Machine Translated by Google

Reumatologia 2020; 58, 5: 312–323

Kertas ulasan
DOI: https://doi.org/10.5114/reum.2020.100140

Patofisiologi hiperurisemia dan signifikansi klinisnya – tinjauan

naratif

Marta Skoczyÿska1, Maÿgorzata Chowaniec2, Anna Szymczak3, Anna Langner-Hetmaÿczuk4,

Beata Maciÿÿek-Chyra5, Piotr Wiland1
1
Departemen dan Klinik Reumatologi dan Penyakit Dalam, Universitas Kedokteran Wroclaw, Polandia
2
Departemen Reumatologi dan Penyakit Dalam, Rumah Sakit Universitas Wroclaw, Departemen Kebersihan, Medis Wroclaw
Universitas, Polandia
3
Departemen dan Klinik Kedokteran Nefrologi dan Transplantasi, Universitas Kedokteran Wroclaw, Polandia
4Departemen Penyakit Jantung, Universitas Kedokteran Wroclaw, Pusat Penyakit Jantung, Rumah Sakit Universitas Wroclaw, Polandia
5
Departemen dan Klinik Reumatologi dan Penyakit Dalam, Rumah Sakit Universitas Wroclaw, Polandia

Abstrak

Hiperurisemia, yaitu peningkatan konsentrasi asam urat serum (UA), merupakan masalah umum dalam
praktek klinis. Meskipun ada pedoman yang jelas tentang pengelolaan hiperurisemia simtomatik dalam
kondisi akut seperti asam urat, urolitiasis atau nefropati urat akut, sedikit yang diketahui tentang
pencegahan sekundernya. Selain itu, meskipun masih ada perdebatan tentang peran asam urat dalam
patogenesis penyakit ginjal kronis, hipertensi, penyakit kardiovaskular, dan gagal jantung, pengelolaan
hiperurisemia asimtomatik pada pasien dengan kondisi kronis ini sebagian besar masih bergantung
pada penilaian dokter. Pertimbangan individu harus selalu diperhitungkan saat meresepkan terapi
penurun asam urat.
Dalam studi ulasan naratif ini, kami berusaha untuk menyajikan tren terkini mengenai pengobatan
pasien dengan hiperurisemia simtomatik atau asimptomatik mengingat pengetahuan yang tersedia
tentang peran hiperurisemia dalam perkembangan penyakit gout, ginjal, kardiovaskular, dan penyakit lainnya.

Kata kunci: penyakit penyerta, hiperurisemia, asam urat, terapi penurun urat.

perbedaan antara jenis kelamin telah dikaitkan dengan efek

Perkenalan
Hiperurisemia adalah masalah umum dalam praktek
klinis sehari-hari, diperkirakan terjadi pada sekitar 8,9%
sampai 24,4% dari populasi umum [1, 2]. Meskipun
definisinya mungkin sedikit berbeda tergantung pada norma
laboratorium dan metode tes, hiperurisemia biasanya
didefinisikan sebagai konsentrasi serum asam urat (UA)
yang lebih tinggi dari 7 mg/dl [3].
Norma spesifik usia dan jenis kelamin untuk asam urat
serum diterima sebagai 3,5 hingga 7,0 mg/dl (208–416 µmol/
l) pada pria dan wanita pascamenopause, dan 2,6–5,7 mg/
dl (155–339 µmol/l) pada wanita premenopause [4]. Nilai-
nilai ini telah ditentukan berdasarkan kapasitas kelarutan UA.
Di atas ambang batas 6,8 mg/dl risiko kristalisasi serum
UA meningkat secara signifikan [1]. Yang diamati
stimulasi estrogen pada ekskresi ginjal UA [5].
Hiperurisemia dapat diklasifikasikan sebagai gejala (bila
disertai dengan gejala gout, urolitiasis atau nefropati urat
akut), atau asimtomatik (didefinisikan sebagai peningkatan
kadar UA serum tanpa gejala yang disebutkan di atas) [3].
Baru-baru ini, minat terhadap peran UA dalam berbagai
gangguan kesehatan semakin meningkat. Meskipun
sebagian besar pasien tanpa gejala tidak pernah mengalami
perubahan yang dapat dikaitkan dengan deposisi kristal
urat, telah ditemukan bahwa peningkatan kadar asam urat
serum dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan
meningkatkan risiko beberapa penyakit seperti hipertensi,
dislipidemia, obesitas, penyakit metabolik. sindrom,
diabetes tipe 2, penyakit kardiovaskular dan penyakit ginjal kronis (CKD) [1, 4].

Alamat korespondensi: Marta

Skoczyÿska, Departemen dan Klinik Reumatologi dan Penyakit Dalam, Universitas Kedokteran Wroclaw, 213 Borowska St., 50-556 Wrocÿaw,
Polandia, email: marta.skoczynska@gmail.com Dikirim: 27.04.2020;
Diterima: 12.10.2020

Creative Commons Atribusi-NonKomersial-BerbagiSerupa 4.0 Internasional (CC BY-NC-SA 4.0)

