(American Psychiatric Association 2013) merupakan tahap penting dalam klasifikasi klinis

gangguan depresi. dan akan berkembang dengan kemajuan yang muncul dalam neurobiologi.
Kategori DSM-5 akan berlanjut sebagai “mata uang klinis” dalam praktik medis; Namun,
pendalaman pemahaman tentang proses patologis dan etiologi dalam ilmu saraf cenderung
mengungkapkan secara biologis batas-batas yang kabur antara kategori saat ini. Karena itu
sangat penting bahwa DSM-5 bersifat adaptif dan terbuka untuk menerima informasi baru
yang telah diperiksa dan direplikasi secara independen dengan keyakinan. Ketika penanda
biologis muncul dari genetika, biokimia, dan biologi sel, mereka akan dipelajari dalam skala
besar; penanda yang mencerminkan mekanisme biologis harus dimasukkan ke dalam sistem
klasifikasi dan dipelajari lebih lanjut, dan pemahaman tentang biologi depresi kemudian
disempurnakan. Prosesnya berulang dan informatif. Penekanan pada penyempurnaan
pengetahuan, kemajuan, dan pengembangan ide-ide penelitian dan hipotesis yang akan diuji
secara berurutan dalam populasi pasien yang besar akan memberikan DSM-5 tanah subur
untuk berkembang dengan pengetahuan yang muncul. Banyak dari "pemahaman" baru-baru
ini tentang gangguan mood didasarkan pada pengamatan yang berusia 50 tahun dan berlabuh
pada sistem reseptor tunggal atau neurotransmitter. Paradigma baru yang menggabungkan
banyak sistem biologis akan didasarkan pada anatomi dan fungsi genom manusia, jalur
biologis di dalam dan di antara sel-sel hidup, dan sirkuit fungsional sistem saraf (McInnis
2009). Yang mendasar bagi kemajuan penelitian ke dalam sistem biologis manusia adalah
individu dengan gangguan dan fenomena yang akan dipelajari. Waktu belum menumpulkan
kebutuhan akan penilaian klinis dan perawatan yang berkualitas tinggi; alih-alih, ketika
faktor-faktor kerentanan genetik muncul, kebutuhan akan pengetahuan klinis yang mendalam
tentang individu meningkat. DSM-5 kategorisasi gangguan mood akan menjadi "dokumen
hidup" dengan pendalaman pengetahuan di
tingkat biologis dengan kejelasan urutan manusia dan teknologi untuk derivasi urutan.
Mekanisme seluler yang kompleks dalam kaitannya dengan manifestasi biologi dan klinis
akan mengidentifikasi target terapi. Kompleksitas dari pola klinis penyakit selama masa
hidup akan dibangun di atas karya sebelumnya The Perspectives of Psychiatry (McHugh dan
Slavney 1998), yang mem-parsing detail pengalaman individu menuju pemahaman terperinci
tentang fenomena neuropsikiatri.

TABEL 11-1. DSM-5 gangguan depresi Gangguan disregulasi suasana hati gangguan
Gangguan depresi mayor, episode tunggal atau berulang Gangguan depresi persisten
(dysthymia) Gangguan dysphoric pramenstruasi Gangguan depresif yang diinduksi oleh
obat Gangguan depresi karena kondisi medis lain Gangguan depresi spesifik lainnya
Bahasa yang umum untuk komunikasi antara sains, dokter, administrator, pasien, dan
keluarga adalah DSM-5, yang menyediakan pendekatan terorganisir untuk nosologi klinis di
lingkungan saat ini dengan pemahaman yang rendah tentang etiologi dari fenomena
penyakit dan metode yang digunakan medis intervensi bekerja. Gangguan depresi DSM-5
termasuk kategori yang tercantum dalam Tabel 11-1. Kelas diagnostik gangguan depresi
baru adalah gangguan disregulasi suasana hati yang mengganggu (DMDD) dan gangguan
dysphoric pramenstruasi (PMDD). "Penentu" adalah deskriptor tambahan dari keparahan,
perjalanan, atau gambaran klinis komorbiditas dan tersedia untuk dokumentasi klinis
obyektif yang lebih baik. Risiko melukai diri sendiri dapat dinilai dan ditandai dalam DSM-5
Level 1 Cross-Cutting Symptom Measure untuk tujuan mengkomunikasikan risiko dan
perencanaan pencegahan yang integral dengan evaluasi klinis berdasarkan kriteria DSM-5.
Perbedaan kecil dalam kata-kata kriteria untuk episode depresi mayor terlihat dari DSM-III
(American Psychiatric Association 1980) hingga DSM-5 saat ini; dalam lebih dari 30 tahun
penelitian, definisi seragam inti dari episode depresi utama pada dasarnya telah digunakan.
Dukacita tidak lagi dianggap sebagai pengecualian untuk diagnosis gangguan depresi dalam
2 bulan pertama dari kehilangan. DSM-5 menekankan specifier yang bertujuan membantu
untuk lebih mengkategorikan dan mengelola pola penyakit (Kotak 11-1 mencantumkan
specifier DSM-5 untuk gangguan depresi). Koeksistensi setidaknya tiga gejala manik /
hipomanik (tidak cukup untuk episode manik) dalam episode depresi mayor ditunjukkan
dalam DSM-5 oleh specifier "dengan fitur campuran." Tidak ada bukti bahwa individu
dengan profil gejala ini akan mengembangkan gangguan bipolar; Namun, manifestasi klinis
dari fitur campuran mungkin memiliki perawatan dan relevansi etiologis. Tingkat keparahan
episode sekarang dapat dikodekan secara independen dari kehadiran fitur psikotik. Psikosis
ditentukan sesuai dengan kesesuaian suasana hati; fitur psikotik mood-kongruen konsisten
dengan suasana hati yang mendasarinya (mis., rasa bersalah psikotik), sedangkan fitur
psikotik mood-tidak selaras umumnya aneh dan tidak dijelaskan oleh gejala suasana hati.
Kehadiran psikosis sering, tetapi tidak selalu, terkait dengan tingkat keparahan yang lebih
besar

Kotak 11-1. DSM-5 Penentu untuk Gangguan Depresif Tetapkan jika: Dengan cemas
kesusahan: Kesusahan cemas didefinisikan sebagai adanya setidaknya dua gejala berikut
selama mayoritas hari dari episode depresi utama atau gangguan depresi persisten
(dysthymia): 1. Perasaan terkunci atau tegang. 2. Merasa gelisah luar biasa. 3. Kesulitan
berkonsentrasi karena khawatir. 4. Ketakutan bahwa sesuatu yang buruk dapat terjadi. 5.
Merasa bahwa individu tersebut mungkin kehilangan kendali atas dirinya sendiri. Tentukan
tingkat keparahan saat ini: Ringan: Dua gejala. Sedang: Tiga gejala. Sedang-parah: Empat
atau lima gejala. Parah: Empat atau lima gejala dan disertai agitasi motorik. Catatan:
Anxious distress telah dicatat sebagai fitur utama dari gangguan bipolar dan depresi berat
baik dalam perawatan primer dan pengaturan kesehatan mental khusus. Tingkat kecemasan
yang tinggi telah dikaitkan dengan risiko bunuh diri yang lebih tinggi, durasi penyakit yang
lebih lama, dan kemungkinan lebih besar dari pengobatan yang tidak direspons. Sebagai
hasilnya, secara klinis berguna untuk menentukan secara akurat tingkat keparahan dan
tingkat keparahan dari kecemasan untuk perencanaan perawatan dan pemantauan respon
terhadap perawatan. Dengan fitur campuran: A. Setidaknya tiga dari gejala manik /
hipomanik berikut hadir hampir setiap hari selama sebagian besar hari dari episode depresi
utama: 1. Suasana hati yang meningkat dan ekspansif. 2. Harga diri meningkat atau
kebesaran. 3. Lebih banyak bicara daripada biasanya atau tekanan untuk terus berbicara. 4.
Penerbangan ide atau pengalaman subjektif yang dipacu pikiran. 5. Peningkatan energi atau
aktivitas yang diarahkan pada tujuan (baik secara sosial, di tempat kerja atau di sekolah,
atau secara seksual). 6. Peningkatan atau keterlibatan yang berlebihan dalam kegiatan yang
memiliki potensi tinggi untuk konsekuensi yang menyakitkan (mis., Terlibat dalam pembelian
yang tidak terkendali, kecerobohan seksual, investasi bisnis bodoh). 7. Berkurangnya
kebutuhan untuk tidur (perasaan beristirahat meski tidur kurang dari biasanya; harus
dikontraskan dengan insomnia). B. Gejala campuran dapat diamati oleh orang lain dan
mewakili perubahan dari perilaku orang tersebut. C. Untuk individu yang gejalanya
memenuhi kriteria penuh untuk mania atau hipomania, diagnosis harus gangguan bipolar I
atau bipolar II. D. Gejala campuran tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat (mis.,
Obat pelecehan, obat, atau perawatan lainnya). Catatan: Fitur campuran yang terkait
dengan episode depresi utama telah ditemukan menjadi faktor risiko yang signifikan untuk
pengembangan gangguan bipolar I atau bipolar II. Sebagai hasilnya, secara klinis
bermanfaat untuk mencatat keberadaan penentu ini untuk perencanaan perawatan dan
pemantauan respons terhadap pengobatan.

Gangguan depresi mayor (MDD) adalah kategori diagnostik yang unik dalam pemahaman
deskriptif saat ini tentang penyakit. Diagnosis ini merupakan manifestasi klinis dari penyakit
heterogen yang kemungkinan memiliki etiologi biopsi-chosocial yang kompleks dengan pola
gejala yang dapat berubah dalam kualitas dan keparahan selama masa hidup individu.
Teks-teks medis dan psikologis, serta sastra dan seni di sebagian besar budaya,
memberikan deskripsi dan interpretasi yang jelas tentang patologi depresi yang
mendasarinya. Inti dari definisi ini adalah pengaruh yang tidak teratur. Pengaruh
didefinisikan sebagai ekspresi objektif dan perilaku dari keadaan mood internal dengan
komponen motor yang dapat diamati secara bersamaan, dalam bentuk fitur ekspresif dari
gerakan wajah dan tubuh lainnya. Ekspresi kemauan dan kognitif yang berkurang umumnya,
tetapi tidak selalu, selaras dengan tingkat gangguan mood dan depresi. Istilah depresi itu
rumit karena, selain merujuk pada manifestasi heterogen dari gangguan medis yang
ditangkap oleh konsep depresi berat, episode tunggal atau berulang, istilah ini digunakan
dalam bahasa sehari-hari dengan maknanya sendiri yang ditentukan secara budaya. DSM-5
mewakili pendekatan saat ini untuk pemahaman klinis depresi berat, meletakkan kerangka
kerja di sekitar pengamatan dan memberikan dasar klinis untuk penelitian etiologi dan
translasi yang sedang berlangsung dan pada akhirnya akan mengarah pada klarifikasi lebih
lanjut tentang pemahaman etiologi tertentu, jalur, dan perawatan. Fitur Fenomenologi dan
Diagnostik Fitur inti MDD adalah episode depresi utama, diwakili oleh kriteria A – C dari
kriteria diagnostik DSM-5 untuk gangguan depresi mayor (Kotak 11–3).

