Metabolisme Vitamin E dan K

Vitamin E
Sejarah
 1922, H. Evans dan K. Bishop → menemukan komponen
minyak nabati esensial untuk reproduksi tikus betina →
tokoferol (tokos → childbirth phero → hamil).
 1924, Sure → dalam lembaga gandum, alfafa dan sla →
mencegah resorpsi fetus → faktor anti sterilitas →
vitamin E
 1983 → Vitamin E dianggap penting untuk dikonsumsi
manusia
Struktur
 Cincin 6 kromanol dengan rantai samping jenuh
panjang enam belas karbon fitol = 6 hidroksi kromana
(Tokol) yang tersubstitusi dengan poliisoprenoid.
 Terdapat tiga ikatan rangkap pada struktur cincin.
 Vitamin E : dalam bahan makanan ada 4 yang penting :
 Alfa, beta, gama, delta tokoferol.
 Tokotreinol.
 Secara struktur berfungsi sebagai antioksidan (mudah
teroksidasi)
 R1
5 4
6
3
CH3 CH3 CH3 CH3
7
2
R2 o CH3
8
1
R3 Tocoferol

Homolog Formula R1 R2 R3
alfa- 5,7,8 trimetil CH3 CH3 CH3
beta- 5,8 dimetil CH3 H CH3

gama- 7,8 dimetil H CH3 CH3

delta- 8 metil H H CH3

 R1
5 4
6
3
CH3 CH3 CH3 CH3
7
2
R2 o CH3
8
1
R3 Tocotrienol
Tokotrienol mempunyai 3 ikatan rangkap pada rantai samping.

Homolog Formula R1 R2 R3
alfa- 5,7,8 trimetil CH3 CH3 CH3
beta- 5,8 dimetil CH3 H CH3

