BAHAN PEMBANTU (ADJUVANT)

SEDIAAN STERIL

Annisa Fatmawati, M.Farm., Apt

Program Studi Farmasi

FIKES - UAA
ADJUVANT

Adjuvant adalah bahan-bahan yang diperlukan

dalam pembuatan sediaan selain zat aktifnya, seperti
bahan dasar, pewarna, penyalut, pengawet, pemanis,
pembawa yang dapat ditambahkan ke dalam sediaan
untuk meningkatkan stabilitas, manfaat atau
penampilan maupun untuk memudahkan
pembuatan
Contoh adjuvan dalam sediaan parenteral

1. Zat pelarut air, contohnya : Air Pro Injeksi, NaCl pro

injeksi.
2. Zat pelarut non air, contohnya : propilen glikol, gliserin,
polietilen glikol, oleum sesami.
3. Larutan buffer, contohnya dapar fosfat.
4. Zat pengawet, contohnya fenol.
5. Zat antioksidan, contohnya Natrium metabisulfit /
Natrium pirosulfit.
Penggunaan Adjuvant dalam sediaan parenteral

• Buffer : untuk mendapatkan pH stabilitas obat

dalam sediaan
• Antioksidan : untuk menghindari terjadinya proses
oksidasi oleh O2 dari udara
• Pengawet : untuk menjaga kesterilan
Penggunaan Water Miscible Solvent

Jika zat aktif dari sediaan injeksi tidak stabil dalam air,
maka pengatasannya dengan dibentuk sediaan kering
steril atau dengan sistem kosolvensi. Aqua kosolven :
pelarut pembantu tidak pernah dipakai tunggal, tetapi
campuran. Macam-macam kosolven yang bisa digunakan :
glikol, etanol/alkohol, dimetil asetamid, dimetil
formasmide, DMSO, aseton, asam organik (asam laktat
dan asam sitrat), surfaktan (chremophor, lesitin).
 JENIS-JENIS PELARUT

1. Pelarut Air
2. Pelarut non air yang dapat bercampur dengan air
3. Pelarut non air yang tidak dapat bercampur dengan
air.
 PELARUT AIR

• Air merupakan pelarut yang paling banyak digunakan

dalam sediaan injeksi karena sifatnya yang dapat
bercampur dengan cairan fisiologis tubuh :
a. Air mempunyai harga konstanta dielektrik yang tinggi
sehingga dapat melarutkan senyawa an-organik
seperti elektrolit.
b. Air mempunyai kemampuan membentuk ikatan
hidrogen sehingga air dapat melarutkan sejumlah
senyawa organik seperti alkohol, aldehid, keton, dll.
 Persyaratan Air pro Injeksi (USP)

1. Harus dibuat segar dan bebas pirogen

2. Jumlah zat padat terlarut total tidak boleh lebih dari
10 ppm.
3. pH 5,0 – 7,0
4. Tidak boleh mengandung ion-ion klorida, sulfat,
kalsium, amonium, nitrat, nitrit.
5. Batas logam berat
6. Batas bahan-bahan organik seperti tanin dan lignin
7. Batas jumlah partikel
 Air pro Injeksi Bebas CO2

• CO2 yang bersifat asam lemah mampu menguraikan

garam natrium dari senyawa organik seperti
barbiturat dan sulfonamida kembali membentuk
asam lemahnya yang mengendap.
• Fenobarbital natrium (1:3 bagian air) + CO2 + H2O
 Fenobarbital (endapan) (1:1000 bagian air) +
Na2CO3
 Air pro Injeksi Bebas CO2

• Sulfadiazin natrium (1:2 bagian air) + CO 2 + H2O 

Sulfadiazin (endapan) (sangat sukar larut dalam air)
+ Na2CO3
• Aminofilin yang terdiri dari teofilin dan etilendiamin
dengan adanya CO2 dapat menyebabkan
terbentuknya teofilin (endapan) yang kelarutannya
1:120 bagian air
 Air pro Injeksi Bebas CO2

• Air pro Injeksi bebas CO2 dibuat dengan jalan

mendidihkan air pro injeksi selama 20-30 menit
setelah air mendidih, lalu dialiri gas nitrogen sambil
didinginkan.
 Air pro Injeksi Bebas Oksigen

