Anda di halaman 1dari 77

FORMULASI SEDIAAN

PARENTERAL
PENDAHULUAN
Formulasi suatu sediaan parenteral memerlukan
pengetahuan yang luas tentang prinsip-prinsip fisika,
kimia dan biologi serta keahlian menerapkan tersebut

Pengetahuan tersebut dpat dijadikan dasar oleh seorang


Apoteker untuk membuat Keputusan profesional dalam
hal menentukan :
- PEMILIHAN PEMBAWA
- PEMILIHAN BAHAN TAMBAHAN
- PEMILIHAN KEMASAN
Kuliah Formulasi fokus pada pemilihan pembawa dan
pemilihan bahan tambahan
I. PEMILIHAN PEMBAWA
1. AIR
Air banyak digunakan sebagai pembawa parenteral
karena
a. Diterima oleh tubuh
b. Harga konstanta dielektrik tinggi sehingga dapat
melarutkan sebagian besar senyawa
c. Mampu membentuk ikatan hidrogen, sehingga
membantu kelarutan alkohol, aldehid, keton dan amina
WATER FOR INJECTION (WFI)
Persyaratan :
- Bersih
- Tidak berwarna
- Tidak berbau
- Kandungan padatan total < 10 ppm
- pH = 5,0 – 7,0
- Tidak mengandung Cl- , SO4= , Ca 2+ , NH4 +
- Logam berat tertentu (Cu, Fe dan Pb)
- Bebas pirogen
Pembuatan WFI
1. Destilasi
2. Reverse Osmosis

Sebelum destilasi, air ditreatment :


- Klorinasi
- Carbon treatment
- Deionisasi
Penyimpanan WFI
Setelah didestilasi, disaring dan disimpan . Kondisi
penyimpanan WFI:

- Tanki terbuat dari gelas atau stainless steel


- Suhu dingin ( 50C )
- Suhu panas ( 650C atau 850C) untuk mencegah
pembentukan pirogen
- Air disirkulasi secara kontinyu
- Air disaring sebelum digunakan
WFI disterilkan atau ditambah bakteristatik
Sterile WFI
Bacteriostatic WFI
2. PELARUT CAMPUR AIR (KOSOLVEN)
Bila air tidak mungkin digunakan sebagai pelarut
(misalkan karena pertimbangan kelarutan atau stabilitas)
maka dapat digunakan kosolven

Beberapa bahan obat dapat bereaksi apabila dalam


bentuk larutan : - hidrolisis
- oksidasi
- dekarboksilasi
- rasemisasi
Bahan yang dapat berfungsi sebagai kosolven
adalah :
- Gliserin
- Etil alkohol
- Propilen glikol
- Polietilen glikol 300 dan 400
Persyaratan kosolven :
- Tidak iritasi
- Tidak toksik
- Tidak mempunyai efek farmakologik
- Tidak mempengaruhi aktivitas obat
- Memenuhi persyaratan fisika kimia (stabilitas, kemurnian
dan sebagainya)
Sistem pelarut campur dapat meningkatkan toksisitas
terutama bila digunakan dalam jumlah banyak/konsentrasi
tinggi
Larutan yang mengandung etanol dalam konsentrasi
tinggi dapat menyebabkan rasa sakit pada saat
penyuntikan
Bila digunakan intravena harus hati-hati, karena bila
terlalu cepat akan menyebabkan pengendapan bahan
3. PELARUT NON AIR
Obat yang tidak larut dalam air dapat dilarutkan
dalam pembawa non air, seperti minyak.
Minyak-minyak nabati, seperti : minyak kacang,
minyak wijen, minyak jagung, minyak biji kapas dan
minyak olivarum sering digunakan sebagai
pembawa sediaan parenteral.
Rute pemakaian : intra muskular
Jenis minyak yang digunakan harus tertera pada
etiket, karena beberapa penderita alergi
Minyak Wijen :
- Minyak nabati yang paling stabil , kecuali terhadap
cahaya
- Mengandung antioksidan alami
- Banyak digunakan dalam formula injeksi
- Sediaan injeksi dengan pembawa minyak harus disimpan
di bawah suhu kamar
Pembawa minyak juga dapat digunakan untuk depo
- Minyak mineral (parafin) tidak dapat digunakan karena
tidak dapat diabsorbsi oleh tubuh
II. PEMILIHAN BAHAN TAMBAHAN
Bahan tambahan yang digunakan untuk sediaan
parenteral diantaranya :
1. Antioksidan
2. Dapar
3. Pengawet
4. Pengatur Tonisitas
I. ANTIOKSIDAN
Beberapa bahan obat dalam larutan dapat
mengalami degradasi oksidatif, yang
dimediasi oleh radikal bebas atau oksigen
Dekomposisi oksidatif dikatalisa oleh :
- Ion logam
- Hidrogen
- Hidroksil
Potensial Oksidasi Obat
Bahan obat , akan lebih tahan terhadap peristiwa
Oksidasi (lebih sulit teroksidasi) bila harga Potensial
Oksidasinya ditingkatkan