gama- 7,8 dimetil H CH3 CH3

delta- 8 metil H H CH3

Vitamer dan Aktivitasnya
 Paling aktif →  - tokoferol
 Kandungannya →  - tokoferol ekuivalen
  - tokoferol ekuivalen = mg  - tokoferol + 0.5 × mg β -
tocopherol + 0.1 × mg γ - tocopherol + 0.3 × mg α -
tocotrienol.
 1 IU = 0,67 mg  - tokoferol ekuivalen
 1 mg  - tokoferol = 1,49 IU
  - tokoferol sintetik aktivitasnya <<  - tokoferol alami
  - tokoferol alami → rantai samping dengan 3 pusat asimetri
(konfigurasi R) yang bila disintesis kimia akan menjadi
campuran dari berbagai isomernya,
  - tokoferol alami sering disebut all-R atau RRR-  - tokoferol
atau dulu disebut d -  - tokoferol
Sifat Fisik dan Kimia
 Tidak berbau tidak berwarna
 Agak tahan panas dan asam
 Tidak tahan alkali, sinar UV, dan oksigen = Mudah
teroksidasi = anti oksidan
 Rusak = minyak tengik, timah, besi
Absorbsi, Transportasi, Ekskresi
 Tokoferol + Tokotrienol → usus halus proksimal →
miselia → difusi (20-70%) → kilomikron → jaringan limfa
+ Hati (disimpan) → plasma: VLDL (TBP) → Jaringan
adiposa (disimpan) → darah (HDL & LDL) → reseptor sel
perifer (LDL) → masuk sel → mitokondria, retikulum
endoplasmik
 Penyimpanan → pada jaringan non-lemak vitamin E ada di
membran (siap transport) & pada jaringan lemak (harus
dimetabolisme dahulu)
Penyerapan Vitamin E dalam Jaringan
 Lipoprotein lipase melepaskan vitamin E dengan hidrolisis
triasilgliserol dalam kilomikron dan VLDL, secara terpisah
terjadi penyerapan LDL terikat vitamin E dikarenakan
adanya reseptor LDL
 Penyimpanan dalam jaringan tergantung protein
pengikatnya (Aktivitas biologis vitamer → berbeda →
protein pengikat beda)
 γ-Tocopherol dan α-tocotrienol terikat relatif lemah,
sedangkan SRR-α-tocopherol dan RRR-α-tocopherol
acetate tidak terikat pada liver tocopherol-binding protein
secara signifikan
Metabolisme
 Metabolisme vitamin E terbatas, utamanya dioksidasi
menjadi tokoferil kuinone (inaktif), direduksi menjadi
tokoferil hidrokuinon.
 Konjugat asam glukoronat dari hidrokuinon diekskresi
melalui empedu → feces menjadi jalur dominan eliminasi
vitamin E.
 Intake biasa vitamin E → porsi kecil diekskresi dari urin
→ metabolit rantai samping yang larut air (asam
tokoprenoat dan tokoprenolakton)
Fungsi Vitamin E
 Utamanya → anti oksidan dalam sel
 Kemampuan memindahkan hidrogen fenolat → ke radikal bebas
peroksida dari asam lemak tak jenuh ganda yang telah mengalami
peroksidasi → radikal bebas fenoksi → + radikal bebas peroksid
selanjutnya (mudah memberikan hidrogen dari gugus oh pada struktur
cincin ke radikal bebas → tidak reaktif)
 Didalam tubuh berada di dalam lapisan fosfolipid membran sel
→ melindungi asam jenuh ganda dan komponen membran
dari oksidasi radikal bebas.
Peroksida Lemak dan Vitamin E (1/2)
 Membran sel terdiri atas asam lemak tak jenuh ganda
→ mudah teroksidasi oleh radikal bebas → kerusakan
struktur membran + fungsi membran sel.
 Reaksi oksidasi dipercepat : Ca, Fe.
 Memutuskan rantai proses peroksida lemak
 ALTJG : H → ALTJG*
 ALTJG* + O2 → ALTJG : OO*
 ALTJG : OO* + ALTJG :H → ALTJG:OOH + ALTJG*
 ROO* + TocOH --→ ROOH + TocO*
 ROO* + TocO* → ROOH + Tokol tereduksi (Produk bukan
radikal bebas) → EKSRESI
 Hasil metabolik tidak irreversible → tergantung dari
konsumsi
Peroksida Lemak dan Vitamin E (2/2)
 Konsentrasi paling tinggi pada struktur lipid yang terkena O2
paling tinggi = membran eritrosit, membran traktus
respiratorik
 Anti peroksida lain : glutation peroksidase (mengandung se) →
saling keterkaitan dengan vit E sebagai anti oksidan (khusus
terpapar O2 rendah)
Fungsi Vitamin E (Penelitian Lain)
 Vitamin E melindungi lemak dan vitamin A dari radikal
bebas (in vivo)
 Vitamin E meningkatkan absorpsi vitamin A dan K
 Penelitian → vitamin E mencegah platelet yang
mengakibatkan arterosklerosis → mencegah penyakit
jantung prematur → studi intervensi hasilnya negatif.
 Kontroversial → vitamin E meningkatkan performa
seksual, menurunkan sakit dan kaku pada artritis
rematik, mencegah penuaan dini
 Bukti terbaru → regulasi proses sinyal sel dan
ekspresi gen → enzim metabolisme obat
Dietary Reference Intake (DRI)
Tabel AKG Vitamin E
Sumber Vitamin E
 Defisiensi Vitamin E
 Manifestasi vitamin E berbeda antar spesies
 Target defisiensi → neuromuskular, vaskular, dan sistem
reproduktif
 Sistem Neuromuskular → 5 – 10 tahun → refleks tendon
hilang, gangguan sensasi vibrasi dan posisi, penurunan
keseimbangan dan koordinasi, kelemahan otot, dan gangguan
penglihatan
 Jarang terjadi pada manusia → malabsorpsi lemak (atresia
bilier, insufisiensi pankreas eksokrin) dan abnormalitas
transportasi lemak (abetalipoproteinemia)
 Pada level seluler → defisiensi vitamin E → peningkatan
peroksidasi membran sel → cepat cedera dan nekrosis
 Pada Ibu hamil → transfer vitamin E ke janin terbatas → bayi
prematur berisiko terkena defisiensi vitamin E
Toksisitas Vitamin E
 Vitamin paling tidak toksik → toleransi 100x kebutuhan
gizi
 UL vitamin E pada dewasa = 1.000 mg/hari
 Dosis sangat tinggi → vitamin E mengganggu penyerapan