Kotak 11–3. Kriteria DSM-5 untuk Gangguan Depresif Utama A. Lima (atau lebih) dari gejala
berikut telah ada selama periode 2 minggu yang sama dan mewakili perubahan dari fungsi
sebelumnya; setidaknya salah satu gejalanya adalah (1) suasana hati tertekan atau (2)
kehilangan minat atau kesenangan. Catatan: Jangan sertakan gejala yang jelas disebabkan
oleh kondisi medis lain. 1. Suasana hati yang tertekan hampir sepanjang hari, hampir setiap
hari, seperti ditunjukkan oleh laporan subjektif (mis., Merasa sedih, kosong, putus asa) atau
pengamatan yang dilakukan oleh orang lain (mis., Tampak berlinang air mata). (Catatan:
Pada anak-anak dan remaja, bisa jadi suasana hati mudah tersinggung.) 2. Sangat
berkurang minat atau kesenangan dalam semua, atau hampir semua, kegiatan hampir
sepanjang hari, hampir setiap hari (seperti yang ditunjukkan oleh akun subjektif atau
pengamatan). 3. Penurunan berat badan yang signifikan saat tidak diet atau kenaikan berat
badan (mis., Perubahan lebih dari 5% dari berat badan dalam sebulan), atau penurunan
atau peningkatan nafsu makan hampir setiap hari. (Catatan: Pada anak-anak,
pertimbangkan kegagalan untuk membuat kenaikan berat badan yang diharapkan.) 4.
Insomnia atau hypersomnia hampir setiap hari. 5. Kegelisahan atau keterlambatan
psikomotorik hampir setiap hari (dapat diamati oleh orang lain, bukan hanya perasaan
subyektif kegelisahan atau diperlambat). 6. Kelelahan atau kehilangan energi hampir setiap
hari. 7. Perasaan tidak berharga atau rasa bersalah yang berlebihan atau tidak pantas (yang
mungkin delusi) hampir setiap hari (tidak hanya menyalahkan diri sendiri atau rasa bersalah
karena sakit). 8. Berkurangnya kemampuan untuk berpikir atau berkonsentrasi, atau
keraguan, hampir setiap hari (baik dengan pertimbangan subjektif atau seperti yang diamati
oleh orang lain). 9. Pikiran berulang tentang kematian (bukan hanya ketakutan akan
kematian), ide bunuh diri berulang tanpa rencana khusus, atau upaya bunuh diri atau
rencana spesifik untuk melakukan bunuh diri. B. Gejala-gejala tersebut menyebabkan
distres atau gangguan signifikan secara klinis dalam bidang fungsi sosial, pekerjaan, atau
lainnya yang penting. C. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat atau
kondisi medis lainnya.

Catatan: Kriteria A – C mewakili episode depresi utama. Catatan: Respons terhadap kerugian
yang signifikan (mis. Berkabung, kehancuran finansial, kerugian akibat bencana alam,
penyakit medis yang serius atau cacat) dapat mencakup perasaan sedih yang intens, ruminasi
tentang kehilangan, insomnia, nafsu makan yang buruk, dan penurunan berat badan yang
dicatat dalam Kriteria A, yang mungkin menyerupai episode depresi. Meskipun gejala-gejala
tersebut dapat dipahami atau dianggap sesuai dengan kehilangan, kehadiran episode depresi
utama selain respon normal terhadap kehilangan yang signifikan juga harus dipertimbangkan
dengan cermat. Keputusan ini tak terhindarkan memerlukan pelaksanaan penilaian klinis
berdasarkan sejarah individu dan norma-norma budaya untuk ekspresi kesusahan dalam
konteks kehilangan.1 D. Terjadinya episode depresi utama tidak lebih baik dijelaskan oleh
gangguan schizoafektif, skizofrenia, skizofreniformis. gangguan, gangguan delusi, atau
spektrum skizofrenia tertentu dan tidak spesifik lainnya dan gangguan psikotik lainnya. E.
Tidak pernah ada episode manik atau episode hipomanik. Catatan: Pengecualian ini tidak
berlaku jika semua episode seperti manik atau hipomanik seperti yang diinduksi zat atau
disebabkan oleh efek fisiologis dari kondisi medis lain. Tentukan: Dengan kecemasan cemas
Dengan fitur campuran Dengan fitur melankolis Dengan fitur atipikal Dengan fitur psikotik
mood-kongruen Dengan fitur psikotik mood yang tidak selaras Dengan katatonia Dengan
onset peripartum Dengan pola musiman (hanya episode berulang)
MELIHAT. Kriteria yang ditetapkan di atas hanya berisi kriteria dan penentu diagnostik;
lihat DSM-5 untuk kriteria lengkap
set, termasuk deskripsi specifier dan prosedur pengkodean dan pelaporan.
Kriteria A dalam DSM-5 mengharuskan individu untuk mengalami setidaknya lima dari
sembilan gejala yang terdaftar secara bersamaan selama periode 2 minggu dan telah
mengalami perubahan dari fungsi sebelumnya. Baik suasana hati yang tertekan atau
anhedonia (kehilangan minat atau kesenangan) harus menjadi salah satu gejala. Suasana hati
tertekan dari depresi berat melampaui perubahan suasana sementara yang dialami sebagai
respons terhadap perubahan-perubahan dalam kehidupan sehari-hari, yang dapat mengarah
pada demoralisasi sementara tetapi biasanya dapat dihilangkan dengan perbaikan situasional.
Suasana depresi dari episode depresi utama adalah objektif, berkelanjutan, dan menyita
sebagian besar (> 50%) dari waktu hampir setiap hari; pasien sering menggambarkannya
sebagai rasa putus asa yang mendalam atau kekosongan internal. Pada individu yang kurang
matang (mis., Anak-anak, orang dengan cacat intelektual), ekspresi suasana hati yang
tertekan mungkin mudah tersinggung dengan wataknya yang mudah tersinggung dan mudah
terganggu yang dipertahankan.

Anhedonia adalah kriteria jangkar kedua dari depresi. Onsetnya yang berbahaya tanpa adanya
suasana hati yang tertekan dapat dikaitkan dengan kapasitas yang berkurang untuk mengenali
adanya episode depresi. Kunci dari penilaian ini adalah perubahan kualitatif dan titik
referensi yang mencakup jadwal dan kegiatan. Mereka yang mengetahui pasien (anggota
keluarga) mungkin sangat membantu dalam menyediakan data klinis yang diperlukan untuk
menetapkan kriteria ini. Beberapa tanda dan gejala vegetatif termasuk dalam kriteria untuk
episode depresi. Perubahan nafsu makan dan penurunan berat badan yang tidak diinginkan
mencerminkan gejala fisik yang berkaitan dengan depresi; keinginan untuk makan,
kesenangan dari makanan favorit, dan dorongan kehendak perawatan diri berkurang. Pola
gangguan tidur dalam episode depresi bervariasi pada setiap individu, dan seseorang dapat
mengalami variabilitas episode dan evolusi pola tidur depresi dari waktu ke waktu. Secara
khas, individu tersebut merasa bahwa ia kurang tidur dan mengalami kelelahan atau
kelelahan selama jam-jam bangun. Pola insomnia termasuk insomnia awal (kesulitan tidur),
insomnia tengah (terbangun di malam hari), dan insomnia akhir (bangun awal dan kesulitan
tidur kembali). Subkelompok individu menunjukkan gejala "membalikkan vegetatif", di
mana pola makan dan tidur dibalik dari pola khas; orang-orang ini mengalami peningkatan
nafsu makan dan keinginan karbohidrat, dan pola tidur mereka, dibandingkan dengan awal,
ditandai dengan tidur berlebihan, seringkali lebih dari 10 jam per hari. Aktivitas psikomotor
yang berubah diekspresikan dalam agitasi atau retardasi. Agitasi psikomotor adalah lekas
marah dalam dengan komponen motor objektif, seperti tangan orang tua yang tertekan atau
gerakan yang digerakkan oleh individu yang resah. Keterbelakangan psikomotor mengacu
pada perlambatan penting dari semua aktivitas tubuh objektif, termasuk berjalan, makan,
berbicara, dan gerak tubuh. Kelelahan dan kehilangan energi bisa bersifat subjektif, objektif,
atau keduanya

Pikiran dan proses kognitif terganggu. Isi pemikiran sering terganggu, dan penderita
mungkin memiliki pemikiran yang kurang baik terhadap diri mereka sendiri dan tindakan
mereka sendiri yang tidak konsisten dengan penilaian rasional seorang pengamat.
Seseorang dengan MDD mungkin memiliki perasaan tidak layak atau rasa bersalah yang
berlebihan atau tidak pantas yang bersifat delusi (mis., Menyalahkan diri sendiri yang tidak
berdasar atas bencana besar). Pemikiran individu mungkin terganggu oleh berkurangnya
kemampuan untuk berpikir atau berkonsentrasi atau karena keraguan. Kapasitas untuk
tampil pada level yang didokumentasikan sebelumnya terganggu (misalnya, seorang
profesor akan mengalami kesulitan membaca dan mengkritisi makalah penelitian, seorang
tukang kayu akan mengalami kesulitan mengatur dan melaksanakan tugas-tugas hari itu
yang biasanya dilakukan dengan mudah, senang, dan rasa percaya diri. -pemenuhan).
Pikiran berulang tentang kematian dan bunuh diri adalah fitur umum dari episode depresi.
Risiko segera diindikasikan jika seseorang memiliki rencana untuk membunuhnya sendiri,
atau telah menyiapkan dan merencanakan kematiannya sendiri (mis., Baru-baru ini
menyiapkan surat wasiat dan rencana untuk penempatan properti). Pertanyaan langsung
seperti "Apakah Anda punya pikiran untuk bunuh diri?" Sangat membantu. Pasien yang
depresi lebih mungkin untuk tidak memiliki perenungan kematian yang dapat diperbesar
oleh episode depresi saat ini, dan penggambaran sejauh mana dan frekuensi pemikiran ini
harus memandu pengobatan. Pengukuran Gejala Lintas Sektoral Level 1 yang disediakan
dalam bab Penilaian Tindakan pada DSM-5 Bagian III adalah instrumen penilaian diri yang
sangat pragmatis untuk menilai gejala dan tingkat keparahan; sangat dianjurkan bahwa
dokter menggunakan ini atau ukuran klinis yang serupa dalam evaluasi mereka. Bab
Penilaian Penilaian DSM-5 juga merujuk pada instrumen Sistem Informasi Pengukuran Hasil
yang Dilaporkan Pasien (PROMIS) (www.nihpromis.org), yang telah digunakan secara luas
dalam penelitian hasil klinis (www.nihpromis.org/science/PublicationsYears) . Selain itu,
Kuesioner Kesehatan Pasien (PHQ-9; (Kroenke et al. 2001), alat yang divalidasi untuk
penilaian keparahan gejala DSM-5, berguna karena menggabungkan penilaian kategori dan
dimensi dari gejala. Mengukur Gejala Gejala, instrumen PROMIS, dan PHQ-9 relatif mudah
digunakan, efisien waktu, dan ukuran gejala mood yang konsisten secara internal
(berdasarkan laporan sendiri). Diperkirakan bahwa penggunaan tindakan tersebut akan
diharapkan oleh perusahaan asuransi dan entitas pengawas administrasi.