Persamaan Nersnst :
RT (Oksidator )
E = E0 - ---- log -------------
2 (Red)
T = Suhu absolut
E0 = potensial oksidasi standar E = pot.oks.aktual
2 = jumlah elktron
R = konstantan gas
Untuk sediaan-sediaan yang melibatkan Oksigen
langsung dalam degradasi (auto oksidasi) :
Mengganti oksigen dengan nitrogen (N2) atau
karbondioksida (CO2)

ANTIOKSIDAN = bahan yang mempunyai potensial


oksidasi yang lebih rendah : ditambahkan dalam
bentuk tunggal atau kombinasi dengan chelating
agent atau antioksidan lain
DAFTAR KADAR ANTIOKSIDAN
NO ANTIOKSIDAN KADAR ( % )

1 Acetone sodium bisulfite 0,2


2 Ascorbic acid 0,1
3 Ascorbic acid ester 0,015
4 Butylhydroxylanisole (BHA) 0,02
5 Butylhydroxytoluene (BHT) 0,02
6 Cysteine 0,5
7 Nordihydrogualaretic acid (NDG 0,01
8 Sodium Bisulfite 0,15
9 Sodium formaldhyde sulfoxylate 0,1
10 Sodium metabisulfite 0,2
11 Tocopherols 0,5

Mekanisme kerja :
1. Mengalami reaksi oksidasi oleh oksidator (karena potensial oksidasi
lebih rendah) 2.Memblok rantai reaksi oksidasi
Chelating agent yang dikombinasi dengan antioksidan
:
1, Etilenediaminetetraacetic acid (EDTA) bentuk garam dan
derivatnya,
2,.Asam Citrat
3. Asam Tartrat
ANTIOKSIDAN
Vitamin, minyak esensial dan semua lemak dan minyak, mudah
teroksidasi oleh : panas, cahaya, logam berat

1. Antioksidan untuk bentuk sediaan cair hidrofil


a. Senyawa anorganik mengandung belerang
Terurai di dalam larutan asam menjadi asam belerang, yang akan
mengikat oksigen molekuler yang ada dalam larutan. Konsentrasi :
0,05-0,15%.
• Natrium bisulfit (NaHSO3)
• Natrium sulfit (Na2SO3)
• Natrium metabisulfit (Na2S2O5)

b. Asam askorbat
Asam askorbat dan garam natriumnya memiliki sifat yang stabil.
Konsentrasi yang digunakan 0,01 sampai 0,1%.
2. Antioksidan untuk sistem bahan obat lipofil
a. Antioksidan alam
• Tokoferol (0,001-0,025%)
Digunakan campuran isomernya : α sampai δ (delta)tokoferol dalam
konsentrasi 0,05 sampai 0,075%. Untuk : lemak hewan, minyak
atsiri dan vitamin A.
• Asam nordihidroguaiaretat (NDGA)
Untuk : lemak hewan, minyak atsiri dan minyak ikan.
b. Antioksidan sintetis dan parsial sintetis
Ester asam akorbat (0,01 – 0,015%)
Asam askorbat miristat, palmitat dan tatrat untuk melindungi
minyak tumbuhan (minyak bunga matahari, minyak zaitun dan
minyak biji kapas) .

Butilhidroksianisol (BHA) (0,005-0,02%)


Untuk : lemak hewan dan vitamin a.

