ABSTRACT

Background
Munculnya resistensi terhadap antibiotik membuat terapi Demam Tifoid (TF) semakin menantang.
Rejimen obat tunggal saat ini menunjukkan waktu pembersihan demam yang berkepanjangan (FCT),
memaksakan beban besar pada pasien dan sistem kesehatan, dan berpotensi berkontribusi
perkembangan resistensi antibiotik dan pembawa kronis patogen. Tujuan penelitian kami adalah untuk
menilai kemanjuran menggabungkan terapi sefalosporin generasi ketiga dengan azitromisin pada hasil TF
pada pasien yang tinggal di daerah endemik.

Metode
Uji coba komparatif label terbuka dilakukan di Rumah Sakit Dhulikhel, Nepal, antara Oktober 2012 dan
Oktober 2014. Hanya kasus TF terkonfirmasi kultur yang memenuhi syarat. Pasien adalah bergantian
dialokasikan ke salah satu dari empat kelompok studi: pasien rawat inap menerima ceftriaxone intravena
atau kombinasi ceftriaxone dan azitromisin oral, sementara pasien rawat jalan menerima azitromisin oral
atau kombinasi azitromisin oral dan sefeksim. Itu hasil utama yang dievaluasi adalah FCT dan hasil
sekunder termasuk durasi bakteremia,

Hasil
105 pasien yang dikonfirmasi dengan kultur darah, 51 di antaranya dirawat sebagai pasien rawat jalan,
memenuhi syarat untuk studi. Dari 88 pasien yang memenuhi kriteria inklusi untuk analisis FCT 41 pasien
menerima rejimen agen tunggal, sementara 47 pasien menerima rejimen kombinasi. Hasil menunjukkan
bahwa FCT secara signifikan lebih pendek untuk yang terakhir (95 versus 88 jam, masing-masing, p = 0
004), dan efek ini ditunjukkan pada subkelompok rawat inap dan rawat jalan. Kultur darah ulang, diambil
pada hari ke 3, positif untuk 8/47 (17%) pasien setelah monoterapi, dibandingkan 2/51 (4%) setelah
terapi kombinasi (p = 0.045). Tidak ada komplikasi parah atau kematian terjadi di salah satu kelompok.

Kesimpulan
Terapi kombinasi sefalosporin generasi ketiga dan azitromisin untuk TF dapat melampaui monoterapi
dalam hal FCT dan waktu untuk menghilangkan bakteremia.

pengantar
Typhoid (Enteric) Fever (TF) adalah penyakit terbatas pada manusia yang disebabkan oleh patogen
Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) dan Paratyphi (S. Paratyphi), yang berhubungan dengan
morbiditas dan mortalitas yang signifikan jika tidak diobati. Penyakit ini ditularkan melalui rute fekal-oral
melalui makanan dan air yang terkontaminasi, dan karena itu merupakan penanda kemiskinan dan
kurangnya infrastruktur yang memadai. Meskipun jarang di negara maju, penyakit ini sangat endemik di
negara berkembang, terutama di anak benua India, di mana puncaknya selama monsun bulan (Juni
hingga Agustus) dan membebani ekonomi kesehatan. Menurut WHO, perkiraan kejadian global TF adalah
sekitar 21 juta kasus, mengakibatkan lebih dari 200.000 kematian setiap tahun Nepal sangat menderita
karena kurangnya kondisi sanitasi, banyaknya bencana alam dan ketidakstabilan politik, mengabadikan
reputasinya yang terkenal sebagai pusat TF global. Banyak sekali penelitian telah menunjukkan bahwa TF
menyumbang sebagian besar penyakit demam di sekitar ibu kota Kathmandu, dengan kisaran sepertiga
hingga tiga perempat etiologi yang terbukti secara budaya. Selama bertahun-tahun berbagai agen
antibiotik digunakan untuk mengobati TF. Awalnya, kloramfenikol cukup untuk membasmi bakteri;
Namun karena munculnya plasmid resistensi yang dimediasi pada tahun 1950-an pengobatan dialihkan
ke ampisilin dan kotrimoksazol. Di akhir 1980-an agen-agen ini juga ditinggalkan setelah resistensi yang
dimediasi plasmid, yang membuat patogen multidrug resistant (MDR). Pada 1990-an fluoroquinolones
diperkenalkan sebagai agen alternatif yang efektif dan menjadi pengobatan pilihan untuk TF. Namun,
penggunaan antibiotik sembarangan menyebabkan tekanan selektif untuk mutasi kromosom di bakteri,
menginduksi resistensi terhadap asam nalidiksat (NA) dan mengurangi kerentanan mereka terhadap
fluoroquinolones, sehingga memerlukan kursus pengobatan yang berkepanjangan dan peningkatan dosis.
