Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 300: G723–G728, 2011.

 
Pertama kali diterbitkan 3 Februari 2011; doi:10.1152/ajpgi.00414.2010. Tinjauan 

Fibrosis diatur oleh respons Th2 dan Th17 dan oleh interaksi dinamis
antara fibroblas dan makrofag 
Luke Barron dan Thomas A. Wynn 
Bagian Imunopatogenesis, Laboratorium Penyakit Parasit, Institut Nasional Alergi dan Penyakit
Menular, Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, Maryland 
Dikirim 13 September 2010; diterima dalam bentuk final 31 Januari 2011 

Barron L, Wynn TA. Fibrosis diatur oleh respons Th2 dan Th17 dan oleh 
interaksi dinamis antara fibroblas dan makrofag. Am J Physiol Gastro 
intest Liver Physiol 300: G723–G728, 2011. Pertama kali diterbitkan 3 Februari 2011; 
doi:10.1152/ajpgi.00414.2010.—Penyembuhan luka yang tidak teratur menyebabkan fibrosis, di 
mana fibroblas mensintesis matriks ekstraseluler berlebih dan jaringan parut merusak 
fungsi organ yang tepat. Meskipun penyakit fibrotik timbul dari penyebab yang beragam dan 
menampilkan ciri-ciri yang heterogen, fibrosis umumnya berhubungan dengan inflamasi kronis 
. Penemuan terbaru memperkuat gagasan bahwa komunikasi antara fibroblast 
, makrofag, dan sel T CD4 mengintegrasikan proses penyembuhan luka 
dan pertahanan inang. Sinyal antara makrofag dan fibroblas dapat memperburuk, 
menekan, atau membalikkan fibrosis. Fibroblas dan makrofag diaktifkan oleh sel T, 
tetapi aktivasi mereka juga melibatkan loop umpan balik negatif yang mengurangi fibrosis dengan 
menahan respon imun, terutama ketika sitokin Th2 IL-13 
berkontribusi pada patologi. Dengan demikian interaksi antara fibroblas, makrofag, dan 
sel T CD4 kemungkinan memainkan peran umum dan penting dalam memulai, mengabadikan, dan 
menyelesaikan fibrosis baik dalam kondisi eksperimental maupun klinis. 
peradangan; penyembuhan luka 

CEDERA MENGAKTIFKAN DAN MELIBATKAN berbagai jenis sel untuk melakukan respons penyembuhan luka dan
memperbaiki kerusakan, mengendalikan infeksi, dan mengembalikan jaringan yang terluka ke fungsi penuh dan
normalnya. Penyembuhan luka yang tidak diatur dengan benar menyebabkan fibrosis, proses jaringan parut yang
sering berkorelasi dengan cedera berulang, di mana matriks ekstraseluler (ECM) dan fibroblas menggantikan sel
parenkim dan mengganggu fungsi organ. Fibrosis adalah proses yang rumit, multi tahap, progresif, sering kali
tidak memiliki penyebab yang pasti, yang bentuknya berbeda menampilkan karakteristik yang berbeda. Oleh
karena itu, penyakit fibrotik sulit dipelajari dan membingungkan untuk diobati. Namun, keterlibatan fibroblas,
makrofag, dan sel imun lain yang konsisten menunjukkan bahwa komunikasi di antara tipe sel ini umumnya
mengatur penyakit fibrotik (15, 20, 43, 45-46). Jika demikian, maka memahami interaksi antar sel ini dapat
menyederhanakan penjelasan tentang beragam gangguan dan mengidentifikasi target terapi yang dapat diterapkan
secara luas. 
Ulasan mini ini menggambarkan orkestrasi fibroblas, makrofag, dan respons imun pada fibrosis dan
menekankan peran regulasi makrofag dalam penyembuhan luka. Fibrosis pada akhirnya disebabkan oleh fibroblas
teraktivasi yang membangun ECM, tetapi sel-sel ini tidak beroperasi secara otonom (Gbr. 1). Fibroblas
berhubungan erat dengan makrofag dan limfosit di tempat cedera dan merespons secara langsung terhadap sinyal
yang dimediasi imun (7-8, 10, 15, 20, 22, 37, 45). Makrofag mengintegrasikan sinyal dari lingkungan mikro
jaringan, respon imun bawaan dan adaptif, dan fibro terkait 

Alamat untuk permintaan cetak ulang dan korespondensi lainnya: L. Barron, Bagian Nopatogenesis Immu, Laboratorium Penyakit Parasit,
Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular, Institut Nasional Kesehatan, Bethesda, MD 20892 (email: barronl@niaid.nih.gov). 
ledakan, dan telah terbukti mampu mempromosikan, menghambat, dan membalikkan fibrosis dalam situasi yang
berbeda (7– 8, 14, 19, 22, 25, 36, 46). Saat merespons kerusakan dan menghilangkan mikroba, sel kekebalan
 lainnya, terutama CD4  Limfosit T, menghasilkan sitokin, faktor pertumbuhan, protease, dan rangsangan lain yang
mengubah fenotipe dan fungsi fibroblas dan makrofag (15, 20, 43, 45). Tantangan yang ditimbulkan oleh fibrosis
adalah untuk mengidentifikasi dan memperbaiki cacat dalam proses yang berkepanjangan di mana identitas dan
peran yang dimainkan oleh jenis sel yang berbeda ini multipel dan dinamis (7, 15, 20, 22, 25). Tujuan akhir terapi
antifibrotik adalah untuk mengembalikan homeostasis dan memulihkan arsitektur jaringan normal (9, 33) (Gbr. 2). 
Peran Fibroblas Fibroblas 
yang diaktifkan sangat penting untuk penyembuhan luka dan menjalankan langkah terakhir yang memulai dan
melanggengkan fibrosis. Peran kompleks yang dimainkan oleh fibroblas dan penelitian translasi untuk
menargetkan tindakan mereka ditinjau di tempat lain (9-10, 15, 33, 43, 45). Fibroblas dapat berasal dari berbagai
sumber: populasi jaringan residen, fibrosit yang direkrut dari asal hematopoietik, dan sel epitel yang dikonversi.
Fibroblas yang diam menyesuaikan diri dengan berbagai sinyal pengaktifan dan dengan demikian mampu
merespons kerusakan dari penyebab yang tidak terkait. Spesies oksigen reaktif dan tanda-tanda stres, sel-sel yang
sekarat, keberadaan mikroba, dan isyarat parakrin dari jenis sel tetangga semuanya merangsang fibroblas. Salah
satu cara makrofag dan sel imun lainnya mengatur fibrosis adalah dengan menyediakan atau mengubah
rangsangan ini, seperti dengan memproduksi TGF- teraktivasi.  dan IL-13, menghilangkan infeksi, membersihkan
sel-sel apoptosis, atau merombak ECM. Misalnya, sel stelata hati (HSC) yang merasakan LPS mengeluarkan
kemokin yang menarik makrofag, meningkatkan 