Butilhidroksitoluen (BHT) (0,1-0,02%)


BHT memiliki sifat serupa BHA, memberi sifat sinergis bila
dimanfaatkan bersa BHA, berbentuk kristal padat putih.
2. DAPAR
Perubahan pH dapat terjadi selama penyimpanan
1.Degradasi
2.Interaksi dengan kemasan ( gelas, karet)
3. Kelarutan gas/uap

Untuk mencegah perubahan pH : BUFFER


pH ideal = 7,4 sesuai pH darah
pH > 9 : nekrosis jaringan
pH< 3 : rasa sakit dan phlebitis
pH Small Volume Parenteral :
intravena : 3 – 10,5
lainnya : 4 – 9
Dengan mengetahui profil pH suatu obat, dapat dipilih
sistem dapar dan berapa pH yang menghasilkan kelarutan
dan stabilitas yang optimal

Contoh : injeksi suspensi procain penicillin G mempunyai


pH 6-7 karena kelarutan procain penicilin G paling rendah
KAPASITAS DAPAR
Kapasitas Dapar ( β ) : resistensi terhadap perubahan pH
pada penambahan asam maupun basa
Kapasitas dapar terbesar : pH = pKa

Sistem dapar :
- asam lemah dan garamnya
- basa lemah dan garamnya
Contoh : Asetat, Citrat, Fosfat dan Glutamat
Manfaat pengaturan pH :
1. Mencegah terjadinya perubahan warna
2. Mengurangi terjadinya iritasi
3. Mendapatkan efek terapi yang maksimal
4. Mencegah tejadinya reaksi dari sediaan
DAFTAR DAPAR
NO DAPAR pH KADAR (%)
1 ASAM ASETAT- 3,5 – 5,7 1-2
GARAMNYA
2 ASAM CITRAT- 2,5 - 6 1–3
GARAMNYA
3 ASAM GLUTAMAT- 8,2 – 10,2 1–2

4 ASAM FOSFAT – 6 – 8,2 0,8 - 2


GARAMNYA
DAFTAR Buffer

Kapasitas Buffer menjadi pertimbangan pemilihan larutan buffer


3. Pengawet
Kontaminasi Mikroorganisme dapat terjadi pada saat Persiapan,
Proses Produksi, Pengemasan, Kontrol Kualitas, dan Penggunaan

Sumber kontaminasi :
- Alat
- Bahan
- Udara/ Ruang
- Personalia
- Kemasan
Mekanisme Kerja Pengawet
1. Modifikasi Permiabilitas Membran
2. Denaturasi enzim dan protein sel
3. Oksidasi
4. Hidrolisis
Persyaratan pengawet
1. Efektif untuk mikroorganise secara luas
2. Stabil
3. Tidak toksik
4. Tercanpurkan dengan bahan lain
5. Tidak berbau , tidak berasa
DAFTAR BAHAN PENGAWET
Penggunaan pengawet pada sediaan parenteral harus hati
hati mengingat pengawet bersifat toksis.

Penetapan dosis pengawet harus dilakukan dengan uji


efektivitas pengawet, yang bertujuan mengetahui dosis
minnimal pengawet yang masih memounyai efektivitas
sebagai pengawet
. 4. PENGATUR TONISITAS
Perhitungan didasarkan pada sifat koligatif larutan ( misal
penurunan titik beku, tekanan osmose dsb)
Pada larutan encer, sifat koligatif berbanding langsung
dengan jumlah partikel dalam larutan
Titik beku darah dan airmata = - 0,520 C karena dalam
darah ada komponen bahan terlarut maupun bahan lain.
Larutan yang mempunyai Titik Beku = - 0,520 C disebut
mempunyai tekanan osmose yang dengan sama darah
atau airmata = isoosmotik
Bahan pengisotoni yang sering digunakan adalah NaCl
atau Glukose
PERHITUNGAN ISOTONI
METODE PERHITUNGAN JUMLAH BAHAN PENGISOTNI :

1. PENURUNAN TITIK BEKU :

0,52 - A
W = ---------------
B

W = Berat zat penambah ( g/100 ml)


