TINJAUAN PUSTAKA

Patofisiologi Spinal Cord Injury

Kartini Ciatawi,1 Tiffany2
Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan, Sumatera Utara
1

2
RSUD Dr Achmad Diponegoro, Putussibau, Kapuas Hulu, Kalimantan Barat, Indonesia

ABSTRAK
Spinal cord injury (SCI) dapat mengakibatkan defisit motorik, sensorik, dan autonom yang substansial, bahkan permanen. Saat spinal cord mengalami
trauma, trauma awal akan menyebabkan kerusakan langsung; seiring waktu, proses inflamasi akut ditambah astrogliosis berkontribusi terhadap
cedera sekunder. Berbagai modalitas evaluasi dan terapi SCI masih belum sepenuhnya berhasil memperbaiki fungsi neurologis. Hal ini diduga akibat
kompleksitas patofisiologi SCI.

Kata kunci: Patofisiologi, spinal cord injury, trauma

ABSTRACT
Spinal cord injury (SCI) can cause substantial motor, sensory, and autonomic deficits or even permanent loss of neurological function. The initial trauma
causes direct damage to the spinal cord; the acute inflammatory process coupled with astrogliosis contributes to secondary injury. Various evaluation and
treatment modalities for SCI are still mostly unsuccessful in improving neurological function. This is may be due to the complexity of the pathophysiology
of SCI. Kartini Ciatawi, Tiffany. Pathophysiology of Spinal Cord Injury

Keywords: Pathophysiology, spinal cord injury, trauma

PENDAHULUAN neurorestoratif.5 perubahan biokimia, mekanik, dan fisiologis

Spinal cord injury (SCI) dapat mengakibatkan
defisit motorik, sensorik, dan autonom yang
substansial atau bahkan hilangnya fungsi
neurologis secara permanen,1 sehingga dapat
mengubah perjalanan hidup penderitanya.
SCI dapat terjadi pada regio mana saja di
tulang belakang; lokasi cedera sebagian besar
akan menentukan tingkat fungsional pasca-
cedera dan memengaruhi risiko komplikasi
pasca-cedera.2,3 Insiden dan prevalensi SCI
meningkat seiring dengan meningkatnya
aktivitas manusia. Angka kejadian di negara
maju berkisar antara 13.121 hingga 163.420
per satu juta orang; di negara-negara
berkembang bervariasi dari 13.019 hingga
220.022 per satu juta orang.4
SCI terjadi dalam dua fase: fase primer berupa
kerusakan langsung dan fase sekunder karena
seiring waktu, proses inflamasi akut ditambah
astrogliosis berkontribusi terhadap cedera
sekunder medulla spinalis, namun mekanisme
ini juga memiliki fungsi neuroprotektif dan
Alamat Korespondensi email: kartiniciatawi@gmail.com, agathatiffanymd@gmail.com
PATOFISIOLOGI
Spinal cord injury akut biasanya terjadi karena
trauma mendadak pada tulang belakang,
mengakibatkan fraktur dan dislokasi vertebra.
Tahap awal segera setelah cedera dikenal
sebagai cedera primer (Gambar 1a), dengan
ciri khas fragmen tulang dan robekan ligamen
tulang belakang. SCI terjadi dalam dua
fase: fase pertama meliputi penghancuran
parenkim saraf, gangguan jaringan aksonal,
perdarahan, dan gangguan membran glial,
serta fase kedua yang meliputi peningkatan
permeabilitas sel, sinyal apoptosis, iskemia,
kerusakan pembuluh darah, edema,
eksitotoksisitas, deregulasi ionik, inflamasi,
peroksidasi lipid, pembentukan radikal bebas,
demielinasi, degenerasi Wallerian, fibroglial
scar, dan pembentukan kista. (Gambar 1a).5,6
Penentu utama keparahan SCI adalah tingkat
kerusakan awal dan durasi kompresi medulla
spinalis. Kaskade peristiwa yang terkait
dengan cedera sekunder diaktifkan oleh
dalam jaringan saraf.7 Di lain pihak, meskipun
manifestasi klinis menunjukkan hilangnya
fungsi lengkap, beberapa segmen tetap
terhubung oleh beberapa akson selama fase
SCI primer, mencerminkan keadaan cedera
inkomplit dan parsial.7,8
Fase SCI
1. Cedera Primer
SCI akut biasanya terjadi karena trauma
mendadak pada tulang belakang yang
mengakibatkan patah tulang dan dislokasi
tulang belakang. Tahap awal segera setelah
cedera dikenal sebagai cedera primer
(Gambar 1a).6 Cedera primer akan memicu
cedera sekunder yang menghasilkan
kerusakan kimiawi dan mekanis lebih lanjut
pada jaringan tulang belakang, menyebabkan
eksitotoksisitas saraf karena akumulasi kalsium
di dalam sel, serta meningkatkan konsentrasi
oksigen reaktif dan kadar glutamat. Keadaan
ini merusak asam nukleat, protein, dan
fosfolipid sel yang mengakibatkan disfungsi
neurologis.8