Jalannya Penyakit: Episode Berulang Versus Tunggal DSM-5 membedakan satu episode
dari episode berulang MDD. Untuk episode yang dianggap berulang, itu harus didahului oleh
periode minimal 2 bulan di mana kriteria untuk gangguan depresi mayor tidak terpenuhi
(lihat Kotak 11–3, kriteria diagnostik DSM-5 untuk MDD). Tanda dan gejala episode
berulang depresi tunggal dan tunggal identik; perjalanan penyakitlah yang mengkategorikan
gangguan tersebut. Jelas, penyakitnya dimulai dengan satu episode; Namun, dalam
sebagian besar kasus, episode ditakdirkan untuk menjadi berulang (perkiraan rentang
pengulangan dari ~ 50% dalam tahun pertama hingga 85% selama seumur hidup; Mueller et
al. 1999). Panjang episode depresi dalam kisaran 5-6 bulan, dengan sekitar 20% dari
episode menjadi kronis (yaitu, berlangsung lebih dari 2 tahun). Distribusi durasi episode
adalah log-normal, yang melemahkan arti rata-rata dan rata-rata untuk dokter dan pasien.
Perjalanan gejala melalui suatu episode bervariasi sesuai dengan keberhasilan penanganan
gejala yang ditargetkan. Karena kemauan dan energi dapat meningkat sejak awal dalam
perawatan relatif terhadap suasana hati dan gejala-gejala emosional, seorang pasien
mungkin merasa tertekan karena orang lain berkomentar bahwa ia tampak agak lebih baik
walaupun ia masih merasa buruk secara emosional, sedih, dan kewalahan. Peningkatan
dalam kemauan dan energi umumnya merupakan pertanda baik dari respons awal terhadap
pengobatan; Namun, keterlambatan peningkatan suasana hati relatif terhadap kemauan
dapat mengakibatkan kesedihan dan perilaku bunuh diri.

Faktor Risiko dan Prognostik Faktor lingkungan. Pengalaman masa kanak-kanak yang
merugikan, terutama ketika ada banyak pengalaman dari berbagai jenis, terdiri dari
serangkaian faktor risiko potensial untuk MDD. Peristiwa kehidupan yang penuh tekanan
diakui dengan baik sebagai pencetus episode depresi utama, tetapi ada atau tidak adanya
peristiwa kehidupan yang merugikan di dekat timbulnya episode tampaknya tidak
memberikan panduan yang berguna untuk prognosis atau pemilihan pengobatan. Faktor
genetik dan fisiologis. Anggota keluarga tingkat pertama dari individu dengan MDD memiliki
risiko untuk MDD yang 2 hingga 4 kali lebih tinggi daripada populasi umum. Risiko relatif
tampak lebih tinggi untuk bentuk awal dan berulang. Heritabilitas adalah sekitar 40%,
dengan sifat neurotisme kepribadian bertanggung jawab atas sebagian besar dari tanggung
jawab genetik ini (Sullivan et al. 2000). Faktor temperamen. Neuroticism adalah faktor risiko
mapan untuk timbulnya MDD, dan tingkat tinggi tampaknya membuat individu lebih mungkin
untuk mengembangkan episode depresi dalam menanggapi peristiwa kehidupan yang
penuh tekanan. Pengubah saja. Fitur yang terkait dengan tingkat pemulihan yang lebih
rendah, selain durasi episode saat ini, termasuk fitur psikotik, kecemasan yang menonjol,
gangguan kepribadian, dan tingkat keparahan gejala. Risiko untuk kambuh turun secara
perlahan ketika waktu remisi meningkat dan lebih tinggi ketika episode sebelumnya parah,
terutama pada individu yang lebih muda dan pada mereka yang telah mengalami beberapa
episode (Kanai et al. 2003). Kegigihan bahkan gejala depresi ringan selama remisi adalah
prediktor kuat untuk kambuh. Pada dasarnya, semua gangguan utama yang tidak
berhubungan dengan suasana hati meningkatkan risiko depresi berkembang individu
(Kessler et al. 1997). Episode depresi mayor yang berkembang dengan latar belakang
gangguan lain sering mengikuti kursus yang lebih sulit. Penggunaan zat, kecemasan, dan
gangguan kepribadian borderline adalah yang paling umum di antaranya, dan gejala depresi
yang muncul dapat mengaburkan dan menunda pengakuan mereka (Kessler et al. 2005).
Namun, perbaikan klinis berkelanjutan pada gejala depresi mungkin tergantung pada
perawatan yang tepat dari penyakit yang mendasarinya. Kondisi medis kronis atau
melumpuhkan juga meningkatkan risiko episode depresi utama. Penyakit yang lazim seperti
diabetes, obesitas morbid, dan penyakit kardiovaskular sering dipersulit oleh episode
depresi, yang lebih cenderung menjadi kronis daripada episode depresi pada individu yang
sehat secara medis (McIntyre et al. 2012).

Prognosis Tidak ada prediktor yang konsisten terhadap respons terapi atau perjalanan
penyakit yang dapat diharapkan. Prognosis untuk depresi berat dipengaruhi oleh faktor
kerentanan (peristiwa kehidupan yang tidak diinginkan dan pengaruh lingkungan yang
penuh tekanan) dan faktor protektif (hubungan yang mendukung dan lingkungan
pengasuhan). Kronisitas gangguan dicontohkan dalam tingkat kekambuhan seumur hidup
85% dan tingkat remisi 1 tahun sekitar 40%. Prognosisnya dipengaruhi secara positif oleh
strategi jangka panjang untuk manajemen medis dan psikologis yang berfokus pada pasien,
serta keluarga dan lingkungannya, dan yang memaksimalkan faktor pelindung dan
meminimalkan kerentanan

Who depresi

WHO menempatkan depresi sebagai salah satu penyebab disabilitas tertinggi di dunia dan
merupakan penyumbang beban yang cukup besar.

Proporsi populasi global depresi pada 2015 diperkirakan 4,4%. Depresi lebih sering terjadi
pada wanita (5,1%) daripada pria (3,6%).   Prevalensi bervariasi berdasarkan Wilayah WHO,
dari yang terendah 2,6% di antara laki-laki di Wilayah Pasifik Barat hingga 5,9% di antara
perempuan di Wilayah Afrika. Tingkat prevalensi bervariasi berdasarkan usia,
puncaknya pada usia dewasa yang lebih tua. Depresi juga dapat terjadi pada anak-
anak dan remaja di bawah usia 15 tahun, tetapi lebih rendah prevalensinya daripada
kelompok usia yang lebih tua. Depresi biasanya pertama kali muncul pada orang usia
antara 20-25 tahun.    Diperkirakan jumlah orang yang mengalami depresi di dunia sekitar
322 juta orang. Hampir setengah berada di Wilayah Asia Tenggara dan Wilayah Pasifik
Barat.   Total perkiraan jumlah orang dengan depresi meningkat sebesar 18,4% antara
tahun 2005 dan 2015 [5]; ini mencerminkan pertumbuhan populasi global secara
keseluruhan, serta peningkatan proporsional dalam kelompok usia di mana depresi lebih
lazim terjadi.

Gejala kognitif seperti kesultan berkonsentrasi, kehilangan fokus, mudah lupa, dan sikap
ragu dalam mengambil keputusan dialami hingga 94% dari proporsi waktu selama episode
depresi mayor. Dalam suatu penelitian disebutkan bahwa lebih dari 65% orang dengan
gangguan depresi menilai kondisi mereka sangat berat serta 1 dari 10 orang mengambil cuti
kerja ketika mengalami depresi.

Data Riskesda 2013 menunjukkan prevalensi gangguan mental emosional dengan gejala-
gejala depresi dan kecemasan pada usia diatas 15 tahun mencapai 14 juta orang atau
sekitar 6% dari jumlah penduduk di Indonesia

Gangguan mental umum menyebabkan kerugian besar dalam kesehatan dan fungsi.
Kerugian ini dapat dikuantifikasi pada tingkat populasi dengan mengalikan prevalensi
gangguan ini dengan tingkat rata-rata kecacatan yang terkait dengannya, untuk memberikan
perkiraan Tahun Hidup dengan Cacat (YLD). Hasil Global YLD Regional dan WHO dari
Estimasi Kesehatan Global WHO untuk tahun 2015 ditunjukkan di bawah ini. Perkiraan
spesifik negara disediakan dalam Lampiran dan juga tersedia di
http://www.who.int/healthinfo/global_burden_ disease / en
Gangguan depresi menjadi Year Lived with Disability terbanyak yaitu lebih dari 50 juta pada
tahun 2015. Lebih dari 80% dari beban penyakit non-fatal ini terjadi di negara-negara
berpenghasilan rendah dan menengah. Tarif bervariasi di seluruh Wilayah WHO, dari 640
YLD per 100.000 penduduk di Barat YLD ditambahkan ke Years of Life Lost (YLL) untuk
menghitung tahun seumur hidup yang disesuaikan dengan kecacatan (DALY), yang
merupakan metrik kunci yang digunakan untuk menilai Global Burden of Disease (GBD).
Dalam kasus gangguan depresi dan kecemasan, tidak ada YLL yang dikaitkan langsung
dengan gangguan ini dalam analisis GBD, sehingga estimasi YLD juga mewakili estimasi
total DALY untuk kondisi ini. Namun, depresi adalah penyumbang utama bunuh diri
(dikategorikan dalam analisis GBD sebagai cedera yang disengaja); data global dan regional
tentang bunuh diri diberikan di bawah ini. Wilayah Pasifik hingga lebih dari 850 di negara-
negara berpenghasilan rendah dan menengah di Wilayah Eropa. Secara global, gangguan
depresi diperingkatkan sebagai kontributor tunggal terbesar untuk kehilangan kesehatan
non-fatal (7,5% dari semua YLD).