http://www.ajpgi.org 0193-1857/11 Hak Cipta © 2011 American Physiological Society G723 Diunduh dari journals.physiology.org/journal /ajpgi
(180.246.111.115) pada 11 Juli 2022.
Tinjauan 
G724 FIBROBLAS DAN KEKEBALAN MENGATASI FIBROSIS 

Gambar 1. Model inisiasi dan perpetuasi 

fibrosis. Cedera dan infeksi mengaktifkan mac 

rophages dan fibroblas, yang bergerak bersama, 
memungkinkan makrofag untuk mensimulasikan fibroblas 
dengan TGF- , PDGF, IL-1 , dan faktor lainnya. 
Makrofag juga meningkatkan peradangan dengan 
merekrut dan mengaktifkan monosit dan neutrofil 
, mempresentasikan antigen ke sel T CD4, dan 
memodulasi respons sel T dengan kostimulasi 
dan sitokin. Fibroblas juga mempengaruhi sel T. 
Sel T CD4 mengkoordinasikan respon imun 
dengan sitokin, meningkatkan perekrutan neutrofil 
dengan IL-17A, mengaktifkan makrofag dengan 
IL-4 dan IL-13 atau IFN- , dan menginduksi produksi kolagen 
oleh fibroblas dengan IL-4, IL-13, dan 
mungkin TGF- . Kombinasi 
sinyal pengaktifan dari lingkungan inflamasi, 
makrofag, dan sel T CD4 merangsang fibroblast 
untuk berproliferasi dan mensintesis kolagen, 

matriks metaloproteinase (MMPs), dan 

penghambat jaringan metalloproteinase (TIMPs) yang 

membangun dan merombak matriks ekstraseluler dan 

menyebabkan fibrosis. 
molekul adhesi antar sel, dan menjadi lebih sensitif terhadap TGF-  diproduksi oleh sel Kupffer yang mereka
rekrut; mengganggu langkah-langkah ini mengurangi fibrosis hati (37). Setelah diaktifkan, fibroblas berproliferasi,
berdiferensiasi menjadi miofibroblas, menambah dan merombak ECM, mengontrak luka, dan merekrut tipe sel
lain. Hilangnya fibroblas terstimulasi oleh kematian atau deaktivasi 

Gambar. 2. Model resolusi fibrosis. Respon 

imun menghilangkan infeksi, dengan 
fagositosis oleh makrofag membersihkan 
sel mati, mikroba, dan puing-puing yang sebaliknya akan 
mengaktifkan miofibroblas. Makrofag juga 
membalikkan aktivasi myofibroblast dengan IL-10, dengan 
menghentikan produksi TGF- , PDGF, dan 
IL1 , dan dengan bertindak dalam loop umpan balik negatif yang 
mengurangi fibrosis yang dimediasi imun. IL-4- dan IL 
13 yang distimulasi secara alternatif 
, makrofag fag yang diaktifkan menahan respons sel T CD4 dengan 
arginase-1, RELM- , dan IL-10, sedangkan IFN- 
 - Makrofag teraktivasi klasik yang terstimulasi 
mengurangi fibrosis dengan memproduksi oksida nitrat.fibro 
menghasilkan IL-13R 2, reseptor umpan untuk 
IL-13, dan berkontraksi untuk menutup lesi. Fibrosis 
sembuh ketika fibroblas yang teraktivasi mati atau kembali ke 
keadaan diam dan berhenti menambah 
matriks ekstraseluler dan ketika makrofag mendegradasi 
matriks ekstraseluler berlebih (ECM) dengan MMPs. 
tion berkorelasi dengan patologi berkurang dan kemungkinan diperlukan untuk menghentikan atau membalikkan
fibrosis (6 -7, 9, 20, 31). 
HSC serbaguna menunjukkan bahwa fibroblas mungkin tidak secara pasif menyetujui ketika berinteraksi
dengan sel-sel kekebalan. HSC dapat mempresentasikan antigen ke CD4 , CD8 , dan sel T pembunuh alami, serta
memprovokasi sel pembunuh alami, dan setiap jenis 
 AJP-Gastrointest Liver Physiol • VOL 300 • MEI 2011 • www.ajpgi.org Diunduh
dari journals.physiology.org/journal/ajpgi (180.246. 111.115) pada 11 Juli
2022.
Tinjauan 
FIBROBLAS DAN KEKEBALAN MENGATASI FIBROSIS G725 

leukosit ini dapat mempengaruhi fibrosis hati (10, 20, 44). HSC juga memodulasi interaksi ini dengan sinyal
tambahan, termasuk B7.2, PD-L1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, TGF- , dan asam retinoat, yang semuanya
mempengaruhi proliferasi, fungsi efektor, dan diferensiasi sel imun. 