• Dibuat dengan jalan mendidikan air pro injeksi selama 20-

30 menit, dihitung setelah air mendidih, jika dibutuhkan
dalam jumlah besar maka saat pendinginan dialiri gas
nitrogen.
• Digunakan untuk melarutkan zat aktif yang mudah
teroksidasi seperti : apomorfin, klorfeniramin,
klorpromazin, ergometrin, ergotamin, metilergometrin,
proklorperazin, promazin, promezatin HCl, sulfadimidin,
tubokurarin.
 PELARUT NON AIR

• Digunakan bila :
1. Zat aktif tidak larut dalam pembawa air
2. Zat aktif terurai dalam pembawa air
3. Diinginkan kerja depo dari sediaan
 PEMILIHAN PELARUT NON AIR

1. Tidak toksis, tidak mengiritasi dan tidak menyebabkan

sensitisasi
2. Dapat tersatukan dengan zat aktif
3. Tidak memberikan efek farmakologi yang merugikan
4. Stabil dalam kondisi di mana sediaan tersebut
biasanya digunakan
5. Viskositasnya harus sedemikian rupa sehingga dapat
disuntikkan dengan mudah.
 PEMILIHAN PELARUT NON AIR

6. Pelarut tersebut harus tetap cair pada rentang suhu

yang cukup lebar.
7. Mempunyai titik didih yang tinggi sehingga dapat
dilakukan sterilisasi yang menggunakan panas.
8. Dapat bercampur dengan air atau cairan tubuh.
Pada umumnya tidak ada pelarut yang dapat
memenuhi seluruh kriteria di atas, oleh karena itu
biasanya diambil jalan tengah yaitu dengan memenuhi
beberapa kriteria saja.
 PELARUT NON AIR YANG DAPAT
BERCAMPUR DENGAN AIR

• Sebagai ko-solven dalam sediaan injeksi untuk

meningkatkan kelarutan suatu obat yang kurang larut
dalam air.
• Meningkatkan stabilitas zat-zat tertentu yang mudah
terhidrolisis, contoh pembuatan injeksi fenobarbital
dengan pelarut yang terdiri dari campuran air, etanol dan
propilen glikol (solutio petit)
 PELARUT NON AIR YANG DAPAT BERCAMPUR
DENGAN AIR :
1. Etanol
• Banyak digunakan terutama pada injeksi glikosida digitalis
• Injeksi yang mengandung etanol bila disuntikkan secara
intramuskular akan menimbulkan rasa nyeri; secara sub
kutan akan menimbulkan nyeri yang diikuti dengan
anastesia; jika disuntikkan pada daerah yang dekat syaraf
maka dapat mengakibatkan degenerasi syaraf dan neuritis;
secara intravena (tidak disarankan) harus hati-hati karena
pemberian yang terlalu cepat akan mengakibatkan bahaya
pengendapan obat dalam darah.
PELARUT NON AIR YANG DAPAT BERCAMPUR
DENGAN AIR :

• 2. Propilen glikol
Banyak digunakan dalam pembuatan sediaan
injeksi senyawa golongan barbiturat, beberapa
alkaloida dan antibiotika.
Sediaan yang mengandung propilen glikol dapat
menimbulkan rasa nyeri dan iritasi pada tempat
penyuntikan, sehingga perlu ditambahkan lokal
anastetik seperti benzil alkohol.
PELARUT NON AIR YANG DAPAT BERCAMPUR
DENGAN AIR :

• 3. Polietilen glikol
Ko solven dalam pembuatan sediaan injeksi adalah yang
mempunyai bobot molekul rendah (300-400) dan berbentuk
cairan.
Penggunaan kosolven senyawa glikol (propilen atau
polietilen) dalam pembuatan injeksi senyawa golongan
barbiturat dapat meningkatkan stabilitas senyawa tersebut.
PELARUT NON AIR YANG DAPAT BERCAMPUR
DENGAN AIR :

4. Gliserin
Merupakan cairan yang jernih dan kental, titik didih tinggi,
dapat bercampur dengan air maupun alkohol dan merupakan
pelarut yang baik untuk beberapa zat.
Penggunaan dalam dosis tinggi dapat menimbulkan efek
konvulsi dan gejala paralitik karena kerja langsung gliserin
terhadap susunan syaraf pusat. Pada dosis rendah (5%) tidak
terlihat adanya efek toksik.
 PELARUT NON AIR YANG TIDAK DAPAT
BERCAMPUR DENGAN AIR
• Minyak hewan : Tidak digunakan sebagai pembawa
• Minyak mineral atau parafin cair: tidak boleh
digunakan karena tidak dapat dimetabolisme tubuh
dan dapat menimbulkan tumor atau reaksi
terhadap jaringan
• Minyak tumbuhan :
1. Mudah tengik, karena mengandung asam lemak
bebas terutama asam lemak tidak jenuh. Untuk
mengatasi ketengikan dengan menambahkan
antioksidan (BHA, BHT).
PELARUT NON AIR YANG TIDAK DAPAT BERCAMPUR
DENGAN AIR