Meskipun pengobatan dengan gatifloksasin, kuinolon generasi keempat, digunakan untuk waktu yang
singkat pada awal 2000-an, sebuah penelitian baru-baru ini dari Nepal menggarisbawahi resistensi tingkat
tinggi terhadap rejimen ini. Sejalan dengan itu, laporan komprehensif baru-baru ini tentang kasus TF di
Amerika Serikat, sebagian besar di antaranya dikontrak di Asia Selatan, telah menggambarkan tingkat
yang tinggi dan terus meningkat resistensi NA. Pedoman yang lebih baru telah merekomendasikan
penggunaan azitromisin atau sefalosporin generasi ketiga, meskipun dengan tingkat kemanjuran yang
lebih rendah dalam hal waktu pembersihan demam (FCT), menunjukkan tingkat kegagalan melebihi 20%
dari kasus yang diobati dalam beberapa jangka waktu suntikan. Tren yang sedang berlangsung dalam
profil resistensi antibiotik ini memiliki konsekuensi epidemiologis yang serius, seperti respons klinis yang
lamban terhadap pengobatan, waktu yang lama untuk demam, dan peningkatan laju pengangkutan tinja
diterjemahkan ke dalam potensi penularan yang lebih besar dan menghalangi kontrol sumber.
Pengobatan antibiotik ganda untuk TF adalah paradigma baru untuk meningkatkan hasil terapeutik dan
mengurangi munculnya resistensi antibiotik. Sebuah studi baru-baru ini yang dilakukan secara in vitro
telah menunjukkan bahwa kombinasi cefotaxime dan ciprofloxacin terhadap strain S. Typhi yang resisten
terhadap NA dan S. Paratyphi menunjukkan efek sinergis dan laporan kasus terbaru lainnya telah
mengusulkan terapi kombinasi meropenem dan fosfomycin untuk S. Typhi yang sangat resistan terhadap
obat. pada seorang musafir yang kembali dari India. Sebaliknya, kombinasi ofloksasin dan azitromisin
telah dinilai pada anak-anak Vietnam dan belum terbukti lebih unggul dari kedua agen tersebut. diberikan
secara terpisah, mungkin karena strain bakteri yang diisolasi sangat resisten untuk NA. Sebuah studi yang
dilakukan di antara pelancong Israel yang kembali dari Nepal setelah wabah dari S. Paratyphi A pada
tahun 2009 menunjukkan bahwa terapi ganda dengan seftriakson dan azitromisin jauh lebih unggul
daripada monoterapi dengan ceftriaxone intravena saja, terutama dalam hal waktu menjadi
defervescnece, karena FCT dipersingkat lebih dari 50% (tiga berbanding enam hari) pada pasien yang
menerima terapi ganda dibandingkan dengan monoterapi. Namun, perlu dicatat bahwa diukuran sampel
penelitian Israel kecil, populasi penelitian terdiri dari wisatawan, yang belum pernah terpapar TF di masa
lalu, dan strain Salmonella yang menginfeksi identik dalam semua kasus. Oleh karena itu, terapi antibiotik
ganda memerlukan penelitian lebih lanjut sebelum temuan ini dapat diterapkan pada populasi daerah
endemik. Mengingat bukti eksperimental yang jarang seperti itu, kami mulai membandingkan
kemanjuran dual rejimen antibiotik yang terdiri dari sefalosporin generasi ketiga dan azitromisin untuk
pengobatan dengan masing-masing agen ini saja untuk TF tanpa komplikasi di daerah endemik tifoid, dan
berhipotesis bahwa terapi kombinasi akan mengungguli monoterapi dalam hal FCT dan tingkat eliminasi
bakteremia.