Peran Makrofag 
Mengingat kemampuan multifungsi mereka dan fenotipe heterogen, tidak mengherankan bahwa makrofag dapat
meningkatkan dan membatasi fibrosis (7, 14-15, 20, 25, 35, 46). Baik makrofag jaringan residen dan prekursor
sirkulasinya menjadi rumah bagi lokasi cedera sebagai respons terhadap MIP-1 , MIP-1 , RANTES, MCP-1, dan
kemokin lain yang berkorelasi dengan fibrosis (20, 22, 35-36, 43, 45). Fibroblas teraktivasi memanggil dan
merangsang makrofag dengan memproduksi MCP-1, kemokin lain, dan M-CSF (10, 37), dan makrofag teraktivasi
mengeluarkan sitokin yang menarik fibroblas dan memperkuat inflamasi (37, 45- 46). Namun, konsekuensi dari
menipisnya makrofag atau menghalangi perekrutan mereka tampaknya bergantung pada tahap respons
penyembuhan luka, serta selektivitas dengan makrofag yang ditargetkan dan status aktivasinya (7, 14-15, 20, 22,
25, 35–36, 46). Poin ini ditunjukkan secara elegan pada fibrosis hati yang diinduksi CCl 4, di mana menipisnya
CD11b  makrofag dengan toksin difteri pada saat cedera mengurangi patologi, tetapi penipisan selama proses
penyembuhan luka memperburuk fibrosis (7). 
Ketika diaktifkan dan diposisikan dengan tepat, makrofag memasok serangkaian faktor yang mendorong fibrosis
dengan merangsang fibroblas (46). TGF- yang diturunkan dari makrofag  menyebabkan fibroblas menghasilkan
kolagen fibrilar interstisial dan penghambat jaringan metalloproteinase (TIMPs) untuk memblokir degradasi ECM
(10, 22, 25). TGF-  telah membuktikan kunci untuk fibrosis hati, sebagian dengan memicu HSC diam untuk
berdiferensiasi menjadi miofibroblas, dan mengurangi jumlah TGF- makrofag yang memproduksi dapat
memperlambat perkembangan penyakit (7, 10, 22, 35, 40). Makrofag juga merangsang proliferasi fibroblas,
kelangsungan hidup, dan migrasi dengan faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF), dan
makrofag alveolar yang pulih dari pasien fibrosis paru idiopatik (IPF) secara spontan menghasilkan PDGF (27).
Imatinib mesylate (Gleevec), yang menghambat tirosin kinase di TGF-  dan jalur pensinyalan PDGF (dan lainnya),
sekarang sedang diuji sebagai terapi untuk beberapa penyakit fibrotik (33). Makrofag dari pasien IPF dan tikus
yang diobati dengan bleomycin menghasilkan IL-1  sebagai stimulus lain untuk fibroblas untuk mensekresi
kolagen dan kemokin, dan pensinyalan melalui MyD88 dan inflammasome, langkah-langkah dalam jalur IL-1,
sangat penting untuk paru-paru, dan mungkin hati, fibrosis (12, 37, 42). IL-1  juga bekerja sama dengan dan diatur
silang oleh IL-17A; bersama-sama sitokin ini secara kritis berkontribusi pada perekrutan neutrofil dan fibrosis paru
yang diinduksi bleomisin, dan IL-17A juga meningkat pada pasien IPF (42). Sinyal semacam itu yang merekrut,
memperluas, dan mengaktifkan fibroblas untuk menghasilkan kolagen kemungkinan menjelaskan bagaimana
menghalangi migrasi makrofag ke dalam dan di dalam jaringan yang rusak mengurangi fibrosis (15, 22, 25, 35, 37,
46). 
Makrofag tidak memproduksi kolagen tetapi menghasilkan matriks metaloproteinase (MMPs) dan TIMPs yang
mengubah pergantian dan komposisi ECM (45-46). MMP-2, -9, dan -13 memungkinkan makrofag untuk memecah
ECM dan membalikkan jaringan parut, dan menipisnya makrofag pada tahap resolusi penyembuhan luka
mengurangi degradasi ECM (7, 15). Dalam model fibrosis hati, 
menghapus MMP-13 merusak resolusi (8), dan menambah produksi MMP-13 oleh sel Kupffer dengan GdCl 3
mengurangi pembentukan ECM (19). Demikian pula, pada fibrosis paru yang diinduksi bleomisin, ekspresi
berlebihan MMP-9 dalam makrofag melemahkan patologi (3). Setelah dibelah, makrofag menggunakan Mfge8
dan molekul lain untuk mengambil kolagen ekstraseluler, yang mengurangi fibrosis (1). 
 Produksi MMP oleh makrofag menyebabkan konsekuensi di luar konsumsi ECM. Fibroblas mengenali
kontaknya dengan ECM dan, dengan mengubah komposisi dan fleksibilitasnya, MMPs dan TIMPs mengubah
perilaku fibroblas (9-10, 15, 20). MMP-9 berkontribusi pada TGF-  aktivasi dan mempromosikan fibrosis paru-
paru yang digerakkan oleh IL-13 (24). Menanggapi telur schistosome dan IL-13, MMP-12 menambah fibrosis hati
dan paru-paru dengan membatasi ekspresi MMP-2, -9, dan -13 yang mendegradasi kolagen (26). Sejak degradasi
ECM memecah penghalang potensial untuk migrasi sel, kombinasi kemokin dan MMP yang diproduksi oleh
makrofag secara tidak langsung mempengaruhi fibrosis dengan merekrut leukosit lain (3, 39). Seperti halnya
makrofag, sel-sel yang direkrut ini dapat mempromosikan atau menekan fibrosis dalam keadaan yang berbeda (15,
20, 43, 45). MMP-13 memfasilitasi infiltrasi neutrofil dan meningkatkan fibrosis hati selama cedera yang
disebabkan oleh ligasi saluran empedu (39). Dalam eksperimen serupa, tetapi memodelkan pemulihan, penipisan
makrofag mengurangi neutrofil tetapi sekarang meningkatkan fibrosis (14). Pada pasien IPF, peningkatan sintesis
IL-8 oleh makrofag alveolus berkorelasi dengan lebih banyak neutrofil di jalan napas, tekanan oksigen yang lebih
rendah, dan penyakit yang lebih parah (4). Makrofag yang diaktifkan juga menarik CCR2  monosit dengan MCP-1
(22, 46). Monosit inflamasi dapat meningkatkan fibrosis paru dan hati menggunakan mekanisme yang sama
seperti makrofag, tetapi masuknya cepat mereka dapat dengan cepat meningkatkan proses ini (20, 22, 25). 
Peran fagositik makrofag memainkan bagian integral dalam penyembuhan luka dengan menghilangkan
mikroba, puing-puing, dan sel-sel mati (1, 31, 45-46). Cedera dan infeksi pada awalnya dapat merangsang
fibroblas karena menelan sel-sel yang sekarat mendorong makrofag untuk memproduksi TGF-  dan IL-1 , dan
mengenali mikroba memicu peradangan (12, 46). Namun, membersihkan sel-sel apoptosis nantinya dapat
membantu menghentikan dan menyelesaikan fibrosis dengan meningkatkan aktivitas MMP makrofag dan
menghilangkan penyebab sinyal profibrotik dan proinflamasi (6, 31). 
Akhirnya, makrofag memasangkan respon imun adaptif terhadap proses penyembuhan luka (15, 34, 46).
Makrofag mengambil sampel lingkungan mereka dan mempresentasikan antigen yang mereka lawan ke sel T,
yang secara lokal memperkuat respons inflamasi dan dapat menghasilkan IL-4 dan IL-13 untuk merangsang
produksi kolagen oleh fibroblas (45). Interaksi ini juga melibatkan loop umpan balik, dibahas pada bagian
berikutnya, di mana sel T yang diaktifkan merangsang makrofag untuk menghasilkan mediator imunoregulasi
seperti arginase-1 atau nitric oxide synthase (iNOS), Relm- , dan protein keluarga kitinase. 