Machine Translated by Google
Patofisiologi hiperurisemia dan signifikansi klinisnya
Selain itu, hiperurisemia adalah penanda prognostik kematian
pada pasien dengan penyakit arteri koroner stabil yang diobati
dengan intervensi koroner perkutan [6], pasien dengan penyakit paru
obstruktif kronik [6] dan pasien kanker yang sakit parah [7].
Pada pasien sakit kritis di unit perawatan intensif, hiperurisemia
merupakan penanda awal keparahan sepsis, serta prediktor cedera
ginjal akut (AKI), sindrom gangguan pernapasan akut, kebutuhan
penggunaan ventilasi mekanik, dan kematian [8 , 9].
Apakah hiperurisemia asimptomatik harus diobati dan pada
pasien yang mana, berapa ambang UA untuk memulai terapi penurun
urat (ULT), apakah tes rutin untuk kadar serum UA merupakan
pendekatan yang tepat, dan, terakhir, apakah UA merupakan alat
prognostik yang relevan dalam skrining klinis adalah pertanyaan
yang relevan dengan dokter dari berbagai spesialisasi.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memberikan jawaban atas hal tersebut
pertanyaan berdasarkan tinjauan literatur saat ini.
Asal asam urat, metabolisme dan perannya
dalam tubuh manusia
Asam urat adalah asam lemah yang dihasilkan sebagai produk
akhir metabolisme purin, yang membentuk partikel biologis penting
seperti DNA, RNA, ATP, GTP, c-AMP dan NADH [4].
Sebagian besar UA serum berasal dari sumber endogen
(misalnya pemecahan asam nukleat dan biosintesis purin de novo ).
Produksi purin endogen harian diperkirakan berjumlah sekitar
500-600 mg, sedangkan asupan purin eksogen dengan diet kira-kira
100-200 mg per hari [10].
Produk diet kaya purin termasuk jeroan (terutama hati dan
ginjal), ikan teri, polong-polongan, sarden, ragi dan bir [3, 4].
Meskipun produk kaya fruktosa bukan merupakan sumber purin
langsung, konsumsinya dapat meningkatkan produksi asam urat
serum dengan mengintensifkan degradasi adenosin trifosfat (ATP)
[11].
Enzim penting mengkatalisasi konversi purin menjadi UA pada
manusia dan target beberapa obat adalah xan thine oxidase.
Konsentrasi tertinggi diamati di hati, yang merupakan organ utama
produksi UA. Namun, xantin oksidase juga terdapat pada organ lain
seperti usus, ginjal, paru-paru, jantung, otak, otot dan pembuluh
darah [1, 4].
Menariknya, katabolisme UA berbeda pada manusia
dibandingkan dengan spesies mamalia lainnya. Pada manusia, UA
adalah produk akhir dari metabolisme purin, sedangkan sebagian
besar mamalia lain menghasilkan uricase yang memecah UA menjadi
allantoin yang lebih mudah larut, mudah diekskresikan dengan urin.
Satu hipotesis mengasumsikan bahwa
313
gen pengkode urikase telah hilang selama evolusi untuk
mempertahankan tekanan darah yang lebih tinggi, diperlukan untuk
menegakkan postur tubuh yang tegak [12].
Menurut beberapa penulis, hilangnya urikase juga membantu
proses perolehan lemak dari transformasi fruktosa yang terkandung
dalam buah, nutrisi utama nenek moyang manusia [13].
Namun hipotesis lain yang didasarkan pada potensi anti-oksidan
UA mengasumsikan bahwa UA sebagai anti-oksidan yang kuat dapat
memiliki sifat neuroprotektif dan dengan demikian memainkan peran
penting dalam pengembangan kecerdasan manusia.
Dengan mengais radikal bebas, UA juga dapat memperpanjang
umur dan mengurangi risiko kanker pada manusia dan primata yang
lebih tinggi [12].
Hipotesis ini didukung oleh hasil dari penelitian terbaru yang
dilakukan oleh Song et al. [14] menunjukkan potensi efek UA protektif
dan anti-oksidatif pada eritrosit. Dalam studi mereka yang dilakukan
pada 10.759 peserta, hubungan positif antara tingkat UA dan jumlah
eritrosit serta konsentrasi hemoglobin diamati.
Selain itu, hasil dari studi tentang peran anti-oksidan UA yang
dilakukan pada 356 wanita Australia mengungkapkan bahwa tingkat
UA yang lebih tinggi terkait dengan kepadatan mineral tulang yang
lebih tinggi. Penulis menyarankan bahwa UA bisa menjadi faktor
pelindung terhadap osteoporosis [15].
Meskipun banyak hipotesis yang menjelaskan fungsi UA, peran
pastinya dalam tubuh manusia masih belum jelas.
Paradoksnya, UA menunjukkan efek antioksidan dan pro-oksidan
dengan cara yang bergantung pada lingkungan mikro. Hal ini diduga
mengerahkan aktivitas anti-oksidan terutama ekstraselular (terutama
melindungi membran lipid eritrosit dari kerusakan oksidatif dan
melindungi neuron dari de myelination dengan memblokir
peroxynitrite), sambil bertindak seperti pro-oksidan di dalam sel [4].
Aktivitas prooksidatif asam urat dapat mengakibatkan cedera
endotel yang menyebabkan hipertensi dan gangguan kardiovaskular
[16], gangguan keseimbangan oksidatif di dalam jaringan adiposa
yang mengakibatkan risiko sindrom metabolik dan resistensi insulin
yang lebih tinggi [17], iskemia ginjal akibat untuk menurunkan kadar
oksida nitrat dan meningkatkan penyempitan vaso lokal [18].
Ginjal memainkan peran kunci dalam menjaga keseimbangan
metabolisme UA. Hiperurisemia disebabkan oleh ekskresi ginjal yang
tidak adekuat pada sekitar 90% kasus dan produksi berlebihan
hanya pada 10% kasus. Ginjal menghilangkan sekitar 2/3 asam urat
yang diproduksi setiap hari dan 1/3 sisanya dibuang melalui saluran
pencernaan. Kira-kira 90% dari beban UA disaring diserap kembali
oleh tubulus proksimal ginjal, mungkin karena fungsi fisiologis yang
penting [10].
Penyerapan kembali asam urat oleh ginjal melibatkan beberapa
trans porter seperti urate transporter 1 (URAT1) dan glu-
Reumatologia 2020; 58/5
Machine Translated by Google
314
cose transporter 9 (GLUT9), yang fungsinya dapat dipengaruhi
oleh sejumlah faktor, misalnya gen, obat-obatan, peningkatan
serum timbal, konsentrasi laktat atau keton [1, 4]. Ketidakseimbangan
antara produksi dan eliminasi asam urat, bergantung terutama
pada ekskresi ginjal, menyebabkan hiperurisemia (Gbr. 1).
Terapi asam urat dan penurun asam urat
Menurut studi epidemiologi yang dilakukan pada populasi
Amerika Serikat, asam urat mempengaruhi sekitar 1/3 pasien
dengan hiperurisemia. Namun, gout arthropa thy diperkirakan
didiagnosis dengan benar hanya pada sekitar 2/3 subjek yang
terkena dan dirawat dengan baik pada sekitar setengah dari pasien
yang didiagnosis [19].
Patofisiologi gout meliputi kristalisasi UA dan iritasi mekanis
dan kimia berikutnya pada jaringan artikular, mengakibatkan radang
sendi dan jaringan lunak, serta pembentukan tophi yang terbuat
dari deposit UA.
Meskipun algoritma mengenai pengobatan gout akut umumnya
disepakati, beberapa kontroversi seputar subjek manajemen gout
kronis, pencegahan gout sekunder dan penggunaan terapi penurun
UA pada pasien tanpa gejala.
Rekomendasi untuk pengelolaan hyperuri cemia pada pasien
yang didiagnosis dengan gout diuraikan dalam pedoman yang
dikeluarkan oleh American College of Rheuma tology (ACR) pada
tahun 2012 [20], diperbarui pada tahun 2020 [21], “3E”
Inisiatif (Bukti, Keahlian, Inisiatif Pertukaran) diterbitkan pada tahun
2014 [22] dan rekomendasi Liga Eropa Melawan Rematik (EULAR)
yang dikeluarkan pada tahun 2016 [23]. Kemiripan dan perbedaan
antara keduanya masing-masing disajikan pada Tabel I dan II.
Pada pasien yang sebelumnya didiagnosis dengan gout,
asupan purin yang tinggi secara tiba-tiba dengan diet meningkatkan
risiko kekambuhan gout hampir lima kali lipat [24]. Perubahan pola
makan yang berpotensi menguntungkan dalam pencegahan gout
sekunder termasuk penurunan asupan daging merah, alkohol (terutamaKedua xanthine
Sumber eksogen
(misalnya daging, ikan
teri, polong-polongan,
sarden, ragi, bir)
Purin
Sumber endogen + Ginjal 70%
(misalnya DNA, RNA,
ATP, GTP, c-AMP, NADH) Fruktosa
Overproduksi
+ Meningkatkan produksi purin
10%
- Menurunkan ekskresi asam urat melalui ginjal
Gambar 1. Penyebab hiperurisemia.
Reumatologia 2020; 58/5
Marta Skoczyÿska, Maÿgorzata Chowaniec, Anna Szymczak dkk.
bir) dan minuman manis, serta peningkatan konsumsi kopi [25].
Suplementasi vitamin C tidak lagi direkomendasikan karena
kelangkaan data kegunaannya dalam pencegahan asam urat [21].
Pada pasien kelebihan berat badan atau obesitas, penurunan berat
badan dianjurkan [21].
Namun, itu harus terjadi secara bertahap untuk menghindari
krisis asam urat akut yang diinduksi ketonemia. Meskipun
pembatasan diet tampaknya kurang efektif dibandingkan ULT
dalam menurunkan kadar UA, intervensi diet selain ULT membantu
mencapai target kadar UA.
Untuk intervensi farmakologis, obat lini pertama yang
direkomendasikan adalah inhibitor xanthine oxidase (seperti
allopurinol dan febuxostat). Obat ini memblokir transformasi
prekursor UA menjadi UA. Obat yang paling umum digunakan
adalah allopurinol, inhibitor xantin oksidase purin-selektif. Dosis
awal yang biasa adalah ÿ 100 mg/hari.
Penulis pedoman Amerika menggarisbawahi bahwa pada
populasi tertentu, yaitu Asia Tenggara atau Afrika keturunan
Amerika, sebelum terapi dengan allopurinol, pengujian alel HLA-
B*5801 harus dipertimbangkan karena peningkatan risiko reaksi
hipersensitivitas yang diinduksi allopurinol termasuk reaksi obat
yang berpotensi mengancam jiwa dengan sindrom eosinofilia dan
gejala sistemik (DRESS) [20, 21].
Reaksi merugikan lainnya terhadap allopurinol termasuk ruam,
pruritus, sitopenia, diare, epidermolisis toksik, dan sindrom Stevens-
Johnson. Penggunaan allopurinol dalam dosis standar juga dapat
menyebabkan perkembangan gagal ginjal pada pasien dengan
insufisiensi ginjal yang sudah ada sebelumnya. Pembersihan ginjal
oxypurinol, metabolit utama allo purinol, berbanding lurus dengan
pembersihan kreatinin ginjal. Oleh karena itu, pada pasien dengan
insufisiensi ginjal, allopurinol harus digunakan dalam dosis yang
dikurangi (misalnya dosis awal 50 mg/hari) untuk mencegah
toksisitas yang mengancam jiwa [26].
Dalam kasus inefisiensi atau intoleransi allopurinol, febuxostat,
inhibitor selektif xan thine oksidase non-purin, dapat diresepkan.
Xanthine oksidase
Usus 30%
Xanthine Asam urat
– Obat-obatan, ÿ
konsentrasi
timbal, laktat, keton
Ekskresi ginjal
yang tidak adekuat
90%
Hiperurisemia
Machine Translated by Google

