Virus Dengue
Proses imunologik
Sasaran infeksi (organ target)
makrofag, monosit, sel
Kuppfer
Hipotesis DBD
Secondary heterologous dengue
infection (Halstead)
Teori virulensi virus (Russel, dkk.)
 Hipotesis DBD (1)

Seseorang yang pernah mendapat

infeksi primer virus dengue, akan
mempunyai antibodi yang dapat
menetralisasi virus dengue dengan
serotipe yang sama (homologous).
Homologous Antibodies Form
Non-infectious Complexes

1
1

1
1
Dengue 1 virus
Neutralizing antibody to Dengue 1 virus
Non-neutralizing antibody
1 Complex formed by neutralizing antibody
and virus
 Hipotesis DBD (2)

Pada infeksi selanjutnya, antibodi

heterologous yang telah terbentuk
dari infeksi primer akan
membentuk kompleks dengan
infeksi virus dengue baru dari
serotipe berbeda; namun tidak
dapat menetralisasi virus baru.
Heterologous Antibodies Form
Infectious Complexes

2 2
2

2
Dengue 2 virus

Non-neutralizing antibody to Dengue 1

virus
2 Complex formed by non-neutralizing
antibody and virus
 Hipotesis DBD (3)
Antibody-dependent enhancement
adalah suatu proses suatu serotipe
virus dengue yang membuat
kompleks dengan antibodi non-
neutralisasi yang dapat memasuki
lebih banyak sel mononuklear, jadi
meningkatkan produksi virus
Heterologous Complexes Enter More
Monocytes, where Virus Replicates

2
2
2
2
2
2 2
2
2

2 Dengue 2 virus

Non-neutralizing antibody
2 Complex formed by non-neutralizing
antibody and Dengue 2 virus
 Hipotesis DBD (4)

Monosit yang terinfeksi akan

mengeluarkan mediator vasoaktif,
mengakibatkan peningkatan
permeabilitas kapiler.
Manifestasi perdarahan
merupakan akibat dari
trombositopenia, vaskulopati, dan
kelainan koagulopati.
Antibody Dependent Enhancement (ADE)
Infeksi Virus Dengue
Primer

Antibodi Sekunder
Antibodi
non-netralisasi virus heterolog
netralisasi

Kompleks
Virus uptake antigen antibodi
Reseptor Fc

Monosit

Secondary heterologous infection

 Teori Enhancing Antibody
Gigitan Virus melekat pada reseptor monosit
nyamuk
Mekanisme aferen
Mekanisme eferen
Monosit terinfeksi Mekanisme
efektor

Hati
Komplemen
Limpa Sitokin
Usus
ss.tulang Mediator
Tromboplastin
kimiawi

Viremia
Permeabilitas
Aktivasi sistem
kapiler
koagulasi
Halstead, 1983
 Patogenesis DBD (Suvatte, 1989)
Infeksi virus dengue
Kompleks
Demam Trombositopeni Hepatomegali VD-Ab
anoreksia
muntah Manifestasi
Permeabilitas
perdarahan Komplemen
kapiler

Hemokonsentrasi
Dehidrasi Hipoproteinemia
Efusi pleura/asites

DIC Syok Hipovolemi

Perdarahan
Anoksia Asidosis
saluran cerna

Meninggal
Patogenesis DBD
Secondary heterologous dengue infection

Replikasi virus Anamnestic antibody respons

Kompleks virus-antibodi

Agregasi trombosit Aktivasi koagulasi Aktivasi

Penghancuran
komplemen
trombosit oleh RES Pengeluaran platelet
Aktivasi faktor
faktor III
Hageman Anafilatoksin
Trombositopenia
Koagulopati konsumtif
(DIC) Sistem kinin
Peningkatan
Kinin permeabilitas
Penurunan faktor
kapiler
pembekuan FDP meningkat
Gangguan
fs.trombosit Perdarahan masif Syok
 Patogenesis syok pada DBD
Secondary heterologous dengue infection

Replikasi virus Anamnestic antibody respons

Kompleks virus-antibodi

Aktifasi komplemen
Komplemen menurun
Anafilatoksin (C3a, C5a)
Histamin dalam urin meningkat
Permeabilitas kapiler meningkat
Ht meningkat
30% kasus Perembesan plasma Natrium turun
syok
Cairan dalam
Hipovolemia rongga
Anoksia Syok Asidosis serosa
Meninggal
 SPEKTRUM KLINIS
INFEKSI VIRUS DENGUE
Asimtomatik
Simtomatik

Demam Berdarah
Undifferentiated Demam Dengue Dengue (DBD)
febrile illness (DD) Perembesan plasma
(Viral syndrome)

Dengan Tanpa Dengan Tanpa

perdarahan perdarahan syok syok

DD DBD
 Teori Virulensi
Russel, ICMR Seminar 1990.h.81-93

Data klinis
DBD berat pada bayi <1 tahun
DBD berat pada Infeksi primer
Serotipe Den-3 berat & fatal
Serotipe Den-2 syok
Virulensi virus turut berperan
Respons Imun Infeksi Virus Dengue

Non-spesifik
Produksi interferon melindungi monosit
yang belum terinfeksi
Spesifik
Antibodi
Kompleks virus dengue - antibodi
Aktivasi sel T
Aktivasi sistem komplemen
Produksi sitokin
 Respons Antibodi
In-vitro
Neutralisasi
Complement mediated cytolysis
Antibody dependent cell mediated cytotoxicity
(ADCC)
Antibody dependent enhancement (ADE)
Serotype specific, dengue serotype cross-
reactive (flavivirus crossreactive)
Neutralisasi penyembuhan
Aktivasi komplemen/ ADCC sel lisis
 Kompleks
Virus Dengue & Antibodi