vitamin larut lemak lain → pada hewan (mineralisasi
lemak berkurang, cadangan vitamin A berkurang, dan
koagulasi darah lebih lama) → mimisan
 Asupan 800  TE/ hari → meningkatkan efek coumarin
(warfarin → menurunkan koagulasi darah)
Vitamin K
Sejarah
 1929 Henrik Dam (denmark) → penelitian di jerman
→ peran kolesterol dengan membuat ayam diet
kolesterol → menyembuhkan pendarahan parah pada
ayam → alfafa atau tepung ikan yang telah busuk →
faktor aktif → vitamin anti koagulasi (Koagulations-
vitamine).
 1939, dibantu Karrer (swiss) → mengisolasi →
vitamin k → senyawa filokinon (tumbuhan) dan
menakuinon (minyak ikan dan daging, bakteri usus
halus)
 1943 → hadiah nobel untuk Hendrik Carl Peter Dam
dan Edward Adelbert Doisy → penemuan vitamin K
dan struktur kimianya
Struktur
 Vitamin K :
 Suatu faktor yang larut dalam lemak sangat penting
untuk pembekuan darah = K =koagulasi =
coagulation.
 Sekumpulan senyawa dengan inti quinon yang
mempunyai aktivitas vitamin k
 Naftokuinon tersubstitusi poliisoprenoid
 Vitamin K1 dan K2 memiliki 2-metil-1,4-
naftokuinon dan rantai samping alkil
 Vitamin K3 tidak memiliki rantai samping alkil
Vitamers dan Aktivitasnya
 Tiga senyawa memiliki aktivitas vitamin K
 Vitamin K1 → Filokuinon (Phylloquinone) → terdapat dalam
sayuran hijau
 Vitamin K 2 → Menakuinon (menaquinones) → disintesis oleh
bakteri usus besar → rantai samping yang berbeda panjangnya
 Vitamin K3 Menadion (menadione) dan menadiol diasetat →
senyawa sintetik → dapat dimetabolisme menjadi filokuinon →
dapat mengalami alkilasi di liver menjadi menakuinon
 Menadion 2x lebih aktif dibanding vitamin K1 dan K2 yang
alami
Absorbsi dan Transportasi (1/2)
 80% filokuinon dalam makanan diabsorbsi dalam sistem
limfatik di kilomikron → hati (simpanan = turn over)→
sisa kilomikron → VLDL → plasma (LDL) → sel tubuh
 Sintesis bakteria usus besar → menakuinon → diabsorbsi
usus besar (sedikit) → sistem limfatik → liver → sisa
kilomikron → VLDL
 Hipotesis → 50% kebutuhan vitamin K → sintesis bakteri
usus (belum cukup bukti) → 50% vitamin K hati adalah
filokuinon dan sissanya menakuinon
 Aktivitas biologis menakuinon belum pasti → vitamin K
defisiensi dapat terjadi hanya dengan mengonsumsi diet
defisit filokuinon tanpa menghambat aktivitas bakteri usus.
Absorbsi dan Transportasi (2/2)
 Vitamin K ditemukan dengan konsentrasi rendah pada
berbagai jaringan → mayoritas ada di membran sel
 Metabolisme vitamin K → jaringan menunjukkan
campuran vitamer vitamin K, bahkan ketika yang
dikonsumsi adalah jenis tunggal dari vitamin tersebut.
 Mayoritas jaringan mengandung filokuinon dan
menakuinon
Metabolisme
 Filokuinon dapat dikonversi menjadi menakuinon → dealkilasi
dan realkilasi bakteri → pre-absorbsi
 Pemendekan rantai samping dan oksidasi → metabolit →
ekskresi di feces melalui empedu → konjugat asam glukoronat,
filokuinon dan menakuinon terkatabolisasi.
 Menadion dimetabolisme secara lebih cepat → eksresi sebagai
fosfat, sulfat, dan derivat glukoronat dalam urin
Fungsi (1/3)
 Vitamin K penting untuk karboksilasi pos-translasional dari
residu asam glutamat dalam protein untuk membentuk
karboksiglutamat ([GLA] residues) yang mengikat calcium.
 Dalam proses menghasilkan residu, vitamin K kemudian
teroksidasi (mendonasikan hidrogen) pada sebuah epoksida.
Vitamin K epoksida kemudian kembali ke bentuk hidrokuinon
dengan enzim ekspoksida reduktase. → Siklus vitamin K
 Siklus vitamin K dapat terdisrupsi dengan adanya inhibitor
dalam regenerasi vitamin K yang tereduksi, terutama oleh
adanya obat tipe coumarin (kumarin) seperti warfarin dan
dikumarol → keduanya merupakan obat dengan aktivitas
antikoagulan
Fungsi (2/3)
 Setidaknya terdapat empat protein GLA penggumpal plasma,
termasuk trombin → penting untuk konversi fibrinogen
menjadi fibrin pada proses penggumpalan darah
 Sebagai tambahan, terdapat setidaknya tiga protein yang
ditemukan pada jaringan terkalsifikasi (mis. osteokalsin) dan
satu protein pada pada aterosklerosis yang terkalsifikasi yaitu
aterocalcin.
 Denisova dan Booth (2005) menyimpulkan bahwa vitamin K
berperan pada regulasi berbagai enzim yang terlibat dapat
metabolisme sfingolipid di otak termasuk dalam beberapa
sistem enzim yang lain. Mekanismenya mungkin terkait dengan
peran vitamin Kdalam karboksilasi residu asam glutamat, tapi
mungkin juga yang lainnya.
Fungsi (3/3)
 Biosintesis faktor-faktor pembekuan darah (pemeliharaan
kadar normal faktor pembekuan darah VII, VIII, IX, X. (Disintesis
hati) → protein prekursor in aktif → aktif → faktor
pembekuan.
 Keterlibatan karboksilasi beberapa protein (protein dalam
metabolisme tulang=disolusi hidroksil apatit) → osteokalsin
(mempunyai 4 -karboksilasi residu asam glutamat → terlibat
dalam aktivitas vitamin d → di-oh-d3 → dalam mobilisasi
tulang.
 Ginjal juga mengandung protein gla → terlibat dalam resobsi
ginjal.
 Distribusi vitamin k, k-epoksidase, epoksida reduktase →
aktivitas vitamin lebih luas.
SIKLUS VITAMIN K
O2 CO2 GLA
GLU