A = Penurunan titik beku air oleh zat terlarut
yang belum isotoni (Penurunan Titik Beku 1% bahan x % Bahan)
B = penurunan titik beku 1% b/v larutan zat pengisotoni
a. Berapa konsentrasi NaCl yang diperlukan agar larutan
Cocain HCl 1%, isoosmotik dengan plasma darah ?
Penurunan titik beku larutan Cocacin HCl 1% = 0,090 C
dan penurunan titik beku NaCl 1% =0,5760 C
b. Berapa gram NaCl yang dibutuhkan agar isotoni
∆Tf 1%
R/ Ephedrin HCl 1 g 0,165
Chlorobutol 0,5 g 0,138
NaCl qs 0,576
Distilled Water 200 ml
C. Berapa konsentrasi procain HCl yang diperlukan
agar isoosmotik dengan plasma darah ? Diketahui
bahwa titik beku larutan procain HCl 1% b/v adalah
– 0,1220 C

Jawab :
0,52
--------- x 1% = ……. % b/v Procain HCl
0,122
2. KONSENTRASI MOLEKUL
1 mol (tak terionisasi) dg volume 22,4 l mempunyai
tekanan = 1 atm

1 mol (tak terionisasi) dg. Volume 1 liter mempunyai


tekanan = 22,4 atm

Tekanan osmotik darah / air mata ±6,7 atm


= 6,7/22,4x1 M = 0,3 M
Rumus :

W = KONSENTRASI ( g/L)
BM = Berat Molekul Bahan
N = jumlah ion dari zat terlarut
( terdisosiasi sempurna)
Tiga langkah perhitungan :
1. Dihitung konsentrasi molar efektif (EMC) bahan
(terion/tidak)
2. 0,3 – EMC
3. Dikonversikan ke g/L
Contoh soal :
a. Berapa konsentrasi NaCl yang diperlukan untuk
membuat larutan isoosmotik dengan plasma darah?
BM NaCl= 58,5 jumlah ion 2 ( Na+ dan Cl-)
b. Berapa konsentrasi NaCl yang harus ditambahkan pada
1% larutan Lidokain HCl (BM = 270 ) agar isotoni ?
(0,3M=0,3 mol/liter atau 0,03mol/100 ml)
Lidokain HCl terurai menjadi Lidokain dan HCl, jadi n = 2
3. Ekivalensi NaCl
• E ( ekivalensi NaCl) adalah jumlah gram NaCl yang
memberikan tekanan osmotik yang sama dengan 1 gram
zat terlarut
• Konsentrasi NaCl yang isoosmotik dengan plasma darah
sebesar 0,9%
• CONTOH SOAL:
• a. Hitung konsentrasi NaCl yang diperlukan untuk
membuat larutan KCl 0,5% menjadi isoosmotik dengan
plasma darah
• (E KCl 0,5%=0,76)
Jawab :

1 gram KCl setara dengan 0,76 gram NaCl


KCl 0,5% : 0,5 gram KCl dalam 100 ml
0,5 gram KCl setara dengan 0.76x1/2
gram NaCl = 0,38 gram
NaCl yang ditambahkan = 0.9- 0.38 = 0.52 gram
b. Hitung jumlah dekstrosa yang diperlukan untuk membuat
larutan ephedrin HCl 1% menjadi isoosmotik dengan
plasma darah
( E Ephedrin HCl 1% = 0,30 dan E dekstrose 1% = 0,18 )
Jawab :
NaCl yang dibutuhkan = 0,9 – 0,3 = 0,6 gram
Dekstrose yang dibutuhkan = 0,6 / 0,18 gram = …g
BENTUK SEDIAAN PARENTERAL
1. SUSPENSI
- Tidak boleh mengendap selama penyimpanan
- Mudah disuspensikan:
- Mudah diinjeksikan ( ukuran jarum 18-21 gauge)

Yang Perlu dipertimbangkan :


- Distribusi ukuran partikel
- Zeta Potensial : kekuatan untuk tolak menolak antar
partikel.
- Reologi
METODA PEMBUATAN SUSPENSI

A. Pembawa steril dan zat berkhasiat dicampur secara


aseptik
Pembuatan procain penicillin .
Pembawa air yang mengandung bahan tambahan
(seperti lecithin, natrium sitrat, povidon dan
polioksetilen sorbiton monooleat) difiltrasi melalui
membran filter 0,22 μm, disterilkan dengan pemanasan
dan dipindahkan ke dalam tanki pengisi. Antibiotik
serbuk steril (freeze drying, kristalisasi steril atau spray
drying) + kan sedikit-sedikit kedalam larutan steril
secara aseptik
B. Larutan steril dikombinasikan dengan
pembuatan kristal in situ
Pembuatan suspensi steril testosteron.
Pembawa disiapkan dan disterilkan dengan cara filtrasi.
Testosteron dilarutkan secara terpisah dalam aseton dan
disterilkan secara filtrasi.
Larutan testosteron aseton ditambahkan secara aseptik
ke dalam pembawa steril, sehingga testosteron
mengkristal. Suspensi diencerkan, dicampur, kristal
mengendap dan larutan supernatan dibuang. Diulang,
sampai aseton hilang. Tambah pelarut sampai volume
tertentu
2. EMULSI