Hubungan Antara Imunitas Th2, Aktivasi Makrofag, dan Fibrosis 

CD4  sel T penolong beradaptasi dan memperkuat respons mereka untuk mencocokkan berbagai kategori
infeksi dan mengoordinasikan banyak jenis sel imun yang dapat memengaruhi fibrosis (15, 20, 45). Heterogenitas
penyakit fibrotik mengesampingkan hubungan sederhana antara satu jenis respons sel T dan efek fibrotik pro (atau
anti) dari sistem kekebalan (43). Namun, 

AJP-Gastrointest Liver Physiol • VOL 300 • MEI 2011 • www.ajpgi.org Diunduh

dari journals.physiology.org/journal/ajpgi (180.246.111.115) pada 11 Juli
2022.
Tinjau 
G726 FIBROBLAS DAN Imunitas MENGATASI FIBROSIS 

bukti ekstensif menghubungkan penyembuhan luka dan fibrosis dengan diferensiasi T helper tipe 2 (Th2), yang
dicirikan oleh sitokin IL-4 dan IL-13 dan protektif terhadap cacing (cacing parasit) (15, 20, 34, 45). Ukuran dan
siklus hidup cacing menimbulkan cedera besar dalam waktu lama, menyiratkan bahwa koevolusi yang berhasil
terbukti antara parasit dan inang memerlukan mekanisme pengendalian kerusakan yang dimediasi kekebalan (21). 
Sel Th2 dapat secara langsung mempromosikan fibrosis dengan merangsang fibroblast untuk mensintesis
kolagen dengan IL-4 dan IL-13 (5, 40, 45). Sitokin Th2 juga menghasilkan alternatif diaktifkan makrofag (AAMs)
(13). Meskipun terlibat dalam patogenesis fibrosis, AAM juga berpartisipasi dalam penyembuhan luka dan
memodulasi respon imun untuk membatasi fibrosis (11, 13, 16 -18, 28 -30, 34, 45-46). IL-13 adalah penyebab
paling penting dari fibrosis hati dan paru-paru pada schistosomiasis, dengan efek aditif oleh IL-4, IL-5, IL-10, dan
IL-21 (tetapi tidak TGF- ) (5, 40, 45). IL-13 terkait dengan fibrosis pada hati dan steatohepatitis yang terinfeksi
hepatitis C atau gamma herpesvirus (11, 40) dan di paru-paru dengan beragam (meskipun tidak termasuk) daftar
model hewan dan penyakit manusia (43). 
 AAMs bertindak dengan mekanisme yang tetap kontroversial dan hanya sebagian dijelaskan (13). AAMs
mengekspresikan arginase-1, Relm-  dan  , anggota keluarga kitinase, dan satu set penanda lain, beberapa di
antaranya mempengaruhi respons sel T (28, 34, 46). Pada tikus di mana aktivasi alternatif dicegah, dengan
menghapus IL-4R  pada neutrofil dan makrofag, infeksi schistosome menyebabkan patologi usus abnormal,
peningkatan IFN- , dan kematian dini akibat sepsis, tetapi fibrosis hati masih mulai berkembang (16). Dalam
pengaturan ini, AAM bertindak sebagai pemeriksaan yang diperlukan pada peradangan dan mempertahankan
integritas usus tetapi tidak memulai fibrosis hati. 
Sedangkan sel Th2 penghasil IL-4 atau IL-13 menginduksi argi nase-1 dalam AAM, IFN- -mensekresi sel Th1
menghasilkan makrofag yang diaktifkan secara klasik (CAM) dengan fitur yang sangat berbeda, termasuk iNOS
tinggi dan ekspresi arginase-1 yang ditekan (13, 18). Kedua enzim bekerja pada substrat yang sama, Largi
sembilan, dan aktivitas masing-masing memusuhi yang lain (2). Jika respons Th2 dan fibrotik normal terhadap
telur schistosome menyimpang ke imunitas Th1, CAM menggantikan AAM dan argi nase-1 ditukar dengan iNOS
(18). Penyimpangan imun ini mengurangi fibrosis hati, tetapi tidak pada tikus yang kekurangan iNOS,
menunjukkan bahwa aktivitas iNOS dari CAM dapat memblokir fibrosis dengan mekanisme yang masih belum
dapat dijelaskan (17-18, 34, 45). Jalur arginase-1 menghasilkan prolin untuk sintesis kolagen dan poli amina untuk
pembelahan sel, menunjukkan bahwa arginase-1 akan memainkan peran timbal balik profibrotik terhadap iNOS
(18). Sebaliknya, penghapusan arginase-1 dalam makrofag meningkatkan respon Th2 terhadap telur schis tosome
dan melebih-lebihkan fibrosis, tetapi tanpa patologi dan sepsis diamati ketika makrofag tidak dapat merespon IL-4
atau IL-13 (16, 29). Hasil ini dapat dijelaskan jika AAM meminimalkan proliferasi sel T karena aktivitas arginase-
1 menghabiskan L-arginin dari lingkungan granuloma lokal. 
AAM mengekspresikan subset gen yang juga diinduksi oleh sitokin Th2 pada tipe sel lain, terutama sel epitel.