Depresi adalah gangguan mental umum yang muncul dengan suasana hati yang tertekan,
kehilangan minat atau kesenangan, penurunan energi, perasaan bersalah atau harga diri
rendah, gangguan tidur atau nafsu makan, dan konsentrasi yang buruk. Selain itu, depresi
sering kali disertai dengan gejala kecemasan. Masalah-masalah ini dapat menjadi kronis
atau berulang dan menyebabkan gangguan substansial dalam kemampuan individu untuk
mengurus tanggung jawabnya sehari-hari. Yang terburuk, depresi dapat menyebabkan
bunuh diri. Hampir 1 juta jiwa hilang setiap tahun karena bunuh diri, yang berarti 3000
kematian bunuh diri setiap hari. Untuk setiap orang yang menyelesaikan bunuh diri, 20 atau
lebih dapat mencoba untuk mengakhiri hidupnya (WHO, 2012). Ada beberapa variasi
depresi yang dapat diderita seseorang, dengan perbedaan yang paling umum adalah
depresi pada orang yang memiliki atau tidak memiliki riwayat episode manik. • Episode
depresi melibatkan gejala-gejala seperti suasana hati yang tertekan, kehilangan minat dan
kenikmatan, dan meningkatnya kelelahan. Tergantung pada jumlah dan tingkat keparahan
gejala, episode depresi dapat dikategorikan ringan, sedang, atau berat. Seseorang dengan
episode depresi ringan akan mengalami beberapa kesulitan dalam melanjutkan pekerjaan
biasa dan kegiatan sosial, tetapi mungkin tidak akan berhenti berfungsi sepenuhnya.
Sebaliknya, selama episode depresi yang parah, sangat kecil kemungkinan penderitanya
dapat melanjutkan kegiatan sosial, pekerjaan, atau rumah tangga, kecuali pada tingkat yang
sangat terbatas. • Gangguan afektif bipolar biasanya terdiri atas episode manik dan depresi
yang dipisahkan oleh periode suasana hati normal. Episode manik melibatkan peningkatan
suasana hati dan peningkatan energi, yang mengakibatkan aktivitas berlebihan, tekanan
bicara dan penurunan kebutuhan untuk tidur.
Depressive disorders increase in frequency with increasing age in the general population. Mood
disorders among preschool-age

children are estimated to occur in about 0.3 percent of commu nity samples, and 0.9 percent in clinic
settings. The prevalence of major depression in school age children is 2 to 3 percent. Depression in
referred samples of school-age children is found to be the same frequency in boys as in girls, with
some surveys indicating a slightly increased rate among boys. In adolescents, prevalence rate of
major depression is from 4 to 8 percent and two to three times more likely in females than males. By
age 18 years, the cumulative incidence of major depression is 20 percent. Children with a family
history of major depression in a first-degree relative are about three times more likely to develop
the disorder than in those without family histories of affective disorders. The prevalence of
persistent depressive dis order in children ranges from 0.6 to 4.6 percent and in adoles cence
increases to 1.6 to 8 percent. Children and adolescents with persistent depressive disorder have a
high likelihood of developing major depressive disorder at some point after 1 year of the persistent
depressive disorder. The rate of developing a major depression on top of persistent depressive
disorder ( dou ble depression) within a 6-month period of persistent depressive disorder is
estimated to be about 9. 9 percent. Among psychiatrically hospitalized children and adoles cents, the
rates of major depressive disorder have been esti mated to be close to 20 percent for children and
40 percent for adolescents

Gangguan depresi meningkat frekuensinya dengan bertambahnya usia pada populasi umum.
Gangguan mood di antara usia prasekolah
anak-anak diperkirakan terjadi pada sekitar 0,3 persen dari sampel masyarakat, dan 0,9
persen di pengaturan klinik. Prevalensi depresi berat pada anak usia sekolah adalah 2 hingga
3 persen. Depresi pada sampel anak usia sekolah yang dirujuk ditemukan memiliki frekuensi
yang sama pada anak laki-laki seperti pada anak perempuan, dengan beberapa survei
menunjukkan tingkat yang sedikit meningkat di antara anak laki-laki. Pada remaja, tingkat
prevalensi depresi berat adalah 4 hingga 8 persen dan dua sampai tiga kali lebih mungkin
pada wanita daripada pria. Pada usia 18 tahun, insiden kumulatif dari depresi berat adalah 20
persen. Anak-anak dengan riwayat keluarga depresi berat pada kerabat tingkat pertama
memiliki kemungkinan tiga kali lebih besar untuk mengalami kelainan ini dibandingkan
dengan mereka yang tidak memiliki riwayat kelainan afektif keluarga. Prevalensi gangguan
depresi persisten pada anak-anak berkisar 0,6 hingga 4,6 persen dan pada remaja meningkat
menjadi 1,6 hingga 8 persen. Anak-anak dan remaja dengan gangguan depresi persisten
memiliki kemungkinan tinggi untuk mengalami gangguan depresi mayor di beberapa titik
setelah 1 tahun dari gangguan depresi persisten. Tingkat mengembangkan depresi berat di
atas gangguan depresi persisten (depresi ganda) dalam periode 6 bulan gangguan depresi
persisten diperkirakan sekitar 9,9 persen. Di antara anak-anak dan remaja yang dirawat inap
secara psikiatrik, tingkat gangguan depresi mayor diperkirakan mendekati 20 persen untuk
anak-anak dan 40 persen untuk remaja

Genetic Studies Converging evidence suggests that an interaction between genetic susceptibility and
environmental stressors contributes to an emerging major depression and is associated with brain
vol ume, especially in the hippocampal region. The serotonin trans porter gene and, in particular, the
serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) have become a focus of investi gation.
Patients with the short S-allele of the serotonin poly morphism who also experienced a significant
environmental adverse event such as neglect, developed smaller hippocampal volumes compared to
patients with only one of the above risk factors. The S-allele of the polymorphism leads to decreased
serotonin (5-HT) reuptake and thus potentially to decreased uptake of serotonin into the brain. A
large longitudinal study in New Zealand found that the S-allele of the serotonin trans porter gene
was associated with early environmental stress and subsequent depression. This study
demonstrated a relationship between early environmental stress and subsequent depression in
children with one or two short alleles, but not in children with two long alleles. Because the short
alleles are less efficient in transcription, this finding suggests that the availability of the transporter
gene may provide a marker for vulnerability to depression. The findings that the combination of a
decreased volume in the hippocampus is associated with the S-allele of the serotonin transporter
gene polymorphism and early adverse events in depression, may represent a mechanism by which
the

risk of major depression is mediated by both genetics and envi ronmental stressors.

Familiality Twin studies have demonstrated that major depression is approximately 40 to 50 percent
heritable. There is an increased risk of depression in the children of parents with the disorder, and
this risk is further increased for the child when the parents developed depressive disorders at an
early age. Studies suggest age-related differences in the heritability of major depression such that in
younger children, environmental influences appear to be more dominant and in first episodes in
adolescence, herita bility may play a larger role. Family studies suggest that for chil dren with a
parent with a history of major depressive disorder, the risk of developing an episode of major
depressive disorder is doubled, whereas with two depressed parents, the risk of an episode of major
depressive disorder quadruples in the offspring before age 18 years. Similarly, children with the
largest number of severe episodes starting at younger ages exhibit the densest family histories of
major depressive disorder.

Studi Genetik Bukti konvergen menunjukkan bahwa interaksi antara kerentanan genetik dan
stresor lingkungan berkontribusi terhadap timbulnya depresi berat dan berhubungan dengan
volume otak, terutama di wilayah hippocampal. Gen trans porter serotonin dan, khususnya,
polimorfisme promoter transporter serotonin (5-HTTLPR) telah menjadi fokus penyelidikan.
Pasien dengan alel S-pendek dari serotonin poli morfisme yang juga mengalami efek samping
lingkungan yang signifikan seperti kelalaian, mengembangkan volume hippocampal yang
lebih kecil dibandingkan dengan pasien dengan hanya satu dari faktor risiko di atas. S-allele
dari polimorfisme menyebabkan penurunan serotonin (5-HT) reuptake dan dengan demikian
berpotensi menurunkan serotonin ke dalam otak. Sebuah studi longitudinal besar di Selandia
Baru menemukan bahwa alel S-serotonin trans porter dikaitkan dengan stres lingkungan awal
dan depresi berikutnya. Studi ini menunjukkan hubungan antara stres lingkungan awal dan
depresi berikutnya pada anak-anak dengan satu atau dua alel pendek, tetapi tidak pada anak-
anak dengan dua alel panjang. Karena alel pendek kurang efisien dalam transkripsi, temuan
ini menunjukkan bahwa ketersediaan gen transporter dapat memberikan penanda kerentanan
terhadap depresi. Temuan bahwa kombinasi penurunan volume dalam hippocampus dikaitkan
dengan alel-S dari polimorfisme gen transporter serotonin dan efek samping awal pada
depresi, dapat mewakili mekanisme dimana
risiko depresi berat dimediasi oleh genetika dan stresor lingkungan.
Keluarga Studi kembar telah menunjukkan bahwa depresi berat sekitar 40 hingga 50 persen
diwariskan. Ada peningkatan risiko depresi pada anak-anak dari orang tua dengan kelainan,
dan risiko ini semakin meningkat untuk anak ketika orang tua mengembangkan gangguan
depresi pada usia dini. Studi menunjukkan perbedaan terkait usia dalam heritabilitas depresi
berat sehingga pada anak-anak yang lebih muda, pengaruh lingkungan tampaknya lebih
dominan dan pada episode pertama pada masa remaja, herita bility mungkin memainkan
peran yang lebih besar. Studi keluarga menunjukkan bahwa untuk anak-anak dengan orang
tua dengan riwayat gangguan depresi mayor, risiko mengembangkan episode gangguan
depresi mayor dua kali lipat, sedangkan dengan dua orang tua yang depresi, risiko episode
gangguan depresi mayor empat kali lipat pada keturunannya. sebelum usia 18 tahun.
Demikian pula, anak-anak dengan jumlah terbesar dari episode parah dimulai pada usia yang
lebih muda menunjukkan riwayat keluarga terpadat dari gangguan depresi mayor.