CDK-308/ vol. 49 no. 9 th. 2022 493

 TINJAUAN PUSTAKA

Sejumlah penelitian efek terapeutik dari dan mengaktifkan apoptosis activating factor-1
Cedera sekunder dikategorikan menjadi tiga penghambatan inisiasi mekanisme apoptosis (Apaf-1), yang berikutnya dapat mengikat
fase: akut, sub-akut, dan kronis (Gambar seperti inisiasi kaskade kaspase, telah dan mengaktifkan caspase-9. Caspase-8 atau
1b).6 Setelah fase cedera primer, fase cedera menunjukkan hasil menjanjikan pada model caspase-9 aktif dapat membelah caspase-3,
sekunder akut diakibatkan kerusakan hewan.12,13 yang memicu apoptosis. Jalur ekstrinsik
pembuluh darah, ketidakseimbangan ion, terhubung ke jalur intrinsik melalui protein
eksitotoksisitas, produksi radikal bebas, Jalur ekstrinsik dapat diaktifkan saat ligan perantara Bid, yang menginduksi pelepasan
peningkatan influks kalsium, peroksidasi lipid, kematian, seperti Fas/CD95 dan tumor necrosis protein mitokondrial yang tergantung pada
peradangan, edema, dan nekrosis.9 Fase cedera factor α (TNF-α), berikatan dengan reseptor Bax/Bak. Agar apoptosis dapat berlangsung,
sekunder akut akan berlanjut ke fase cedera “kematian” mereka. Setelah pengikatan ligan, inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) harus
sekunder sub-akut berupa apoptosis neuron, protein adaptor (seperti Fas-associated protein dinonaktifkan. Inaktivasi ini dicapai dengan
demielinasi aksonal, degenerasi Wallerian, with death domain [FADD]) direkrut, yang pelepasan protein Smac/DIABLO (second
remodelling aksonal, dan pembentukan glial kemudian menyebabkan aktivasi caspase-8. mitochondria-derived activator of caspase/
scar.9 Selanjutnya cedera sekunder sub-akut Jalur intrinsik diprakarsai oleh proses direct inhibitor of apoptosis-binding protein)
mengarah ke fase cedera sekunder kronis intraseluler patologis, seperti kerusakan DNA dari mitokondria.5
yang ditandai dengan pembentukan rongga dan peningkatan kadar protein pro-apoptosis
kistik, axonal dieback, dan pematangan glial seperti Bax dan Bak (protein keluarga Bcl-2). Oligodendrosit sangat rentan terhadap
scar.10 Peristiwa ini memicu pelepasan sitokrom C apoptosis, yang terjadi terutama antara 24
dari mitokondria, yang kemudian mengikat jam dan 7 hari setelah cedera. Kematian
Fase cedera sekunder mencerminkan proses
patologis kompleks setelah fase cedera
primer dan berlangsung selama beberapa
minggu (Gambar 1b). Manifestasi cedera
sekunder meliputi peningkatan permeabilitas
sel, sinyal apoptosis, iskemia, kerusakan
pembuluh darah, edema, eksitotoksisitas,
deregulasi ionik, peradangan, peroksidasi
lipid, pembentukan radikal bebas, demielinasi,
degenerasi Wallerian, fibroglial scar, dan
pembentukan kista. Gangguan pembuluh
darah menyebabkan perdarahan jaringan
tulang belakang, diikuti invasi monosit,
neutrofil, sel limfosit T dan B, serta makrofag ke
jaringan tulang belakang. Fenomena ini juga
terkait dengan pelepasan sitokin inflamasi,
seperti interleukin (IL)-1a, IL-1b, IL-6, dan tumor
necrosis factor (TNF)-α setelah 6-12 jam pasca-
cedera. Penetrasi sel imun dan sitokin inflamasi
akan mendorong inflamasi neuron.6,11

Kematian Sel dan Apoptosis

Kematian sel setelah SCI terjadi melalui salah
satu dari dua mekanisme: apoptosis atau
nekrosis.

Apoptosis—biasanya disebut “kematian sel

terprogram”—berbeda dari nekrosis karena
membutuhkan energi dan sintesis protein
de novo. Apoptosis dapat dipicu oleh sinyal
seluler internal atau eksternal dan merupakan
common pathway dari banyak proses cedera
sekunder (Gambar 2). Blokade apoptosis
dapat digunakan untuk intervensi terapeutik.
Nekroptosis, sebuah mekanisme kematian sel
yang baru ditemukan, dianggap berpotensi
Gambar 1. Spinal cord injury. (a) Fase SCI, (b) Subklasifikasi cedera sekunder sesuai selang waktu setelah cedera,
mencetuskan peristiwa nekrotik terprogram. dan (c) Peristiwa patofisiologis menurut fase SCI.6

