TekFor.

Sediaan Steril

4-5. Zat Tambahan dalam Obat Suntik

Mandike Ginting, S.Si., Apt.
S1 Farmasi Inkes Helvetia – Medan
2020

1
 Pokok Bahasan
Pertemuan 4 :
1. Jenis-jenis zat tambahan
2. Tujuan Penggunaan zat tambahan
3. Syarat-syarat zat tambahan
4. Pengawet
5. Buffer
6. Antioksidan
7. Bahan Pengkhelat

Pertemuan 5:
8. Penambah kelarutan
9. Pembantu pengisotoni
10. Efek Hipotonik & Hipertonik pada sel darah merah
11. Bahan tambahan lain
2
 Pertemuan 4

3
TUJUAN PENAMBAHAN BAHAN TAMBAHAN
(EXCIPIENTS) KE FORMULASI PARENTERAL :

1. Menjaga sterilitas larutan obat untuk takaran berganda

2. Meningkatkan atau mempertahankan kelarutan bahan-bahan
aktif (solubilizers)
3. Meningkatkan atau mempertahankan stabilitas seperti buffer,
antioksidan, bahan pengkhelat
4. Menjamin keamanan ( pengawet)
5. Mengurangi sakit dan iritasi selama penyuntikan (bahan
pengisotonis)
6. Mengontrol atau memperlama pelepasan obat (polimer)

Ini semua merupakan interaksi yang positif atau sinergis antara

eksipien dan obat. Akan tetapi bahan tambahan juga dapat
menghasilkan efek negatif seperti kehilangan kelarutan obat,
akitifitas dan stabilitas

4
Jenis-Jenis Zat Tambahan dalam Obat Suntik

1. Pengawet
2. Buffer atau dapar
3. Anti Oksidan
4. Bahan Pengkhelat
5. Penambah kelarutan
6. Pembantu pengisotoni
7. Bahan-bahan tambahan lain
( pemati rasa = anestetik lokal, vasokonstriktor, stabilisator ,
gas inert, bahan pengkomplek, pengkhelat dll )
5
Tujuan pemakaian zat tambahan dalam obat
suntik
1. Menjaga sterilitas larutan obat untuk takaran berganda
2. Menjaga stabilitas fisika dan kimia obat
3. Menambah kelarutan obat
4. Mengurangi rasa sakit dan iritasi pada tempat
penyuntikan
SYARAT-SYARAT BAHAN TAMBAHAN UNTUK OBAT
SUNTIK:

1. Tidak berbahaya (toksik) dalam jumlah yang diberikan

2. Tidak mengganggu efek terapi sediaan obat
3. Tidak mengganggu pemeriksaan dan penetapan kadar sediaan
obat

7
1. Pengawet
Pengawet digunakan untuk mempertahankan sterilitas sediaan
larutan obat suntik dosis berganda.

Syarat-syarat pengawet dalam obat suntik:

 Mampu mencegah pertumbuhan bakteri dan membunuh
mikbroba yangmengkontaminasi
 Dapat bercampur dengan obat meskipun dalam penyimpanan
lama
 Stabil pada pensterilan
 Tidak toksis pada jumlah digunakan
 Daya absorpsi ke dalam karet kecil
 Tidak mengganggu identifikasi sediaan
 Dapat larut dalam pembawa yang dipakai
8
 CONTOH PENGAWET
1. Fenol 0.5% 8. Benzalkonium klorida 0.01%
2. Kresol 0.3% 9. Benzalkonium klorida 0.01%
3. Klorkresol 0.1% 10. Benzethonium florida 0.01%
4. Klorbutanol 0.5% 11. Benzil alkohol 1-2 %
5. Fenilraksa(II) nitrat 0.001% 12. Metil p-hidroksi benzoat 0,1-0,2%
6.Thimerosal 0.01% 13. Propil p-hidroksi benzoat 0,02-
0,2%
7. Kombinasi metil p- 14. Butil p-hidroksi benzoat 0,015%
hydroxybenzoat 0,18 % dan
propil p-hydroxybensoat 0,02%

9
OBAT SUNTIK YANG TIDAK DITAMBAH PENGAWET

 Volume dosis tunggal lebih dari 15 ml

 Penyuntikan secara intra cardiac, intra-arterial, intra
tekal, intra sisternal, dan peridural
 Bahan obatnya sendiri bersifat bakteriostatik/bakterisid

10
 Contoh ketidakcampuran pengawet
 Benzil alkohol
tidak bercampur dengan Chloramphenicol sodium
succinat, metilsellulosa dan surfaktan nonionik
(polisorbate 80)

 Garam fenil merkuri

tidak bercampur dengan halida , penisilin, natrium
metabisulfit, aluminium dan logam lain, amonia dan
garamnya, asam amino, senyawa sulfur, karet, dinaedetat
dan natrium tiosulfat.