Neurobiology N euroendocrine studies have examined the hypothalamic pituitary-adrenal

axis, the hypothalamic growth hormone, the hypothalamic-pituitary-thyroid, and the
hypothalamic-pituitary gonadal axes, seeking to demonstrate consistent markers in depressed
youth. These studies have yielded inconsistent results. For example, depressed prepubertal
children secrete signifi cantly more growth hormone during sleep than nondepressed children
or youth with other psychiatric disorders. In addition, depressed children secrete significantly
less growth hormone in response to insulin-induced hypoglycemia than do nonde pressed
patients. Both findings appear to persist for months after partial or full remission. Thyroid
hormone studies have found lower free total thyroxine (FT 4) levels in depressed adolescents
than in a matched control group. These values were associated with normal thyroid-
stimulating hormone (TSH). This finding suggests that, although values of thyroid function
remain in the normative range, FT 4 levels have shifted downward. These downward shifts in
thyroid hormone possibly contribute to the clinical manifestations of depression. Sleep
studies are also inconclusive in depressed children and adolescents. Polysomnography in
depressed children have only occasionally shown characteristic sleep markers of adults with
major depressive disorder: reduced rapid eye movement (REM) latency and an increased
number of REM periods.
Magnetic Resonance Imaging N euroimaging studies of depressed youth demonstrate smaller
frontal white matter volumes, larger frontal gray matter vol umes, and larger lateral ventricle
volumes. Depressed youth have been found to have a blunted amygdala response to fearful
faces compared to non-depressed children and depressed chil dren have been found to have
smaller amygdale volumes com pared to healthy controls. Because twin studies and adoption
studies have demon strated that depression appears to be only 40 to 50 percent

Neurobiologi. Studi Euroendokrin telah memeriksa poros hipofisis-adrenal hipotalamus,

hormon pertumbuhan hipotalamus, hipotalamus-hipofisis-tiroid, dan kapak gonad
hipotalamus-hipofisis, yang berupaya menunjukkan penanda yang konsisten pada remaja
yang mengalami depresi. Studi-studi ini telah menghasilkan hasil yang tidak konsisten.
Sebagai contoh, anak-anak prapubertas yang tertekan mensekresi lebih banyak hormon
pertumbuhan selama tidur daripada anak-anak atau remaja yang tidak depresi dengan
gangguan kejiwaan lainnya. Selain itu, anak-anak yang depresi mengeluarkan hormon
pertumbuhan yang secara signifikan lebih sedikit sebagai respons terhadap hipoglikemia yang
diinduksi insulin dibandingkan dengan pasien yang tidak ditekan. Kedua temuan tampaknya
bertahan selama berbulan-bulan setelah remisi parsial atau penuh. Studi hormon tiroid telah
menemukan kadar tiroksin total (FT 4) bebas yang lebih rendah pada remaja depresi daripada
pada kelompok kontrol yang cocok. Nilai-nilai ini dikaitkan dengan hormon perangsang
tiroid normal (TSH). Temuan ini menunjukkan bahwa, meskipun nilai-nilai fungsi tiroid tetap
dalam kisaran normatif, level FT4 telah bergeser ke bawah. Pergeseran ke bawah pada
hormon tiroid ini mungkin berkontribusi pada manifestasi klinis depresi. Studi tidur juga
tidak meyakinkan pada anak-anak dan remaja yang mengalami depresi. Polisomnografi pada
anak-anak yang depresi hanya sesekali menunjukkan tanda-tanda tidur khas orang dewasa
dengan gangguan depresi mayor: mengurangi latensi pergerakan mata cepat (REM) dan
peningkatan jumlah periode REM.
Pencitraan Resonansi Magnetik Studi-studi yang dilakukan terhadap para remaja yang
mengalami depresi menunjukkan volume materi putih frontal yang lebih kecil, volume materi
abu-abu frontal yang lebih besar, dan volume ventrikel lateral yang lebih besar. Remaja yang
mengalami depresi ditemukan memiliki respon amygdala yang tumpul terhadap wajah-wajah
yang ketakutan dibandingkan dengan anak-anak yang tidak depresi dan anak-anak yang
depresi telah ditemukan memiliki volume amygdale yang lebih kecil dibandingkan dengan
kontrol yang sehat. Karena studi kembar dan studi adopsi menunjukkan bahwa depresi
tampaknya hanya 40 hingga 50 persen
heritable, with environmental contributions more predominant in younger children, family
and environmental contributions must be examined. Adverse events during childhood such as
maltreatment, abuse or neglect, parental death, parental psychi atric illness, substance abuse,
parent-child conflict, and lack of family cohesion are all risk factors for childhood
depression. Data from twin and genetic studies support the conclusion that the interaction of
genetic and environmental factors plays a crit ical role in depressive disorders, since
correlation of adverse life events and depression is stronger in children and adolescents with
known genetic susceptibility. Once a child or adolescent has experienced one major
depressive episode, the psychosocial "scars" increase his or her vulnerability for a subsequent
episode. The psychosocial impairments in depressed children remain far after recovery from
the episode. Among depressed preschoolers, the sooner that adverse life events promoting the
depression are identified, the more rapidly interventions may be administered to treat the
depression.

diwariskan, dengan kontribusi lingkungan lebih dominan pada anak-anak yang lebih muda,
kontribusi keluarga dan lingkungan harus diperiksa. Kejadian buruk selama masa kanak-
kanak seperti penganiayaan, pelecehan atau penelantaran, kematian orang tua, penyakit
mental orangtua, penyalahgunaan obat-obatan, konflik orangtua-anak, dan kurangnya
kohesi keluarga adalah semua faktor risiko depresi anak. Data dari studi kembar dan genetik
mendukung kesimpulan bahwa interaksi faktor genetik dan lingkungan memainkan peran
penting dalam gangguan depresi, karena korelasi peristiwa kehidupan yang merugikan dan
depresi lebih kuat pada anak-anak dan remaja dengan kerentanan genetik yang diketahui.
Setelah seorang anak atau remaja mengalami satu episode depresi besar, "bekas luka"
psikososial meningkatkan kerentanannya untuk episode berikutnya. Gangguan psikososial
pada anak-anak yang depresi tetap jauh setelah pemulihan dari episode tersebut. Di antara
anak-anak prasekolah yang depresi, semakin cepat bahwa peristiwa kehidupan yang
merugikan mempromosikan depresi diidentifikasi, intervensi lebih cepat dapat diberikan
untuk mengobati depresi

Biological Factors Many studies have reported biological abnormalities in patients with mood
disorders. Until recently, the monoamine neurotrans mitters-norepinephrine, dopamine, serotonin,
and histamine were the main focus of theories and research about the etiology of these disorders. A
progressive shift has occurred from focus ing on disturbances of single neurotransmitter systems in
favor of studying neurobehavioral systems, neural circuits, and more intricate neuroregulatory
mechanisms. The monoaminergic systems, thus, are now viewed as broader, neuromodulatory
systems, and disturbances are as likely to be secondary or epi phenomena! effects as they are
directly or causally related to etiology and pathogenesis.
Biogenic Amines. Of the biogenic amines, norepinephrine and serotonin are the two
neurotransmitters most implicated in the pathophysiology of mood disorders.

NOREPINEPHRINE. The correlation suggested by basic science studies between the downregulation
or decreased sensitivity of /3-adrenergic receptors and clinical antidepressant responses is probably
the single most compelling piece of data indicating a direct role for the noradrenergic system in
depression. Other evidence has also implicated the presynaptic /32-receptors in depression because
activation of these receptors results in a decrease of the amount of norepinephrine released.
Presynap tic /32-receptors are also located on serotonergic neurons and regulate the amount of
serotonin released. The clinical effec tiveness of antidepressant drugs with noradrenergic effects-for
example, venlafaxine (Effexor)-further supports a role for norepinephrine in the pathophysiology of
at least some of the symptoms of depression.

SEROTONIN. With the huge effect that the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRis) -for
example, fluoxetine (Prozac} have made on the treatment of depression, serotonin has become the
biogenic amine neurotransmitter most commonly associated with depression. The identification of
multiple serotonin receptor subtypes has also increased the excitement within the research

Faktor Biologis Banyak penelitian telah melaporkan kelainan biologis pada pasien dengan
gangguan mood. Sampai saat ini, neurotrans monoamine mitter-norepinefrin, dopamin,
serotonin, dan histamin adalah fokus utama teori dan penelitian tentang etiologi gangguan ini.
Pergeseran progresif telah terjadi dari fokus pada gangguan sistem neurotransmitter tunggal
yang mendukung mempelajari sistem neurobehavioral, sirkuit saraf, dan mekanisme
neuroregulatori yang lebih rumit. Sistem monoaminergik, dengan demikian, sekarang
dipandang sebagai lebih luas, sistem neuromodulator, dan gangguan lebih cenderung menjadi
fenomena sekunder atau epi! efek karena mereka secara langsung atau kausal terkait dengan
etiologi dan patogenesis.
Amine Biogenik. Dari amina biogenik, norepinefrin dan serotonin adalah dua neurotransmiter
yang paling terlibat dalam patofisiologi gangguan mood.
NOREPINEPHRINE. Korelasi yang disarankan oleh studi sains dasar antara penurunan
regulasi atau penurunan sensitivitas reseptor 3-adrenergik dan respons antidepresan klinis
mungkin merupakan bagian data yang paling meyakinkan yang mengindikasikan peran
langsung sistem noradrenergik dalam depresi. Bukti lain juga melibatkan reseptor presinaptik
/ 32 dalam depresi karena aktivasi reseptor ini menghasilkan penurunan jumlah norepinefrin
yang dilepaskan. Presynap tic / 32-receptor juga terletak pada neuron serotonergik dan
mengatur jumlah serotonin yang dilepaskan. Efektivitas klinis obat antidepresan dengan efek
noradrenergik - misalnya, venlafaxine (Effexor) - lebih lanjut mendukung peran norepinefrin
dalam patofisiologi setidaknya beberapa gejala depresi.
SEROTONIN. Dengan efek yang sangat besar yang dimiliki oleh selective serotonin reuptake
inhibitor (SSRis) - misalnya, fluoxetine (Prozac} telah digunakan pada pengobatan depresi,
serotonin telah menjadi neurotransmitter amine biogenik yang paling sering dikaitkan dengan
depresi. Identifikasi beberapa subtipe reseptor serotonin memiliki juga meningkatkan
kegembiraan dalam penelitian

community about the development of even more specific treat ments for depression. Besides that
SSRis and other serotonergic antidepressants are effective in the treatment of depression, other
data indicate that serotonin is involved in the pathophysiology of depression. Depletion of serotonin
may precipitate depression, and some patients with suicidal impulses have low cerebrospinal fluid
(CSF) concentrations of serotonin metabolites and low con centrations of serotonin uptake sites on
platelets.