Patofisiologi hiperurisemia dan signifikansi klinisnya 315

inhibitor oksidase tidak boleh digunakan pada saat yang sama
waktu. Dosis awal febuxostat yang direkomendasikan adalah
40-80 mg/hari.
Jika target kadar UA yang ditentukan oleh ambang kristalisasi
UA sekitar 6,8 mg/dl tidak tercapai setelah dua minggu, dosis
febuxostat dapat ditingkatkan sebesar 40 mg/hari. Febuxostat
dimetabolisme di hati dan reaksi merugikan yang paling umum
terhadap obat ini adalah peningkatan transaminase ringan [27].
Untuk mencapai target terapi yang didefinisikan sebagai
resolusi lengkap dari gejala residual termasuk tophi dan UA di
bawah level target, agen uricosuric dapat ditambahkan ke inhibitor
xanthine oxidase atau digunakan sebagai monoterapi. Urikosurik
meningkatkan ekskresi ginjal asam urat dengan menghambat
URAT1 di tubulus ginjal.
Menurut pedoman ACR terbaru, memeriksa ekskresi asam
Tabel I. Rekomendasi ACR (2012, 2020), Inisiatif 3E (2014) dan
EULAR (2016) untuk penatalaksanaan hiperurisemia pada pasien
dengan gout akut dan kronis – kesamaan [25–28]
Mulai pengobatan asam urat akut dalam 24 jam pertama
Gunakan colchicine po atau NSAIDs po, atau GCS po ia sebagai agen lini
pertama pada gout akut
Mulailah ULT hanya setelah resolusi fase gout akut; namun, jika
ULT dimulai sebelum episode gout akut, jangan dihentikan
Gunakan ULT jangka panjang hanya pada kasus tertentu, misalnya pada
kasus tofi/artropati gout kronis
Gunakan allopurinol, febuxostat dan probenecid sebagai agen lini
pertama dan pegloticase sebagai obat lini kedua Mulai
allopurinol dengan dosis rendah dan secara bertahap meningkat
menjadi minimal dosis efektif

urat sebelum memulai pengobatan dengan urikosurik dan alkalisasi
urin tidak lagi dianjurkan. Selama terapi urikosurik, peningkatan
asupan cairan dapat mengurangi risiko urolitiasis [21, 28].
Urikosurik harus dihindari pada pasien dengan batu ginjal dan/
atau CKD stadium III-V [21]. Probenesid mungkin merupakan
urikosurik yang paling umum digunakan. American College of
Rheumatology merekomendasikan 500 mg sekali atau dua kali
sehari dan titrasi dosis untuk mencapai target terapi [21].
Benzbromarone telah ditarik dari Amerika Serikat dan
sebagian besar negara Eropa karena hepatotoksisitas parah,
Pantau level UA selama ULT
Perlakukan sesuai target (sampai resolusi semua gejala dan level target
UA tercapai)
Pertahankan level target UA seumur hidup
Pertimbangkan profilaksis gout sekunder dengan colchicine atau NSAID
Skrining pasien dengan gout untuk komorbiditas umum yang
terkait dengan hiperurisemia
3E – Bukti, Keahlian, Pertukaran, ACR – American College
of Rheumatology, EULAR – Liga Eropa Melawan Rematik,
GCS – glukokortikosteroid, NSAID – obat antiinflamasi
nonsteroid, UA – asam urat, ULT – terapi penurun urat.

Tabel II. Rekomendasi ACR (2020), 3E Initiative (2014) dan EULAR (2016) untuk pengelolaan hiperurisemia pada pasien dengan gout
akut dan kronis – perbedaan [25-28]

Parameter ACR Inisiatif 3E EULAR

Dosis colchicine maksimum 1,8 mg 2,0mg 1,5 mg

dalam 24 jam pertama
serangan gout akut
Indikasi untuk ULT ÿ 1 tophi; Tofi; Tofi;
kerusakan radiografi akibat asam urat; ÿ 2 artropati gout kronis artropati gout kronis; > 2 episode/
episode/tahun; secara tahun; diagnosis pada
kondisional pada penyakit ginjal kronis usia <40;
stadium III–V atau nefrolitiasis
atau UA > 9 mg/dl atau kekambuhan UA > 8 mg/dl;
yang jarang (< 2 episode/ nefrolitiasis atau penyakit
tahun) penyerta lainnya

Dosis allopurinol awal dan mode Awalnya 50–100 mg; Awalnya 50–100 mg; Awalnya 100 mg;
eskalasi menambahkan 100 mg setiap 2-5 minggu menambahkan 100 mg menambahkan 100 mg
setiap 2-4 minggu setiap 2-4 minggu

tingkat target UA <6 mg/dl <6 mg/dl; < <6 mg/dl; <
5 mg/dl dengan adanya tofi 5 mg/dl dengan adanya tofi
atau artropati gout kronis atau artropati gout kronis atau
> 2 episode/
tahun

Durasi profilaksis asam urat Setidaknya 3-6 bulan Tergantung penilaian dokter 6 bulan
sekunder dengan dosis kecil
colchicine atau NSAID

3E – Bukti, Keahlian, Pertukaran, ACR – American College of Rheumatology, EULAR – Liga Eropa Melawan Rematik,
NSAID – obat antiinflamasi nonsteroid, UA – asam urat, ULT – terapi penurun asam urat.