Pada 48-72% kasus DBD

Kompleks VD-Ab
permukaan trombosit
sel limfosit B
dinding kapiler
glomeruli ginjal
 Limfosit T
Cornain T,1987; Kurane I,1992

In-vitro memproduksi limfokin: memacu

infeksi virus
Limfosit plasma biru dalam darah tepi 20-
50%
Meningkat fase akut, menurun fase
konvalesens
CD4 & CD8: menghancurkan sel target
Mengeluarkan mediator: permeabilitas
kapiler & kaskade pembekuan darah
 Limfosit T
Kompleks VD&Ab

Monosit terinfeksi IFN-

Pengaturan FcR
CD4 & CD8
HLA kelas I & II
ADE
Lisis
Pengenalan epitop virus
oleh CD4 & CD8

Peningkatan TNF, IL-2, mediator kimiawi

(histamin,leukotrin), anafilatoksin (C3a,C5a)
Aktivasi Sistem Komplemen
Malasit P, 1987, 1990

Aktivasi jalur klasik & alternatif

Penurunan C3,C3-proaktivator,C4,C5
Produksi anafilatoksin
Korelasi positif dengan derajat
penyakit
Merangsang produksi sitokin
Penyebab terpenting terjadinya syok
 Sitokin (cytokine)

Protein BM 8000-30.000
Mempunyai sekuens asam amino & reseptor
Dihasilkan oleh limfosit, makrofag, monosit,
keratosit, fibroblast
Cara kerja dalam cytokine-network
Normal tidak diproduksi
Jenis yang diproduksi tergantung rangsangan
Peran Sitokin & Mediator
Peran langsung

TNF- Merusak endotel

Meningkatkan permeabilitas kapiler
Meningkatkan pada fase akut
Dampak pada endotel

IL-1 Merangsang produksi PAF, prostagladin

IL-2 Kadar pada DD dan DBD tidak berbeda

Peran Sitokin & Mediator
Peran tidak langsung

IFN- Meningkatkan jumlah sel terinfeksi

Meningkatkan aktivasi sel T
Kadar pada DD dan DBD tidak berbeda

IL-6 Meningkat pada fase penyembuhan

Feed back mechanism

IL-8 Tidak ditemukan pada DD dan DBD

Peran Sitokin & Mediator
Peran Faktor Lain

PAF Merusak endotel

Meningkatkan permeabilitas kapiler
Meningkat pada fase akut

C3a, Dampak pada endotel

C5a Merangsang produksi PAF, prostaglandin

Histamin Meningkat dalam urin

Meningkat pada prolonged shock

Endotoksin Merangsang produksi sitokin
 Respons Imun Infeksi Virus Dengue

Sel T
Sel T sitotoksik Demam
Pencegahan Berdarah
Limfokin
infeksi Dengue
Antibodi
Ab neutralisasi
Ab enhancing

Monosit/makrofag
Penyembuhan Monokin Sindrom
dari Mediator kimiawi Syok
infeksi Dengue
Komplemen
C3a, C5a
I.Kurane, 1997
 Perdarahan pada DBD (1)

Penyebab perdarahan: vaskulopati, kelainan

trombosit, penurunan faktor pembekuan
Vaskulopati
Terjadi sepanjang perjalanan penyakit
Uji bendung positif, petekie, perembesan plasma ke
ruang ekstravaskular
Penyebab : anafilatoksin C3a,C5a
DBD berat : trombositopenia + vaskulopati + DIC
 Secondary heterologous dengue infection

Replikasi virus Anamnestic antibody respons

Kompleks virus-antibodi
Agregasi trombosit Aktivasi komplemen
Aktivasi koagulasi
Penghancuran
trombosit oleh RES Pengeluaran platelet Aktivasi faktor
Faktor III Hageman
Anafilatoksin
Trombositopenia
Koagulopati konsumtif
Sistem kinin
Peningkatan
Penurunan fc.pembekuan permeabilitas
Kinin kapiler
Gangguan FDP meningkat
fs.trombosit Perdarahan masif
Syok
Patogenesis perdarahan pada DBD
 Gangguan Trombosit
Kompleks imun
Hari sakit 1-4 Melekat pada
membran trombosit
Penurunan produksi
Agregasi trombosit

Virus menyerang Hari sakit 5-8

mieloid & megakariosit Penghancuran oleh RES
Menurun dalam sirkulasi
Ss. tlg. hiposelular Sitokin
Megakariosit meningkat
Aktivasi Malfungsi Peningkatan PAF
koagulasi endotel
 Gangguan Koagulasi
Peningkatan PAF
TNF-,IL-1, IL- 6, IL- 8,
C3a, C5a, histamin
50% PTT >

Malfungsi endotel kapiler 30% PT >

Gangguan koagulasi Fc V,VII,VIII,IX,X

100% fibrinogen

FDP
 Fogging fokus Fogging fokus
Manajemen kasus Abatisasi
PSN
Fogging fokus
Abatisasi
Manajemen kasus
?
Manajemen kasus

Renstra Pencegahan & Pemberantasan DBD 2004-2008

Ditjen P2M&PLP, Depkes, 2003
 Kesimpulan
Monosit/makrofag adalah target infeksi virus dengue
Patogenesis
Didahului antibody dependent enhancement
Dipicu aktivasi selT sitolitik serotype cross reactive
Sitokin + mediator kimiawi menyebabkan
perembesan plasma, malfungsi endotel, dan
perdarahan
Faktor virulensi & genetik turut berperan
Adanya dua atau lebih serotipe bersirkulasi secara
bersamaan dalam derajat yang tinggi mempunyai
potensi terjadinya KLB.