Metode
Desain dan peserta studi
Sebuah multiarm, paralel, label terbuka, percobaan komparatif dilakukan pada pasien dewasa, 18 tahun
usia atau lebih, yang menghadiri Rumah Sakit Dhulikhel, Nepal, antara Oktober 2012 dan Oktober 2014.
Rumah sakit Dhulikhel adalah lembaga non-pemerintah, nirlaba, independen, 30 kilometer timur laut
Kathmandu. Ini menampung sebagian besar penduduk pedesaan dari desa-desa sekitarnya dan memiliki
475 tempat tidur.
Hanya subjek dengan kultur darah positif untuk S. Typhi atau S. Paratyphi yang memenuhi syarat. Kriteria
eksklusi termasuk alergi yang diketahui terhadap sefalosporin atau makrolida, ketidakmampuan untuk
menelan obat-obatan oral, pengobatan antibiotik dalam empat hari sebelum masuk, penyakit mendasar
yang signifikan dan kehamilan atau menyusui pada saat pendaftaran.
Pernyataan etika
Protokol penelitian ditinjau dan disetujui oleh Kathmandu University School of Medical Komite Peninjau
Kelembagaan Ilmu Pengetahuan (KUSMS/IRC) dan oleh Riset Kesehatan Nepal Dewan (nomor ID studi
64/12).
Proses alokasi dan penugasan ke kelompok pengobatan
Pasien dewasa demam yang datang ke IGD atau Rawat Jalan (OPD), yang secara klinis dicurigai menderita
TF oleh dokter Rumah Sakit Dhulikhel dan yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi penelitian,
diberikan penjelasan rinci mengenai penelitian ini dan diminta untuk menandatangani formulir
persetujuan tertulis. Definisi kasus untuk tersangka TF termasuk demam yang tidak terdiferensiasi yang
berlangsung lebih dari 48-72 jam sebelum pengobatan antibiotik. Kultur darah vena diambil pada saat
pendaftaran dari setiap pertemuan pasien kriteria ini. Pasien awalnya ditugaskan ke dalam pengaturan
rawat inap atau rawat jalan, menurut penampilan umum mereka dan keparahan gejala mereka, seperti
yang dirasakan oleh pemeriksa dokter, dan berdasarkan preferensi pribadi dan kemampuan finansial
mereka. Mereka kemudian dialokasikan ke dua kelompok pengobatan, monoterapi versus terapi ganda,
sesuai dengan urutan: kedatangan dalam rasio alokasi yang sama. Lengan pengobatan untuk pasien
rawat inap adalah 2 gram intravena dosis ceftriaxone sekali sehari (OD) versus kombinasi dosis 2 gram
intravena ceftriaxone OD ditambah azitromisin oral 500 mg OD; lengan pengobatan untuk pasien rawat
jalan adalah oral azitromisin 500 mg OD versus kombinasi azitromisin oral 500 mg OD ditambah oral
sefiksim 400 mg OD. Baik pasien maupun tenaga medis tidak dibutakan penugasan ke dalam kelompok.
Setelah hasil kultur darah tersedia, pasien dengan bakteremia S. Typhi atau S. Paratyphi yang terbukti
dimasukkan dalam penelitian dan diminta untuk mengisi kuesioner demografi. Pasien dengan kultur
negatif dikeluarkan dari penelitian dan menerima perawatan standar. Pengobatan antibiotik diberikan
selama 7 hari atau 72 jam setelah demam (mana yang lebih lama). Pasien rawat inap biasanya keluar dari
rumah sakit 48 jam setelahnya penurunan suhu tubuh atau 24 jam setelah penurunan suhu berdasarkan
permintaan. Dalam kedua kasus itu mereka diminta untuk menyelesaikan kursus antibiotik 7 hari. Saat
dipulangkan, pasien diberikan oral cefixime untuk sisa pengobatan, bukan ceftriaxone intravena. Dalam
kasus demam terus-menerus, pengobatan diperpanjang jika dianggap perlu oleh dokter yang hadir.

Pengumpulan data
Data demografi, termasuk usia, jenis kelamin, pekerjaan dan tempat tinggal, bersama dengan gejala yang
muncul dan riwayat medis dikumpulkan melalui kuesioner. Pemeriksaan fisik dilakukan oleh dokter yang
berkualifikasi. Pasien rawat inap diperiksa tanda-tanda vitalnya dan menjalani pemeriksaan fisik dua kali
sehari staf bangsal Penyakit Dalam Rumah Sakit Dhulikhel. Tanda-tanda vital pasien rawat jalan adalah
direkam pada interval 12 jam oleh petugas medis komunitas yang terlatih selama kunjungan ke rumah,
atau pasien alternatif menghadiri klinik dan apotek terdekat.