Reumatologia 2020; 58/5

Machine Translated by Google
316
tetapi masih digunakan secara terbatas di Asia. Antara tahun
2015 dan 2016 obat urikosurik baru lesinurad telah disetujui
oleh Food and Drug Administration (FDA) dan Badan Obat
Eropa (EMA) sebagai terapi lini kedua.
Inhibitor reabsorpsi UA selektif ini memblokir URAT1 dan
transporter anion organik 4 (OAT4) di tubulus proksimal ginjal.
Dibandingkan dengan probenesid, lesinurad lebih kuat dan
efektif pada insufisiensi ginjal sedang.
Pemberiannya dengan dosis 200 mg/hari sebagai
tambahan allopurinol atau febuxostat memungkinkan target
terapi tercapai dalam kasus inefisiensi inhibitor xantin oksidase
[29, 30]. Dosis lesinurad yang lebih tinggi seperti 400 mg/hari
dikaitkan dengan peningkatan kadar kreatinin dan oleh karena
itu tidak dianjurkan [31].
Beberapa obat yang digunakan dalam terapi hiperlipidemia
dan hipertensi seperti statin, fibrat dan losartan dalam
meningkatkan ekskresi UA, dan dapat mempotensiasi efek
urikosurik [6, 8].
Di sisi lain, loop diuretik dan tiazid meningkatkan kadar
asam urat serum pada pasien gout [32]. Diuretik ini mengurangi
ekskresi UA dengan bersaing dengan UA untuk transporter
membran sel di tubulus proksimal ginjal. Menurut pedoman
Amerika terbaru, hidroklorotiazid umumnya harus dihindari
pada pasien asam urat, jika memungkinkan [21].
Obat baru lain yang dapat digunakan sebagai ULT pada
pasien asam urat adalah arhalofenate, agonis parsial
peroksisom proliferator aktif reseptor-gamma (PPAR-ÿ).
Dengan menghambat transporter urat 1 (URAT1), transporter
anion organik 4 (OAT4), dan transporter anion organik 10
(OAT10), serta ekspresi IL-1ÿ, ini menunjukkan efek penurun
UA dan anti-inflamasi.
Pasien yang menjalani ULT biasanya menerima profilaksis
antiinflamasi untuk meminimalkan risiko serangan asam urat
yang dipicu oleh ULT itu sendiri. Arhalofenate dengan dosis
800 mg/hari lebih unggul dari allopurinol dalam mengurangi
risiko serangan gout [33]. Adapun efek anti-inflamasinya,
arhalofenate lebih lemah daripada obat antiinflamasi nonsteroid
konvensional (NSAID) [34].
Allopurinol
Xanthine oksidase
Hipoksantin Xanthine
Gambar 2. Mekanisme kerja obat penurun asam urat.
OAT4 – pengangkut anion organik 4, OAT10 – pengangkut anion organik 10, URAT1 – pengangkut urat 1.
Reumatologia 2020; 58/5
Marta Skoczyÿska, Maÿgorzata Chowaniec, Anna Szymczak dkk.
Uricase seperti rasburicase atau pegloticase (bentuk
PEGylated) adalah obat lini kedua. Penggunaannya terbatas
pada gout yang parah dan berulang, karena pemberian
parenteral dan risiko reaksi infus. Uricases harus diberikan
hanya sebagai monoterapi, dalam kasus inefisiensi obat lini
pertama. Penggunaannya yang lama dapat dikaitkan dengan
produksi antibodi anti-obat dan dengan demikian menurunkan
kemanjurannya.
Mirip dengan uricases mamalia alami, uricases sintetis
mengubah UA menjadi allantoin, bentuk larut yang mudah
diekskresikan dengan urin. Dalam kasus inefisiensi atau
intoleransi uricases, penghambat interleukin 1 (IL-1) (canaki
numab atau anakinra) dapat diberikan, tetapi hanya setelah
infeksi tidak termasuk [23]. Mekanisme kerja obat terapi
penurun UA arus utama diilustrasikan pada Gambar 2.
Rekomendasi mengenai penggunaan colchicine dan
NSAID dalam pencegahan gout sekunder pada pasien dengan
hiperurisemia asimptomatik berbeda dalam hal durasi profilaksis
yang disarankan. Namun disepakati bahwa colchicine dan
NSAID harus dihindari pada pasien dengan disfungsi ginjal
berat [20, 22, 23].
Selain itu, colchicine tidak boleh digunakan pada subjek
yang menerima inhibitor CYP3A4 atau inhibitor P-glikoprotein
yang poten karena risiko interaksi obat yang tinggi. Pasien
dengan terapi colchicine jangka panjang, terutama subyek
dengan disfungsi ginjal awal atau pengobatan statin bersamaan,
harus dipantau untuk toksisitas neuro dan myo [23].
Rekomendasi umum dari reumatological international
society adalah skrining pasien gout untuk penyakit penyerta
yang berhubungan dengan hiperurisemia [20, 22, 23]. Kondisi
dan faktor yang disebutkan dalam “ACR 2012 Checklist” dan
pedoman EULAR adalah faktor genetik dan pola makan,
penggunaan alkohol berlebihan, obesitas, diabetes, mia
hiperlipid, hipertensi, sindrom metabolik, faktor risiko
kardiovaskular, penyakit ginjal kronis, nefrolitiasis, pso riasis,
keracunan timbal , penyakit limfo- dan mieloproliferatif dan
penggunaan beberapa obat [20, 23].
Allantoin
Febuxostate Uricases
(pegloticase,
rasburicase)
Xanthine oksidase
Asam urat Ekskresi asam urat
Urikosurik
Inhibitor URAT1 – probenecide,
sulfinpyrazone, benzbromarone, lesinurad,
arhalofenate
Penghambat OAT4 – lesinurad, arhalofenate
Penghambat OAT10 – arhalofenat
Machine Translated by Google
Patofisiologi hiperurisemia dan signifikansi klinisnya
Obat-obatan yang berpotensi menginduksi hiperurisemia
termasuk diuretik, salisilat, siklosporin, 2-etilamino--1,3,4-tiadiazol,
pirazinamid, etambutol, asam nikotinat dan agen sitotoksik, serta
allopurinol atau urico suric dalam kasus penurunan asam urat
yang terlalu cepat [35 ].
Pedoman EULAR tidak membahas pengelolaan hiperurisemia
dalam kasus penyakit penyerta yang ada. Penulis “Inisiatif 3E”
menunjukkan perlunya evaluasi fungsi ginjal dan faktor risiko
kardiovaskular pada pasien dengan gout tetapi tidak menentukan
apakah pengobatan hiperurisemia asimptomatik dengan adanya
komorbiditas ini diperlukan.
Dalam pedoman baru-baru ini, ACR secara kondisional
merekomendasikan untuk tidak memulai ULT pada pasien dengan
hiperurisemia atik tanpa gejala dengan atau tanpa komorbiditas,
berdasarkan insiden gout yang rendah pada pasien tersebut yang
dicatat dalam studi observasional [21].
Hiperurisemia dan penyakit kardiovaskular
Sebagian besar komorbiditas hiperurisemia merupakan faktor
risiko kardiovaskular yang dapat dimodifikasi.
Perlu dicatat bahwa modifikasi gaya hidup yang direkomendasikan
seperti penurunan berat badan, olahraga teratur dan perubahan
pola makan mengurangi kadar UA dan risiko asam urat, serta
resistensi insulin [25]. Karena hubungan yang diketahui antara UA
dan risiko kardiovaskular, muncul pertanyaan apakah akan
menerapkan ULT sebagai profilaksis primer, sekunder dan/atau
tersier dari kejadian kardiovaskular.
Penyebab, dampak klinis dan pengobatan hiperurisemia
tomatik asimptomatik pada pasien dengan penyakit kardiovaskular
(CVD) masih kontroversial. Kadar UA yang tinggi pada orang yang
menderita CVD dapat disebabkan oleh penurunan laju filtrasi
glomerulus, vasokonstriksi ginjal, hiperin sulinemia, iskemia
jaringan, stres oksidatif dan/atau pengobatan diuretik [36, 37]. Di
sisi lain, banyak penelitian telah membuktikan bahwa peningkatan
UA merupakan faktor risiko independen dari kejadian dan kematian
penyakit kardiovaskular [38].
Salah satu masalah yang paling banyak diselidiki adalah
korelasi antara hiperurisemia dan hipertensi arteri. Pengamatan
pertama dilakukan pada model hewan. Pada tikus, kadar UA
sebanding dengan tekanan darah (BP) dan penurunan UA
mengakibatkan penurunan TD [39]. Pada manusia, UA
menyebabkan penurunan produksi nitrit oksida, peningkatan
penciptaan spesies oksigen reaktif dan stimulasi sistem renin-
angiotensin, yang pada gilirannya menyebabkan vasokonstriksi
ginjal dan hipertensi vasore aktif yang diinduksi UA. Mekanisme
ini berlaku untuk hipertensi onset dini.
Namun, pada tahap akhir hipertensi arteri, hiperurisemia
terutama terkait dengan cedera mikrosirkulasi ginjal, dan hubungan
langsungnya dengan peningkatan nilai BP kurang jelas. Hubungan
yang terdokumentasi dengan baik antara hiperurisemia dan jantung
iskemik
317
penyakit dapat dikaitkan dengan mekanisme patho yang
disebutkan di atas, serta peningkatan agregasi platelet dan
restenosis in-stent [40].
Pentingnya UA dalam gagal jantung disebutkan dalam
Pedoman Masyarakat Kardiologi Eropa baru-baru ini [41].
Peningkatan kadar UA, terutama sebagai akibat dari peningkatan
degradasi purin terkait dengan hipoksia, resistensi insulin, serta
katabolisme jaringan (cachexia dan sarcopenia), merupakan faktor
risiko independen dari prognosis yang buruk, perkembangan
penyakit dan kematian [42]. Pada pasien gagal jantung dengan
implantable cardioverter-defibrillator (ICD), UA di atas 6,1 mg/dl
dapat menjadi prediktor aritmia ventrikel takikardia yang
membutuhkan terapi ICD yang tepat [43].
Terapi allopurinol mengurangi risiko semua penyebab kematian
[44], meningkatkan fungsi endotel [45] dan memperpanjang jarak
berjalan kaki pada angina pektoris stabil [46]. Efek ini tidak selalu
bergantung pada penurunan level UA. Sebelum pemberian xantin
oksidase
memblokir pengobatan, potensi manfaat dan risiko efek samping
harus dipertimbangkan.
Skrining penyakit kardiovaskular pada pasien dengan
peningkatan kadar UA dan penatalaksanaan hiperurisemia pada
pasien dengan risiko kardiovaskular ditinjau secara rinci dalam
“Konsensus ahli multidisiplin untuk diagnosis dan pengobatan
pasien dengan hiperurisemia dan risiko kardiovaskular tinggi”.
Menurut pendapat para ahli, kadar asam urat yang ditargetkan
harus di bawah 6 mg/dl pada pasien dengan hiperurisemia atau di
bawah 5 mg/dl pada pasien dengan hiperurisemia dan risiko
kardiovaskular tinggi (dengan setidaknya dua dari enam faktor
risiko: hipertensi, dislipidemia , diabetes, penyakit ginjal kronis,
riwayat infark miokard atau stroke).
Semua pasien dengan peningkatan kadar UA harus menerima
pendidikan yang memadai tentang peran diet dan aktivitas fisik.
Komorbiditas harus dinilai. Monoterapi dengan inhibitor xantin
oksidase, biasanya allopurinol dengan dosis awal 100 mg/hari,
harus dipertimbangkan sebagai pengobatan lini pertama. Dalam
kasus ketidakefektifan allopurinol dosis rendah, dianjurkan untuk
meningkatkan dosis menjadi 300-600 mg/hari.
Setelah tingkat UA dinormalisasi, ULT harus dilanjutkan dan
tingkat UA dinilai setiap enam bulan. Dalam kasus di mana tujuan
terapeutik belum tercapai, terapi kombinasi dapat dipertimbangkan.
Perlu ditekankan bahwa febuxostat sebaiknya tidak