DOPAMINE. Although norepinephrine and serotonin are the biogenic amines most often associated
with the pathophysiol ogy of depression, dopamine has also been theorized to play a role. The data
suggest that dopamine activity may be reduced in depression and increased in mania. The discovery
of new subtypes of the dopamine receptors and an increased under standing of the presynaptic and
postsynaptic regulation of dopamine function have further enriched research into the rela tion
between dopamine and mood disorders. Drugs that reduce dopamine concentrations-for example,
reserpine (Serpasil) and diseases that reduce dopamine concentrations (e.g., Par kinson's disease)
are associated with depressive symptoms. In contrast, drugs that increase dopamine concentrations,
such as tyrosine, amphetamine, and bupropion (Wellbutrin), reduce the symptoms of depression.
Two recent theories about dopamine and depression are that the mesolimbic dopamine pathway
may be dysfunctional in depression and that the dopamine D1 recep tor may be hypoactive in
depression.

Other Neurotransmitter Disturbances. Acetylcholine (ACh) is found in neurons that are distributed
diffusely through out the cerebral cortex. Cholinergic neurons have reciprocal or interactive
relationships with all three monoamine systems. Abnormal levels of choline, which is a precursor to
ACh, have been found at autopsy in the brains of some depressed patients, perhaps reflecting
abnormalities in cell phospholipid composi tion. Cholinergic agonist and antagonist drugs have
differential clinical effects on depression and mania. Agonists can produce lethargy, anergia, and
psychomotor retardation in healthy sub jects, can exacerbate symptoms in depression, and can
reduce symptoms in mania. These effects generally are not sufficiently robust to have clinical
applications, and adverse effects are problematic. In an animal model of depression, strains of mice
that are super- or subsensitive to cholinergic agonists have been found susceptible or more resistant
to developing learned helplessness (discussed later). Cholinergic agonists can induce changes in
hypothalamic-pituitary adrenal (HPA) activity and sleep that mimic those associated with severe
depression. Some patients with mood disorders in remission, as well as their never-ill first-degree
relatives, have a trait-like increase in sensi tivity to cholinergic agonists.

masyarakat tentang pengembangan perawatan yang lebih spesifik untuk depresi. Selain itu
SSRis dan antidepresan serotonergik lainnya efektif dalam pengobatan depresi, data lain
menunjukkan bahwa serotonin terlibat dalam patofisiologi depresi. Menipisnya serotonin
dapat memicu depresi, dan beberapa pasien dengan impuls bunuh diri memiliki konsentrasi
serebrospinal fluid (CSF) cairan serotonin yang rendah dan konsentrasi yang rendah pada
situs pengambilan serotonin pada trombosit.
DOPAMINE. Walaupun norepinefrin dan serotonin adalah amina biogenik yang paling
sering dikaitkan dengan patofisiol depresi, dopamin juga telah diteorikan untuk berperan.
Data menunjukkan bahwa aktivitas dopamin dapat dikurangi pada depresi dan meningkat
pada mania. Penemuan subtipe baru reseptor dopamin dan peningkatan pemahaman tentang
regulasi fungsi dopamin presinaptik dan postinaptik telah semakin memperkaya penelitian
tentang hubungan antara dopamin dan gangguan mood. Obat-obatan yang mengurangi
konsentrasi dopamin - misalnya, reserpin (Serpasil) dan penyakit yang mengurangi
konsentrasi dopamin (mis., Penyakit Par kinson) dikaitkan dengan gejala depresi. Sebaliknya,
obat yang meningkatkan konsentrasi dopamin, seperti tirosin, amfetamin, dan bupropion
(Wellbutrin), mengurangi gejala depresi. Dua teori terbaru tentang dopamin dan depresi
adalah bahwa jalur dopamin mesolimbik mungkin tidak berfungsi pada depresi dan reseptor
dopamin D1 mungkin hipoaktif dalam depresi.
Gangguan Neurotransmitter Lainnya. Asetilkolin (ACh) ditemukan dalam neuron yang
didistribusikan secara difus ke seluruh korteks serebral. Neuron kolinergik memiliki
hubungan timbal balik atau interaktif dengan ketiga sistem monoamina. Level choline yang
abnormal, yang merupakan prekursor ACh, telah ditemukan pada otopsi pada otak beberapa
pasien yang mengalami depresi, mungkin mencerminkan abnormalitas dalam komposisi
fosfolipid sel. Agonis kolinergik dan antagonis memiliki efek klinis yang berbeda pada
depresi dan mania. Agonis dapat menghasilkan kelesuan, anergia, dan retardasi psikomotorik
pada sub-junction yang sehat, dapat memperburuk gejala depresi, dan dapat mengurangi
gejala mania. Efek-efek ini umumnya tidak cukup kuat untuk memiliki aplikasi klinis, dan
efek sampingnya bermasalah. Dalam model hewan depresi, galur tikus yang super atau
subsensitif terhadap agonis kolinergik telah ditemukan rentan atau lebih resisten untuk
mengembangkan ketidakberdayaan yang dipelajari (dibahas kemudian). Agonis kolinergik
dapat menginduksi perubahan aktivitas hipotalamus-hipofisis adrenal (HPA) dan tidur yang
meniru yang berhubungan dengan depresi berat. Beberapa pasien dengan gangguan suasana
hati dalam remisi, serta kerabat tingkat pertama mereka yang tidak pernah sakit, memiliki
peningkatan sensitivitas yang mirip sifat terhadap agonis kolinergik.

y-Aminobutyric acid (GABA) has an inhibitory effect on ascending monoamine pathways, particularly
the mesocorti cal and mesolimbic systems. Reductions of GABA have been observed in plasma, CSF,
and brain GABA levels in depres sion. Animal studies have also found that chronic stress can reduce
and eventually can deplete GABA levels. By contrast, GABA receptors are upregulated by
antidepressants, and some GABAergic medications have weak antidepressant effects. The amino
acids glutamate and glycine are the major excit atory and inhibitory neurotransmitters in the CNS.
Glutamate and
glycine bind to sites associated with the N-methyl-o-aspartate (NMDA) receptor, and an excess of
glutamatergic stimulation can cause neurotoxic effects. Importantly, a high concentration of NMDA
receptors exists in the hippocampus. Glutamate, thus, may work in conjunction with
hypercortisolemia to mediate the deleterious neurocognitive effects of severe recurrent depression.
Emerging evidence suggests that drugs that antagonize NMDA receptors have antidepressant
effects.

Second Messengers and Intracellular Cascades. The binding of a neurotransmitter and a postsynaptic
receptor trig gers a cascade of membrane-bound and intracellular processes mediated by second
messenger systems. Receptors on cell membranes interact with the intracellular environment via
gua nine nucleotide-binding proteins (G proteins). The G proteins, in tum, connect to various
intracellular enzymes (e.g., adenylate cyclase, phospholipase C, and phosphodiesterase) that
regulate utilization of energy and formation of second messengers, such as cyclic nucleotide (e.g.,
cyclic adenosine monophosphate [ cAMP] and cyclic guanosine monophosphate [ cGMP]), as well as
phosphatidylinositols (e.g., inositol triphosphate and diacyl glycerol) and calcium-calmodulin. Second
messengers regulate the function of neuronal membrane ion channels. Increasing evidence also
indicates that mood-stabilizing drugs act on G proteins or other second messengers.

Asam y-Aminobutyric (GABA) memiliki efek penghambatan pada jalur monoamine yang
menanjak, khususnya sistem mesokorti dan mesolimbik. Pengurangan GABA telah diamati
dalam plasma, CSF, dan tingkat GABA otak dalam depresi. Penelitian pada hewan juga
menemukan bahwa stres kronis dapat berkurang dan pada akhirnya dapat menurunkan kadar
GABA. Sebaliknya, reseptor GABA diregulasi oleh antidepresan, dan beberapa obat
GABAergik memiliki efek antidepresan yang lemah. Asam amino glutamat dan glisin adalah
neurotransmitter penghambat utama dan penghambat dalam SSP. Glutamat dan
glisin mengikat situs yang terkait dengan reseptor N-metil-o-aspartat (NMDA), dan kelebihan
stimulasi glutamatergik dapat menyebabkan efek neurotoksik. Yang penting, konsentrasi
tinggi reseptor NMDA ada di hippocampus. Glutamat, dengan demikian, dapat bekerja
bersama dengan hiperkortisolemia untuk memediasi efek neurokognitif yang merusak dari
depresi berulang yang parah. Bukti yang muncul menunjukkan bahwa obat yang memusuhi
reseptor NMDA memiliki efek antidepresan.
Utusan Kedua dan Cascades Intracellular. Pengikatan neurotransmitter dan reseptor post-
sinaptik menghasilkan serangkaian proses membran dan intraseluler yang dimediasi oleh
sistem messenger kedua. Reseptor pada membran sel berinteraksi dengan lingkungan
intraseluler melalui gua sembilan protein pengikat nukleotida (protein G). Protein G, pada
tum, terhubung ke berbagai enzim intraseluler (misalnya, adenilat siklase, fosfolipase C, dan
fosfodiesterase) yang mengatur pemanfaatan energi dan pembentukan pembawa pesan kedua,
seperti nukleotida siklik (misalnya siklik adenosin monofosfat [cAMP] dan siklik guanosine
monophosphate [cGMP]), serta phosphatidylinositol (misalnya, inositol triphosphate dan
diacyl glycerol) dan kalsium-calmodulin. Utusan kedua mengatur fungsi saluran ion
membran neuron. Semakin banyak bukti juga menunjukkan bahwa obat penstabil suasana
hati bekerja pada protein G atau pembawa pesan kedua lainnya.