Ini termasuk Relm- , kitinase, dan kitolektin, yang mempengaruhi respon fibrotik, inflamasi, dan alergi dan
berpartisipasi dalam putaran umpan balik negatif (13, 38, 45-46). Relm-  disekresikan oleh sel epitel, makrofag,
eosinofil, dan jenis sel lain di paru-paru, hati, dan usus selama infeksi parasit, reaksi alergi, dan fibrosis yang
diinduksi bleomisin (28, 30, 34, 46). Meskipun diusulkan untuk mempromosikan kelangsungan hidup dan
perbedaan tiasi fibroblas (46), Relm- -tikus yang kekurangan mengembangkan 
respon inflamasi Th2 yang lebih kuat dan fibrosis yang dapat dibalikkan dengan Relm- eksogen  (28, 30).
Penghambatan ini mungkin sebagian disebabkan oleh Relm-  mengganggu pensinyalan BTK dalam sel T dan
mengurangi produksi IL-4 dan IL-13 (28). Jadi dalam beberapa situasi, baik Relm-  dan arginase-1 memodulasi
fibrosis yang digerakkan oleh kekebalan dengan menahan respons sel T yang mendorong ekspresinya. 
Seperti Relm- , protein pengikat kitin berhubungan dengan inflamasi dan fibrosis Th2 dan mempengaruhi
respon imun (32, 34, 38, 47). IL-13 mempromosikan ekspresi asam mamalia chitinase (AMCase) oleh sel epitel
dan makrofag dan netralisasinya mengurangi peradangan Th2, AAM, dan remodeling dan reaktivitas saluran udara
dalam model asma (47). Hasil serupa telah dilaporkan untuk protein pengikat kitin manusia YKL-40 dan homolog
tikusnya, BRP-39 (23). Namun, dalam studi yang kontradiktif, aktivitas pencernaan kitin AMCase memperbaiki
proses yang sama (32). Meskipun peran protein pengikat kitin masih diperdebatkan, peningkatan ekspresi
kitotriosidase pada steatohepatitis nonalkohol, IPF, dan sakroidosis, dan YKL-40 pada fibrosis hati, menunjukkan
korelasi antara kelompok molekul ini dan fibrosis, kerusakan jaringan, dan peradangan. (38, 46). 
Respon imun yang persisten melibatkan loop umpan balik negatif yang biasanya membatasi patologi, dan IL-10
dan IL-13R 2 memainkan peran penting dalam menahan peradangan dan fibrosis (13, 15, 20, 34, 41, 43, 45). IL-
10 dari sel T dan makrofag menekan respon imun dengan cara yang beragam dan independen dan juga mematikan
TGF- sintesis kolagen yang diinduksi oleh fibroblas. IL-13R 2, banyak diproduksi di fibroblas oleh Th2 dan
sitokin inflamasi lainnya, bertindak sebagai reseptor umpan berafinitas tinggi untuk IL-13. 

Tantangan dan Tujuan 

Kemajuan dalam penelitian dan terapi fibrosis tidak menghasilkan pencapaian apa pun, tetapi juga menunjukkan
tantangan yang lebih sulit (9, 15, 33, 45). Mediator utama fibrosis menyebabkan efek pleiotropik, sehingga penting
untuk menguji hierarki tindakan mereka. TGF- , misalnya, dapat mempromosikan sintesis kolagen, menekan
peradangan, membuat sel peka terhadap apoptosis, dan mengubah diferensiasi; penting untuk membedakan mana
dari fungsi-fungsi ini yang mendominasi dalam pengaturan klinis (9, 22, 25, 33, 37, 46). Demikian pula, IL-13
dapat bertindak langsung pada fibroblas untuk merangsang produksi kolagen (5), atau secara tidak langsung
dengan menginduksi dan mengaktifkan TGF-  (24), tetapi juga mengaktifkan makrofag dan menginduksi arginase-
1, Relm- , dan protein pengikat kitin yang dapat memodulasi imunitas Th2 dan dengan demikian membatasi
fibrosis (13, 28-30, 46). Penyelidikan lebih lanjut ke dalam efek hilir dan tidak langsung dari TGF-   dan IL-13
 dapat memprediksi bagaimana netralisasi jalur ini dapat memberikan manfaat atau menyebabkan kerugian dan
mengidentifikasi strategi khusus untuk meningkatkan kemanjurannya. 
Identitas dinamis dan plastis dari jenis sel yang menyebabkan fibrosis menghadirkan tantangan lain. Populasi
fibroblas dan makrofag yang terletak di lesi fibrotik dapat berasal dari sumber yang berbeda dan fenotipenya
berubah seiring perkembangan penyakit (7, 15, 20, 22, 25). Sederhananya, apakah populasi sel yang sama
menyesuaikan fungsinya, atau apakah populasi sel yang berbeda berkembang biak atau tiba dalam gelombang dan
memainkan peran yang sebagian besar tetap? Daya tanggap makrofag, yang umumnya memasuki keadaan aktivasi
reversibel daripada mengalami diferensiasi sejati, mendukung kemungkinan sebelumnya dan 

