Machine

1.1. MetodeFabian

Baik metode eksperimental dan komputasi telah diterapkan dalam penyaringan kokristal
danpenemuan.Sementarametodekomputasidanteoritisbelumdapatdiandalkan,mereka
dapatmembantudalammembimbingdanmerasionalisasiproseseksperimental.Berbasisstruktur
desainjugabisamenjadilebihmenantangkarenakompleksitasAPImeningkat,mis
beratmolekulyanglebihtinggi,kelompokfungsiganda,dll.Komplementaritasmolekuladalah juga
kriteria untuk memprediksi pembentukan co-kristal. Karena ikatanhidrogen
sifat kokristal, desain berbasis struktur dapat digunakan untuk membantu potensi desain
kokristalberdasarkaninteraksiantaramotifkelompokfungsional.Faktorkritislainyangdipertimbangkan
untukmengidentifikasibentukpadatfarmasipotensialuntukpengembanganadalahwaktudansumber daya
[14,21].
Fabianmengekstraksatusetstrukturkristalorganikyanglengkap,teratur,danbebaskesalahan(di
sedikitnya satu atom C, hanya atom C, H, N, O, S, P, F, Cl, Br, atau I yang diperbolehkan) dari
Database Struktur Cambridge (CSD). Duplikat dan struktur yang tidak dapat diandalkan atau tidak
lengkap disaring dan struktur yang tersisa diekspor dari CSD kemol2
Machine Translated by Google

69

file untuk pemrosesan dan perhitungan lebih lanjut. 131 deskriptor molekuler (seperti
atom sederhana, jumlah ikatan dan gugus, jumlah donor dan akseptor ikatan hidrogen, ukuran
dan deskriptor bentuk, deskriptor luas permukaan dan deskriptor elektrostatik molekuler)
dihitung untuk sekitar 1949 molekul dengan menggunakan skrip Perl yang ditulis secara lokal dan
program RPluto [116], JOElib [117] dan Sybyl [118]. Hasilnya menunjukkan bahwa yang terkuat
korelasi yang ditemukan terkait dengan polaritas molekul dan menyarankan bahwa molekul lebih
disukai membentuk kokristal dengan pasangan dengan polaritas yang sama. Korelasi tertinggi yang
ditemukan dalam analisis ini terkait dengan volume polar fraksional (FPV) dari molekul yang
terkristalisasi bersama. FPV didefinisikan sebagai fraksi volume molekul yang
milik atom polar (atom N, O, S, dan atom H yang terikat pada N, O, atau S). Lebih sederhana
alternatif untuk menggunakan FPV adalah deskriptor FNO [(jumlah atom N jumlah atom O)/
tidak. atom berat], yang diperoleh dengan membagi jumlah total N dan O
atom dengan jumlah atom berat dalam molekul. FNO juga menunjukkan relatif
korelasi yang kuat, dan dapat dengan mudah dihitung dari rumus molekul. Itu
momen dipol molekul dalam kokristal menunjukkan hubungan yang sama kuatnya [119-120].

Analisis deskriptor bentuk dan ukuran molekul menyarankan bahwa pencocokan molekul
bentuk lebih penting untuk pembentukan cocrystal daripada pencocokan absolut
dimensi molekul. Anggota kedua kelompok (S/L kecil untuk molekul planar dan
M/L kecil untuk berbentuk batang, sedangkan L, M dan S mengacu pada ukuran molekul)
membentuk kokristal lebih sering dengan molekul dari kelompok yang sama dibandingkan dengan
molekul dari kelompok lain. Korelasi terlihat untuk globularitas (deskriptor bentuk
yang menghubungkan luas permukaan molekul dengan volumenya) dikaitkan dengan frustrasi
pengemasan yang dapat muncul dalam kokristal yang dibentuk oleh molekul bergelombang dan halus. Itu
keberhasilan desain cocrystal dengan memanfaatkan synthons supramolekul terikat hidrogen
jelas menunjukkan pentingnya ikatan hidrogen dalam membentuk kokristal. Ikatan hidrogen
kumpulan data donor dan akseptor menunjukkan bahwa baik donor/akseptor absolut tidak
perbedaan mereka menunjukkan tren yang diharapkan. Korelasi positif antara kelompok donor
jumlah dan deskriptor luas permukaan negatif akan diharapkan tetapi tanda dari
korelasi yang sebenarnya adalah negatif. Kontraindikasi yang jelas diselesaikan untuk
kokristal yang sesuai dengan survei manual. Analisis statistik dari kokristal yang diketahui
di CSD menunjukkan bahwa polaritas dan deskriptor bentuk akan lebih menyukai yang disukai
interaksi antara jenis molekul yang sama, sementara tidak akan ada korelasi konklusif antara
permukaan molekul negatif dan donor dan akseptor ikatan hidrogen.
Hubungan yang diamati dapat memberikan pedoman kualitatif yang berguna untuk rasional
desain kokristal dan deskriptor molekul dapat membentuk dasar semi-kuantitatif
model prediksi [110, 120-122].

