Sampai saat ini, definisi universal dan menyenangkan dari apa yang merupakan cocrystal masih tersedia.

Dalam literatur akademik, berbagai parameter telah

diterapkan pada definisi apa yang bisa dan tidak dianggap sebagai cocrystal (Tabel 1), namun satu
kesamaan luas yang disepakati adalah bahwa semua cocrystals adalah bahan kristal terdiri dari
setidaknya dua komponen yang berbeda (atau yang biasa

disebut multikomponen kristal). Sekarang, pendapat seseorang untuk apa yang merupakan "komponen"
bisa sangat berbeda, misalnya, padat, cair, atau gas dan / atau spesies netral atau ion, dll, dan ini
biasanya di mana perbedaan dalam definisi muncul. Selain itu, penggunaan "farmasi cocrystal" adalah
hal yang lumrah dan biasanya diterapkan ketika sebuah API merupakan salah satu molekul dalam kristal
multikomponen. Meskipun ada keterbatasan dengan definisi cocrystal saat ini ditemukan dalam
literatur, kita tidak melihat perlu untuk mempersulit perdebatan yang ada dengan menghasilkan lagi
definisi lain untuk apa yang merupakan cocrystal. Dalam ulasan ini, contoh cocrystalline disajikan di sini
akan memiliki kriteria sebagai berikut:

(1) Sebuah API, netral (misalnya 1, Gambar 2), atau bentuk ionik (contoh 2, Gambar 2, atau Zwitterion
a), bersama dengan coformer netral, yang diselenggarakan bersama-sama melalui noncovalent,
interaksi reversibel bebas,

definisi yang luas adalah bahwa co-kristal'' kristal campuran atau kristal yang berisi dua

molekul yang berbeda.'' 19 Sebuah pendekatan alternatif yang muncul konseptual dari penerapan
konsep kimia supramolekul dan rekayasa kristal adalah bahwa co-kristal merupakan konsekuensi dari
acara pengakuan molekular antara molekul yang berbeda species.20, 21 Aakero ¨ y mengklarifikasi
situasi lanjut dengan menyatakan bahwa co-kristal'' terbuat dari reaktan yang padat pada suhu kamar.''
22 Dia juga menyatakan bahwa'' semua hidrat dan solvates lain dikecualikan yang, pada prinsipnya,
menghilangkan senyawa yang biasanya diklasifikasikan sebagai clathrates atau senyawa inklusi (di mana
molekul tamu adalah pelarut atau molekul gas).'' Bahwa ada perdebatan tersebut mengenai definisi co-
kristal yang lebih dari 160 tahun setelah mereka pertama kali dilaporkan menjelaskan kebutuhan untuk
membedakan antara multi-komponen kristal bahan yang terdiri dari dua atau lebih padat dibandingkan
dengan mereka terdiri dari satu atau lebih padatan dan cairan.

FARMASI CO-KRISTAL

Perbaikan sifat fisik dan kimia farmasi melalui co-kristal mendekatkan bidang teknik kristal dan ilmu
farmasi [6,7]. Sebuah farmasi co-kristal adalah kristal padat tunggal yang menggabungkan dua molekul
yang netral, yang satu API dan lainnya co-kristal mantan [8]. Co-kristal mantan mungkin eksipien atau
obat lain [9]. Teknologi co-kristal farmasi digunakan untuk mengidentifikasi dan mengembangkan
bentuk-bentuk kepemilikan baru obat diresepkan secara luas dan menawarkan kesempatan untuk
meningkatkan jumlah bentuk API. Para ilmuwan menunjukkan bahwa memodifikasi sifat fisik senyawa
farmasi melalui pembentukan co-kristal farmasi meningkatkan kinerja obat yang dikenal memiliki
kelarutan miskin [10]. Farmasi co-kristalisasi adalah metode yang dapat diandalkan untuk mengubah
sifat fisik dan teknis dari obat-obatan seperti kelarutan, laju disolusi, stabilitas hygroscopisity, dan
kompresibilitas tanpa bolak perilaku farmakologi mereka [11,12]. Ruang lingkup memperluas seleksi
bentuk kristal, munculnya rekayasa kristal dalam ilmu farmasi dan farmasi co-kristal yang terakhir [13].
Beberapa aspek umum pembentukan co-kristal, strategi skrining dan metodologi garis besar fungsi co-
kristal yang dilaporkan [14]. Penggunaan co-kristal dalam desain dan pemberian obat dan sebagai bahan
fungsional dengan aplikasi potensial sebagai obat-obatan baru telah menarik minat [15]. Farmasi co-
kristal telah dijelaskan untuk banyak obat seperti acetaminophen, aspirin, ibuprofen, dll flurbiprofen Co-
kristal obat antitubercular dengan asam dikarboksilat dilaporkan menggunakan asam karboksilat-piridin
Synthon sebagai alat yang handal [16]. Skema representasi pengembangan cocrystals menjadi produk
farmasi diberikan pada gambar No 1.