CDK-308/ vol. 49 no. 9 th. 2022 494

 TINJAUAN PUSTAKA

oligodendrosit secara apoptosis telah jaringan neural juga dapat meningkatkan ion akan menyebabkan ketidakseimbangan
ditunjukkan tidak hanya di lokasi lesi, tetapi tekanan interstisial yang akan menekan ion. Konsekuensi penting kegagalan energi
juga di tempat yang jauh dari pusat cedera, pembuluh darah di sekitarnya dan selanjutnya seluler adalah disfungsi pompa natrium-
menyebabkan demielinasi akson yang menyebabkan iskemia. Selain itu, kerusakan kalium, menyebabkan edema sitotoksik (atau
masih hidup dan gangguan fungsi saraf.13 BSCB dapat meningkatkan permeabilitas intraseluler) yang memengaruhi neuron
Demielinisasi menghambat transmisi saraf pembuluh darah, menyebabkan infiltrasi dan glia. Selain itu, akumulasi air dalam
dengan mengganggu konduksi saltatorium makrofag dari pembuluh darah yang cedera sel dan kompartemen ekstraseluler akan
dan dengan mengubah distribusi dan fungsi dan berakumulasi di lingkungan mikro memperburuk edema jaringan saraf. Iskemia
kanal ion. Lokalisasi kanal dan fungsi neuron sumsum tulang belakang; makrofag akan medulla spinalis menyebabkan edema
dapat dipulihkan setelah remielinisasi; mengekspresikan lebih banyak lagi sitokin sitotoksik, ionik, dan vasogenik.14
cukup sebagian kecil akson sumsum tulang dan kemokin yang selanjutnya akan makin
belakang yang harus utuh untuk memfasilitasi meningkatkan permeabilitas BSCB.14 Dalam fisiologi normal, masuknya Na+ secara
ambulasi, sehingga upaya mempertahankan CONTINUING MEDICAL pasif EDUCATION
mengikuti masuknya Cl− melalui saluran
oligodendrosit atau meningkatkan Kekurangan oksigen akan mengganggu klorida, sehingga terjadi influks molekul air
remielinisasi sumsum tulang belakang yang kemampuan rantai transpor elektron untuk melalui kanal air aquaporin.6 Dalam keadaan
cedera merupakan target terapi yang sangat disfungsi menghasilkan
mitokondria, dan produksi radikal
adenosin energi,
trifosfatsehingga
(ATP).akibatnyapatologis,
mengganggu suplai oksigenantara
keseimbangan cukup.13masuknya zat
bebas. Hilangnya kalsium dan gradien ionik homeostasis ionik. Perubahan fungsi Na +
/
menjanjikan.13 Kurangnya
lainnya telah ATP akibat
diketahui menyebabkan iskemiaKdan
nekrosis + defek kanal
ATPase meningkatkan terlarut dan air Radikal
depolarisasi di kompartemen intraseluler
Bebas dan Peroksidase Lipid
dan apoptosis yang meluas.15 CONTINUING MEDICAL
membran aksonal dan EDUCATION
menyebabkan influks Radikal bebas adalah molekul sangat reaktif
Na+ berlebihan di dalam membran akson. yang membawa elektron tidak berpasangan
Iskemia Spinal Cord CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Setelah cedera, tingkat glutamat ekstraseluler Disregulasi ionik ini menyebabkan edema di kulit elektron terluarnya. Elektron tidak
Iskemia—atau suplai oksigen yang tidak cukup
meningkat disfungsi
karenamitokondria,
kegagalan dan transporter
produksi radikal sitotoksik energi, sel, sehingga
asidosisakibatnya peningkatan suplai
aksonal, mengganggu oksigen cukup.
berpasangan
13
menghasilkan
13
reaksi kimiawi
bebas. Hilangnya kalsium dan gradien homeostasis ionik.
sepertiionik permeabilitas Perubahan Ca2+fungsi Na / +
untuk memenuhi kebutuhan metabolik—
+
yang bergantung pada energi membran , aktivasi yang tinggi. Radikal bebas seperti peroksinitrit,
lainnya telah diketahui menyebabkan nekrosis K +
ATPase meningkatkan depolarisasi Radikal Bebas dan Peroksidase Lipid
transporterdisfungsi mitokondria, dan produksi radikal energi, sehingga akibatnya mengganggu suplai oksigen cukup.
+ 13
membran Na+/K+-ATPase, fosfolipase, peningkatan pembentukan radikal hidroksil, dan O2 dapat mengganggu
dapat disebabkan oleh gangguan vaskular, dan
mengakibatkan
apoptosis
bebas. Hilangnyayangkalsium
pelepasan
meluas.15 dan gradien ionik
15
glutamat
membran aksonal
homeostasis
reactive
ionik. dan
oxygen species (ROS) dan
menyebabkan
Perubahan fungsi influksNa+/ Radikal bebas adalah molekul
disfungsi Radikal akson dan menyebabkan
sangat reaktif
kematian baik
lainnya telah diketahui menyebabkan nekrosis KNa
+ +
ATPase meningkatkan
+ berlebihan di dalam membran depolarisasi akson. yang Bebas
membawa dan Peroksidase
elektron tidak Lipid berpasangan
hipotensi akibat syok hemoragik atau tidak terkontrol.
dan apoptosis
Setelah Hal ini
cedera, yang ditambah
tingkatmeluas. 15
glutamat dengan
ekstraseluler mitokondria
membran (Gambar
Disregulasiaksonal ionik dan ini1c).
13
menyebabkan influks
menyebabkan edema Radikal di neuron
bebas
kulit maupun sel glial
adalah terluarnya.
elektron molekul sangatmelalui peroksidasi
reaktiftidak
Elektron
berkurangnya
neurogenik, dan insufisiensi pernapasan, yang meningkatklirenskarenaglutamat oleh astrosit,
kegagalan transporter Na +
berlebihan
sitotoksik di dalam
sel, asidosis membran
aksonal, akson.
peningkatan yang lipid,
membawa
berpasangan oksidasi elektronprotein,
menghasilkan dan
reaksikerusakan
tidak berpasangan kimiawi DNA.
menyebabkan Setelah
yang cedera, tingkat
overaktivasi
bergantung glutamat
reseptor
pada glutamat
energi seperti Disfungsi
ekstraseluler Disregulasi Mitokondria
permeabilitas ionik membran
ini menyebabkan Ca2+2+, edema aktivasi di yangkulit
Molekulelektron
tinggi. initerluarnya.
Radikal banyak
bebas seperti Elektron
dilepaskan tidak oleh sel
peroksinitrit,
sering terjadi setelah SCI. Hipoksia sistemik meningkat karena
transporter
dan eksitotoksisitas membran
karena kegagalan
masuknya transporter
Na+/K+-ATPase,
ion sitotoksik
fosfolipase,sel,
Mitokondria asidosis
peningkatan
merupakan aksonal,
komponenpeningkatan
pembentukan integral berpasangan
radikal menghasilkan
hidroksil,
inflamasi dan O22 dapat
fagositik reaksimengganggu
yang kimiawi
menginfiltrasi lesi;
yang bergantung pelepasan pada energi glutamat seperti permeabilitas oxygen membran (ROS)Cadan
2+
, disfungsi
aktivasi yang tinggi.dan Radikal bebas seperti peroksinitrit,
sangat sering dijumpai pada pasien SCI karena mengakibatkan
natrium dan kalsium. Peningkatan abnormal
transporter membran Na+/K+-ATPase,
untukreactive
metabolisme
fosfolipase,
species
sel karena
peningkatan
menghasilkan
pembentukan
akson
namun,
radikal hidroksil,
menyebabkan
saat
dan O
cord cell kematian
dapat
mulai lisis,
mengganggu
baikmereka
tidak terkontrol. juga Haldisebabkan
ini ditambahstres dengan molekul mitokondria (Gambar 1c).13 Mitokondria juga neuron
13
juga maupun sel 2 glial melalui peroksidasi
gangguan otot pernapasan dan kelelahan.13eksitasi glutamat
mengakibatkan
berkurangnya klirens pelepasan
glutamat olehglutamat astrosit, reactive ATPoxygen
melalui fosforilasi.
species (ROS) dan disfungsi akson
lipid, dan
melepaskan
oksidasimenyebabkan ROS
protein, dankematian
tambahan
kerusakan baik DNA.
ke dalam
mekanik, pembentukan
tidak terkontrol. sel ini
Hal apoptosis
ditambah dan
dengan bekerja sebagai
mitokondria penyimpan
(Gambar 1c). 13 energi, mengatur
neuronlingkungan
maupun sel mikro.
glial Hasilnya
melalui adalah makin
peroksidasi
menyebabkan overaktivasi reseptor glutamat Disfungsi Mitokondria Molekul ini banyak dilepaskan oleh sel