1.2. aturan pKa

Pembentukan kokristal atau garam dapat diprediksi dengan transfer proton antara asam
dan dasar. Transfer lengkap proton terjadi selama pembentukan garam tetapi
kokristal terbentuk antara API dan koformer tanpa transfer proton. Pembentukan garam atau ko
kristal dapat diprediksi dari nilai pKa asam dan basa [1, 65]. Garam
pembentukan umumnya terjadi antara asam dan basa ketika nilai DpKa [pKa
Machine Translated by Google

70 S. KUMAR DAN A.NANDA

(basa) – pKa (asam)] lebih besar dari 2 atau 3. Nilai DpKa yang lebih kecil (kurang dari 0)
hampir secara eksklusif menghasilkan pembentukan kokristal, tetapi nilai antara DpKa antara
0 dan 3 tidak dapat memberikan potongan yang jelas perbedaan antara kokristal dan garam.
Sebuah kontinum co-kristal garam ada antara 0 nilai DpKa 3 [1, 65, 123]. Sifat ikatan hidrogen
(netral atau ionik) selama pembentukan kokristal antara asam polikarboksilat dan senyawa
bipiridin dianalisis dengan senyawa yang berbeda pada rentang DpKa -2,5 hingga 2,5 dan
diprediksibahwainteraksiasamkarboksilat-piridin(OHN)akanterjadinetraljikaDpKakurang
dari 0 dan interaksi akan bersifat ionik (Nþ-HO- ) bila DpKa lebih dari 3,75. Sifat ikatan
hidrogen akan menjadi intermediate yaitu (O-HN dan/atau Nþ-HO- ) ketika nilai DpKa antara 0
dan 3,75 [65].

Pembentukan kompleks terionisasi dan non-ionisasi diprediksi dengan menghitung nilai pKa
(DpKa) dan hubungan linier ditemukan antara DpKa dan probabilitas transfer proton antara
pasangan asam-basa. Cruz-Cabeza (2012) menghitung perbedaan nilai pKa berair (DpKa)
untuk 6465 kompleks kristal yang mengandung pasangan asam-basa dan memisahkan
kompleks dalam tiga zona berdasarkan nilai DpKa. Di Zona 1 (DpKa < -1), sekitar 99,1%
kompleks kristal diamati tidak terionisasi yaitu tidak ada transfer proton sedangkan di zona 3
(DpKa > 4), 99,2% kompleks kristal ditemukan terionisasi yaitu transfer lengkap proton. Tapi di
zona 2 (-1 DpKa 4), baik struktur kristal terionisasi dan non-terionisasi diamati. Relatif terjadinya
kompleks terionisasi meningkat secara linier dengan meningkatnya nilai DpKa. Diamati bahwa
selama pembentukan garam, kemungkinan transfer proton antara pasangan asam basa
meningkat 17% dengan peningkatan nilai satu DpKa dari 10% pada DpKa -1 menjadi 95%
pada DpKa 4. Akan ditemukan bahwa aturan DpKa banyak digunakan untukmendesain

pembentukan garam dan kokristal [124].