Fisiol Hati AJP-Gastrointest • VOL 300 • MEI 2011 • www.ajpgi.org Diunduh

dari journals.physiology.org/journal/ ajpgi (180.246.111.115) pada 11 Juli
2022.
Tinjauan 
FIBROBLAS DAN KEKEBALAN MENGATASI FIBROSIS G727 

menunjukkan bahwa menginstruksikan makrofag mungkin penting untuk membalikkan fibrosis (13). Namun,
cedera dapat merekrut masuknya makrofag yang diturunkan dari monosit yang perannya terbatas untuk
memperburuk fibrosis (22, 25). Seperti yang disarankan, bersama-sama kemungkinan ini dapat menjelaskan
mengapa memblokir migrasi sel atau menipisnya makrofag dapat menyebabkan efek yang berlawanan pada
berbagai tahap fibrosis (7, 22, 25, 36, 46). Salah satu prioritas untuk studi masa depan adalah untuk melacak garis
keturunan dan fitur pembeda dari jenis sel yang berpartisipasi dari cedera hingga resolusi. 
Salah satu kendala menjengkelkan untuk mempelajari fibrosis adalah bahwa variabel eksperimental, khususnya
gen yang dihapus, sering mengubah proses awal penyakit dan mengacaukan pengamatan selanjutnya. Akibatnya
kita memahami inisiasi penyembuhan luka lebih baik daripada perkembangan atau resolusi fibrosis, meskipun
yang terakhir lebih relevan secara klinis karena pasien sering didiagnosis dari gejala yang disebabkan oleh
penyakit lanjut (9, 15). Sistem berbasis genetik untuk mengaktifkan atau menonaktifkan gen dalam tipe sel tertentu
menawarkan satu solusi potensial. Teknologi menjanjikan lainnya adalah mikrodiseksi laser yang, ditambah
dengan diskriminasi yang lebih baik antara garis keturunan seluler dan fenotipe, dapat membantu
mengintegrasikan analisis berbasis histologi dengan profil ekspresi gen (8). 
Akhirnya, heterogenitas fibrosis menciptakan tantangan untuk mengidentifikasi mekanisme pengaturan yang
dipertahankan di seluruh penyakit yang mempengaruhi organ yang berbeda dan timbul dari berbagai penyebab.
Satu titik awal adalah untuk mengkarakterisasi dan mempromosikan aktivitas sel yang memproduksi MMP yang
menurunkan ECM terkait bekas luka. Kontrol produksi dan aktivitas MMP telah terbukti ketat dan rumit, dan
masalah dengan efek samping, spesifisitas, dan pengiriman telah menghambat pengembangan penghambat MMP
terapeutik (26). Intervensi pada tingkat sel, mungkin diarahkan pada AAM, mungkin memanipulasi aktivitas MMP
lebih baik daripada menargetkan enzim ini secara langsung. Dari perspektif yang lebih luas, homologi antara
pertahanan inang dan mekanisme kontrol kerusakan yang diaktifkan oleh infeksi parasit dan respons penyembuhan
luka menunjukkan bahwa sistem kekebalan memiliki potensi untuk mengatur fibrosis (15, 20-21, 45). Misalnya,
jika makrofag atau sel T memberikan sinyal kelangsungan hidup yang penting untuk fibroblas yang diaktifkan,
memblokir sinyal ini dapat menghentikan fibrosis progresif. Jika demikian, maka membedah dan memanfaatkan
komunikasi antara fibroblas, makrofag, dan respon imun Th2 akan memajukan pemahaman kita tentang proses
penyembuhan luka dan bagaimana batas normalnya dilanggar dan akan menciptakan peluang untuk menemukan
ide-ide baru untuk merawat jutaan orang yang terkena dampak. oleh penyakit fibrotik. 

UCAPAN TERIMA KASIH 

Kami berterima kasih kepada Kevin Vannella, Thirumalai Ramalingam, Margaret Mentink Kane, Kristen Kindrachuk, dan Robert
Thompson atas diskusi yang bermanfaat. 

PENGUNGKAPAN 
Tidak ada konflik kepentingan, keuangan atau lainnya, yang dinyatakan oleh penulis. 