nekrotik, peroksidasi
berkurangnya lipid, danglutamat
klirens pembentukan oleh astrosit, kadar Ca 2+
sitosol, dan berperan penting lipid,meningkatnya oksidasi protein, dan disfungsi
kerusakan DNA. organel dan
dan eksitotoksisitas karena masuknya ion Mitokondria merupakan komponen integral inflamasi fagositik yang menginfiltrasi lesi;
Cedera toraks yang terjadi bersamaan menyebabkan overaktivasi reseptor
4-hidroksinonenal.
natrium danEksitotoksisitas
kalsium. Peningkatan kemudian glutamat
abnormal dalam
Disfungsi
untukkematian
Mitokondria
metabolisme neuron
sel karena tergantung Molekul
yangmenghasilkan namun,
ini banyak
disregulasisaat cord kalsium dilepaskan
cell mulai
oleh sel
sel sekitarnya
lisis, mereka(daerah
dan eksitotoksisitas
terjadi sebagai karenaberlebihan
masuknya ion kalsium. Mitokondria merupakan komponenkadar integralCa2+ inflamasi fagositik yang menginfiltrasi lesi;
eksitasi hasil dari aktivasi molekulPada SCI, fosforilasi.
peningkatan perilesional). Hiperkalsemia
tambahan ke yang dalam terjadi
10
glutamat juga disebabkan stres ATP melalui Mitokondria juga juga melepaskan ROS
juga dapat menyebabkan hipoksia karena natrium dan kalsium. Peningkatan abnormal
reseptor asam
mekanik,amino eksitatori. Eksitotoksisitas
pembentukan sel apoptosis dan sitosol
untuk metabolisme sel karena menghasilkan
meningkatkan
bekerja sebagai penyimpan pembentukan energi, mengatur
namun, saat cord cell mulai lisis, mereka
ATP dan lingkungansetelah SCImikro. tidak Hasilnya
hanya menginduksiadalah makin disfungsi
eksitasi glutamat juga disebabkan stres molekul ATP melalui fosforilasi. Mitokondria juga juga melepaskan ROS tambahan ke dalam
terganggunya pertukaran gas di paru. Arteri- nekrotik, peroksidasi
ini menyebabkan
mekanik, masuknya
lipid, dan
pembentukanNasel dan
+ pembentukan kadar Ca2+
Ca2+ dan meningkatkan
apoptosis bekerja sebagai
2+ sitosol, dan berperan
produksi
penyimpan ROS. Ca2+mengatur
energi,
penting
kemudian meningkatnya
mitokondria,
lingkungan
disfungsi
mikro. Hasilnyatetapi adalah organel
juga dan
menonaktifkan
makin
4-hidroksinonenal. Eksitotoksisitas kemudian dalam kematian neuron yang tergantung disregulasi kalsium sel sekitarnya (daerah
arteri mayor tulang belakang biasanya tetap nekrotik,N-metil-d-aspartat
melalui saluran (NMDA)
peroksidasi lipid, dan pembentukan melewati
kadar Ca102+ mitokondria
sitosol, dan berperan melalui penting uniporter meningkatnya
enzim antioksidan. disfungsi Inaktivasi organel tersebut dan dapat
terjadi sebagai hasilEksitotoksisitas
dari aktivasi berlebihan kalsium.kematian
10 Pada SCI, peningkatan kadar Ca2+ 2+ perilesional). Hiperkalsemia sekitarnyayang terjadi
dan α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole
4-hidroksinonenal. kemudian kalsium dalam mitokondria. 11
neuron Akumulasi Ca2+ sitosol disregulasi
yang tergantung menyebabkan kalsium kerusakan
sel semua
(daerah komponen
utuh setelah cedera, namun gangguan reseptor
terjadi
propionic acid
asam amino eksitatori.
sebagai hasil dariHiperkalsemia
(AMPA)/kainate.
Eksitotoksisitas
aktivasi berlebihan menyebabkan sitosol meningkatkan
kalsium. Pada10 pembentukan
SCI, peningkatan
membran menjadi2+kadar
ATPCa
permeabel
dan
2+ setelah
perilesional).SCI tidak hanya
Hiperkalsemia
seluler, termasuk
menginduksi
protein,
disfungsi
yangkarbohidrat,
terjadi asam
inireseptor
menyebabkan masuknya
eksitatori. Na
+ dan Ca2+
+ 2+ meningkatkan produksi ROS. Ca2+ kemudian mitokondria, tetapimenginduksi
juga menonaktifkan
mikrovaskular, hilangnya mekanisme
mengaktifkan
melalui
asam amino
enzim
saluran
destruktif
N-metil-d-aspartat
ini menyebabkan masuknya Na dan Ca
Eksitotoksisitas
seperti
+ (NMDA) 2+
dansitosol meningkatkan
meningkatkan
melewati mitokondria
pembentukan
mitochondrial
meningkatkan produksi ROS. Ca kemudian melalui
2+
ATP dan
permeability
uniporter
setelah
enzim
SCI tidakdan
nukleat, hanya
antioksidan.
lipid.13,15 Kerusakan
Inaktivasi
mitokondria, tetapi juga menonaktifkan
disfungsi
tersebut
ini akhirnya
dapat
fosfolipase, calpain, caspase, dan nitric oxide transition
kalsiumpores (mPTPs). Pembukaan mPTP menyebabkan
menyebabkan kematian neuron dan glia. Efek
autoregulasi normal, dan peningkatan dan
melalui α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole
saluran N-metil-d-aspartat (NMDA) melewati mitokondria.
mitokondria 11 Akumulasi
11
melalui Ca 2+ sitosol
2+
uniporter enzim antioksidan.kerusakan Inaktivasi semua tersebutkomponen
dapat
synthase propionic
(NOS). Hasilnya adalah hilangnya
acid (AMPA)/kainate.
dan α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole Hiperkalsemia mengganggu menyebabkan
kalsium gradien
mitokondria. membran11 proton, menonaktifkan
menjadi
Akumulasi Capermeabel
2+
sitosol neuroprotektif
seluler,
menyebabkan termasukkerusakan metilprednisolon
protein, semua karbohidrat,
komponen setelah SCI
asam
tekanan interstisial diyakini berkontribusineuron dan glia melalui
mengaktifkan
propionic kematiandestruktif
enzim
acid (AMPA)/kainate. sel nekrotik seperti produksi
Hiperkalsemia ATP, meningkatkan
dan meningkatkan
menyebabkan membranmitochondrial masuknya
menjadi permeability
permeabel air dan seluler,
juga
nukleat, diyakini
dan lipid.
termasuk disebabkan,
13,15 Kerusakan
13,15
protein, setidaknya
karbohidrat, ini asam
akhirnya sebagian,
terhadap terjadinya iskemi. Kerusakan mekanis fosfolipase,
dan apoptosis. 7,13
mengaktifkan calpain, caspase,
enzim dan nitricseperti
destruktif oxide komponen
transition
dan pores
lain
meningkatkan (mPTPs).
ke dalam Pembukaan
matriks
mitochondrial mitokondria,
permeability mPTP nukleat,
menyebabkan lipid.kematian
olehdan penghambatan 13,15
Kerusakanneuron dan glia. Efek lipid.13
peroksidasi
ini akhirnya
synthase
fosfolipase, (NOS).
calpain,Hasilnya
caspase, adalah hilangnya
dan nitric mengganggu
oxide menyebabkan
transition poresgradien
(mPTPs).
pembengkakanproton, menonaktifkan
Pembukaan neuroprotektif
mPTPdan menyebabkan
sel Peroksinitrit metilprednisolon
kematian juganeuron secara setelah
dan glia. Efek SCI terkait
langsung
primer pada SCI menyebabkan gangguan neuron
synthase
Kadar glutamat dan(NOS).
yang glia melalui
tinggi Hasilnya
dalam kematian
adalahselhilangnya
sel nekrotiknekrotik produksi ATP, meningkatkan
mengganggu
akhirnya kematian. gradien proton,masuknya
Kelebihan menonaktifkan
kalsium air dan neuroprotektif
juga juga diyakini disebabkan,
dengan metilprednisolon
aktivasi kaskade setidaknya
setelah sebagian,
SCI
apoptosis pada
dan apoptosis. komponen ATP,lain ke dalam matriks mitokondria, oleh penghambatan peroksidasi lipid.13
kapiler topikal dan blood–brain-spinal cord neuron dan glia melalui kematian sel nekrotik produksi meningkatkan masuknya air dan juga diyakini disebabkan, setidaknya sebagian,
7,13
7,13 13
mengubahdan fluks ionik dengan meningkatkan
apoptosis.7,13
meningkatkan
komponen lain
protein
ke dalam
kinase
matriks
dan fosfolipase oleh model
mitokondria,
SCI tikus. Pada
penghambatan peroksidasi
modellipid. eksperimental,
menyebabkan pembengkakan sel dan Peroksinitrit juga secara langsung terkait 13