Tes darah dan kultur awalnya dikumpulkan pada saat pendaftaran dan kemudian pada hari ketiga. Pasien
dengan bakteremia persisten pada hari ketiga memiliki kultur darah ketiga yang diambil pada hari kelima
juga. Darah dikultur di laboratorium mikrobiologi rumah sakit dengan menggunakan kultur darah
radiometrik BACTEC. Pengujian isolat untuk kerentanan terhadap berbagai antibiotik dilakukan dengan
metode difusi cakram, dan dalam kasus resistensi terhadap rejimen yang ditetapkan, pengobatan
diaktifkan sesuai dan pasien dikeluarkan dari penelitian. Satu bulan setelah pulang pasien diminta untuk
kembali untuk merekam tanda-tanda vital, pemeriksaan fisik dan kultur tinja untuk menilai pembawa
tinja patogen dan memeriksa kambuh.
Hasil
Titik akhir utama dari percobaan kami adalah FCT, yang didefinisikan sebagai waktu dari dosis pertama
pengobatan antibiotik sampai suhu oral turun 37,5 derajat Celcius selama setidaknya 48 jam. Itu
penggunaan parasetamol dibatasi untuk menghilangkan rasa sakit dan bukan untuk meredakan demam,
dan FCT ditentukan setelah konfirmasi bahwa pasien tidak mengonsumsi parasetamol 12 jam sebelum
operasi vital. pengukuran tanda Titik akhir sekunder adalah waktu pembersihan bakteremia, yang dinilai
berdasarkan proporsi pasien yang sembuh dari bakteremia dalam tiga dan lima hari setelah dimulainya
pengobatan; kegagalan pengobatan, didefinisikan sebagai kebutuhan untuk mengganti pengobatan
antibiotik sesuai dengan keputusan; perkembangan komplikasi terkait TF; kambuh terlambat;
pengangkutan tinja dan merugikan reaksi obat.
Analisis data
Analisis kekuatan berdasarkan data yang diambil dari studi Israel menunjukkan sampel minimum ukuran
88 pasien (dibagi menjadi 4 kelompok perlakuan masing-masing 22), dengan asumsi perbedaan 36 jam
dalam waktu untuk penurunan suhu antara kelompok perlakuan dengan standar deviasi (SD) dari 40 jam
dan diberikan probabilitas kesalahan alpha 0 05 dan kekuatan 0 90, berdasarkan literatur yang
diterbitkan sebelumnya. Data dianalisis dengan perangkat lunak Prism 7 0 (GraphPad Software Inc., La
Jolla, CA, USA). Perbedaan antara kelompok dalam hal FCT dievaluasi dengan log-rank (Mantel-Cox) uji.