REFERENSI 
 1. Atabai K, Jame S, Azhar N, Kuo A, Lam M, McKleroy W, Dehart G, Rahman S, Xia DD, Melton AC, Wolters P, Emson CL, Turner
SM, Werb Z, Sheppard D. Mfge8 berkurang keparahan fibrosis jaringan pada tikus dengan mengikat dan menargetkan kolagen untuk
diambil oleh makrofag. J Clin Invest 119: 3713-3722, 2009. 
2. Bronte V, Zanovello P. Regulasi respon imun oleh Lmetabolisme Nat Rev Immunol 5: 641–654, 2005. 
3. Cabrera S, Gaxiola M, Arreola JL, Ramirez R, Jara P, D'Armiento J, Richards T, Selman M, Pardo A. Overekspresi MMP9 dalam fag
makro melemahkan paru fibrosis yang diinduksi oleh bleomycin. Int J Biochem Cell Biol 39: 2324 –2338, 2007. 
4. Carre PC, Mortenson RL, King TE Jr, Noble PW, Sable CL, Riches DW. Peningkatan ekspresi gen interleukin-8 oleh makrofag alveolar
pada fibrosis paru idiopatik. Mekanisme potensial untuk perekrutan dan aktivasi neutrofil pada fibrosis paru. J Clin Invest 88: 1802-1810,
1991. 
5. Chiaramonte MG, Donaldson DD, Cheever AW, Wynn TA. Inhibitor IL-13 menghambat perkembangan fibrosis hati selama respons
inflamasi yang didominasi T-helper tipe 2. J Clin Invest 104: 777–785, 1999. 
6. Douglass A, Wallace K, Parr R, Park J, Durward E, Broadbent I, Barelle C, Porter AJ, Wright MC. Apoptosis myofibroblast yang
ditargetkan antibodi mengurangi fibrosis selama cedera hati yang berkelanjutan J Hepatol 49: 88 –98, 2008. 
7. Duffield JS, Forbes SJ, Constandinou CM, Clay S, Partolina M, Vuthoori S, Wu S, Lang R, Iredale JP. Penipisan makrofag secara
selektif mengungkapkan peran yang berbeda dan berlawanan selama cedera dan perbaikan hati. J Clin Invest 115: 56 –65, 2005. 
8. Fallowfield JA, Mizuno M, Kendall TJ, Constandinou CM, Benyon RC, Duffield JS, Iredale JP. Makrofag terkait bekas luka adalah
sumber utama matriks hati metalloproteinase-13 dan memfasilitasi resolusi fibrosis hati murine. J Immunol 178: 5288 –5295, 2007. 
9. Friedman SL. Tantangan yang berkembang dalam fibrosis hati. Nat Rev Gastro enterol Hepatol 7: 425–436, 2010. 
10. Friedman SL. Sel stellata hepatik: sel protean, multifungsi, dan enig matic hati. Physiol Rev 88: 125-172, 2008. 
11. Gangadharan B, Hoeve MA, Allen JE, Ebrahimi B, Rhind SM, Dutia BM, Nash AA. Fibrosis yang diinduksi virus gammaherpes murine
dikaitkan dengan perkembangan makrofag yang diaktifkan secara alternatif. J Leukoc Biol 84: 50 –58, 2008. 
12. Gasse P, Mary C, Guenon I, Noulin N, Charron S, Schnyder-Can drian S, Schnyder B, Akira S, Quesniaux VF, Lagente V, Ryffel B,
Couillin I. Pensinyalan IL-1R1/MyD88 dan inflammasome sangat penting dalam inflamasi paru dan fibrosis pada tikus. J Clin Invest 117:
3786 –3799, 2007. 
13. Gordon S, Martinez FO. Aktivasi alternatif makrofag: mekanisme dan fungsi. Imunitas 32: 593–604, 2010. 
14. Harty MW, Papa EF, Huddleston HM, Young E, Nazareth S, Riley CA, Ramm GA, Gregory SH, Tracy TF Jr. Makrofag hati
mempromosikan resolusi fibrosis yang bergantung pada neutrofil di memperbaiki hati tikus kolestatik. Bedah 143: 667–678, 2008. 
15. Henderson NC, Iredale JP. Fibrosis hati: mekanisme seluler kemajuan dan resolusi. Clin Sci (Lond) 112: 265–280, 2007. 16. Herbert
DR, Holscher C, Mohrs M, Arendse B, Schwegmann A, Radwanska M, Leeto M, Kirsch R, Hall P, Mossmann H, Claussen B, Forster I
, Brombacher F. Aktivasi makrofag alternatif sangat penting untuk kelangsungan hidup selama schistosomiasis dan menurunkan respons T
helper 1 dan imunopatologi. Kekebalan 20: 623–635, 2004. 17. Hesse M, Cheever AW, Jankovic D, Wynn TA. NOS-2 memediasi efek
antiinflamasi dan antifibrotik protektif dari adjuvant penginduksi Th1, IL-12, dalam model Th2 penyakit granulomatosa. Am J Pathol 157:
945–955, 2000. 
18. Hesse M, Modolell M, La Flamme AC, Schito M, Fuentes JM, Cheever AW, Pearce EJ, Wynn TA. Regulasi diferensial nitrit oksida
sintase-2 dan arginase-1 oleh sitokin tipe 1/tipe 2 in vivo: patologi granulomatosa dibentuk oleh pola L-arginin. J Immunol 167: 6533–6544,
2001. 
19. Hironaka K, Sakaida I, Matsumura Y, Kaino S, Miyamoto K, Okita K. Peningkatan produksi kolagenase interstisial (matriks
metalloproteinase-13) sel Kupffer oleh gadolinium klorida mencegah serum babi fibrosis hati tikus yang diinduksi. Biochem Biophys Res
Commun 267: 290 –295, 2000. 
20. Holt AP, Salmon M, Buckley CD, Adams DH. Interaksi imun pada fibrosis hati. Clin Liver Dis 12: 861–882, x, 2008. 
21. Jackson JA, Friberg IM, Little S, Bradley JE. Tinjau seri tentang cacing, modulasi kekebalan dan hipotesis kebersihan: kekebalan terhadap
cacing dan fenomena imunologis dalam populasi manusia modern: warisan coevolutionary? Imunologi 126: 18 –27, 2009. 
22. Karlmark KR, Weiskirchen R, Zimmermann HW, Gassler N, Gin houx F, Weber C, Merad M, Luedde T, Trautwein C, Tacke F.
Rekrutmen hepatik dari inflamasi Gr1  subset monosit pada cedera hati mempromosikan fibrosis hati. Hepatology 50: 261–274, 2009. 

AJP-Gastrointest Liver Physiol • VOL 300 • MAY 2011 • www.ajpgi.org

Downloaded from journals.physiology.org/journal/ajpgi (180.246.111.115)
on July 11, 2022.
Review 
G728 FIBROBLASTS AND IMMUNITY REGULATE FIBROSIS 