barrier (BSCB), yang merupakan lingkungan konsentrasi Na dan Ca intraseluler dan yang menyebabkan degradasi protein terkait Peroksinitrit
tingkat juga radikal bebas meningkat
terkaitpada selama
+ 2+
Kadar glutamat yang tinggi dalam sel nekrotik menyebabkan
akhirnya kematian. pembengkakan
Kelebihan kalsium sel dan juga dengan aktivasi secara
kaskade langsung
apoptosis
menurunkan Kadarkonsentrasi
mengubah glutamat
fluks yang K+ intraseluler.
ionik tinggi
dengan dalam sel nekrotik calpain
meningkatkan akhirnya dankematian.
meningkatkan kerusakan
protein oksidatif.
Kelebihan
kinase kalsium
dan
7
Disfungsi
juga
fosfolipase dengankurang
model SCI lebih
aktivasi 1 minggu
tikus.kaskade
Pada apoptosis
model setelah padacedera dan
eksperimental,
mikro khusus untuk parenkim sumsum tulang Peningkatan konsentrasi
mengubah
konsentrasi fluks
Na Ca2+dengan
+ ionik
+
dan Camenghambatmeningkatkan
2+ intraseluler
2+
dan mitokondria
meningkatkan
yang menyebabkan dapat menghalangi
proteindegradasi
kinase dan protein respirasi
fosfolipaseterkait model kembali
tingkatSCI tikus. kePada
radikal baseline
bebas sebelum
modelmeningkat
eksperimental, cedera
selamapada 4
belakang.14 konsentrasi
respirasi menurunkan
mitokondria Nakonsentrasi
+
dan danCa Kintraseluler
2+
penipisan
+
+ intraseluler. yang
dan selulercalpain menyebabkan
jaringan SSP degradasi
dan kerusakan yangoksidatif.protein
cedera 77 terkait
sekalipun
Disfungsi tingkat
hingga
kurang radikal
lebih 1bebas
5 minggu.
minggu meningkat
13,15 setelah cedera selamadan
menurunkankonsentrasi
Peningkatan konsentrasiCa2+
2+K menghambat
+
intraseluler. calpain dan kerusakan
mitokondria oksidatif.7 Disfungsi
dapat menghalangi respirasi kurang lebih
kembali ke 1baseline
minggusebelum
setelah cedera
cedera dan
pada 4
Gambar
Peningkatan2.konsentrasi Ca2+ menghambat
Jalur intrinsik mitokondria dapat
13 menghalangi respirasi kembali ke baseline 13,15
sebelum cedera pada 4
respirasi mitokondria dan dan ekstrinsik
penipisan apoptosis.
seluler jaringan SSP yang cedera sekalipun hingga 5 minggu. 13,15
respirasi mitokondria dan penipisan seluler jaringan SSP yang cedera sekalipun hingga 5 minggu. 13,15
Ruptur kapiler lokal menyebabkan perdarahan
ke dalam parenkim sumsum tulang belakang,
terutama ke grey matter, yang dapat
meningkatkan pelepasan sitokin dan kemokin
dari makrofag, mikroglia, dan astrosit ke ruang
ekstraseluler. Keberadaan sel darah merah/
heme yang kaya akan zat besi dalam parenkim
mungkin akan menginduksi radikal bebas dan
menjadi toksik, yang merupakan mekanisme
potensial untuk ferroptosis. Stasis dan
distensi vena kemudian akan menyebabkan
akumulasi cairan protein dalam jaringan,
Gambar3.3.Gangguan
Gambar Gangguanlingkungan
lingkunganmikro pada spinal cord
mikro pada cord injury.
injury. 14
14