Meskipun ada keterbatasan dengan definisi cocrystal saat ini ditemukan dalam literatur, kita tidak
melihat perlu untuk mempersulit perdebatan yang ada dengan menghasilkan lagi definisi lain untuk apa
yang merupakan cocrystal. Dalam ulasan ini, contoh cocrystalline disajikan di sini akan memiliki kriteria
sebagai berikut:

(1) Sebuah API, netral (misalnya 1, Gambar 2), atau bentuk ionik (contoh 2, Gambar 2, atau Zwitterion
a), bersama dengan coformer netral, yang diselenggarakan bersama-sama melalui noncovalent,
interaksi reversibel bebas, (2) sebuah coformer , yang mungkin atau mungkin tidak farmasi

diterima, (3) dan setidaknya satu properti fisikokimia diukur.

Penjelasan bergambar sistem multikomponen yang mungkin, termasuk cocrystals, 11 cocrystals garam,
12,13 dan garam bersama dengan hidrat masing-masing dan solvates ditampilkan pada Gambar 2. Bila
diperlukan untuk properti atau perbandingan struktural, contoh garam farmasi (misalnya 3, Gambar 2)
akan diperkenalkan dan dibahas. Contoh-contoh yang digunakan di seluruh kertas mewakili literatur
dilaporkan untuk sifat fisikokimia diukur untuk cocrystals farmasi, tetapi bukan daftar lengkap dari
semua studi cocrystal tersedia.

DESIGN KO-KRISTAL

Cocrystals terdiri dari fase kristal tunggal dari beberapa komponen dalam rasio stoikiometrik yang
diberikan, di mana spesies molekul yang berbeda berinteraksi dengan ikatan hidrogen atau ikatan
kovalen non-lainnya. Karena kekuatan dan arah, ikatan hidrogen telah interaksi yang paling penting
dalam pembentukan cocrystal. Pengaturan supramolekul dalam kristal farmasi seringkali didasarkan
pada synthons ikatan hidrogen kuat dan lemah seperti ditunjukkan pada Gambar. 1. Ikatan hidrogen
yang kuat mungkin termasuk N-H. . . O, O-H. . . O, N-H. . . N, dan O-H. . . N sementara ikatan hidrogen
lemah mungkin termasuk C-H .. O-N dan C-H.. . O = C.

Cocrystals beberapa komponen sistem di mana interaksi antarmolekul (termasuk ikatan hidrogen, van
der Waals, dan interaksi π π-) dan geometri menguntungkan menyebabkan jaringan supramolekul
rakitan. Cocrystals menawarkan keuntungan menghasilkan bentuk padat API bahkan ketika mereka
tidak memiliki kelompok fungsional terionisasi dan dengan cara ini menghasilkan bahan dengan
berbagai macam sifat yang tidak tersedia dalam satu API padat fase (polimorf dan bentuk amorf), atau
API solvates, atau bentuk garam. Solvates adalah senyawa di mana salah satu komponen yang cair pada
suhu kamar, seperti hidrat. Dalam garam kristal, interaksi sebagian besar elektrostatik, dan komponen
yang terionisasi. Sebuah kristal co farmasi berisi API dan molekul coformer (s), yang keduanya biasanya
ada di negara netral dan berinteraksi dengan ikatan hidrogen atau ikatan kovalen non-lainnya. Beberapa
cocrystals telah disintesis di mana API adalah terionisasi, tapi coformer masih non-terionisasi. Istilah
kristal co umumnya mengacu pada komponen yang di negara-negara mereka yang murni adalah
padatan pada suhu kamar. Cocrystals dapat mencakup dua atau lebih komponen yang berbeda dan
dalam kebanyakan kasus sampai saat ini, dua dan tiga komponen sistem dilaporkan dengan yang
terakhir yang sebagian besar cocrystalline solvates, misalnya teofilin-5 fluorouracil hidrat, hidrat asam
carbamazepine-4-aminobenzoic dan methanolate tetroxoprim-sulfametrole.