Sediaan emulsi parenteral adalah dispersi heterogen dalam


suatu cairan yang tidak campur dengn cairan lain. Untuk
mendapatkan sediaan yang stabil perlu ditambahkan
pengemulsi
Jarang digunakan, karena untuk menghasilkan droplet
dengan ukuran 1 μm : sulit (untuk mencegah terjadinya
emboli)
Digunakan untuk:
1. Sediaan ekstrak alergen emulsi w/o
2. Lepas Lambat
3. Emulsi nutrisi minyak
3. SERBUK KERING
Beberapa bahan obat tidak stabil baik secara fisik
maupun kimia dalam media air untuk diformulasi dalam
bentuk larutan, suspensi atau emulsi
Bahan obat tsb. Diformulasi dalam bentuk padat kering
yang akan direkonstitusi dengan penambahan air
sebelum dgunakan
Metode pembuatan serbuk steril :
- Freeze drying
- Kristalisasi aseptik
- Spray drying
A. Freeze Drying;
- Obat dilarutkan dalam pelarut yang sesuai
- Diklarifikasi
- Disterilkan dengan cara filtrasi
- Dimasukkan vial
- Di freeze suhu : -350 C sampai -450 C sampai larutan
memadat
- Tekanan chamber diturunkan dan temperatur dinaikkan,
air akan mengalami sublimasi
Keuntungan Freeze Drying :
1. Air dapat dihilangkan pada suhu rendah
2. Serbuk kering mempunyai luas permukaan spesifik
yang luas
3. Sediaan dimasukkan dalam vial dalam bentuk larutan,
sehingga dosis bisa teliti
4. Kontaminasi partikel rendah/nol
Kerugian :
1. Pembekuan merusak protein
2. Bentuk amorf, ada beberapa bahan yang tidak stabil
3. Biaya mahal
B. SPRAY DRYING :
Zat berkhasiat dilarutkan dalam pelarut yang sesuai
disterilkan secara filtrasi dan dimasukkan ke dalam
automizer
C. KRISTALISASI :
Zat berkhasiat dimasukkan ke dalam pelarut yang sesuai
dan sterilkan dengan cara filtrasi
Kedalam larutan tersebut masukkan pelarut lain yang
tidak melarutkan bahan obat
Kristal terbentuk diambil
Yang harus dikendalikan :
1. pH
2. Kecepatan penambahan pelarut,
3. Jumlah pelarut
4. Kemurnian
5. Suhu dan
6. Kecepatan pencampuran
4. OINTMENT
- Bahan obat dilarutkan dalam pelarut yang sesuai
- Sterilkan larutan tersebut
- Lelehkan basis salep steril
- Campur homogen dengan cara teknis aseptis
APLIKASI BAHAN TAMBAHAN DALAM FORMULA

1. Pengaturan pH untuk solusi kelarutan :


a. Oxytetracyclin : basa lemah
pH sediaan dibuat pada pH 3 dan dibantu
dengan kosolven Propilen glikol 65-75%
b. Pentobarbital : asam lemah
pH sediaan dibuat pada pH 9,5 dan dibantu dengan
kosolven Propilen Glikol 40% dan ethanol 10%
c. Phenytoin Na (Dilantin) : asam lemah
Sediaan dibuat pada pH 10-12,3 dan
ditambah kosolven Propilen gikol 40% dan
Ethanol 10%
2. Kosolven
a.IV Injeksi Bolus :
- Propilen Glikol 68% : Phenobarbitol
- PEG 50% : Methocarbamil
- Ethanol 20% :Paricarcitrol
- Gliserin 15% : Dihidroergotamin

b. IV Infus :
- Polisorbat 25% : Docetaxel
- Gliserin 15% : Dihidroergotamin
- Ethanol 13% : Docetraxel
- Propilenglikol 6% : Melphalan

c. Sub Kutan (sulit karena kosolven akan menyebar)