Sebuah artikel melaporkan kokristal asam suksinat (pKa 4.2) dengan basa urea (pKa 0.1)
dan garam dengan basa L-lisin (pKa 9.5). Umumnya, nilai pKa basa yang lebih tinggi tidak
akan memungkinkan transfer proton selama pembentukan kokristal [125]. Serangkaian
sembilan kompleks yang mengandung gugus fungsi asam karboksilat dan gugus fungsi piridin
pada molekul terpisah mengikuti aturan DpKa sehingga pembentukan garam terjadi pada nilai
di atas 3 sedangkan kokristal terbentuk di bawah 0. Pada kisaran menengah, baik garam
maupun kokristal terbentuk [126]. Nilai pKa yang dihitung dari parasetamol dan koformer
menunjukkan bahwa kompleks netral terbentuk antara obat dan koformer[69].
Baicalein (pKa 5,4) dan nikotinamida (pKa 3,4) dipilih berdasarkan nilai DpKa (-1,98) untuk
pembentukan kokristal dan meningkatkan kelarutan, disolusi dan ketersediaan hayati obat
secara oral [127]. Berdasarkan nilai DpKa, kokristal AMG-517 diformulasikan dengan koformer
yang berbeda. Nilai DpKa antara obat dan koformer berada di kisaran -2,33 hingga -4,12 dan
tampaknya kokristal terbentuk untuk semua ini [47]. Shattok dkk. merumuskan kompleks kristal
yang berbeda dan menemukan bahwa aturan DpKa cenderung menjadi indikator yang dapat
diandalkan untuk pembentukan garam/kokristal.
Di antara 15 senyawa, tiga senyawa (DpKa < 0) membentuk kristal sedangkan dua senyawa
(DpKa > 3) membentuk garam. Semua senyawa lain dengan nilai DpKa (0,86-2,05) juga
membentuk kokristal, tetapi dalam senyawa ini, satu hadir sebagai kokristal garam dan lainnya
adalah kokristal terlarut. Kompleks di atas menunjukkan bahwa pKa yang dihitung adalah
prediktor yang baik untuk pembentukan kokristal atau garam. Dengan demikian, aturan DpKa dapat menjadi
Machine Translated by Google

KRISTAL MOLEKULER DAN KRISTAL CAIR 71

diharapkan sebagai alat yang berharga untuk pemilihan koformer untuk merancang cocrys tals [111].

1.3. Parameter kelarutanHansen

Menurutdefinisi,kokristaladalahsistemyangdapatbercampurpadatingkatmolekuler.Olehkarenaitu
berhipotesis bahwa indikasi dari miscibility molekul komponendalam
keadaan padat dapat memprediksi kemungkinan pembentukan kokristal, yang akan berguna dalam
penyaringankokristal.ParameterkelarutanHansendigunakansebagaialatprediksiuntukmemprediksi
pembentukankokristal.MenurutVan-Kreevalen,kemampuanbercampuryangbaikpadakeadaanpadat akan
tercapai jika perbedaan total antara dua zat adalah 5MP0.5 yang diduga terlibat dalam pembentukan
kokristal [66, 128]. Greenhalgh dkk. menggunakan perbedaan parameter kelarutan total antara obat dan
pembawa (Ddt) sebagai alatuntuk
memprediksi miscibility, seperti yang ditunjukkan dalam Persamaan 1.

Ddt Ddt2 Ddt1 _ (1)

Dimana, Ddt1 dan Ddt2 adalah pembawa dan obat masing-masing. Dalam pekerjaan mereka, yang termasuk
banyak sistem API/operator, penulis menunjukkan tren umum yang menunjukkan bahwa
bahan dengan Ddt <7MPa 0,5 0,5
adalah immis
dapat bercampur, sedangkan sistem dengan Ddt < 7MPa
kabel [129]. Beberapa sifat fisikokimia (seperti kelarutan, kelarutan, leleh)
titik, dll.) suatu bahan dapat ditentukan dengan bantuan parameter kelarutan [130].
Konsep parameter kelarutan diberikan oleh Scatchard dan kemudian diperluas
oleh Hildebrand [131-132]. Baik parameter kelarutan total maupun parsial penyusunnya
parameter kelarutan (parameter kelarutan Hansen) digunakan untuk memilih pelarut yang sesuai
untukzatterlarutyangdiberikan.Parameterkelarutan(SPs)jugadisebutsebagaiparameterkohesi yang
didefinisikan sebagai akar kuadrat dari energi kohesi dibagi dengan volume molar dan dihitung
menurut Persamaan (2) di bawah ini [128,131].

d CED 0:5 0:5

DEv=Vm (2)

Konsepparameterkelarutantotaltidakcukupuntukmenggambarkanperilakukelarutan
senyawa polar serta senyawa yang mengandung ikatan hidrogen karenatiga
berbagai jenis gaya antarmolekul (gaya dispersi, polar, dan ikatan hidrogen)
harus hadir disana. Oleh karena itu, konsep Hansen atau parameter kelarutan parsial
telahdiperkenalkandenganpeningkatanyangsignifikandarikapasitasprediksidankegunaanparameter
kelarutan [133]. Hubungan antara parameter kelarutan total par ameter, dt, dan parameter kelarutan
Hansen, dd, dp, dh, dijelaskan pada Persamaan(3).