11
  Thimerosal
 Mengendap dalam larutan asam.
 Tidak stabil pada pH < 7.
 Tidak bercampur dengan aluminum dan logam-logam lain,
perak nitrat, larutan natrium klorida, lecithin, senyawa fenil
merkuri, senyawa amonium kwarterner, protein, na
metabisulfit, senyawa EDTA.
Menyerap karet dan beberapa plastik dari tutup wadah

12
  Benzalkonium klorida tidak bercampur :
- senyawa surfaktan anionik dan detergens
- surfaktan nonionik konsentrasi tinggi,
- sitrat, iodida, nitrat, permanganat, salisilat, garam perak,
tartrat, larutan asam borat 5% , alkali hidroksida, karbonat
dan lain-lain

13
  Klorobutanol
 Tidak bercampur dengan perak nitrat dan garam natrium sulfonamida
 Terhidrolisa menjadi asam klorida pada pH netral atau diatasnya,
Digunakan dalam larutan yang dibuffer pada pH 5-5,5
 Aktifitas hilang karena serapan polietilen atau permukaan karet dari
wadah
 Diinaktif oleh polisorbate 80, CMC

 Paraben dan fenol

Tidak bercampur dengan nitrofurantoin, amphothericin B dan
eritromisin

14
 2. BUFFER

Sistem buffer dibutuhkan untuk :

Obat suntik yang peka terhadap perubahan pH seperti :
antibiotika (penicillin, streptomisin,tetrasikilin),
polipeptida ( insulin, vasopresin)

Kapasitas buffer yang digunakan biasanya rendah (tidak

mengubah pH dari cairan tubuh pada penyuntikan), tetapi
cukup kuat untuk menahan perubahan pH selama
penyimpanan dan penggunaan

15
Kapasitas buffer : Pengukuran dari ketahanan terhadap perubahan
pH dari suatu larutan
Contoh Buffer : Acetat, Citrat , phosphat, as amino ( Polipeptida)

Alasan-alasan penambahan buffer :

 Mengurangi kerusakan jaringan dan rasa sakit pada saat
penyuntikan
 Meningkatkan efektifitas terapeutik beberapa obat
 Meningkatkan stabilitas kimia dari obat

16
 Faktor-faktor yang mempengaruhi pH obat suntik

 Penguraian sediaan
 Efek wadah dan tutup ( pembebasan álkali dari wadah gelas,
atau dari karet penutup)
 Diffusi gas melalui tutup
Contoh Buffer : Natrium .sitrat , Natrium fosfat, Na laktat,
Na asetat, Na.succinat, histidine, Tris (hidroksimetil)
aminometan dan lain-lain

17
 3. ANTI OKSIDAN

Fungsi : untuk mempertahankan stabilitas obat yang mudah

teroksidasi , misalnya Adrenalin, Klorpromazin, Morphin,
apo- morphin, Asam askorbat d.l.l

Contoh Anti oksidan:

 Antioksidan untuk injeksi dalam air:
- Ascorbic acid 0,02-0,1%
- Na. Bisulfit, Na meta bisulfit 0,1- 0,15%
- Na. Formaldehida sulfoksilat 0,1-0,15
- Thio urea 0,005%

18
  Antioksidan untuk injeksi dalam minyak
- Propil gallat 0,005-0,15%
- α Tocopherol 0,05-0,5%,
 Antioksidan ( Reducting agent)
-Na bisulfit (0,02-0,1%)
-Na metabisulfit ( 0,1-0,15%)
-Sodium formaldehyde sulfoxylate (0,1-0,15)
-Thiourea (0,05%)
 Antioksidan (Blocking agent)
-Ascorbic acid ester ( 0.01-0,05%)
-citric acid (0,005-0,01%)
- Phosporic acid (0,05-0,01%)
- Tartaric acid (0,01-0,02%)

19
 4,. BAHAN PENGKHELAT

Fungsi : membentuk komplek dengan logam-logam seperti

Cu, Fe, dan Zn yang mengkatalisa penguraian oksidasi
dari molekul obat

Sumber kontaminasi logam ini berasal dari:

- bahan obat yang tidak murni
- pelarut spt air, wadah dan penutup karet
- alat- alat yang digunakan dalam pembuatan.