2.Sering menimbulkan rasa nyeri sehingga perlu penambahan

benzil alkohol 5% untuk anastesi lokal.
3.Jenis minyak tumbuhan yang digunakan harus dicantumkan
dalam etiket.
4.Digunakan untuk injeksi zat aktif : Deoksikortison asetat,
dimerkaprol, nandrolon fenilpropionat, progesteron,
testosteron propionat, propiliodon, estradiol benzoat,
testosteron fenilpropionat.
5.Jenis minyak tumbuhan yang digunakan : ol. Arachidis, ol.
Gossypii, ol. Terebinthinae, Ol. Maydis, Ol. Sesami, Ol.
Olivarum neutral, Ol. Amygdalarum.
PELARUT NON AIR YANG TIDAK DAPAT BERCAMPUR
DENGAN AIR

• Minyak Semi Sintetis : Milgyol-minyak netral

• Ester asam lemak :
1. Menghasilkan larutan yang lebih encer daripada pembawa
minyak sehingga lebih mudah disuntikkan meski kerja depo
yang timbul tidak selama pembawa minyak.
2. Kadangkala dikombinasi dengan senyawa alkohol seperti
etanol atau benzil alkohol untuk memperbaiki kelarutan zat
aktif.
3. Contohnya adalah etil oleat, isopropil miristat, polioksilen
trigliserida oleat.
Cara Untuk Meningkatkan Kelarutan Obat Dalam Air

1. Kosolven
• Seringkali zat lebih larut dalam campuran pelarut
daripada dalam satu pelarut saja
• Gejala itu disebut cosolvency
• Pelarut yang dlm kombinasi meningkatkan
kelarutan zat terlarut disebut cosolvent
• Mekanisme: pelarut campur mengatur polaritas
pelarut pada harga yang diinginkan zat terlarut
2. Surfaktan
SURFAKTAN

• Surfaktan merupakan suatu molekul yang

sekaligus memiliki gugus hidrofilik         dan
 gugus lipofilik sehingga dapat mempersatukan
campuran yang terdiri dari air dan minyak.
• Sifat rangkap ini yang menyebabkan surfaktan
dapat diadsorbsi pada antar muka udara-air,
minyak-air dan zat padat-air, membentuk
lapisan tunggal dimana gugus hidrofilik berada
pada fase air dan rantai hidrokarbon ke udara,
dalam kontak dengan zat padat ataupun
terendam dalam fase minyak.
 Surfaktan

• Penambahan surfaktan dalam larutan akan

menyebabkan turunnya tegangan permukaan larutan.
• Setelah mencapai konsentrasi tertentu, tegangan
permukaan akan konstan. Bila surfaktan ditambahkan
melebihi konsentrasi ini maka surfaktan mengagregasi
membentuk misel.
• senyawa organik yang kelarutan dlm air rendah
tersolubilisasi oleh misel sehingga kelarutan naik
 3. CyclOdextrin

• Siklodekstrin adalah senyawa oligosakarida siklis yang

sekurang-kurangnya mengandung 6 unit D-(+)-glukopiranosa
berikatan pada ikatan glikosida α-1,4 dan mempunyai bentuk
toroidal, dengan bagian dalam bersifat hidrofobik dan bagian
luar bersifat hidrofilik.
• Siklodekstrin dikenal sebagai α, β dan γ-siklodekstrin yang
masing-masing terdiri dari enam, tujuh dan delapan glukosa
dengan dimensi rongga dan kelarutan dalam air yang berbeda.
 Cycldextrin
Berdasarkan diameter dan kedalaman rongga siklodekstrin:
• α-siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan senyawa yang mempunyai
berat molekul rendah atau senyawa rantai samping alifatis
• β-siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan senyawa aromatik atau
heterosiklis
• γ-siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan senyawa makromolekul dan
steroid
Satuan-satuan dalam kelarutan
Faktor yang Mempengaruhi Kelarutan Obat