menyebabkan edema (Gambar 3). Edema

14
Gambar 3. Gambar 3. Gangguan
Gangguan lingkungan lingkungan
mikro pada mikro pada spinal cord injury.14
spinal cord injury. 14

CDK-304/vol.
CDK-304/ vol.49
49no.
no.55th.
th.2022
2022 257257
CDK-304/ vol. 49 no. 5 th. 2022 257
CDK-308/ vol. 49 no. 9 th. 2022 495

terganggu, menyebabkan pembengkakan
sel, hilangnya integritas sitoskeletal, dan
meningkatkan kematian sel. Edema ionik
terjadi karena peningkatan permeabilitas
BSCB yang meningkatkan transpor ion trans-
endotel dan menyebabkan hilangnya ion
dan air dari ruang interstisial. Cedera endotel
dan peradangan selanjutnya meningkatkan
ukuran pori, sehingga memungkinkan
molekul besar dari plasma melewati membran
sel, menghasilkan edema vasogenik.6
Fase cedera sekunder akut ini berlanjut dari 2
jam hingga 48 jam. Perdarahan terus-menerus,
edema, dan tahap inflamasi menyebabkan
nekrosis substansial yang ditunjukkan oleh
peningkatan konsentrasi inflamator spesifik
dan adanya biomarker struktural, misalnya
glial fibrillary acid protein (GFAP) atau IL-6
dalam cerebrospinal fluid (CSF).6 Proses ini
memprovokasi pembentukan radikal bebas,
eksitotoksisitas yang dimediasi glutamat,
dan neurotoksisitas (Gambar 1c). Edema
aksonal menyebabkan blokade potensial aksi.
Gangguan respirasi seluler juga menyebabkan
asidosis yang mengganggu fungsi banyak
enzim intraseluler. Proses ini memprovokasi
pembentukan radikal bebas, eksitotoksisitas
yang dimediasi glutamat, dan neurotoksisitas
(Gambar 1c). Pada akhirnya dapat terjadi
kematian sel.6
Eksotoksisitas dan Disregulasi Ionik
Disregulasi ionik dan eksitotoksisitas
berkontribusi terhadap kerusakan jaringan.
Disregulasi kalsium khususnya telah banyak
dikaitkan dengan kematian sel melalui
sejumlah proses termasuk aktivasi protease
calpain yang bergantung pada kalsium,
disfungsi mitokondria, dan produksi radikal
bebas. Hilangnya kalsium dan gradien ionik
lainnya telah diketahui menyebabkan nekrosis
dan apoptosis yang meluas.15
Setelah cedera, tingkat glutamat ekstraseluler
meningkat karena kegagalan transporter
yang bergantung pada energi, seperti
transporter membran Na+/K+-ATPase,
mengakibatkan pelepasan glutamat
tidak terkontrol. Hal ini ditambah dengan
berkurangnya klirens glutamat oleh astrosit,
menyebabkan overaktivasi reseptor glutamat
dan eksitotoksisitas karena masuknya ion
natrium dan kalsium. Peningkatan abnormal
eksitasi glutamat juga disebabkan stres
mekanik, pembentukan sel apoptosis dan
CDK-308/ vol. 49 no. 9 th. 2022
TINJAUAN PUSTAKA
nekrotik, peroksidasi lipid, dan pembentukan
4-hidroksinonenal. Eksitotoksisitas
kemudian terjadi sebagai hasil dari aktivasi
berlebihan reseptor asam amino eksitatori.
Eksitotoksisitas ini menyebabkan masuknya
Na+ dan Ca2+ melalui saluran N-metil-d-
aspartat (NMDA) dan -amino-3-hidroksi-5-
metil-isoksazolpropionat (AMPA)/kainate.
Hiperkalsemia mengaktifkan enzim destruktif
seperti fosfolipase, calpain, caspase, dan
nitric oxide synthase (NOS). Hasilnya adalah
hilangnya neuron dan glia melalui kematian
sel nekrotik dan apoptosis.6,13
Kadar glutamat yang tinggi dalam sel nekrotik
mengubah fluks ionik dengan meningkatkan
konsentrasi Na+ dan Ca2+ intraseluler dan
menurunkan konsentrasi K+ intraseluler.
Peningkatan konsentrasi Ca2+ menghambat
respirasi mitokondria dan penipisan energi,
akibatnya mengganggu homeostasis
ionik. Perubahan fungsi Na+/K+ ATPase
meningkatkan depolarisasi membran aksonal
dan menyebabkan influks Na+ berlebihan di
dalam membran akson. Disregulasi ionik ini
menyebabkan edema sitotoksik sel, asidosis
aksonal, peningkatan permeabilitas membran
Ca2+, aktivasi fosfolipase, peningkatan
pembentukan reactive oxygen species (ROS),
dan disfungsi mitokondria (Gambar 1c).13
Disfungsi Mitokondria
Mitokondria merupakan komponen
integral untuk metabolisme sel karena
menghasilkan molekul ATP melalui
fosforilasi. Mitokondria juga bekerja sebagai
penyimpan energi, mengatur kadar Ca2+
sitosol dan berperan penting dalam
kematian neuron yang tergantung kalsium.11
Pada SCI, peningkatan kadar Ca2+ sitosol
meningkatkan pembentukan ATP dan
meningkatkan produksi ROS. Ca2+ kemudian
melewati mitokondria melalui uniporter
kalsium mitokondria.9 Akumulasi Ca2+ sitosol
menyebabkan membran menjadi permeabel
dan meningkatkan mitochondrial permeability
transition pores (mPTPs). Pembukaan mPTP
mengganggu gradien proton, menonaktifkan
produksi ATP, meningkatkan masuknya air dan
komponen lain ke dalam matriks mitokondria,
menyebabkan pembengkakan sel dan
akhirnya kematian. Kelebihan kalsium juga
meningkatkan protein kinase dan fosfolipase
yang menyebabkan degradasi protein terkait
calpain dan kerusakan oksidatif.6 Disfungsi
mitokondria dapat menghalangi respirasi
seluler jaringan SSP yang cedera sekalipun
suplai oksigen cukup.13
Radikal Bebas dan Peroksidase Lipid
Radikal bebas adalah molekul sangat reaktif
yang membawa elektron tidak berpasangan
di kulit elektron terluarnya. Elektron tidak
berpasangan menghasilkan reaktivitas
kimia yang tinggi. Radikal bebas seperti
peroksinitrit, radikal hidroksil, dan O2 dapat
mengganggu akson dan menyebabkan
kematian, baik neuron maupun sel glial,
melalui peroksidasi lipid, oksidasi protein,
dan kerusakan DNA. Molekul ini banyak
dilepaskan oleh sel inflamasi fagositik yang
menginfiltrasi lesi; namun, saat cord cell mulai
lisis, mereka juga melepaskan ROS tambahan
ke dalam lingkungan mikro. Hasilnya adalah
makin meningkatnya disfungsi organel dan
disregulasi kalsium sel sekitarnya (daerah
perilesional). Hiperkalsemia yang terjadi
setelah SCI tidak hanya menginduksi disfungsi
mitokondria, tetapi juga menonaktifkan
enzim antioksidan. Inaktivasi tersebut dapat
menyebabkan kerusakan semua komponen
seluler, termasuk protein, karbohidrat,
asam nukleat, dan lipid, serta menghambat
fungsinya.13,15 Kerusakan ini akhirnya
menyebabkan kematian neuron dan glia. Efek
neuroprotektif metilprednisolon setelah SCI
juga diyakini disebabkan, setidaknya sebagian,
oleh penghambatan peroksidasi lipid.13
Peroksinitrit juga secara langsung terkait
dengan aktivasi kaskade apoptosis pada
model SCI tikus. Pada model eksperimental,
tingkat radikal bebas meningkat selama
kurang lebih 1 minggu setelah cedera dan
kembali ke baseline sebelum cedera pada 4
hingga 5 minggu.13,15
Neuroinflamasi
Proses inflamasi setelah SCI sangat kompleks.
Gangguan BSCB yang terjadi saat SCI
memungkinkan masuknya sel-sel inflamasi
seperti mikroglia, sel T, neutrofil, dan monosit.
Sel-sel ini pada gilirannya menguraikan banyak
mediator inflamasi, TNF-α, interferon, dan
interleukin.13 Selain itu, TNF-α berkontribusi
pada cedera jaringan dengan mengaktifkan
neutrofil secara langsung serta dengan
meningkatkan ekspresi molekul seperti
ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1)
dan E-selectin, yang menyebabkan neutrofil
teraktivasi menempel pada permukaan sel
endotel; penghambatan adhesi neutrofil ke
permukaan sel endotel juga secara nyata
496