20
 Contoh bahan pengkelat :
 Asam edetat 0,1% ,
 Di Natrium edetat 0,1%,
 Kalsium diNatrium edetat 0,1% ,
 Asam sitrat 0,3-2,0%
 Asam tartrat .

Sifat-sifat antioksidan/bahan pengkelat yang ideal:

 Efektif pada konsentrasi rendah, tidak toksik
 Stabil dan efektif pada kondisi penggunaan, (trayek pH dan temperatur yang
lebar)
 Larut pada konsentrasi yang diinginkan
 Bercampur dengan macam-macam obat dan bahan tambahan lain
 Tidak berbau, berasa dan iritasi
 Tidak berwarna dalam bentuk asli dan teroksidasi
21 Harga yang murah
 Pertemuan 5

22
 5. PENAMBAH KELARUTAN ( SOLUBILIZING AGENTS)

Pendekatan dasar untuk solubilisasi obat-obat parenteral

1. Pembentukan garam
2. Pengaturan pH
3. Penggunaan kosolven (Co-solvent)
4. Penggunaan bahan surfaktan
5. Penggunaan bahan kompleksasi
6. Mengubah formulasi dari larutan menjadi sistem
terdispersi , larutan minyak atau formulasi yang lebih
komplek spt mikroemulsi atau liposom

23
 Contoh:
1. Co solvent/ pelarut organik yang dapat bercampur
 Etil alkohol 1-50 % ,
 Gliserin 1-50 %,
 Polietilen glikol(300 & 400) 1-50 %, Propilen glikol
 Polysorbat 20, 40, 80,
 Sorbitol,
 Povidone, sorbitan monopalmitate , dimetilasetamida, Cremophor El
 Polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80)
 Sorbitan monooleate
 Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20)
 Lecithin
 Polyoxyethylene–polyoxypropylene copolymers

24
  Digunakan untuk obat-obat barbiturat, antihistamin dan
glikosida jantung

 Pelarut organik juga dapat mencegah hidrolisis dari obat-

obat tersebut

 Sorbitol telah dilaporkan meningkatkan kecepatan

penguraian penicillin dalam larutan berair yang netral

 Propylene glycol akan meningkatkan aktifitas antimikroba

dari parabens dengan adanya surfaktan nonionik dan
mencegah interaksi dari metil paraben dan polisorbat

25
 2. Bahan Surfaktan
 Polyoxythylene sorbitan monooleate (Tween 80)
 Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20)
 Lecithin
 Polyoxyethylene–polyoxypropylene copolymers (Pluronics1)

3. Bahan pembentuk kompleks

 Hydroxypropyl-b-cyclodextrin
 Sulfobutylether-b-cyclodextrin (Captisol1)
 Polyvinylpyrrolidone
 Amino acids (arginine, lysine, histidine

26
 Contoh Zat penambah kelarutan secara kimia (kompleks )
a. Penambahan Na benzoat untuk menambah kelarutan caffein dalam
Injeksi Caffein Na benzoat
b. Penambahan etilen diamin yang berlebih dalam Injeksi
Aminophyllin untuk mempertahankan kelarutan theophyllin
c. Penambahan kalsium d-saccharat atau laktobionat ,
glukoheptonat, dan laevulinat dalm injeksi kalsium glukonat untuk
mencegah kecendrungan kristalisasi kalsium gluconat.
Garam-garam kalsium yang ditambahkan tidak lebih 5% dari
kalsium gluconat

27
 6. PEMBANTU PENGISOTONI (PENGATUR TONISITAS).

DEFINISI :
 Larutan yang memiliki tekanan osmosis yang sama seperti
cairan tubuh tertentu disebut isotonik dengan cairan tubuh
spesifik tersebut
 Larutan NaCl 0,9% isotonik dengan cairan tubuh
 Larutan yang tekanan osmosis lebih rendah dari cairan
tubuh atau larutan NaCl 0,9% disebut hipotonik.
 Larutan yang mempunyai tekanan osmosis lebih tinggi
dari cairan tubuh atau larutan NaCl 0,9% disebut
hipertonik

28
 Osmosis :
Proses jika 2 larutan ditempatkan pada setiap sisi membran
semipermeabel, pelarut akan melewati membran dari larutan yang lebih
encer menuju larutan yang lebih pekat untuk menyeimbangkan
konsentrasi .Tekanan yang bertanggung jawab untuk gerakan pelarut itu
disebut tekanan osmosis.