Beberapa kelompok dibandingkan dengan ANOVA satu arah dengan uji post-hoc Tukey. Perbedaan
antara kelompok dalam hal pembersihan bakteremia dinilai menggunakan eksak Fischer uji. Data
disajikan sebagai mean ± SD, dan p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil
Antara Oktober 2012 dan Oktober 2014, kami merekrut 105 pasien yang memenuhi syarat, 60 (57%) dari
yang berjenis kelamin laki-laki dan 45 (43%) perempuan; usia mereka berkisar antara 18 hingga 81 tahun
(usia rata-rata 27 9). Secara keseluruhan, 54 subjek (51%) dirawat sebagai pasien rawat inap dan 51 (49%)
sebagai pasien rawat jalan. Dalam kelompok rawat inap, 30 menerima ceftriaxone dan azitromisin (terapi
ganda), dan 24 diberikan ceftriaxone saja (monoterapi). Pada kelompok rawat jalan 24 diobati dengan
azitromisin dan cefixime (terapi ganda) dan 27 dengan azitromisin saja (monoterapi) (Gambar 1). Tujuh
belas pasien dikeluarkan dari analisis FCT karena alasan berikut: delapan memiliki telah diobati dengan
antibiotik sebelum pendaftaran; sembilan gagal mengukur vital mereka dengan benar tanda-tanda; dan
enam dialihkan ke rejimen pengobatan selain antibiotik yang awalnya diberikan (beberapa kasus
termasuk dalam lebih dari satu kriteria eksklusi). Kultur darah yang diperoleh saat pendaftaran
mengungkapkan profil kerentanan antibiotik yang diharapkan untuk patogen, dengan sebagian besar
sampel menjadi resisten atau sebagian sensitif terhadap NA (93%) dan ciprofloxacin (89%). Resistensi
terhadap ceftriaxone diamati dalam satu kasus (1%). Enam pasien menolak untuk menjalani kultur darah
berulang pada hari ketiga dan dikeluarkan hanya dari analisis durasi bakteremia. Pasien di setiap
kelompok tidak berbeda dalam presentasi klinis mereka dalam hal usia dan distribusi jenis kelamin, gejala
dan tanda atau tes darah, kecuali diare, yang lebih sering terjadi pada kelompok yang menerima
kombinasi azitromisin dan seftriakson. Demikian pula, pasien tidak berbeda dalam hal distribusi agen
penyebab (S. Typhi versus S. Paratyphi) dan dalam tingkat resistensinya terhadap ciprofloxacin di antara
kelompok-kelompok tersebut (Tabel 1). FCT secara signifikan lebih pendek untuk 47 pasien yang
menerima terapi kombinasi dibandingkan dengan 41 pasien yang menerima rejimen agen tunggal (nilai
median 88 berbanding 95 jam, masing-masing, p = 0 004) (Gambar 2). Bakteremia terdeteksi dalam kultur
darah yang diambil pada hari ketiga untuk 8/47 (17%) pasien yang menerima monoterapi, tujuh di
antaranya dirawat sebagai pasien rawat jalan dan satu pasien rawat inap, dibandingkan 2/51 (4%) yang
menerima terapi kombinasi, keduanya sebagai pasien rawat jalan (p = 0.045). Semua pasien yang masih
bakteremia pada hari ketiga memiliki hasil negatif kultur darah pada hari kelima. Demikian pula, ketika
pasien rawat jalan dianalisis secara terpisah, median FCT adalah 96 75 jam untuk kelompok azitromisin
oral dibandingkan 86 5 untuk kombinasi azitromisin dan sefiksim (p = 0.042). Untuk pasien rawat inap,
FCT rata-rata adalah 98 25 jam untuk intravena lengan ceftriaxone versus 80 jam untuk kombinasi
ceftriaxone dan azithromycin (p = 0 014). Patut dicatat bahwa FCT tidak berbeda secara signifikan antara
pasien yang terinfeksi dengan S. Typhi dan S. Paratyphi (p = 0 118 untuk empat kelompok studi yang
disatukan; p = 0 424, 0 212, 0 600, 0 155 masing-masing untuk azitromisin, seftriakson,
azitromisin+seftriakson dan azitromisin+sefiksim). Lima puluh lima peserta, yang nomor teleponnya
terdaftar di rekam medis, adalah dihubungi oleh Departemen Kesehatan Masyarakat rumah sakit setelah
pemberian antibiotik selesai rejimen untuk memeriksa kekambuhan penyakit. Mereka diminta untuk
kembali ke OPD untuk evaluasi tindak lanjut sebulan setelah pemulihan dan memberikan sampel tinja
untuk menilai pengangkutan tinja. dari patogen. Hanya 19 pasien yang memenuhi permintaan kami untuk
menyediakan sampel tinja, tiga dari kelompok azitromisin, lima dari kelompok ceftriaxone, lima dari
kelompok gabungan azitromisin dan ceftriaxone, dan enam dari kelompok gabungan azitromisin dan
cefotaxime, tidak ada dari mereka ditemukan sebagai pembawa. Tidak ada kematian, kekambuhan
terlambat atau efek samping terkait obat yang dicatat.