Alterations of Hormonal Regulation. Lasting altera tions in neuroendocrine and behavioral responses
can result from severe early stress. Animal studies indicate that even transient periods of maternal
deprivation can alter subsequent responses to stress. Activity of the gene coding for the neu rokinin
brain-derived neurotrophic growth factor (BDNF) is decreased after chronic stress, as is the process
of neurogene sis. Protracted stress thus can induce changes in the functional status of neurons and,
eventually, cell death. Recent studies in depressed humans indicate that a history of early trauma is
associated with increased HPA activity accompanied by structural changes (i.e., atrophy or
decreased volume) in the cerebral cortex. Elevated HPA activity is a hallmark of mammalian stress
responses and one of the clearest links between depression and the biology of chronic stress.
Hypercortisolema in depression suggests one or more of the following central disturbances:
decreased inhibitory serotonin tone; increased drive from nor epinephrine, ACh, or corticotropin-
releasing hormone (CRH); or decreased feedback inhibition from the hippocampus. Evidence of
increased HPA activity is apparent in 20 to 40 percent of depressed outpatients and 40 to 60 percent
of depressed inpatients. Elevated HPA activity in depression has been documented via excretion of
urinary-free cortisol (UFC), 24-hour (or shorter time segments) intravenous (IV) collections of plasma
corti sol levels, salivary cortisol levels, and tests of the integrity of feedback inhibition. A disturbance
of feedback inhibition is tested by administration of dexamethasone (Decadron) (0.5 to 2.0 mg), a
potent synthetic glucocorticoid, which normally suppresses HPA axis activity for 24 hours.
Nonsuppression of cortisol secretion at 8:00 AM the following morning or subse quent escape from
suppression at 4:00 PM or 11: 00 PM is indica tive of impaired feedback inhibition. Hypersecretion of
cortisol

Perubahan Peraturan Hormon. Altera yang bertahan lama dalam respons neuroendokrin
dan perilaku dapat terjadi akibat stres dini yang parah. Penelitian pada hewan menunjukkan
bahwa periode deprivasi ibu yang sementara sekalipun dapat mengubah respons
selanjutnya terhadap stres. Aktivitas pengkodean gen untuk faktor pertumbuhan neurotrofik
yang diturunkan dari otak neu rokinin (BDNF) menurun setelah stres kronis, seperti juga
proses neurogene sis. Stres yang berkepanjangan dengan demikian dapat menyebabkan
perubahan status fungsional neuron dan, akhirnya, kematian sel. Studi terbaru pada
manusia yang depresi menunjukkan bahwa riwayat trauma dini dikaitkan dengan
peningkatan aktivitas HPA disertai dengan perubahan struktural (mis., Atrofi atau penurunan
volume) di korteks serebral. Aktivitas HPA yang meningkat adalah ciri khas respons stres
mamalia dan salah satu hubungan paling jelas antara depresi dan biologi stres kronis.
Hiperkortisolema pada depresi menunjukkan satu atau lebih dari gangguan sentral berikut:
penurunan nada serotonin penghambatan; peningkatan drive dari atau epinefrin, ACh, atau
hormon pelepas kortikotropin (CRH); atau penurunan penghambatan umpan balik dari
hippocampus. Bukti peningkatan aktivitas HPA terlihat jelas pada 20 hingga 40 persen
pasien rawat jalan yang depresi dan 40 hingga 60 persen pasien rawat inap yang depresi.
Peningkatan aktivitas HPA dalam depresi telah didokumentasikan melalui ekskresi kortisol
bebas-urin (UFC), 24 jam (atau segmen waktu yang lebih singkat) koleksi intravena (IV)
kadar plasma sol korti, kadar kortisol saliva, dan tes integritas umpan balik inhibisi.
Gangguan penghambatan umpan balik diuji dengan pemberian deksametason (Decadron)
(0,5 hingga 2,0 mg), glukokortikoid sintetik yang poten, yang biasanya menekan aktivitas
aksis HPA selama 24 jam. Nonsupresi sekresi kortisol pada jam 8:00 pagi keesokan harinya
atau secara berangsur-angsur lolos dari penekanan pada jam 4:00 sore atau 11:00 malam
adalah indikasi gangguan penghambatan umpan balik. Hipersekresi kortiso

and dexamethasone nonsuppression are imperfectly correlated (approximately 60 percent

concordance). A more recent devel opment to improve the sensitivity of the test involves infusion of
a test dose of CRH after dexamethasone suppression. These tests of feedback inhibition are not used
as a diagnos tic test because adrenocortical hyperactivity (albeit usually less prevalent) is observed in
mania, schizophrenia, dementia, and other psychiatric disorders.

THYROID AXIS ACTIVITY. Approximately 5 to 10 percent of people evaluated for depression have
previously undetected thyroid dysfunction, as reflected by an elevated basal thyroid stimulating
hormone (TSH) level or an increased TSH response to a 500-mg infusion of the hypothalamic
neuropeptide thyroid releasing hormone (TRH). Such abnormalities are often asso ciated with
elevated antithyroid antibody levels and, unless corrected with hormone replacement therapy, can
compromise response to treatment. An even larger subgroup of depressed patients (e.g., 20 to 30
percent) shows a blunted TSH response to TRH challenge. To date, the major therapeutic implication
of a blunted TSH response is evidence of an increased risk of relapse despite preventive
antidepressant therapy. Of note, unlike the dexamethasone-suppression test (DST), blunted TSH
response to TRH does not usually normalize with effective treatment.

GROWTH HORMONE. Growth hormone (GH) is secreted from the anterior pituitary after stimulation
by NE and dopamine. Secretion is inhibited by somatostatin, a hypothalamic neuro peptide, and
CRH. Decreased CSF somatostatin levels have been reported in depression, and increased levels have
been observed in mania.

PROLACTIN. Prolactin is released from the pituitary by sero tonin stimulation and inhibited by
dopamine. Most studies have not found significant abnormalities of basal or circadian prolactin
secretion in depression, although a blunted prolactin response to various serotonin agonists has
been described. This response is uncommon among premenopausal women, suggest ing that
estrogen has a moderating effect.

dan dexamethasone nonsuppression berkorelasi tidak sempurna (sekitar 60 persen

konkordansi). Pengembangan yang lebih baru untuk meningkatkan sensitivitas tes
melibatkan pemberian dosis uji CRH setelah penekanan deksametason. Tes penghambatan
umpan balik ini tidak digunakan sebagai tes diagnosa karena hiperaktif adrenokortikal
(walaupun biasanya kurang lazim) diamati pada mania, skizofrenia, demensia, dan
gangguan kejiwaan lainnya. AKTIVITAS AXIS THYROID. Sekitar 5 hingga 10 persen orang
yang dievaluasi untuk depresi sebelumnya tidak terdeteksi disfungsi tiroid, sebagaimana
tercermin oleh peningkatan kadar hormon perangsang tiroid (TSH) basal atau peningkatan
respons TSH terhadap 500 mg infus hormon pelepas tiroid neuropeptida hipotalamus
neuropeptida (TRH) . Abnormalitas seperti itu sering dikaitkan dengan peningkatan kadar
antibodi antitiroid dan, kecuali dikoreksi dengan terapi penggantian hormon, dapat
mengganggu respons terhadap pengobatan. Subkelompok pasien depresi yang bahkan
lebih besar (mis., 20 hingga 30 persen) menunjukkan respons TSH yang tumpul terhadap
tantangan TRH. Sampai saat ini, implikasi terapeutik utama dari respon TSH yang tumpul
adalah bukti peningkatan risiko kekambuhan meskipun terapi antidepresan preventif. Dari
catatan, tidak seperti tes penekan deksametason (DST), respons TSH tumpul terhadap TRH
biasanya tidak menormalkan dengan pengobatan yang efektif. HORMON PERTUMBUHAN.
Hormon pertumbuhan (GH) dikeluarkan dari hipofisis anterior setelah stimulasi oleh NE dan
dopamin. Sekresi dihambat oleh somatostatin, suatu neuro peptida hipotalamus, dan CRH.
Penurunan level somatostatin CSF telah dilaporkan pada depresi, dan peningkatan level
telah diamati pada mania. PROLAKTIN. Prolaktin dilepaskan dari hipofisis dengan stimulasi
sero tonin dan dihambat oleh dopamin. Sebagian besar penelitian belum menemukan
kelainan yang signifikan dari sekresi prolaktin basal atau sirkadian pada depresi, meskipun
respons prolaktin tumpul terhadap berbagai agonis serotonin telah dijelaskan. Tanggapan ini
tidak umum di antara wanita premenopause, menunjukkan bahwa estrogen memiliki efek
moderat.

Alterations of Sleep Neurophysiology. Depression is associated with a premature loss of deep (slow-
wave) sleep and an increase in nocturnal arousal. The latter is reflected by four types of disturbance:
(1) an increase in nocturnal awakenings, (2) a reduction in total sleep time, (3) increased phasic rapid
eye movement (REM) sleep, and (4) increased core body tempera ture. The combination of
increased REM drive and decreased slow-wave sleep results in a significant reduction in the first
period of non-REM (NREM) sleep, a phenomenon referred to as reduced REM latency. Reduced REM
latency and deficits of slow-wave sleep typically persist after recovery of a depressive episode.
Blunted secretion of GH after sleep onset is associated with decreased slow-wave sleep and shows
similar state-inde pendent or trait-like behavior. The combination of reduced REM latency, increased
REM density, and decreased sleep mainte nance identifies approximately 40 percent of depressed
outpa tients and 80 percent of depressed inpatients. False-negative findings are commonly seen in
younger, hypersomnolent patients, who may actually experience an increase in slow-wave sleep
during episodes of depression. Approximately 10 percent of otherwise healthy individuals have
abnormal sleep profiles,

8.1 Major Depression and Bipolar Disorder 351

and, as with dexamethasone nonsuppression, false-positive cases are not uncommonly seen in other
psychiatric disorders. Patients manifesting a characteristically abnormal sleep pro file have been
found to be less responsive to psychotherapy and to have a greater risk of relapse or recurrence and
may benefit preferentially from pharmacotherapy.

Immunological Disturbance. Depressive disorders are associated with several immunological

abnormalities, including decreased lymphocyte proliferation in response to mitogens and other
forms of impaired cellular immunity. These lymphocytes produce neuromodulators, such as
corticotropin-releasing fac tor (CRF), and cytokines, peptides known as interleukins. There appears
to be an association with clinical severity, hypercorti solism, and immune dysfunction, and the
cytokine interleukin-I may induce gene activity for glucocorticoid synthesis.