1. Struktur Molekul
Kelarutan suatu zat juga bergantung pada
struktur molekulnya seperti perbandingan
gugus polar dan gugus non polar dari
molekul. Semakin panjang rantai non polar
dari alkohol alifatis, semakin kecil
kelarutannya dalam air.
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KELARUTAN OBAT

• 2. Gaya Tarik Antarmolekul

Ada 3 jenis gaya tarik dalam larutan, yaitu gaya tarik
antar zat terlarut (A-A), zat terlarut-zat pelarut (A-B), dan
antar zat pelarut (B-B).
Selain itu, terdapat prinsip Like Dissolved Like, dimana
senyawa polar akan larut dalam senyawa polar, dan
senyawa nonpolar larut dalam senyawa nonpolar.
FAKTOR YNG MEMPENGARUHI KELARUTAN
OBAT

3. Pengaruh Suhu
Endotermik  T naik  Kelarutan naik
Eksoterm  T naik  Kelarutan turun
Contoh Kasus
Natrium sulfat bentuk hidrat (endotermik), bentuk
anhidrat (eksotermik)  kelarutannya berbeda
Natrium klorida tdk menyerap atau melepaskan
panas ??????
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KELARUTAN
OBAT

• 4. Pengaruh pH
- Banyak obat bersifat asam lemah atau basa lemah 
jika bereaksi dgn as. atau basa kuat serta dlm jarak pH
tertentu  berada sebagai ion yg biasanya larut dalam air
- Asam lemah (as karboksilat, as hidroksi, asam
aromatik, fenol) larut dlm NaOH encer, karbonat dan
bikarbonat
- Basa lemah (mengandung Nitrogen basa  alkaloid)
larut dalam asam encer
 Cara Memperbaiki Kualitas Air
1. Reverse Osmosis
Reverse Osmosis (lanjutan..)
• Osmosis merupakan proses perpindahan zat cair dari tekanan tinggi ke tekanan
yang lebih rendah melalui membran semipermeabel. Proses ini terus berlangsung
hingga konsenstrasi kedua tempat sama. Sistem Reverse Osmosis menggunakan
pompa untuk menghasilkan tekanan yang lebih tinggi dari tekanan osmosis untuk
"mendorong" air dari tekanan tinggi melalui membran semipermeabel menuju ke
daerah yang mempunyai tekanan yang lebih rendah.
2. Destilasi
• Untuk menghasilkan Water for Injection, Purified Water
hasil dari proses Water Softener ditampung di tangki
penyimpanan. Dari Tangki penyimpanan ini PW
dilakukan enam tingkat destilasi untuk menghasilkan
Water for Injection (WFI). Untuk menguapkan air pada
stage pertama digunakan plant steam dengan suhu
150oC. Air dipanaskan sampai suhunya sama dengan
plant steam, uap yang dihasilkan dikondensasikan dan
masuk ke dalam kolom kedua. Pirogen yang tertinggal
di bawah kolom pertama dan proses ini berulang
sampai kolom destilator ke 6. Proses di atas
menghasilkan Water for Injection yang disimpan dalam
storage tank pada 80 C dengan sistem looping.
3. Ionic Exchange
• Ion exchange atau resin penukar ion dapat didefinisi sebagai senyawa
hidrokarbon terpolimerisasi, yang mengandung ikatan hubung silang
(crosslinking) serta gugusan-gugusan fungsional yang mempunyai ion-ion yang
dapat dipertukarkan.
Ionic Exchange (lanjutan..)
• Penggunaannya dalam analisis kimia misalnya untuk menghilangkan ion-ion
pengganggu, memperbesar konsentrasi jumlah ion-ion renik, proses deionisasi air
atau demineralisasi air, memisahkan ion-ion logam dalam campuran dengan
kromatografi penukar ion.
Ionic Exchange (lanjutan..)