Diskusi
Demam tifoid adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas di anak benua India, dan mencerminkan
banyak aspek ekonomi kesehatan. Menjadi etiologi paling umum untuk bakteremia di bagian dunia ini,
menempatkan beban besar pada rumah sakit dan klinik rawat jalan di tingkat operasional. Pada tingkat
strategis, penyebaran dari orang ke orang melalui sumber makanan dan air yang terkontaminasi
menunjukkan kekurangan infrastruktur yang tidak memadai dan sanitasi yang buruk, dan penggunaan
antibiotik yang berbahaya. Mengobati TF di anak benua India telah menjadi tantangan karena
meningkatnya resistensi multidrug. Pilihan yang tepat dari rejimen antibiotik untuk pengobatan TF tidak
hanya penting untuk eliminasi penyakit yang efisien dan tepat waktu, tetapi juga untuk menahan
penyebarannya melalui pengendalian kedua penyakit kronis. pembawa patogen dan munculnya
resistensi terhadap agen antibakteri. Kami memutuskan untuk menggabungkan agen antimikroba sebagai
strategi untuk meningkatkan kemanjuran terapi dan mengurangi munculnya resistensi obat dan tingkat
penularannya. Untuk tujuan ini, kami memilih dua antibiotik yang biasa diresepkan, azitromisin dan
generasi ketiga sefalosporin, yang banyak digunakan bersama-sama dalam infeksi seperti pneumonia dan
seksual penyakit menular. Namun, berbeda dengan infeksi yang terakhir, di mana alasan pemberian
bersama terletak pada perluasan spektrum cakupan antibiotik untuk infeksi yang disebabkan oleh agen
yang tidak diketahui, di sini patogen diketahui, tetapi kinetikanya selama infeksi memberikan nilai
tambah pada kombinasi antibiotik. Awalnya, sebagian besar bakteri menempati kompartemen
ekstraseluler, yaitu darah; maka tingkat kepositifan kultur darah adalah tertinggi pada tahap ini,
mencapai sekitar 80%. Kemudian dalam perjalanan infeksi, bakteri berpindah ke kompartemen
intraseluler, sehingga kemungkinan mengisolasi patogen di kultur darah sangat berkurang. Kami
berhipotesis bahwa pemberian bersama sefalosporin dan azitromisin akan memberikan sinergisme
karena atribut farmakokinetiknya, yang menyarankan mode tindakan gratis. Sementara sefalosporin
tetap berada di kompartemen ekstraseluler dan dengan demikian secara efektif menghilangkan
bakteremia, azitromisin mudah menembus kompartemen intraseluler untuk membasmi patogen di ceruk
retikuloendotelial. Kemanjuran tinggi fluoroquinolones sebelum pengembangan strain yang resistan
terhadap NA mungkin dapat dikaitkan dengan distribusinya yang sangat baik di intra dan ekstraseluler
kompartemen. Masing-masing antibiotik ini juga digunakan secara terpisah untuk mengobati TF,
meskipun dengan keterbatasan yang diketahui. Upaya untuk membandingkan kemanjuran mereka dalam
pengobatan TF dalam studi terkontrol secara acak menghasilkan hasil yang bertentangan, yang rentan
terhadap variasi temporal dan geografis. SEBUAH bukti dominan menunjukkan bahwa baik ceftriaxone
dan azitromisin sebanding dengan agen antibiotik sebelumnya ketika durasi pengobatan memadai
Namun demikian, azitromisin memang menunjukkan sedikit keuntungan dibandingkan ceftriaxone dalam
hal pengurangan tingkat kekambuhan. Sebaliknya, cefixime, meskipun efektif dalam beberapa penelitian
ditemukan lebih rendah daripada agen antibiotik yang biasa diberikan dalam penelitian lain dan
karenanya tidak direkomendasikan untuk digunakan sebagai agen tunggal untuk pengobatan TF
Terutama, pedoman saat ini untuk pengujian kerentanan in vitro yang melibatkan difusi cakram dan
konsentrasi darah tidak secara akurat mencerminkan respons klinis terhadap azitromisin [22], sehingga
menyerukan revisi rekomendasi breakpoint dan penilaian ulang data yang dikumpulkan sebelumnya [10].
Studi kami menunjukkan bahwa kombinasi sefalosporin generasi ketiga dan azitromisin dapat
memberikan terapi yang lebih efektif, mengurangi waktu untuk demam dan pembersihan bakteremia.
Kami telah menunjukkan bahwa terapi antibiotik ganda menggantikan monoterapi dalam hal FCT sekitar
12 jam, baik dalam pengaturan rawat inap maupun rawat jalan. maksud kami waktu untuk demam
bertepatan dengan penelitian sebelumnya yang dilakukan pada populasi endemik TF yang serupa.