direkomendasikan pada pasien dengan penyakit kardiovaskular
[47].
Peran asam urat pada penyakit ginjal
kronis
Terjadinya hiperurisemia pada pasien penyakit ginjal kronis
sering terjadi. Tingkat serum UA dapat dianggap sebagai penanda
penyakit ginjal dan meningkat
Reumatologia 2020; 58/5
Machine Translated by Google
318
terutama karena ekskresinya terganggu. Hasil penelitian yang
menyelidiki apakah hiperurisemia itu sendiri dapat menyebabkan
perkembangan penyakit ginjal stadium akhir tidak konsisten.
Masih belum jelas apakah ada hubungan antara konsentrasi
serum UA yang lebih tinggi dan perkembangan CKD. Korelasi
positif baru-baru ini dijelaskan antara hiperurisemia dan
perkembangan diabetes melitus, baik tipe satu maupun dua [48,
49].
Para penulis studi kohort besar menyimpulkan bahwa
meskipun peningkatan kadar asam urat serum berkorelasi positif
dengan perkembangan hipertensi, hal itu tidak ada hubungannya
dengan kejadian penyakit ginjal kronis [50].
Di sisi lain, penulis studi tinjauan menyatakan bahwa peningkatan
UA merupakan prediktor perkembangan tidak hanya CKD tetapi
juga AKI [51].
Baru-baru ini, UA digambarkan sebagai salah satu penanda
awal AKI yang paling menjanjikan. Dibandingkan dengan UA,
peningkatan kadar kreatinin tertunda. Selain itu, kadar kreatinin
dipengaruhi oleh semua penyebab azotemia dan rendah palsu
pada sepsis. Peningkatan kadar UA pada AKI diakibatkan oleh
peningkatan produksi UA (selama iskemia) dan penurunan
ekskresi UA (akibat berkurangnya filtrasi glomerulus).
Asam urat pada saat yang sama merupakan indikator
biologis aktif dari cedera mikrosirkulasi intra-ginjal, berperan
dalam pengaturan kadar oksida nitrat endotel, penghambatan
proliferasi dan migrasi sel epitel, induksi apoptosis sel endotel
dan peradangan melalui peningkatan kemoatraktan monosit.
kadar protein 1 dan protein C-reaktif [52].
Meskipun telah dihipotesiskan bahwa hiperurisemia dapat
menjadi penanda perkembangan CKD dan prediktor
perkembangannya di masa depan, masih belum ada rekomendasi farmakoterapi termasuk allopurinol, febuxostat atau rasburicase,
yang jelas apakah untuk mengobati hiperurisemia asimtomatik atau, pada kasus yang paling parah, hemodialisis, tampaknya
dalam konteks pencegahan penyakit ginjal [51].
Hasil dari uji klinis menunjukkan efek positif penggunaan
allopurinol pada fungsi ginjal, yaitu menunda peningkatan kadar
kreatinin serum dua kali lipat, penurunan eGFR ÿ 50% dan juga
pengenalan hemodialisis [53].
Dalam meta-analisis, Bose et al. [54] menegaskan bahwa
ULT dapat mengurangi prevalensi kejadian kardiovaskular,
penyebab kematian paling umum pada CKD, dan memperbaiki
hasil penyakit ginjal. Dalam beberapa studi tentang pengaruh
febuxostat pada pasien CKD dengan gout, terapi tampaknya
mengurangi hilangnya fungsi ginjal [55]. Penulis studi yang lebih
baru menunjukkan bahwa sementara mungkin ada sedikit
dampak allopurinol pada penurunan kadar kreatinin serum pada
CKD, efek febuxostat dapat diabaikan [56].
Kematian pada pasien dengan penyakit ginjal kronis
berkorelasi dengan kadar asam urat serum [57]. Namun, bukti
membuat kesimpulan praktis apakah akan memperlakukan tinggi
Reumatologia 2020; 58/5
Marta Skoczyÿska, Maÿgorzata Chowaniec, Anna Szymczak dkk.
kadar serum UA pada pasien CKD tampaknya masih cukup,
yang tercermin dari rekomendasi dari Kidney Disease: Improving
Global Outcomes (KDIGO), sebuah organisasi internasional
yang mengeluarkan pedoman pengobatan pasien dengan
penyakit ginjal [57].
Karena data yang sederhana, pedoman terbaru yang
diterbitkan pada tahun 2012 tidak mendukung atau menentang
penggunaan ULT pada pasien CKD untuk menunda
perkembangan gagal ginjal, terlepas dari apakah hiperurisemia
bergejala atau tidak.
Berdasarkan beberapa studi, analisis dan ulasan,
tampaknya ULT pada CKD hiperurisemia setidaknya harus
dipertimbangkan, terutama dalam konteks komorbiditas lainnya.
Tampaknya ULT mungkin memiliki dampak positif tidak hanya
pada perkembangan CKD, tetapi juga pada hasil kardiovaskular
dan kelangsungan hidup.
Penyakit ginjal berhubungan langsung dengan
asam urat dan pengendapan kristal urat
Penyakit ginjal seperti nefrolitiasis UA, serta nefropati urat
akut dan kronis, di mana UA dan pengendapan kristal urat
adalah penyebab daripada efek patologi, memerlukan
pendekatan terapeutik terpisah.
Nefropati urat akut, didefinisikan sebagai pengendapan
asam urat di tubulus ginjal, berkembang paling sering karena
sindrom lisis tumor (TLS) yang diinduksi oleh radio atau
kemoterapi yang diterima untuk gangguan myelo- dan limfoproliferatif.
Konsentrasi UA plasma pada pasien yang terkena biasanya di
atas 15 mg/dl. Pencegahan TLS pada pasien kanker adalah
standar emas.
Pengobatan dengan hidrasi intravena yang agresif dan
menjanjikan [58]. Pengobatan nephro pathy ini dalam perjalanan
sindrom langka lainnya lebih spesifik dan melampaui cakupan
makalah ini.
Pada histopatologi, nefropati urat kronis ditandai dengan
pengendapan kristal natrium urat di interstitium medula. Karena
pH urin asam dan konsentrasi asam urat yang tinggi memainkan
peran utama dalam patofisiologi nefrolitiasis asam urat,
pengobatan terdiri dari alkalinisasi urin dengan pemberian
kalium sitrat atau bikarbonat dan asupan cairan yang masif.
Dalam kasus kegagalan pengobatan atau kekambuhan
nefrolitiasis, terutama pada pasien dengan gout berulang,
inhibitor xantin oksidase direkomendasikan. Perlu disebutkan
bahwa linisasi alka urin dan terapi cairan tidak boleh dihentikan
setelah pengenalan inhibitor xantin oksidase.
Karena fakta bahwa baik nefrolitiasis dan nefropati urat
kronis mungkin memiliki faktor lain yang berkontribusi, dalam
setiap kasus penyelidikan menyeluruh diperlukan.
Machine Translated by Google
Patofisiologi hiperurisemia dan signifikansi klinisnya
Profilaksis TLS berdasarkan risiko terkait kanker untuk mengembangkan TLS
Risiko TLS rendah
– sebagian besar tumor
padat – multiple
myeloma – leukemia myeloid
kronis – limfoma non-Hodgkin indolen –
limfoma non-Hodgkin tingkat menengah dewasa
dengan LDH < 2 UNL – leukemia
limfoid kronis – leukemia myeloid
akut dengan
WBC <25 × 109/l –
limfoma sel besar anaplastik dewasa
Disfungsi ginjal/hiperurisemia/hiperkaliemia/
hiperfosfatemia
Pemantauan ARF
Hidrasi
Gambar 3. Profilaksis sindrom tumor lisis [60].
ARF – faktor risiko tambahan, LDH – laktat dehidrogenase, UNL – batas atas normal, WBC – sel darah putih.
diperlukan, terutama untuk memeriksa keracunan timbal kronis
dan kondisi yang menyebabkan peningkatan pengasaman urin.
Pencegahan dan pengobatan
sindrom lisis tumor
Kadar UA yang sangat tinggi (> 10 mg/dl pada wanita dan >
13 mg/dl pada pria) harus ditangani tanpa memandang gejala
karena dapat menimbulkan risiko nefrotoksisitas yang serius [3].
Salah satu alasan peningkatan kadar UA secara signifikan adalah
sindrom lisis tumor. Hiperurisemia (UA > 8 mg/dl atau 25%
peningkatan UA dari awal) adalah salah satu kriteria klasifikasi
lab oratory tumor lysis syndrome (TLS) (bersama dengan
hiperfosfatemia, hiperkalemia, dan hipokalsemia) dan merupakan
target pencegahan dan terapi yang penting.
Sindrom lisis tumor adalah gangguan akut yang mengancam
jiwa yang terjadi akibat pecahnya sel tumor disertai dengan
pelepasan asam nukleat dalam jumlah besar – sumber UA, kalium
dan fosfat – ke dalam aliran darah. Hal ini dapat menyebabkan
manifestasi klinis yang serius termasuk gagal ginjal, aritmia
jantung dan kejang [59].
Sindrom lisis tumor sebagian besar disebabkan oleh kemoterapi
standar tetapi juga dapat disebabkan oleh radio
319
Risiko menengah TLS Risiko tinggi TLS
– tumor masif yang sensitif terhadap kemoterapi – – leukemia myeloid akut dengan
neuroblastoma, tumor sel germinal, kanker paru-paru WBC ÿ 100 × 109/l –
sel kecil – leukemia limfoblastik akut dan
leukemia limfoid kronis diobati dengan fludarabine, WBC ÿ 100 × 109/l dan/atau LDH > 2 UNL
rituximab atau dengan – Limfoma Burkitt stadium III/IV dan/
WBC ÿ 50 × 109/l atau LDH ÿ 2 UNL
– leukemia myeloid akut dengan – Limfoma limfoblastik stadium III/IV
WBC 25–100 × 109/l – dan/atau LDH ÿ 2 ULN
leukemia myeloid akut dengan
WBC < 25 × 109/l, dengan LDH ÿ 2 UNL
– limfoma non-Hodgkin dewasa tingkat
menengah dan LDH ÿ 2 UNL –
limfoma sel besar anaplastik masa kanak-kanak
stadium III/
IV – limfoma non-Hodgkin tingkat menengah masa
kanak-kanak tahap III/IV dengan LDH < 2 UNL
– leukemia limfoblastik akut dengan
WBC < 100 × 109/l dan LDH < 2 UNL
– Limfoma Burkitt dan LDH <2 UNL –
limfoma limfoblastik stadium I/II dengan
LDH < 2 UNL
Disfungsi ginjal/hiperurisemia/hiperkaliemia/
hiperfosfatemia
Pemantauan Pemantauan
ARF
Hidrasi Hidrasi
Allopurinol Rasburicase
terapi, pembedahan atau pengobatan kanker target lainnya (seperti
terapi hormon atau antibodi) [60]. Kadang-kadang, sindrom lisis
tumor dapat terjadi secara spontan tanpa induksi pengobatan [59,
60].
Faktor risiko TLS dapat dibagi menjadi dua jenis: terkait kanker
(TLS paling sering terjadi pada gangguan hematologis) dan tidak
terkait dengan kanker. Faktor risiko TLS yang tidak terkait dengan
kanker meliputi kadar UA, fosfat, dan kalium serum awal yang
tinggi, penyakit ginjal yang menyertai, dan jenis kelamin laki-laki
[18, 59].
Menurut rekomendasi saat ini, profilaksis farmakologi TLS
termasuk ULT dan hidrasi diindikasikan pada pasien dengan risiko
sedang dan tinggi untuk mengembangkan TLS dan harus dimulai
setidaknya 24 jam sebelum dimulainya terapi antitumor [60].
Pada pasien dengan risiko TLS rendah, ULT tidak dianjurkan,
kecuali ada beberapa faktor risiko tambahan seperti yang
disebutkan sebelumnya [18]. Informasi spesifik tentang klasifikasi
risiko TLS dan profilaksis TLS yang direkomendasikan disertakan
dalam Gambar 3 [60].
Agen yang disarankan dalam profilaksis TLS termasuk allopu
rinol, febuxostat dan rasburicase. Untuk memutuskan agen mana
yang harus diresepkan untuk pencegahan TLS, beberapa individu
Reumatologia 2020; 58/5
Machine Translated by Google