mengurangi keparahan SCI yang disebabkan
oleh trauma kompresif. Pengamatan ini
menunjukkan bahwa interaksi neutrofil
teraktivasi dengan permukaan sel endotel
merupakan mediator penting lain dalam
kerusakan jaringan sekunder sumsum tulang
belakang.16
Respons imun pasca-SCI merupakan target
terapi yang dapat menguntungkan sekaligus
bisa merugikan. ROS yang dilepaskan oleh
sel-sel inflamasi dapat merugikan; tetapi
respons inflamasi juga dapat membatasi
kerusakan, dengan menutup lingkungan
cedera dan menguraikan tropin. Respons
inflamasi terhadap cedera sistem saraf perifer
secara signifikan lebih besar daripada cedera
SSP; diduga terkait dengan peningkatan
klirens debris seluler, seperti mielin, yang
menghambat regenerasi saraf, dan bahwa
peningkatan klirens mungkin setidaknya
sebagian menjelaskan regenerasi yang lebih
baik yang terlihat setelah cedera pada saraf
perifer.13
Axonal Dieback dan Regenerasi Akson
Selama proses tumbuh kembang, akson
memanjang dan membentuk sirkuit
fungsional yang rumit. Saat SSP matang,
pensinyalan yang aktif selama perkembangan
mulai menurunkan regulasi untuk mencegah
pertumbuhan dan plastisitas yang tidak
diinginkan. Saat terjadi cedera, regeneration-
associated genes (RAG) mengalami upregulation
untuk menumbuhkan kembali serat yang
terluka. Respons awal terhadap cedera
menghasilkan influks kalsium dan retraksi
intrinsik dari lokasi lesi dalam 4 jam pertama
setelah cedera. Selama fase akut setelah
cedera, mikrotubulus dalam ujung proksimal
akson menjadi tidak stabil, sedangkan ujung
distal mengalami degenerasi Wallerian.
Destabilisasi ini memungkinkan akson untuk
menjauh dari lesi, suatu sifat intrinsik neuron.
Saat cedera neuron memasuki fase subakut
(2 sampai 14 hari setelah cedera), makrofag
memasuki inti lesi, kontak dengan akson,
menyebabkan axonal dieback lebih lanjut.
Dieback berhenti jika ujung akson yang
cedera mencapai permukaan sel neural-glial
(NG)2+ di penumbra lesi, tempat sel-sel ini
kemudian terperangkap. Pemerangkapan
ini berkontribusi pada kegagalan regenerasi.
Saat glial scar berkembang selama periode ini,
terjadi peningkatan regulasi berbagai molekul
ekstraseluler yang selanjutnya menghambat
CDK-308/ vol. 49 no. 9 th. 2022
TINJAUAN PUSTAKA
potensi regenerasi akson.17
Demielinisasi
Pada sistem SSP, setiap oligodendrosit
bertanggungjawab untuk menghasilkan dan
mempertahankan segmen mielin dari 30-80
akson yang berbeda. Mielin sangat penting
untuk menjaga integritas akson dan dapat
memfasilitasi konduksi sinyal akson. Setelah SCI,
kerusakan langsung dan ketidakseimbangan
faktor lingkungan mikro lokal menyebabkan
demielinisasi (Gambar 3). Namun,
mekanisme demielinisasi tidak jelas. Nekrosis
dan apoptosis oligodendrosit berpotensi
menjadi penyebab utama demielinisasi
aksonal. Tingkat apoptosis oligodendrosit di
episentrum lesi memuncak dalam seminggu
setelah cedera kontusio spinal cord. Hal ini
menyebabkan demielinisasi akson yang
mengalami cedera paling parah; sedangkan
akson yang tidak terluka di sekitar lesi tetap
bermielin. Apoptosis oligodendrosit setelah
SCI berlangsung selama kurang lebih 3 bulan,
kemudian akson yang cedera mengalami
remielinisasi. Hilangnya oligodendrosit pada
fase kronis SCI merupakan hambatan utama
pemulihan fungsional. Cedera mekanis,
iskemia, sitokin proinflamasi, stres oksidatif,
eksitotoksisitas yang dimediasi glutamat
dan ATP serta autofagi semuanya berpotensi
menyebabkan kematian oligodendrosit
karena ketidakseimbangan demielinisasi dan
re-mielinisasi. Molekul yang terlibat dalam
demielinisasi adalah penghambat potensial
regenerasi akson, seperti neurite outgrowth
inhibitor A (Nogo-A), oligodendrocyte-myelin
glycoprotein (OMgp), dan myelin-associated
glycoprotein (MAG)47, yang menyebabkan
kolaps growth cone, retraksi neurit, dan
peningkatan risiko apoptosis. Dengan
demikian, proses demielinisasi menghambat
regenerasi akson.14
Pembentukan Scar
Scar adalah elemen penghambat utama kedua
pada SSP. Peranannya dalam menghambat
regenerasi telah diketahui sebelum penemuan
inhibitor mielin dan matriks ekstraseluer.13
Scar menimbulkan tantangan terapeutik
yang lebih besar, karena scar merupakan
penghalang fisik dan kimia, komposisinya
heterogen, dan memiliki karakteristik yang
menguntungkan dan merugikan.13
Pembentukan glial scar adalah bagian penting
dari patologi SCI, meliputi komponen fibrosa
dan glial. Komponen fibrosa mengandung
sel stroma di tengah scar, berasal dari pericyte
tipe A yang berhubungan dengan pembuluh
darah; komponen glial terdiri dari astrosit yang
berasal dari astrosit yang bereplikasi sendiri
dan endogenous neural stem cells (endo-NSC),
astrosit dari endo-NSC kemudian makin
memperkuat glial scar. Glial scar juga terdiri dari
mikroglia, makrofag, serta matriks ekstraseluler
dan astrosit. Matriks ekstraseluler terutama
terdiri dari chondroitin sulfate proteoglycans
(CSPGs). Dari 2 hari hingga 2 minggu setelah
cedera, astrosit berproliferasi di area cedera;
badan sel yang besar serta protrusinya saling
berhubungan erat untuk membentuk glial
scar; hal ini kemudian memisahkan jaringan
saraf dari sel-sel inflamasi dan mengurangi
respons neuroinflamasi pada tahap awal.
Dari 2 minggu sampai 6 bulan setelah
cedera, astrocyte scar dianggap matang.
Karena adanya glial scar dan faktor inhibitor
lainnya, seperti CSPG dan protein terkait
mielin, regenerasi akson terbatas. Pada 6
bulan setelah cedera, scar terus diperkuat
karena kista dan kavitas secara bertahap
terbentuk. Bekas luka membentuk barrier
fisik dan molekuler, membatasi penyebaran
peradangan; namun, scar juga menghambat
regenerasi dan pertumbuhan akson.14
SIMPULAN
Kerusakan akibat spinal cord injury terjadi dalam
dua fase: fase pertama meliputi penghancuran
parenkim saraf, gangguan jaringan aksonal,
perdarahan, dan gangguan membran
glial. Fase kedua meliputi peningkatan
permeabilitas sel, sinyal apoptosis, iskemia,
kerusakan pembuluh darah, edema,
eksitotoksisitas, deregulasi ionik, inflamasi,
peroksidasi lipid, pembentukan radikal bebas,
demielinasi, degenerasi Wallerian, fibroglial
scar, dan pembentukan kista. Kaskade
peristiwa terkait dengan cedera sekunder
diaktifkan oleh perubahan biokimia, mekanik,
dan fisiologis dalam jaringan saraf. Spinal
cord injury dapat menyebabkan berbagai
defisit motorik, sensorik, dan otonom yang
substansial.
497
 TINJAUAN PUSTAKA