Uji coba kami menunjukkan beberapa kekuatan yang signifikan: ini adalah uji coba prospektif, dilakukan
selama periode tertentu dua tahun dan memenuhi kriteria inklusi yang ketat. Hanya kasus yang
dikonfirmasi dengan kultur darah yang memenuhi syarat untuk menghindari bias yang dapat timbul dari
dimasukkannya pasien dengan gejala yang mirip dengan TF, dan untuk itu diagnosis alternatif akhirnya
ditemukan. Meskipun demikian, beberapa keterbatasan penelitian kami harus diatasi: pasien dialokasikan
untuk mempelajari kelompok secara bergantian, yang tidak memenuhi syarat sebagai proses acak murni.
Selain itu, populasi penelitian kami terdiri dari pasien berusia 18 tahun atau lebih, sehingga
kesimpulannya tidak dapat diterapkan pada populasi anak. Tanda-tanda vital dicatat dua kali sehari
sesuai dengan kebijakan rumah sakit, yang mungkin menyebabkan perkiraan FCT yang terlalu tinggi,
seperti pengukuran suhu tubuh yang lebih sering berpotensi menghasilkan lebih banyak pendekatan yang
akurat. Selanjutnya, terapi gabungan dua obat dengan aksi yang berbeda mekanisme berpotensi
mempengaruhi kekambuhan dan pembawa kronis patogen, yang sangat penting di daerah endemik TF.
Sayangnya, ukuran sampel kami terlalu kecil untuk mendeteksi efek seperti itu. Seperti yang sering terjadi
di daerah pedesaan di negara berkembang, karena logistik dan masalah komunikasi dan kurangnya
insentif, banyak pasien tidak kembali untuk tindak lanjut kunjungan setelah pemulihan. Oleh karena itu,
data mengenai tingkat kekambuhan dan pembawa penyakit kronis adalah parsial. Perlu juga dicatat
bahwa penelitian Israel dilakukan pada pelancong yang kembali dari Nepal menunjukkan kesenjangan
yang lebih besar dalam FCT antara pasien yang menerima terapi antibiotik ganda dan mereka yang
menerima agen antibiotik tunggal. Hal ini dapat disebabkan oleh beberapa faktor, semua terkait dengan
tuan rumah, seperti perbedaan antara penduduk asli yang terus-menerus terpapar untuk memvariasikan
beban patogen di lingkungan mereka dan populasi naif atau faktor terkait penyakit, seperti profil
resistensi antibiotik dan keragaman bakteri penyebab di kasus pertama dibandingkan dengan infeksi oleh
satu strain S. paratyphi A pada kasus terakhir. Akhirnya, penelitian yang dilakukan pada wisatawan tidak
terkontrol secara acak, yang dapat menyebabkan hasil yang bias. Dari sudut pandang klinis, kami
mengusulkan paradigma baru untuk pengobatan TF, yang memperpendek durasi penyakit dan berpotensi
mencegah munculnya resistensi terhadap antibiotik mengikuti mode aksi sinergis. Karena banyak pasien
yang menderita endemik daerah miskin, dan dengan demikian tidak mampu membayar biaya rawat inap
dan perawatan kesehatan, mengurangi panjangnya terapi sangat penting. Lebih jauh lagi, nilai tambah
dari terapi antibiotik ganda dibandingkan monoterapi juga terlihat jelas dalam pengaturan rawat jalan,
dan dengan demikian mungkin lebih relevan untuk deprivasi. masyarakat, di mana layanan kesehatan dan
pengobatan intravena langka. Temuan kami menjamin penelitian lebih lanjut untuk menentukan apakah
hasilnya dapat direproduksi dan diterapkan pada penduduk asli lainnya. Mereka juga akan membantu
menilai apakah kombinasi dua agen antibiotik yang bekerja pada kompartemen ekstra dan intraseluler
dapat menurunkan kegagalan pengobatan, kekambuhan dan tingkat pembawa, dan mengurangi
munculnya strain bakteri yang resisten. Efek menguntungkan seperti itu akan mendorong perubahan
dalam pendekatan saat ini untuk pengobatan TF dan diterjemahkan ke dalam pengobatan yang lebih baik
dan lebih efisien.