23. Lee CG, Hartl D, Lee GR, Koller B, Matsuura H, Da Silva CA, Sohn MH, Cohn L, Homer RJ, Kozhich AA, Humbles A, Kearley J,
Coyle A, Chupp G, Reed J, Flavell RA, Elias JA. Role of breast regression protein 39 (BRP-39)/chitinase 3-like-1 in Th2 and IL-13-induced
tissue responses and apoptosis. J Exp Med 206: 1149 –1166, 2009. 
24. Lee CG, Homer RJ, Zhu Z, Lanone S, Wang X, Koteliansky V, Shipley JM, Gotwals P, Noble P, Chen Q, Senior RM, Elias JA.
Interleukin-13 induces tissue fibrosis by selectively stimulating and acti vating transforming growth factor beta(1). J Exp Med 194: 809 –821,
2001. 
25. Lin SL, Castano AP, Nowlin BT, Lupher ML Jr, Duffield JS. Bone marrow Ly6Chigh monocytes are selectively recruited to injured kidney
and differentiate into functionally distinct populations. J Immunol 183: 6733–6743, 2009. 
26. Madala SK, Pesce JT, Ramalingam TR, Wilson MS, Minnicozzi S, Cheever AW, Thompson RW, Mentink-Kane MM, Wynn TA.
Matrix metalloproteinase 12-deficiency augments extracellular matrix degrading metalloproteinases and attenuates IL-13-dependent fibrosis. J
Immunol 184: 3955–3963, 2010. 
27. Martinet Y, Rom WN, Grotendorst GR, Martin GR, Crystal RG. Exaggerated spontaneous release of platelet-derived growth factor by
alveolar macrophages from patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 317: 202–209, 1987. 
28. Nair MG, Du Y, Perrigoue JG, Zaph C, Taylor JJ, Goldschmidt M, Swain GP, Yancopoulos GD, Valenzuela DM, Murphy A, Karow
M, Stevens S, Pearce EJ, Artis D. Alternatively activated macrophage derived RELM-  is a negative regulator of type 2 inflammation in the
lung. J Exp Med 206: 937–952, 2009. 
29. Pesce JT, Ramalingam TR, Mentink-Kane MM, Wilson MS, El Kasmi KC, Smith AM, Thompson RW, Cheever AW, Murray PJ,
Wynn TA. Arginase-1-expressing macrophages suppress Th2 cytokine-driven in flammation and fibrosis. PLoS Pathog 5: e1000371, 2009. 
30. Pesce JT, Ramalingam TR, Wilson MS, Mentink-Kane MM, Thomp son RW, Cheever AW, Urban JF Jr, Wynn TA. Retnla (relmalpha/
fizz1) suppresses helminth-induced Th2-type immunity. PLoS Pathog 5: e1000393, 2009. 
31. Popov Y, Sverdlov DY, Bhaskar KR, Sharma AK, Millonig G, Patsen ker E, Krahenbuhl S, Krahenbuhl L, Schuppan D. Macrophage
mediated phagocytosis of apoptotic cholangiocytes contributes to reversal of experimental biliary fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol 298: G323–G334, 2010. 
32. Reese TA, Liang HE, Tager AM, Luster AD, Van Rooijen N, Voeh ringer D, Locksley RM. Chitin induces accumulation in tissue of innate
immune cells associated with allergy. Nature 447: 92–96, 2007. 
33. Rosenbloom J, Castro SV, Jimenez SA. Narrative review: fibrotic diseases: cellular and molecular mechanisms and novel therapies. Ann
Intern Med 152: 159 –166, 2010. 
34. Sandler NG, Mentink-Kane MM, Cheever AW, Wynn TA. Global gene expression profiles during acute pathogen-induced pulmonary in
flammation reveal divergent roles for Th1 and Th2 responses in tissue repair. J Immunol 171: 3655–3667, 2003. 
35. Seki E, De Minicis S, Gwak GY, Kluwe J, Inokuchi S, Bursill CA, Llovet JM, Brenner DA, Schwabe RF. CCR1 and CCR5 promote
hepatic fibrosis in mice. J Clin Invest 119: 1858 –1870, 2009. 
36. Seki E, de Minicis S, Inokuchi S, Taura K, Miyai K, van Rooijen N, Schwabe RF, Brenner DA. CCR2 promotes hepatic fibrosis in mice.
Hepatology 50: 185–197, 2009. 
37. Seki E, De Minicis S, Osterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA, Schwabe RF. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic
fibrosis. Nat Med 13: 1324 –1332, 2007. 
38. Sutherland TE, Maizels RM, Allen JE. Chitinases and chitinase-like proteins: potential therapeutic targets for the treatment of T-helper type 2
allergies. Clin Exp Allergy 39: 943–955, 2009. 
39. Uchinami H, Seki E, Brenner DA, D'Armiento J. Loss of MMP 13 attenuates murine hepatic injury and fibrosis during cholestasis. Hepatol
ogy 44: 420 –429, 2006. 
40. Weng HL, Liu Y, Chen JL, Huang T, Xu LJ, Godoy P, Hu JH, Zhou C, Stickel F, Marx A, Bohle RM, Zimmer V, Lammert F, Mueller
S, Gigou M, Samuel D, Mertens PR, Singer MV, Seitz HK, Dooley S. The etiology of liver damage imparts cytokines transforming growth
factor beta1 or interleukin-13 as driving forces in fibrogenesis. Hepatology 50: 230 –243, 2009. 
41. Wilson MS, Elnekave E, Mentink-Kane MM, Hodges MG, Pesce JT, Ramalingam TR, Thompson RW, Kamanaka M, Flavell RA,
Keane Myers A, Cheever AW, Wynn TA. IL-13Ralpha2 and IL-10 coordi nately suppress airway inflammation, airway-hyperreactivity, and
fibrosis in mice. J Clin Invest 117: 2941–2951, 2007. 
42. Wilson MS, Madala SK, Ramalingam TR, Gochuico BR, Rosas IO, Cheever AW, Wynn TA. Bleomycin and IL-1beta-mediated
pulmonary fibrosis is IL-17A dependent. J Exp Med 207: 535–552. 
43. Wilson MS, Wynn TA. Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation. Mucosal Immunol 2: 103–121, 2009. 
44. Winau F, Hegasy G, Weiskirchen R, Weber S, Cassan C, Sieling PA, Modlin RL, Liblau RS, Gressner AM, Kaufmann SH. Ito cells are
liver-resident antigen-presenting cells for activating T cell responses. Immunity 26: 117–129, 2007. 
45. Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol 214: 199 –210, 2008. 
46. Wynn TA, Barron L. Macrophages: master regulators of inflammation and fibrosis. Semin Liver Dis 30: 245–257, 2010. 
47. Zhu Z, Zheng T, Homer RJ, Kim YK, Chen NY, Cohn L, Hamid Q, Elias JA. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation
and IL-13 pathway activation. Science 304: 1678 –1682, 2004. 
 AJP-Gastrointest Liver Physiol • VOL 300 • MAY 2011 • www.ajpgi.org
Downloaded from journals.physiology.org/journal/ajpgi (180.246.111.115)
on July 11, 2022.