Bidang rekayasa kristal telah difokuskan pada pemahaman interaksi antarmolekul dan konektivitas yang
mengarah pada pembangunan supermolecules atau arsitektur diperpanjang. Karena kekuatan dan arah,
ikatan hidrogen telah interaksi yang paling penting dalam pembentukan cocrystal. Dengan mempelajari
pola ikatan hidrogen dalam padatan kristal, pengetahuan yang berharga diperoleh untuk
mengidentifikasi preferensi-ikatan hidrogen dan synthons handal yang menyebabkan pembentukan
cocrystal.

Pedoman pola ikatan hidrogen pilihan dalam kristal meliputi: [23,24]

yang semua hidrogen yang bersifat asam yang tersedia dalam molekul akan digunakan dalam ikatan
hidrogen dalam struktur kristal senyawa yang [24]

b semua akseptor yang baik akan digunakan dalam ikatan hidrogen ketika ada donor-ikatan hidrogen
yang tersedia [23]

c terbaik donor hidrogen obligasi dan terbaik akseptor hidrogen-ikatan istimewa akan membentuk
ikatan hidrogen satu sama lain [23].

Pembentukan Co-crystal

Slurry

Pembentukan bubur-induced fase cocrystalline antara dua atau lebih bahan padat aktif atau di antara
bahan padat aktif dan eksipien. equimolar dilarutkan dalam sejumlah kecil metanol pada suhu kamar.
Larutan perlahan menguap pada suhu kamar selama 48 jam untuk mempromosikan cocrystallization

Drop solvent

Teknik ini juga disebut sebagai cairan dibantu grinding atau pengocok. Ini melibatkan penggilingan
sejumlah stoikiometri dari coformers dengan bantuan sejumlah kecil cairan. Metode ini dikembangkan
dalam rangka meningkatkan laju pembentukan cocrystal, namun memiliki keunggulan dibandingkan
padat grinding seperti peningkatan yield, kemampuan untuk mengendalikan produksi polimorf,
kristalinitas produk yang lebih baik negara, dan berlaku untuk lingkup yang signifikan lebih besar dari
cocrystal pembentuk [29]. Metode ini juga meningkatkan selektivitas cocrystallisation.

Penguapan solvent

Teknik ini adalah cara yang umum untuk mensintesis cocrystals. Dalam metode ini cocrystal komponen
atau cocrystal pembentuk yang diambil dalam rasio stoikiometrik dan melarutkan dalam pelarut umum.
Solusi yang dihasilkan dibiarkan menguap perlahan-lahan. Teknik ini bekerja pada prinsip bahwa, ketika
molekul yang berbeda dari kelompok-kelompok fungsional gratis mampu ikatan hidrogen yang lebih
menguntungkan dari masing-masing komponen molekul individu. Dalam hal ini, cocrystal kemungkinan
akan termodinamika disukai

Melting teknik

Dengan hanya mencair dua cocrystal pembentuk bersama-sama dan pendinginan, sebuah cocrystal
dapat dibentuk. Jika cocrystal tidak terbentuk dari lelehan, benih dari lelehan dapat digunakan dalam
larutan kristalisasi untuk membeli cocrystal.

Grinding teknik

Teknik ini juga disebut sebagai penggilingan mekanis atau teknik grinding rapi. cocrystal pembentuk
yang diambil dalam jumlah stoikiometri dan tanah bersama-sama secara manual menggunakan lesung
dan alu, menggunakan ball mill, atau menggunakan gilingan getaran. Waktu milling yang normal adalah
60 menit. Telah dilaporkan bahwa bahan cocrystal pada awalnya diperoleh secara eksklusif oleh salah
satu pendekatan dapat digunakan sebagai bibit untuk kemudian mendapatkan bahwa cocrystal dengan
metode lain, ada yang berpotensi memungkinkan penentuan struktur XRD melalui pertumbuhan kristal
tunggal. Dalam satu kasus alternatif, penentuan struktur cocrystal dicapai bahkan ketika materi dapat
dipersiapkan hanya sebagai bubuk kristal dengan menggiling