320 Marta Skoczyÿska, Maÿgorzata Chowaniec, Anna Szymczak dkk.

Hiperurisemia asimtomatik (UA > 7 mg/dl dan tidak ada gejala pada saat evaluasi)

kadar serum UA

> 10 mg/dl pada wanita 7–10 mg/dl pada wanita

atau > 13 mg/dl pada pria atau 7–13 mg/dl pada pria

Cari penyebab hiperurisemia Merekomendasikan perubahan gaya hidup

ekskresi UA 24 jam
Ekskresi UA normal < 1 g/24 jam (pada Ekskresi berlebihan UA 1 g/24
diet normal) jam (pada diet normal)
Skrining penyakit ginjal, penyebab
metabolik dan/atau cacat genetik
langka; menghindari urikosurik
Mulai ULT (tanpa adanya kontra-indikasi) jika riwayat
positif untuk: – parah (tofi,
artropati kronis) dan/atau berulang > 2
episode/tahun) asam urat – nefrolitiasis berulang
– kanker, pada pasien yang
menjalani target kanker
pengobatan dan berisiko sindrom lisis tumor
Pertimbangkan ULT
pada: – pasien dengan risiko kardiovaskular
tinggi – pasien dengan gagal
jantung – pasien dengan penyakit ginjal kronis

Merekomendasikan perubahan gaya hidupb

Mulai ULT tanpa adanya kontraindikasi

Lanjutkan ULT sampai level target UA

(antara 3 dan 6 mg/dl) tercapai – kemudian
monitor level serum UA

a Gejala gout, nephrolithiasis, uric nepluwathy akut b Perubahan gaya

hidup seperti diet rendah purin untuk semua pasien dan penurunan berat badan bertahap untuk pasien obesitas

Gambar 4. Algoritma penatalaksanaan hiperurisemia asimptomatik.

UA – asam urat, ULT – terapi penurun urat.

aspek ual harus diperhitungkan. Allopurinol, meskipun
merupakan agen lini pertama dalam profilaksis profilaksis TLS,
tidak menurunkan kadar UA yang dihasilkan sebelumnya.
Pemberiannya dapat menyebabkan peningkatan kadar
xantin dan selanjutnya menjadi nefropati xantin. Untuk alasan
ini, allopurinol harus digunakan hanya pada pasien dengan
risiko TLS rendah atau menengah, sedangkan rasburicase
harus menjadi terapi standar untuk pasien berisiko tinggi [60].
Di sisi lain, rasburicase tidak boleh diresepkan untuk
pasien dengan riwayat defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase
karena dapat memicu hemolisis yang mengancam jiwa [59].
Dalam kasus disfungsi ginjal atau intoleransi allopurinol,
alternatif febuxostat dapat digunakan [59].
Perlu juga ditekankan bahwa pencegahan dan pengelolaan
TLS pada beberapa pasien kanker bisa sangat sulit karena
ULT dapat dipengaruhi oleh beberapa aspek penyakit kanker
seperti gagal ginjal, disfungsi hati, dan interaksi obat. Interaksi
allopurinol dan azathio prine dapat menyebabkan supresi
Pada pasien yang menerima obat ini, pemilihan, dosis dan
pemantauan ULT yang tepat sangat penting.
Hiperurisemia harus diobati secara farmakologis pada
pasien dengan riwayat gout parah atau berulang, nefrolitiasis
atau menjalani pengobatan kanker dengan risiko sindrom lisis
tumor menengah atau tinggi, untuk mencegah potensi
komplikasi seperti episode gout, kolik ginjal atau TLS.
Terapi penurun asam urat harus diberikan dan penyebab
hiperurisemia diselidiki dengan cermat pada pasien dengan
kadar asam urat yang tinggi (> 10 mg/dl pada wanita dan > 13
mg/dl pada pria). Algoritme yang dibuat berdasarkan data dari
studi yang disajikan dalam ulasan ini yang menyoroti indikasi
ULT pada hiperurisemia disajikan pada Gambar 4.
Kesimpulan
Tes rutin untuk tingkat asam urat serum harus dilakukan

sumsum tulang yang berhubungan dengan peningkatan risiko
kematian.
Obat lain yang dapat menyebabkan interaksi obat serius
dengan allopurinol termasuk siklosporin, 6-mercaptopurine, cy
clophosphamide, diuretik thiazide dan amoksisilin [18, 60].
terutama pada pasien dengan riwayat keluarga asam urat,
nefrolitiasis atau penyakit kardiovaskular dini, serta pada pasien
yang dirawat karena kanker. Peningkatan konsentrasi UA
dapat membantu mengidentifikasi pasien dengan peningkatan
risiko gout, diabetes, dislipidemia, hipertensi, metabo