- Gliserin 15% : Dihidroergotamin
-
d. Intramuskular : bisa menggunakan pelarut organik
100%, volume maksimal 5 ml untuk setiap tempat
penyuntikan
3. Antimikroba atau Preservatif
a. Bereaksi dengan surfaktan hidrofil, misal para hidroksi
benzoat
Untuk mengatasi permasalahan ini, preservatif bisa
ditingkatkan kadarnya
b. Bereaksi dengan wadah, misalkan preservatif golongan
fenol dapat bereaksi dengan tutup karet
c. Preservatif dapat menaikkan stabilitas Zn Insulin
d. Preservatif pada sediaan emulsi perlu dinaikkan kadarnya
oleh karena sebagian terdistribusi pada minyak.
Perhitungan penambahan kadar preservatif dapat dihitung
dengan menggunakan harga koefisien partisi.

Contoh :
Phenilmercuri nitrat koefisien partisi minyak:air= 0,4.
Hitunglah berapa kadar yang dibutuhkan sebagai
preservatif sediaan parenteral bentuk emulsi volume 100 ml
dengan basis minyak-air 30% ?
Preservatif sediaan parenteral : 0,001%
e. Sediaan parenteral dengan pembawa minyak tidak
dapat ditambah preservatif

f. Benzalkonium khlorida akan meningkat daya bunuh


terhadap pseudomonas aeruginosa bila dikombinasi
dengan Na Edetate 0,01%-0,1%
Contoh : R/ Atropin SO4 tetes mata
Atropin 1 gr
Na Cl 700 gram
BCK 0,02 ml
Disodium Edetate 50 mg
WFI ad 100 ml
g. Toksisitas preservatif cukup tinggi, hanya ditambahkan
bila diperlukan. Preservatif tidak diperbolehkan untuk bayi
yang baru lahir
PERHITUNGAN DALAM FORMULA
Langkah Langkah :

1. Hitunglah volume total yang diperlukan, dengan


memperhatikan : rendemen, kelebihan volume
untuk sediaan injeksi
2. Hitunglah kebutuhan masing-masing bahan
dengan acuan volume total
PERSYARATAN VOLUME ( ml )
VOLUME DALAM KELEBIHAN VOLUME KELEBIHAN VOLUME
LABEL (LARUTAN ENCER) (LARUTAN PEKAT)

0,5 0,10 0,12


1.0 0,10 0,15
2.0 0,15 0,25
5.0 0,30 0,50
10.0 0,50 0,70
20.0 0,60 0,90
50.00 atau lebih 2% 3%
a. R/ Ranitidine HCl 25 mg
NaH2PO4 2,4 mg
K2HPO4 0,96 mg
Phenol 5 mg
Aqua ad 5 ml

Hitunglah berapa gram ranitidine HCl yang harus


ditimbang bila pabrik mendapat order untuk mensuplai
10.000 ampul Ranitidine HCl 2 ml dengan formula di
atas. Rendemen untuk proses produksi tersebut
mencapai 80%
b. R/ Ranitidine HCl 25 mg
NaH2PO4 2,4 mg
K2HPO4 0,96 mg
Phenol 5 mg
Aqua ad 5 ml
Hitunglah berapa gram ranitidine HCl yang harus
ditimbang bila pabrik merencanakan unutk memproduksi
100.000 ampul Ranitidine HCl 2 ml dengan formula di
atas.
c. R/ Framycetin SO4 138.000 unit
Basis salep ad 100 gram

Hitunglah berapa gram Framycetin yang harus ditimbang


bila diketahui 670 internasional unit Framycetin setara
dengan 1 mg Framycetin?
Tersedia Framycetin 500 unit/mg
PUSTAKA
1. Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems, 9 th Ed., Allen, LV., Popovich NG,.
Ansel HC., 2009
2. Turco, S. and King, R.E. Sterile Dosage Form, Their
Preparation and Clinical Application. 2nd ed. Lea
Febiger, Philadelphia. 1979
3. Banker, G.S. and Rhodes C.T. Modern
Pharmaceutics, Marcel Dekker Inc., New York. 1979
TERIMA KASIH

Anda mungkin juga menyukai