2 2 20:5
dt dd _ 1dp 1 jam (3)

Berbagai metode telah digunakan untuk memperkirakan HSP suatu bahan seperti berbagai metode
oreticaldanmetodeeksperimentalberdasarkankelarutan,kalorimetri,sublimasi,isasiuap,kromatografi gas
terbalik dan metode kontribusi kelompok tetapikelompok
Metodekontribusiumumnyadigunakankarenamerupakanmetodeteoritisdanmembutuhkan
hanya pengetahuan tentang struktur kimia senyawa [66, 134, 135]. Ketercampuran dari
senyawadapatditentukandenganmenggunakanprinsipumum"sukalarutseperti".Di
kata yang sama, senyawa dengan nilai d yang sama cenderung dapat bercampur. Ketercampuran dari
Machine Translated by Google

72 S. KUMAR DAN A.NANDA

dua senyawa dapat ditentukan dengan menggunakan faktor Dd, yang dapat dihitung sebagai berikut:
pada Persamaan (4). Ketika perbedaan HSP (Dd) sekitar 5MP0,5, kedua senyawa
harus bercampur satu sama lain [136-138].

2 2
Dddd2dhd1 dp2– dp1
2
dh2– dh1 (4)
i0:5

Efek dd dan dp secara termodinamika serupa tetapi efek dh berbeda

di alam dari keduanya [139]. Jadi, istilah baru parameter kelarutan tergantung volume, dv,
diperkenalkan, dan dihitung dengan menggunakan Persamaan (5),

2 2 0:5 (5)
dv dd _ dp _

Alber menggunakan faktor Ra(v) untuk menentukan kelarutan dua senyawa dan mengamati
bahwa jika Ra(v)
5,6 MPa 0,5, kedua senyawa akan saling bercampur [140]
adalah dan Ra(v) dapat dihitung dengan menggunakan Persamaan (6).

2 0:5
Ravðd4v2dv1 dh2– dh1
2
(6)

Stefanis dan Panayiotou menjelaskan metode kontribusi grup untuk estimasi

HSP senyawa murni berdasarkan struktur molekul senyawa. Mereka
menggunakan dua jenis kelompok fungsional: kelompok orde pertama menggambarkan molekul dasar
struktur senyawa dan kelompok orde kedua didasarkan pada teori konjungsi
dan meningkatkan akurasi prediksi [128]. Parameter kelarutan memperkirakan interaksi antara obat
dan polimer pada skala molekuler yang merupakan kondisi penting
untuk kelarutan. Metode yang dimodifikasi diperkenalkan dengan beberapa grup baru dan ini
parameter kontribusi kelompok yang dimodifikasi meningkatkan perhitungan HSP eksipien dan API.
Hansen SP dihitung dari set parameter kontribusi grup baru
memberikan prediksi yang lebih baik atau sama baiknya dari kelarutan yang ditentukan secara eksperimental
dibandingkan dengan Hansen SPs menggunakan parameter GC yang ditetapkan [141].
HSP indometasin sebagai obat model dan tiga puluh tiga koformer dihitung
menurut metode kontribusi dan ketercampuran grup Hoftyzer-Van Kreevelen
diprediksi dengan menggunakan tiga alat miscibility [129, 137, 139]. Ketercampuran yang diprediksi
dan pembentukan kokristal obat dan koformer diverifikasi secara eksperimental dengan menggunakan
DSC. Banyak peneliti telah menggunakan DSC untuk prediksi miscibility menggunakan pembentukan
campuran eutektik komponen atau penurunan titik leleh sebagai tanda
0,5
dari miscibility [129, 141-143]. Sebagian besar sistem obat/koformer dengan D dt < 7 MPa
menunjukkan penurunan titik eutektik/lebur yang menunjukkan adanya komponen yang dapat bercampur.
Namun, glisin (D dt < 0,03 MPa 0,5) tidak dapat bercampur dengan Indometasin secara eksperimental
dan sukrosa dapat bercampur bahkan setelah D dt < 10 MPa 0,5. Studi itu menyelidiki bahwa sebagian besar
koformer pembentuk kokristal dapat bercampur dengan obat tetapi dapat bercampur dengan obat
koformer bukan merupakan indikasi pembentukan kokristal. Sistem yang bercampur dapat gagal untuk
membentuk kokristal karena berbagai alasan seperti kurangnya ikatan hidrogen, pola pengemasan
yang disukai, fleksibilitas konformasi, bentuk dan ukuran molekul, dan stabilitas.
Atau, meskipun tampaknya lebih kecil kemungkinannya, sistem yang tidak dapat bercampur dapat membentuk kokristal sebagai

hasil interaksi antarmolekul yang kuat dan pengepakan. Berdasarkan tren ini
penelitian, diamati bahwa ketercampuran komponen diperlukan untuk pembentukan kokristal.
Konsep ini dapat digunakan untuk zat yang lebih luas dan untuk
Machine Translated by Google