Reumatologia 2020; 58/5

Machine Translated by Google
Patofisiologi hiperurisemia dan signifikansi klinisnya
sindrom lic, penyakit kardiovaskular dan penyakit ginjal kronis.
Skrining rutin untuk kondisi ini pada pasien hyperuri
cemic dapat membantu dalam menetapkan intervensi
pencegahan yang tepat, diagnosis dini dan pengobatan.
Kadar asam urat juga dapat menjadi alat prognostik yang
relevan dalam pemantauan klinis penyakit ginjal kronis, gagal
jantung, dan perkembangan penyakit kardiovaskular, serta
sebagai prediktor kematian penyakit pada gangguan ini.
Terapi penurun urat mungkin harus diberikan pada pasien
dengan penyakit ginjal kronis, diabetes, penyakit
kardiovaskular, gagal jantung atau riwayat penyakit
kardiovaskular untuk menurunkan angka kematian yang
terkait dengan risiko kardiovaskular yang tinggi. Namun, saat
ini belum ada konsensus internasional tentang bagaimana
mengelola hiperurisemia pada pasien ini. Studi tentang efek
jangka panjang dari ULT pada pasien yang dibebani dengan
risiko kardiovaskular tinggi diperlukan untuk menarik
kesimpulan akhir.
Ambang UA untuk memulai ULT pada pasien hiperurisemia
mungkin berbeda tergantung pada riwayat pasien dan kelainan
yang ada. Pendekatan memperlakukan-untuk-target bertujuan
untuk mencapai tingkat di bawah ambang batas kristalisasi
UA dengan margin yang aman, biasanya di bawah 6 mg/dl,
tampaknya masuk akal, terlepas dari alasan pengenalan ULT.
Pemantauan ULT harus diperhatikan untuk menghindari
penurunan konsentrasi UA di bawah nilai terendah kisaran
kadar UA yang ditargetkan, yaitu 3 mg/dl. Asam urat
tampaknya memainkan beberapa fungsi fisiologis penting,
misalnya neuroprotektif, yang mekanismenya masih belum
jelas.
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
1. Benn CL, Dua P, Gurrell R, dkk. Fisiologi hiperurisemia dan perawatan
penurun urat. Front Med (Lausanne) 2018; 5: 160, DOI: 10.3389/
fmed.2018.00160.
2. Perez-Ruiz F, Dalbeth N, Bardin T. Tinjauan tentang asam urat, penyakit
pengendapan kristal, dan asam urat. Adv Ada 2015; 32: 31-41, DOI:
10.1007/s12325-014-0175-z.
3. Dincer HE, Dincer AP, Levinson DJ. Hyperurice mia asimtomatik: untuk
mengobati atau tidak mengobati. Cleve Clin J Med 2002; 69: 594, 597,
600-602 passim, DOI: 10.3949/ccjm.69.8.594.
4. Chen C, Lü JM, Yao Q. Penyakit terkait hiperurisemia dan penghambat
xanthine oksidoreduktase (XOR): ikhtisar. Med Sci Monit 2016; 22:
2501-2512, DOI: 10.12659/msm.899852.
5. Hak AE, Choi HK. Menopause, penggunaan hormon pascamenopause
dan kadar asam urat serum pada wanita AS – The Third National
Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi. Arthritis Res Ada 2008; 10:
R116, DOI: 10.1186/ar2519.
6. Zhang X, Liu L, Liang R, Jin S. Hyperuricemia adalah biomarker kematian
dini pada pasien paru obstruktif kronik
321
penyakit. Int J Chron Obstruksi Pulmon Dis 2015; 10: 2519-2523,
DOI: 10.2147/COPD.S87202.
7. Shin HS, Lee HR, Lee DC, dkk. Asam urat sebagai faktor prognostik
untuk waktu bertahan hidup: studi kohort prospektif pasien kanker yang
sakit parah. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 493-501, DOI: 10.1016/
j.jpainsymman.2005.11.014.
8. Aminiahidashti H, Bozorgi F, Mousavi SJ, dkk. Kadar asam urat serum
dalam kaitannya dengan keparahan penyakit dan kematian pasien sakit
kritis. Dokter Lab J 2017; 9: 42-46, DOI: 10.4103/0974-2727.187916.
9. Akbar SR, Long DM, Hussain K, dkk. Hyperuricemia: penanda awal
untuk keparahan penyakit pada sepsis. Int J Nephrol 2015; 2015:
301021, DOI: 10.1155/2015/301021.
10. Desideri G, Castaldo G, Lombardi A, dkk. Apakah sudah waktunya
untuk merevisi kisaran normal kadar asam urat serum? Eur Rev Med
Pharma col Sci 2014; 18: 1295-1306.
11. Maiuolo J, Oppedisano F, Gratteri S, dkk. Regulasi mewolisme dan
ekskresi asam urat. Int J Cardiol 2016; 213: 8-14, DOI: 10.1016/
j.ijcard.2015.08.109. 12. Álvarez-
Lario B, Macarrón-Vicente J. Uric acid and evolution.
Reumatologi (Oxford) 2010; 49: 2010-2015, DOI: 10.1093/ reumatologi/
keq204.
13. Kratzer JT, Lanaspa MA, Murphy MN, dkk. Sejarah evolusi dan wawasan
metabolik urikase mamalia purba. Proc Natl Acad Sci 2014; 111:
3763-3768, DOI: 10.1073/pnas.1320393111.
14. Song Y, Tang L, Han J, dkk. Asam urat memberikan peran protektif
dalam sel darah merah dengan pertahanan antioksidan: analisis
hipotetis. Oxid Med Cell Longev 2019; 2019: 3435174, DOI:
10.1155/2019/3435174.
15. Makovey J, Macara M, Chen JS, dkk. Asam urat serum memainkan
peran protektif untuk keropos tulang pada wanita peri dan
pascamenopause: studi longitudinal. Tulang 2013; 52: 400-406, DOI:
10.1016/j.bone.2012.10.025.
16. Puddu P, Puddu GM, Cravero E, dkk. Hubungan antara hiperurisemia,
disfungsi endotel, dan penyakit kardiovaskular: mekanisme molekuler
dan implikasi klinis.
J Cardiol 2012; 59: 235-242, DOI: 10.1016/j.jjcc.2012.01.013.
17. Sautin YY, Johnson RJ. Asam urat: para dox oksidan-antioksidan.
Nukleosida Nukleotida Asam Nukleat 2008; 27: 608-619,
DOI: 10.1080/15257770802138558.
18.Wilson FP, Berns JS. Sindrom lisis tumor: tantangan baru dan kemajuan
terkini. Adv Chronic Kidney Dis 2014; 21: 18-26, DOI: 10.1053/
j.ackd.2013.07.001.
19. Chen-Xu M, Yokose C, Rai SK, dkk. Prevalensi gout dan hiperurisemia
kontemporer di Amerika Serikat dan tren dekadel: Pemeriksaan
Kesehatan dan Gizi Nasional Sur
vey, 2007–2016. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 991-999, DOI: 10.1002/
art.40807.
20. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, dkk. Pedoman American College
of Rheumatology 2012 untuk manajemen asam urat.
Bagian 1: pendekatan terapeutik nonfarmakologis dan farmakologis
sistematis untuk hiperurisemia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:
1431-1446, DOI: 10.1002/acr.21772.
21. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, dkk. Pedoman American College
of Rheumatology 2020 untuk manajemen asam urat.
Arthritis Care Res (Hoboken) 2020; 72: 744-760, DOI: 10.1002/
acr.24180.
Reumatologia 2020; 58/5
Machine Translated by Google
322
22. Sivera F, Andrés M, Carmona L, dkk. Rekomendasi berbasis bukti
multinasional untuk diagnosis dan pengelolaan gout: mengintegrasikan
tinjauan literatur sistematis dan pendapat ahli dari panel luas
rheumatologists dalam inisiatif 3e. Ann Rheum Dis 2014; 73: 328-335,
DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-203325.
23. Richette P, Doherty M, Pascual E, dkk. 2016 memperbarui
rekomendasi berbasis bukti EULAR untuk pengelolaan asam urat.
Ann Rheum Dis 2017; 76: 29-42, DOI: 10.1136/annrheumdis-
2016-209707.
24. Zhang Y, Chen C, Choi H, dkk. Asupan makanan kaya purin dan
serangan asam urat berulang. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1448-1453,
DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-201215.
25. Choi HK. Resep untuk perubahan gaya hidup pada pasien dengan
hiperurisemia dan asam urat. Curr Opin Rheumatol 2010; 22: 165-
172, DOI: 10.1097/BOR.0b013e328335ef38.
26. Hande KR, Noone RM, Stone WJ. Toksisitas allopurinol yang parah.
Deskripsi dan pedoman pencegahan pada pasien dengan insufisiensi
ginjal. Am J Med 1984; 76: 47-56, DOI: 10.1016/0002- 9343(84)90743-5.
27. Saag KG, Becker MA, Whelton A, dkk. Kemanjuran dan keamanan
febuxostat diperpanjang dan pelepasan segera pada pasien dengan
gout dan gangguan ginjal: studi terkontrol plasebo fase III.
Arthritis Rheumatol 2019; 71: 143-153, DOI: 10.1002/art.40685.