Isoosmotik :
Dua larutan yang memiliki tekanan osmosis yang sama

29
30
31
 Efek larutan hipotonik pada sel-sel darah
merah
 Menyebabkan sel-sel mengembang dengan cepat sampai
pecah membebaskan isi sel ( hemolisis).
 Kerusakan ini permanen, dan sangat berbahaya jika sel-
sel yang pecah banyak. (diberikan dalam volume yang
besar)
 Larutan yang hipotonis dibuat isotonis dengan
penambahan bahan-bahan pengisotonis
 Contoh bahan pengisotonis: NaCl, dekstrosa , KCl, Na
sitrat, Na. Nitrat dan K Nitrat, sorbitol, manitol

32
 Efek Larutan hipertonik pada sel-sel darah
merah
A. Larutan untuk injeksi intra vena
Sel-sel akan mengerut, dinding sel kelihatan berlekuk-lekuk
(crenulation) dan kerusakan ini bersifat temporer atau
sementara akan menjadi normal kembali bila tekanan
menjadi sama pada permukaan dinding sel. Oleh karena itu
bila disuntikkan ke aliran darah harus perlahan-lahan dimana
larutan akan diencerkan dengan cepat oleh sirkulasi darah
yang cepat.

33
 B. Larutan untuk Injeksi Subkutan
 Isotonisitas tidak begitu penting karena disuntikkan kedalam
jaringan lemak, tidak kedalam aliran darah

C. Larutan untuk Injeksi Intramuskular

 Larutan dalam air harus sedikit hipertonik untuk membantu
kecepatan absorbsi.
 Larutan yang tujuan depot (absorpsi lambat) misalnya:
suspensi dalam air harus isotonik, pembawa yang hipertonik
akan mempercepat absorpsi

34
 D. Larutan untuk Injeksi intrakutan: Sediaan-sediaan
diagnostik harus isotonik karena larutan yang tidak isotonik
(paratonik) akan menyebabkan reaksi yang salah

E. Larutan untuk Injeksi Intra tekal

 Larutan untuk injeksi ini harus isotonik. Volume dari cairan
cerebrospinal hanya 60-80 ml, dengan demikian volume yang
kecil dari larutan yang tidak isotonik akan merusak tekanan
osmotik dan menyebabkan muntah dan efek lain

35
Ada 6 cara untuk menghitung tonisitas larutan injeksi:

1. Konsentrasi molekuler
2. Konsentrasi ion
3. Faktor disosiasi
4. Penurunan titik beku
5. Ekivalensi NaCl
6. Grafik
 7. Bahan Tambahan lain

1. Surfaktan
Digunakan dalam suspensi parenteral sebagai:
- Bahan pembasah untuk serbuk yang akan disuspensikan
karena distribusi yang uniform dari obat diperlukan untuk
mendapatkan dosis yang cukup
- Untuk mencegah terjadinya caking sehingga sulit
didispersikan ( sulit pengambilan pada waktu penyuntikan)

37
 Alasan penambahan surfaktan :
 Meningkatkan kelarutan obat melalui miselisasi
 Mengikatkan stabilitas obat melalui penjeratan dalam
suatu struktur misel
 Mencegah agregasi disebabkan interaksi inter- facial
cairan/udara atau cairan/padat mis: formula yang
mengandung protein ( polisorbat 80)

Contoh surfaktan yang lain:

poloxamer 188 (polioksietilen-polioksipropilen
copolimer ) sorbitan trioleate, Suspending agent ( Na
CMC, polivinilpirolidon, polieten glikol, propilen glikol)
38
 2. Gas yang inert
Cara yang lain untuk meningkatkan stabilitas obat yang peka
terhadap oksidasi yaitu dengan menggantikan udara didalam
larutan dengan gas nitrogen atau karbon dioksida. Air yang
digunakan sebagai pelarut dididihkan untuk mengurangi
oksigen yang terlarut.

39
 3. Zat tambahan lain
a. zat pemati rasa
Penyuntikan larutan yang terlalu asam dapat menimbulkan
rasa sakit pada waktu penyuntikan.
Untuk mengurangi rasa sakit dapat ditambahkan zat pemati rasa,
misalnya :
Benzil alkohol 1,5-2 % ( Injeksi luminal)
Novocain ( Injeksi vitamin B complek)
Procain ( Injeksi penisillin)

40
 b. vasokonstriktor
contoh : epinefrin 1:100000 dalam injeksi lidokain HCL untuk
memperpanjang efek lokal daripada obat

c. Stabilisator
contoh: - Garam-garam kalsium ( injeksi kalsium glukonat)
- Gas CO2 dalam injeksi Na bikarbonat
- Theophyllin dalam injeksi Mersalyl ( komplek asam
organik yang mengandung merkuri)
- 1 % lesitin dalam suspensi pitonadion

41