Ada 2 macam resin penukar ion, yaitu :

a. Anion exchange resin (resin penukar anion), yaitu resin yang
mempunyai kemampuan menyerap/menukar anion-anion
yang ada dalam air. Resin ini biasanya berupa gugus amin aktif.
Misalnya : R – NH2 (primary amine), R – R1NH (secondery
amine), R – R21N (tertiary amine), R – R31 NOH ( quartenary
amine). Dalam notasi diatas R menunjukan polimer
hidrokarbon dan R1 menunjukkan gugus tertentu misalnya
CH2.
b. Cation exchange resin (resin penukar kation), yaitu resin yang
mempunyai kemampuan menyerap/ menukar kation-kation
seperti Ca, Mg, Na dsb. Yang ada dalam air. Contoh : Hidrogen
zeolith (H2Z), resin organic yang mempunyai gugus aktif
SO3H(R.SO3H), dan sulfonated coal.
Water for Injection

• Water for Injection : adalah air bebas pyrogen yang dibuat dari
proses depirogenasi purified water menggunakan water for
Injection generator. Air jenis ini dipakai sebagai pelarut obat
tetes mata ataupun sebagai air untuk sanitasi mesin- mesin
untuk proses steril. Persyaratan dari air ini adalah harus bebas
bacterial endotoxin dan harus steril.
Penyimpanan

• Untuk penyimpanan water for injection harus didalam

tanki dan dijaga pada panas lebih dari 80ºC dan
diputar dengan looping system, secara periodik
dilakukan proses sterilisasi pada pipa- pipa yang
dilalui oleh air jenis ini dengan menggunakan clean
steam (pyrogen free steam) pada temperatur tidak
kurang dari 121ºC selama tidak kurang dari 20 menit.
Portable water
• Portable water digunakan untuk bahan baku pembuatan purified water (PW),
Highly purified water (HPW) dan water for injection (WFI).
• Untuk pencucian awal alat-alat yang kontak produk tetapi pembilasan akhir harus
dg PW atau WFI Untuk pendingin atau pemanas pada HE atau DJ Tank dll.
• Mutunya harus selalu memenuhi syarat
Portable water

• Dilakukan pemeriksaan kimia maupun mikrobiologi

• Sumbernya : Well water, surface water
• Dipengaruhi oleh musim, shg validasi water system harus
melewati semua musim (minimal 1 tahun)
• Ditetapkan alert limit (batas waspada) dan action limit (batas
ambil tindakan)
• Misalnya Action limit mikrobiologi ditetapkn 500 cfu/ml, maka
jika hasil pemeriksaan 500 cfu/ml harus segera diambil
tindakan sesuai SOP (misalnya disanitasi)
High Purity Water
• HPW dimaksudkan untuk digunakan dalam penyusunan produk medis dimana air
berkualitas biologis tinggi diperlukan kecuali WPI diperlukan. (BP 2003)
• Diproduksi dengan cara : double passed RO dikombinasikan dengan ultrafiltrasi
atau deionisasi.
• Spesifikasi HPW
High Purity Water

• Pemerian : jernih, tidak berwarna, tidak berbau dan tidak

berasa.
• Nitrat : max 0.2 ppm
• Aluminium : 10 ug/L (untuk dialysis solution)
• Heavy metal : max 0.1 ppm
• Endotoksin : kurang dari 0.25 IU/ml
• Conductivity : 1.1 uS/cm pada 20C
• Action limit : 10 CFU/100 ml dengan membran filtration
minimum sampel 200 ml
Water for Injection

• Water For Injections merupakan air yang digunakan untuk

produksi sediaan injeksi. Dengan demikian, syaratnya sangat
ketat. Water for Injection bukanlah air steril dan bukan final
dosage form. WFI merupakan produk ruah intermediet
(intermediate bulk product).
Water for Injection
• International pharmacopoeia dan European Pharmacopoeia mengharuskan
Destilasi sebagai tahap final purifikasi. (Bebas pyrogen, bebas endotoxin, bebas
microba, bebas kandungan kimia, dan bebas partikel, serta menggunakan
destilasi sebagai tahap akhir pemurnian
• Di dalam pharmacopoeial WPU, Water For Injection merupakan kualitas paling
tinggi dari jenis air – air lainnya untuk industri farmasi. Cara/teknik  pemurnian
termasuk bagian dari spesifikasi dari WFI.
Water for Injection
• Diproduksi dengan cara destilasi dari PW
• Spesifikasi WFI :
• Pemerian : jernih, tidak berwarna, tidak berbau tidak berrasa
• Nitrat maksimum 0.2 ppm
• Aluminium maksimum 10 ug/l (untuk dialysis solution)
• Logam berat maksimum 0.1 ppm
Water for Injection
• Conductivity : maks 1.1 us/cm pada 20 C
• Conductivity : 1.1 uS/cm pada 20C
• Action limit : 10 CFU/100 ml dengan membran filtration
• minimum sampel 200 ml