Perubahan Neurofisiologi Tidur. Depresi dikaitkan dengan kehilangan prematur dari tidur
nyenyak (gelombang lambat) dan peningkatan gairah nokturnal. Yang terakhir ini
dicerminkan oleh empat jenis gangguan: (1) peningkatan kesadaran nokturnal, (2)
pengurangan waktu tidur total, (3) peningkatan gerakan mata cepat fasia (REM) tidur, dan
(4) peningkatan suhu tubuh inti mendatang. Kombinasi peningkatan drive REM dan
penurunan tidur gelombang lambat menghasilkan pengurangan yang signifikan dalam
periode pertama tidur non-REM (NREM), sebuah fenomena yang disebut sebagai latensi
REM berkurang. Mengurangi latensi REM dan defisit tidur gelombang lambat biasanya
bertahan setelah pemulihan episode depresi. Sekresi GH yang tumpul setelah onset tidur
dikaitkan dengan penurunan tidur gelombang lambat dan menunjukkan keadaan yang
serupa atau perilaku yang mirip sifat. Kombinasi pengurangan latensi REM, peningkatan
kepadatan REM, dan penurunan perawatan tidur mengidentifikasi sekitar 40 persen pasien
yang mengalami depresi dan 80 persen pasien rawat inap yang depresi. Temuan negatif
palsu umumnya terlihat pada pasien yang lebih muda, hipersomnolen, yang mungkin benar-
benar mengalami peningkatan tidur gelombang lambat selama episode depresi. Sekitar 10
persen individu yang sehat memiliki profil tidur abnormal, 8.1 Depresi Besar dan Gangguan
Bipolar 351 dan, seperti dexamethasone nonsuppression, kasus positif palsu tidak jarang
terlihat pada gangguan kejiwaan lainnya. Pasien yang menunjukkan pro prognosis tidur
abnormal yang khas ternyata kurang responsif terhadap psikoterapi dan memiliki risiko lebih
besar untuk kambuh atau kambuh dan mungkin mendapat manfaat istimewa dari
farmakoterapi. Gangguan imunologis. Gangguan depresi terkait dengan beberapa kelainan
imunologis, termasuk penurunan proliferasi limfosit sebagai respons terhadap mitogen dan
bentuk lain dari gangguan imunitas seluler. Limfosit ini memproduksi neuromodulator,
seperti corticotropin-releasing fac tor (CRF), dan sitokin, peptida yang dikenal sebagai
interleukin. Tampaknya ada hubungan dengan keparahan klinis, solisme hiperkorti, dan
disfungsi imun, dan sitokin interleukin-I dapat menginduksi aktivitas gen untuk sintesis
glukokortikoid

Structural and Functional Brain Imaging. Computed axial tomography (CAT) and magnetic resonance
imaging (MRI) scans have permitted sensitive, noninvasive methods to assess the living brain,
including cortical and subcortical tracts, as well as white matter lesions. The most consistent
abnormal ity observed in the depressive disorders is increased frequency of abnormal
hyperintensities in subcortical regions, such as periventricular regions, the basal ganglia, and the
thalamus. More common in bipolar I disorder and among elderly adults, these hyperintensities
appear to reflect the deleterious neuro degenerative effects of recurrent affective episodes.
Ventricular enlargement, cortical atrophy, and sulcal widening also have been reported in some
studies. Some depressed patients also may have reduced hippocampal or caudate nucleus volumes,
or both, suggesting more focal defects in relevant neurobehavioral systems. Diffuse and focal areas
of atrophy have been associ ated with increased illness severity, bipolarity, and increased cortisol
levels. The most widely replicated positron emission tomography (PET) finding in depression is
decreased anterior brain metabo lism, which is generally more pronounced on the left side. From a
different vantage point, depression may be associated with a relative increase in nondominant
hemispheric activity. Fur thermore, a reversal of hypofrontality occurs after shifts from depression
into hypomania, such that greater left hemisphere reductions are seen in depression compared with
greater right hemisphere reductions in mania. Other studies have observed more specific reductions
of reduced cerebral blood flow or metabolism, or both, in the dopaminergically innervated tracts of
the mesocortical and mesolimbic systems in depression. Again, evidence suggests that
antidepressants at least partially normalize these changes. In addition to a global reduction of
anterior cerebral metabo lism, increased glucose metabolism has been observed in sev eral limbic
regions, particularly among patients with relatively severe recurrent depression and a family history
of mood disor der. During episodes of depression, increased glucose metabo lism is correlated with
intrusive ruminations.

Neuroanatomical Considerations. Both the symptoms of mood disorders and biological research
findings support the hypothesis that mood disorders involve pathology of the brain. Modem
affective neuroscience focuses on the importance of

Pencitraan Otak Struktural dan Fungsional. Computed axial tomography (CAT) dan magnetic
resonance imaging (MRI) scan telah memungkinkan metode sensitif dan non-invasif untuk
menilai otak yang hidup, termasuk traktus kortikal dan subkortikal, serta lesi white matter.
Gangguan abnormal yang paling konsisten diamati pada gangguan depresi adalah
peningkatan frekuensi hiperintensitas abnormal di daerah subkortikal, seperti daerah
periventrikular, ganglia basal, dan thalamus. Lebih umum pada gangguan bipolar I dan di
antara orang dewasa lanjut usia, hiperintensitas ini tampaknya mencerminkan efek
degeneratif neuro yang merusak dari episode afektif berulang. Pembesaran ventrikel, atrofi
kortikal, dan pelebaran sulcal juga telah dilaporkan dalam beberapa penelitian. Beberapa
pasien yang depresi juga mungkin telah mengurangi volume nukleus hippocampal atau
caudate, atau keduanya, menunjukkan lebih banyak defek fokal dalam sistem
neurobehavioral yang relevan. Area atrofi difus dan fokus telah dikaitkan dengan peningkatan
keparahan penyakit, bipolaritas, dan peningkatan kadar kortisol. Temuan positron emission
tomography (PET) yang paling banyak ditiru dalam depresi adalah penurunan metabolisme
otak anterior, yang umumnya lebih jelas di sisi kiri. Dari sudut pandang yang berbeda,
depresi dapat dikaitkan dengan peningkatan relatif dalam aktivitas hemisferik yang tidak
dominan. Fur thermore, pembalikan hypofrontality terjadi setelah bergeser dari depresi ke
hypomania, sehingga pengurangan hemisfer kiri yang lebih besar terlihat pada depresi
dibandingkan dengan pengurangan hemisfer hemisfer kanan yang lebih besar pada mania.
Studi-studi lain telah mengamati pengurangan yang lebih spesifik dari berkurangnya aliran
darah atau metabolisme otak, atau keduanya, dalam saluran yang dipersarafi secara
dopaminergik dari sistem mesokortikal dan mesolimbik dalam depresi. Sekali lagi, bukti
menunjukkan bahwa antidepresan setidaknya menormalkan sebagian perubahan ini. Selain
pengurangan global dari metabolisme otak anterior, peningkatan metabolisme glukosa telah
diamati di beberapa daerah limbik, terutama di antara pasien dengan depresi berulang yang
relatif parah dan riwayat keluarga dengan mood disor der. Selama episode depresi,
peningkatan metabolisme glukosa berkorelasi dengan ruminasi intrusif.
Pertimbangan Neuroanatomis. Baik gejala gangguan mood dan temuan penelitian biologis
mendukung hipotesis bahwa gangguan mood melibatkan patologi otak. Modem afektif
neuroscience berfokus pada pentingnya

four brain regions in the regulation of normal emotions: the pre frontal cortex (PFC), the anterior
cingulate, the hippocampus, and the amygdala. The PFC is viewed as the structure that holds
representations of goals and appropriate responses to obtain these goals. Such activities are
particularly important when multiple, conflicting behavioral responses are possible or when it is
necessary to override affective arousal. Evidence indicates some hemispherical specialization in PFC
function. For exam ple, whereas left-sided activation of regions of the PFC is more involved in goal-
directed or appetitive behaviors, regions of the right PFC are implicated in avoidance behaviors and
inhibition of appetitive pursuits. Subregions in the PFC appear to localize representations of
behaviors related to reward and punishment. The anterior cingulate cortex (ACC) is thought to serve
as the point of integration of attentional and emotional inputs. Two subdivisions have been
identified: an affective subdivision in the rostral and ventral regions of the ACC and a cognitive
subdivi sion involving the dorsal ACC. The former subdivision shares extensive connections with
other limbic regions, and the latter interacts more with the PFC and other cortical regions. It is pro
posed that activation of the ACC facilitates control of emotional arousal, particularly when goal
attainment has been thwarted or when novel problems have been encountered. The hippocampus is
most clearly involved in various forms of learning and memory, including fear conditioning, as well as
inhibitory regulation of the HPA axis activity. Emotional or con textual learning appears to involve a
direct connection between the hippocampus and the amygdala. The amygdala appears to be a
crucial way station for pro cessing novel stimuli of emotional significance and coordinating or
organizing cortical responses. Located just above the hippo-

campi bilaterally, the amygdala has long been viewed as the heart of the limbic system. Although
most research has focused on the role of the amygdala in responding to fearful or painful stimuli, it
may be ambiguity or novelty, rather than the aversive nature of the stimulus per se, that brings the
amygdala on line (Fig. 8.1-2).

empat wilayah otak dalam pengaturan emosi normal: pre frontal cortex (PFC), cingulate
anterior, hippocampus, dan amygdala. PFC dipandang sebagai struktur yang menyimpan
representasi tujuan dan respons yang sesuai untuk memperoleh tujuan tersebut. Kegiatan
seperti itu sangat penting ketika beberapa, respons perilaku yang saling bertentangan
dimungkinkan atau ketika perlu untuk mengesampingkan gairah afektif. Bukti menunjukkan
beberapa spesialisasi hemisferikal dalam fungsi PFC. Sebagai contoh, sedangkan aktivasi
sisi kiri daerah PFC lebih terlibat dalam perilaku yang diarahkan pada tujuan atau nafsu
makan, daerah PFC kanan terlibat dalam perilaku penghindaran dan penghambatan
pencarian nafsu makan. Subregional di PFC tampaknya melokalisasi representasi perilaku
yang terkait dengan hadiah dan hukuman. Anterior cingulate cortex (ACC) dianggap sebagai
titik integrasi input perhatian dan emosional. Dua subdivisi telah diidentifikasi: subdivisi
afektif di daerah rostral dan ventral ACC dan subdivisi kognitif yang melibatkan ACC dorsal.
Subdivisi sebelumnya berbagi koneksi yang luas dengan daerah limbik lainnya, dan yang
terakhir lebih banyak berinteraksi dengan PFC dan daerah kortikal lainnya. Diusulkan bahwa
aktivasi ACC memfasilitasi kontrol terhadap rangsangan emosional, terutama ketika
pencapaian tujuan telah digagalkan atau ketika masalah baru telah ditemukan.
Hippocampus paling jelas terlibat dalam berbagai bentuk pembelajaran dan memori,
termasuk pengkondisian rasa takut, serta regulasi penghambatan aktivitas aksis HPA.
Pembelajaran emosional atau kontekstual tampaknya melibatkan hubungan langsung antara
hippocampus dan amigdala. Amigdala tampaknya menjadi stasiun cara yang penting untuk
memproses rangsangan baru yang bermakna emosional dan mengoordinasi atau mengatur
respons kortikal. Terletak tepat di atas kuda nil Secara bilateral, amigdala telah lama
dipandang sebagai jantung sistem limbik. Meskipun sebagian besar penelitian telah
berfokus pada peran amigdala dalam menanggapi rangsangan yang menakutkan atau
menyakitkan, itu mungkin ambiguitas atau kebaruan, daripada sifat permusuhan dari
stimulus itu sendiri, yang membuat amigdala on line (Gbr. 8.1-2) .