DAFTAR PUSTAKA
1. Ahuja CS, Fehlings M. Concise review: Bridging the gap: Novel neuroregenerative and neuroprotective strategies in spinal cord injury. Stem Cells Transl Med.
2016;5(7):914-24.
2. Gutierrez DV, Awad BI, Steinmetz MP. Pathophysiology and emergent treatment of spinal cord injury. In: Browner BD, Jupiter JB, Krettek C, Anderson P, editors.
Skeletal trauma: Basic science, management, and reconstruction. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015 .p. 793-801.
3. Dalzell K, Nouri A, Fehlings M. The timing of management of spinal cord injuries. In: Browner BD, Jupiter JB, Krettek C, Anderson P, editors. Skeletal trauma: Basic
science, management, and reconstruction. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015. p. 803-12.
4 Kang Y, Ding H, Zhou H, Wei Z, Liu L, Pan D, et al. Epidemiology of worldwide spinal cord injury: A literature review. J Neurorestoratol. 2017;6:1-9
5. Scaffolds. Katoh H, Yokota K, Fehlings MG. Regeneration of spinal cord connectivity through stem cell transplantation and biomaterial. Front Cell Neurosci.
2019;13:248.
6. Anjum A, Yazid M, Fauzi Daud M, Idris J, Ng A, Selvi Naicker A, et al. Spinal cord injury: Pathophysiology, multimolecular interactions, and underlying recovery
mechanisms. Internat J Mol Sci. 2020;21(20):7533.
7. Couillard-Despres S, Bieler L, Vogl M. Pathophysiology of traumatic spinal cord injury. In: Weidner N, Rupp R, Tansey KE. Neurological aspects of spinal cord injury.
Cham (Switzerland): Springer; 2017 .p. 503–28.
8. Dimitrijevic MR, Danner SM, Mayr W. Neurocontrol of movement in humans with spinal cord injury. Artif Organs. 2015;39(10):823-33.
9. Alizadeh A, Dyck SM, Karimi-Abdolrezaee S. Traumatic spinal cord injury: An overview of pathophysiology, models and acute injury mechanisms. Front Neurol.
2019;10:282.
10. Tran AP, Warren PM, Silver J. The biology of regeneration failure and success after spinal cord injury. Physiol Rev. 2018; 98(2):881-917.
11. Turtle JD, Henwood MK, Strain MM, Huang YJ, Miranda RC, Grau JW. Engaging pain fibers after a spinal cord injury fosters hemorrhage and expands the area of
secondary injury. Exp Neurol. 2019;311:115-24.
12. Khanna R, Fessler R, Snyder L, Fessler R. Bradley and Daroff's neurology in clinical practice. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2021..
13. Youmans J, Winn H. Youmans & Winn neurological surgery. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2017.
14. Fan B, Wei Z, Yao X, Shi G, Cheng X, Zhou X, et al. Microenvironment Imbalance of spinal cord injury. Cell Transplant. 2018;27(6):853-66.
15. Ahuja C, Cadotte D, Fehlings M. Principles of neurological surgery. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2018.
16. Fuller H, Gates M. Recovery of motor function following spinal cord injury. London: Intech Open; 2016.
17. Filous A, Schwab J. Determinants of axon growth, plasticity, and regeneration in the context of spinal cord injury. Am J Pathol. 2018;188(1):53-62.
18. ASIA. International Standards for Neurological Classification of SCI (ISNCSCI) Worksheet - American Spinal Injury Association [Internet]. 2021 [cited 2021 September
Available from: https://asia-spinalinjury.org/international-standards-neurological-classification-sci-isncsci-worksheet/
19. Eckert M, Martin M. Trauma: Spinal cord injury. Surg Clin North Am. 2017;97(5):1031-45.
20. Rouanet C, Reges D, Rocha E, Gagliardi V, Silva G. Traumatic spinal cord injury: Current concepts and treatment update. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2017;75(6):387-93.
21. Sánchez J, Sharif S, Costa F, Rangel J, Anania C, Zileli M. Early management of spinal cord injury: WFNS Spine Committee recommendations. Neurospine 2020;17(4):759-84.
22. Spinal cord injury (SCI) 2016 facts and figures at a glance. J Spinal Cord Med. 2016;39(4):493-4.

CDK-308/ vol. 49 no. 9 th. 2022 498