28. Kanbara A, Hakoda M, Seyama I. Alkalisasi urin memfasilitasi ekskresi
asam urat. Nutr J 2010; 9: 45, DOI: 10.1186/1475-2891- 9-45.
29. Bardin T, Keenan RT, Khanna PP, dkk. Lesinurad dalam kombinasi
dengan allopurinol: studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo
pada pasien gout dengan respons yang tidak adekuat terhadap
standar perawatan (studi CLEAR 2 multinasional). Ann Rheum Dis
2017; 76: 811-820, DOI: 10.1136/annrheumdis
2016-209213.
30. Dalbeth N, Jones G, Terkeltaub R, dkk. Lesinurad, inhibitor reabsorpsi
asam urat selektif, dalam kombinasi dengan febuxo stat pada pasien
dengan tophaceous gout: temuan uji klinis fase III. Arthritis Rheumatol
2017; 69: 1903-1913, DOI: 10.1002/art.40159.
31. Tausche AK, Alten R, Dalbeth N, dkk. Lesinurad monothera py pada
pasien asam urat yang tidak toleran terhadap inhibitor xantin oksidase:
uji klinis fase 3 bulan 6 dan studi ekstensi. Rheuma tology (Oxford)
2017; 56: 2170-2178, DOI: 10.1093/rheumatologi/kex350.
32. McAdams DeMarco MA, Maynard JW, Baer AN, dkk. Penggunaan
diuretik, peningkatan kadar urat serum, dan risiko kejadian asam urat
dalam studi berbasis populasi orang dewasa dengan hipertensi: risiko
aterosklerosis dalam studi kohort komunitas. Arthritis Rheum 2012;
64: 121-129, DOI: 10.1002/art.33315.
33. Poiley J, Steinberg AS, Choi YJ, dkk. Studi efikasi dan keamanan
arhalofenate secara acak, tersamar ganda, aktif dan terkontrol plasebo
untuk mengurangi kekambuhan pada pasien dengan asam urat.
Arthri tis Rheumatol 2016; 68: 2027-2034, DOI: 10.1002/art.39684.
34. Igel TF, Krasnokutsky S, Pillinger MH. Kemajuan terbaru dalam
memahami dan mengelola asam urat. F1000Penelitian 2017; 6: 247,
DOI: 10.12688/f1000research.9402.1.
35.Scott JT. asam urat akibat obat. Baillieres Clin Rheumatol 1991; 5:
39-60, DOI: 10.1016/s0950-3579(05)80295-x.
Reumatologia 2020; 58/5
Marta Skoczyÿska, Maÿgorzata Chowaniec, Anna Szymczak dkk.
36. Messerli FH, Frohlich ED, Dreslinski GR, dkk. Asam urat serum pada
hipertensi esensial: indikator keterlibatan pembuluh darah ginjal. Ann
Intern Med 1980; 93: 817-821, DOI: 10.7326/0003-
4819-93-6-817.
37. Quiñones Galvan A, Natali A, Baldi S, dkk. Efek insulin pada ekskresi
asam urat pada manusia. Am J Physiol 1995; 268: E1-5.
38. Kleber ME, Delgado G, Grammer TB, dkk. Asam urat dan kejadian
vaskular kardio: studi pengacakan mendelian. J Am Soc Nephrol 2015;
26: 2831-2838, DOI: 10.1681/ASN.2014070660.
39. Soletsky B, Feig DI. Pengurangan asam urat memperbaiki prehipertensi
pada remaja obesitas. Hipertensi 2012; 60: 1148-1156, DOI: 10.1161/
HIPERTENSIAHA.112.196980.
40. Joo HJ, Jeong HS, Kook H, dkk. Dampak hiperurisemia pada hasil
klinis setelah intervensi koroner perkutan untuk restenosis in-stent.
Gangguan Kardiovaskular BMC 2018; 18: 114,
DOI: 10.1186/s12872-018-0840-2.
41. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, dkk. Pedoman ESC 2016 untuk
diagnosis dan pengobatan gagal jantung akut dan kronis: Satuan
Tugas untuk diagnosis dan pengobatan gagal jantung akut dan kronis
dari European Society of Car diology (ESC) Dikembangkan dengan
kontribusi khusus dari Heart Failure Association ( HFA) dari ESC Eur
Heart J 2016; 37: 2129-2200, DOI: 10.1093/eurheartj/ehw128.
42. Anker SD, Doehner W, Rauchhaus M, dkk. Uric acid and survi val in
chronic heart failure: validasi dan aplikasi dalam metabolic, functional,
dan hemodynamic staging. Sirkulasi 2003; 107: 1991-1997, DOI:
10.1161/01.CIR.0000065637.10517.A0.
43. Nodera M, Suzuki H, Matsumoto Y, dkk. Hubungan antara kadar asam
urat serum dan takiaritmia ventrikel pada pasien gagal jantung dengan
implantable cardioverter-defibrillator.
Kardiologi 2018; 140: 47-51, DOI: 10.1159/000488851.
44. Dubreuil M, Zhu Y, Zhang Y, dkk. Inisiasi allopurinol dan semua
penyebab kematian pada populasi umum. Ann Rheum Dis 2015; 74:
1368-1372, DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205269.
45. George J, Carr E, Davies J, dkk. Allopurinol dosis tinggi meningkatkan
fungsi endotel dengan mengurangi stres oksidatif vaskular secara
mendalam dan bukan dengan menurunkan asam urat. Sirkulasi 2006;
114: 2508-2516, DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.651117.
46. Noman A, Ang DS, Ogston S, dkk. Efek allopu rinol dosis tinggi pada
latihan pada pasien dengan angina stabil kronis: uji coba crossover
terkontrol plasebo yang didominasi lari. Lancet 2010; 375: 2161-2167,
DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60391-1.
47. Borghi C, Tykarski A, Widecka K, dkk. Konsensus ahli untuk diagnosis
dan pengobatan pasien dengan hiperurisemia dan risiko kardiovaskular
tinggi. Cardiol J 2018; 25: 545-564, DOI: 10.5603/CJ.2018.0116.
48. Pizarro MH, Santos DC, Barros BSV, dkk. Asam urat serum dan fungsi
ginjal pada pasien dengan diabetes tipe 1: studi nasional di Brasil.
Diabetol Metab Syndr 2018; 10: 22, DOI: 10.1186/s13098-018-0324-7.
49. De Cosmo S, Viazzi F, Pacilli A, dkk. Asam urat serum dan risiko CKD
pada diabetes tipe 2. Klinik J Am Soc Nephrol 2015; 10: 1921-1929,
DOI: 10.2215/CJN.03140315.
50. Kuriyama S, Maruyama Y, Nishio S, dkk. Asam urat serum dan
kejadian CKD dan hipertensi. Klin Exp Nephrol 2015; 19: 1127-1134,
DOI: 10.1007/s10157-015-1120-4.
Machine Translated by Google
Patofisiologi hiperurisemia dan signifikansi klinisnya
51. Giordano C, Karasik O, King-Morris K, Asmar A. Uric acid as a
marker of kidney disease: review of the current literature.
Penanda Dis 2015; 2015: 382918, DOI: 10.1155/2015/382918.
52. Lisowska-Myjak B. Biomarker serum dan urin dari cedera ginjal
akut. Pembersih Darah 2010; 29: 357-365, DOI: 10.1159/
000309421.
53. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, dkk. Allopu rinol
dan perkembangan CKD dan kejadian kardiovaskular: tindak lanjut
jangka panjang dari uji klinis acak. Am J Kidney Dis 2015; 65:
543-549, DOI: 10.1053/j.ajkd.2014.11.016.
54. Bose B, Badve SV, Hiremath SS, dkk. Efek terapi penurun asam
urat pada hasil ginjal: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Transplantasi Nephrol Dial 2014; 29: 406-413, DOI: 10.1093/ndt/
gft378.
55. Sircar D, Chatterjee S, Waikhom R, dkk. Kemanjuran febuxostat
untuk memperlambat penurunan GFR pada pasien dengan CKD
dan hiperurisemia tomatik asimptomatis: percobaan 6 bulan,
tersamar ganda, acak, terkontrol plasebo. Am J Kidney Dis 2015;
66: 945-950, DOI: 10.1053/j.ajkd.2015.05.017.
323
56. Richette P, Latourte A, Bardin T. Efek perlindungan jantung dan
ginjal dari terapi penurun urat. Reumatologi (Oxford) 2018; 57: i47-
i50, DOI: 10.1093/rheumatology/kex432.
57. Xia X, Luo Q, Li B, dkk. Asam urat serum dan mortalitas pada
penyakit ginjal kronis: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Metabolisme 2016; 65: 1326-1341, DOI: 10.1016/j.metabol.2016.
05.009.
58. Coiffier B, Altman A, Pui CH, dkk. Pedoman pengelolaan sindrom
lisis tumor anak dan dewasa: tinjauan berbasis bukti. J Klinik Oncol
2008; 26: 2767-2778, DOI:
10.1200/JCO.2007.15.0177.
59. Mirrakhimov AE, Voore P, Khan M, Ali AM. Sindrom lisis tumor:
tinjauan klinis. World J Crit Care Med 2015; 4: 130- 138, DOI:
10.5492/wjccm.v4.i2.130.
60. Middeke JM, Schetelig J, Bornhäuser M. Pencegahan dan
pengobatan sindrom lisis tumor, dan khasiat dan peran rasburicase.
Onco Targetkan Ada 2017; 10: 597-605, DOI:
10.2147/OTT.S103864.
Reumatologia 2020; 58/5