2,3 EPOKSIDA
HIDROKUINON
NADPH SH SH

NADPH + H+
Anti Koagulan tipe 4
KUINON hidroksi dikumarin
(VIT K) S S (walfarin)
 HATI
FAKTOR PEMBEKUAN
PROTROMBIN
LAIN
(TIDAK AKTIF)
-KARBOKSILASI Ca++
Ca++ (VITAMIN K DARI
RESIDU GLUTAMAT FAKTOR
PROTROMBIN
PEMBEKUAN
AKTIF AAs AKTIF

PROTROMBIN PLASMA

AUTOPROTROMBIN III
(FAKTOR X)

+ VII,VIII, IX
+ PLATELET FAKTOR 3 Ca++
TROMBIN
AUTOPROTROMBIN C

FIIBRINOGEN

FIBRIN (BEKU)
 PEMBENTUKAN FAKTOR PEMBEKU
COO

CH2
CO2
CH2

C CH N KARBOKSI
H ENZIM KARBOKSILASI GLUTAMAT
(TERGANTUNG VIT K (GLA)
O
RESIDU GLUTAMAT (GLU)

(PADA PROTEIN PREKURSOR) KELASI Ca

PROTROMBIN = 10 RESIDU

PROTEIN –Ca-
POSPOLIPID
Dietary Reference Intake
 Vitamers K → berbagai jenis aktivitas biologis → tidak
terstandar
 Setiap vitamers → mcg vitamin K
 DRI → AI (Adequate Intake)
 Tidak ada nilai UL (Upper Limit)
 Konsumsi vitamin K berlebih → dampak negatif → belum
jelas
 AKG
 Dewasa → 55 – 65 mcg/ hari
 Anak → 5 – 15 mcg/ hari
Sumber Vitamin K
 Sayuran berdaun → brokoli, kubis, lobak, selada, dan
sayuran hijau vegetables → 100 mcg/100 g. The
 Produk olahan susu, daging, dan telur → variatif antara 0 -
50 mcg/g,
 Buah dan serealia → 15 mcg/g.
 ASI → rendah vitamin K → kurang memenuhi kebutuhan
bayi prematur → newborn hemorrhagik
Defisiensi
 Hemoragik/ Perdarahan → anemia parah
 Hiperprotombinemia → penggumpalan darah melambat
 Jarang terjadi → malabsorpsi lemak, flora usus mati mis.
akibat konsumsi antibiotik dalam jangka waktu lama, dan
sakit hati (mis. hepatitis, sirosis)
 Bayi baru lahir → prematur → transfer vitamin K lambat,
mikroflora pembentuk vitamin K belum jadi → hemoragik
→ pemberian menadion
 USA → intake rendah vitamin K → insidensi patah
pinggang
Toksisitas
 Filokuinon dan menakuinon → tidak ada dampak negatif
baik parenteral maupun enteral
 Menadion → toksik → anemia hemolitik pada tikus dan
sakit kuning pada bayi, kerusakan pada otak
Coagulation

 The transformation of
liquid blood into a solid
gel
 Stops blood flow in the
damaged area
 Fibrin is the final protein
which produces a
meshwork to trap RBC
and other cells
Vitamin K Dependent Coagulation
 Certain clotting factors/proteins require calcium to bind for
activation

 Calcium can only bind after gamma carboxylation of specific

glutamic acid residues in these proteins

 The reduced form of vitamin K2 (vitamin KH2) acts as a cofactor for

this carboxylation reaction.

 These proteins are known as “Vitamin K dependent” proteins

Vitamin K Dependent Proteins
 factor II (prothrombin)
 factor VII (proconvertin)
 factor IX (thromboplastin component)
 factor X (Stuart factor)
 protein C & protein S
 Protein Z
Clotting Cascade