Fluida superkritik

Cocrystals farmasi dapat dibentuk juga dengan menggunakan cairan superkritis. Cairan superkritis
bertindak sebagai media baru untuk generasi cocrystals. Teknologi fluida superkritis menawarkan
platform baru yang memungkinkan satu generasi-langkah partikel yang sulit atau bahkan tidak mungkin
untuk mendapatkan dengan teknik tradisional. Generasi murni dan kering cocrystals baru (kompleks
molekul kristal yang terdiri dari API dan satu atau lebih penurut dalam kisi kristal) dapat dicapai karena
sifat unik dari cairan super kritis dengan menggunakan sifat fluida superkritis yang berbeda

Fase perantara

Menggunakan fase perantara untuk mensintesis senyawa solid-state juga digunakan. Melalui
penggunaan hidrat atau fase amorf sebagai penengah selama sintesis dalam solid-state rute telah
terbukti berhasil dalam membentuk cocrystal. Juga, penggunaan bentuk polimorfik metastabil satu
cocrystal mantan dapat digunakan. Dalam metode ini, bentuk metastabil bertindak sebagai perantara
tidak stabil pada jalur nukleasi ke cocrystal. Seperti biasa, hubungan yang jelas antara komponen
bijaksana sepasang cocrystal diperlukan di samping persyaratan termodinamika untuk membentuk
senyawa

Karakterisasi co-crystal

KARAKTERISASI COCRYSTALS [36 - 45]

Karakterisasi cocrystals adalah sangat penting dan ada metode analisis yang berbeda mulai dari
penentuan titik leleh sederhana untuk menyelesaikan penentuan struktur kristal tunggal melalui
kristalografi sinar-X. Prosedur lain seperti mempelajari morfologi kristal dengan metode mikroskopis,
mengamati perubahan dalam bentuk kristal dengan suhu, fase transisi dengan metode termal,
menafsirkan gerakan molekuler dan lingkungan kimia dengan menggunakan spektroskopi getaran dan
NMR solid state yang digunakan tergantung pada informasi yang dicari.

1. metode kristalografi

Metode kristalografi mencakup kristal tunggal difraksi sinar-X serta difraksi sinar-X serbuk. Sebuah studi
tunggal sukses kristal difraksi sinar-X dapat memberikan posisi atom jelas dan informasi struktural yang
lengkap, tapi mendapatkan kristal tunggal yang cocok untuk studi ini menjadi sering kemacetan. Dalam
kasus tersebut, studi difraksi sinar-X serbuk menggunakan sampel mikrokristalin menjadi alat utama.
Bahkan, ia telah menjadi rutin untuk mengambil Difraktogram bubuk untuk memastikan sifat solid state
dan kemurnian setiap batch obat sintetis.

Metode untuk menentukan struktur kristal farmasi jatuh ke dalam tiga kategori besar (Tabel 2): (1)
metode menggunakan kristal tunggal, (2) metode menggunakan pola difraksi sinar-X serbuk, dan (3)
metode yang menentukan struktur kristal dari struktur molekul sendirian

Dalam kasus yang lebih menantang, dimana data eksperimental yang cocok tidak tersedia, penentuan
struktur kristal dapat dipandu oleh perhitungan energi kisi bukan pola perbandingan bubuk, untuk
menghasilkan model awal untuk perbaikan Rietveld berikutnya.

Sukses menggunakan teknik ini adalah limited67) dan seperti ab initio prediksi struktur kristal masih
tetap mengagumkan jangka panjang goal68) karena kompleksitas dari task.69) metode tersebut masih
diganggu oleh kesulitan, termasuk lokasi global energi minima, akurasi tenaga lapangan, deskripsi
interaksi elektrostatik, dan penyertaan istilah entropi yang memberikan kontribusi untuk energi bebas.
Kemampuan untuk menentukan struktur kristal dari struktur molekul senyawa adalah tujuan akhir dari
kristalografi komputasi.
Scanning electron microscopy (SEM) dilakukan untuk mengkarakterisasi morfologi permukaan partikel.
Sampel yang terpasang pada bertopik alumina menggunakan pita perekat ganda, dilapisi dengan emas
dalam evaporator vakum HUS-5GB. Kemudian sampel diamati pada Hitachi S-3000N SEM pada tegangan
percepatan 10KV dan perbesaran 5000X