KRISTAL MOLEKULER DAN KRISTAL CAIR 73

menggeneralisasi pengamatan tersebut, obat dengan koformer yang berbeda perlu diuji [66].
Koformer dipilih untuk obat antijamur Itrakonazol menggunakan HSP dengan metode yang
berbeda yaitu metode substituen Fedor, metode atraksi Hoy dan metode Van Kreevalen.
Nilai HSP untuk obat dan koformer dihitung dengan metode ini dan kemungkinan
pembentukan kokristal diprediksi secara teoritis dengan metode Kreevalen dan Greenhalgh
berdasarkan perbedaan nilai parameter kelarutan obat dan koformer. Prediksi miscibility
sistem obat/koformer oleh Hansen SPs berkorelasi dengan miscibility diprediksi oleh DSC
dan kemungkinan struktur cocrystals ditentukan dikonfirmasi oleh temuan FTIR & PXRD
[144].

2. Kesimpulan

Selama dekade terakhir, para ilmuwan penelitian telah menunjukkan minat dalam desain dan
pengembangan kokristal karena rekayasa kristal menawarkan pendekatan baru untuk
memodulasi sifat fisikokimia dalam pengembangan API. Rekayasa kristal adalah
pengembanganstrukturpadatkristalbarudengansifatyangditingkatkandenganmemahami
interaksiantarmolekulmolekuldalamkisikristal.Dibandingkandengangaram,kokristaljuga
memiliki keuntungan untuk meningkatkan sifat fisikokimia BAO, baik untuk senyawa netral
maupunsenyawaterionisasilemah.KokristalfarmasimemilikikeuntunganutamabahwaAPI akan
diuntungkan dari efek koformer dalam peningkatan sifat fisikokimia, tetapi sifat farmakologis
tidak akan diubah. Seleksi koformer adalah salah satu langkah paling penting dan
menantang dalam pengembangan kristal. Persyaratan dasar untuk koformer adalah
dapatditerimasecarafarmasidiantaraformulasidanjugadiklasifikasikansebagaiumumnya
dianggap aman (GRAS). Strategi penyaringan koformer akan terus disederhanakan dengan
pengembangan kokristal baru. Dalam literatur, berbagai pendekatan teoretis dan
eksperimental telah digunakan untuk penyaringan koformer. Pendekatan teoritis digunakan
untuk pemilihan koformer berdasarkan kemungkinan interaksi di antara mereka dan juga
untuk memodulasi sifat-sifat API tetapi tidak ada jaminan bahwa kokristal dengan struktur
yang telah ditentukan harus terbentuk. Kecenderungan ikatan hidrogen adalah pendekatan
pemilihankoformeruntukmenentukankemungkinaninteraksiantaraobatdankoformer.

Sinton supramolekul adalah pendekatan pemilihan koformer lain untuk mengidentifikasi

susunan struktur kristal dengan memanfaatkan perangkat lunak Cambridge Structure
Database(CSD).PerangkatlunakCSDdigunakanuntukmemilihkoformerdariperpustakaan
zatyangterdaftardiGRASberdasarkangugusfungsiyangadapadaAPIdankoformer.
Estimasi tentang pembentukan garam atau kokristal harus dihitung berdasarkan nilai DpKa
obat dan koformer. Metode Fabian menganalisis kemungkinan pembentukan kokristal dengan
mengkorelasikan deskriptor yang berbeda (seperti polaritas, bentuk molekul, ukuran, momen
dipol). Kelarutan komponen dalam keadaan padat dapat memprediksi kemungkinan
pembentukan kokristal dan hal ini dapat diprediksi secara teoritis dengan menghitung
parameter kelarutan Hansen. Pendekatan ini sangat efektif dalam pemilihan koformer untuk
APItetapikadang-kadanginiakanmemberikanhasilyangtidakterdugaselamapembentukan
kokristal, sehingga dengan menggunakan dua atau lebih pendekatan teoritis akan berguna
untuk pemilihan koformer potensial sebelum kompleks. skrining eksperimental, yang
mengarah ke efisiensi yang lebih besar dalam program skriningcocrystal.