Mahasiswa mampu menjelaskan siklus sel normal (Buku Junquiera)

Siklus kehidupan sel adalah periode dari reproduksi sel sampai reproduksi sel
berikutnya. Bila sel mamalia tidak dihambat dan diproduksi secepat kemampuannya,
siklus kehidupan ini dapat berlangsung sampai sesingkat 10 sampai 30 jam. Siklus
kehidupan sel ini dihentikan oleh serangkaian kejadian fisik yang khas, yang disebut
mitosis, yang menyebabkan pembagian sel menjadi dua sel anak baru. Akan tetapi, tahap
mitosis yang sesungguhnya, berlangsung hanya sekitar 30 menit, sehingga lebih dari 95
persen siklus kehidupan sel yang bahkan bereproduksi dengan cepat pun diwakili oleh
interval di antara mitosis, yang disebut interfase.
Kemampuan mengenali sel secara mikroskopis selama mitosis dan replikasi DNA
(melalui autoradiografi setelah pemberian timidin yang dilabel yang dilabel zat
radioaktif) menghasilkan konsep "siklus" sel dengan kejadian fase-fase terjadi seperti
yang ditunjukkan di sini. Pada sel yang cepat membelah, fase G1 merupakam periode
ketika sel menumpuk enzim dan nukleotida yang diperlukan untuk replikasi DNA, S
adalah periode yang ditunjukan terutama untuk replikasi DNA, G2 biasanya merupakan
periode singkat untuk persiapan mitosis dan M mencakup semua fase mitosis itu sendiri.
Pada jaringan manusia yang cepat tumbuh, lama siklus sel bervariasi dari 24 hingga 36
jam. Lama G1 bergantung pada banyak faktor dan biasanya merupakan periode yang
paling lama dan paling bervariasi; lama fase S sebagian besar merupakan fungsi dan
ukuran genom. Fase mitosis dan G2 biasanya hanya berlangsung selama 2-3 jam.
Mendiferensiasi sel dalam jaringan yang tumbuh mungkin memiliki sangat panjang
periode G1 dan sel-sel tersebut sering dikatakan dalam fase G0 dari siklus sel.
Sebelum diferensiasi, kebanyakan sel melalui siklus berulang dari sintesis
makromolekul (pertumbuhan) dan divisi (mitosis). Rangkaian reguler dari peristiwa yang
mengakibatkan sel-sel baru disebut siklus sel. Peningkatan pengetahuan tentang
bagaimana setiap fase dari siklus sel dikendalikan dan bagaimana kualitas sintesis
molekul, terutama replikasi DNA, dipantau telah menyebabkan pemahaman penyebab
dari berbagai jenis kanker, di mana sel-sel berkembang biak tanpa kontrol tersebut. Siklus
sel memiliki empat fase yang berbeda mitosis dan tiga periode interfase yang disebut G1
(jeda waktu antara mitosis dan replikasi DNA), S (periode sintesis DNA), dan G2 (jeda
waktu antar duplikasi DNA dan mitosis berikutnya). Perkiraan lama fase-fase tersebut
pada sel yang sangat cepat membelah dilukiskan dalam (Gambar 3–12). Selama fase G1
terjadi sintesis aktif RNA dan protein, termasuk protein yang mengatur siklus sel, dan
volume sel yang ukurannya telah berkurang separuh akibat mitosis kembali ke ukuran
semula. Fase S ditandai dengan sintesis DNA dan histon dan awal duplikasi sentrosom.
Pada fase G2 yang relatif singkat, protein yang diperlukan untuk mitosis menumpuk. saat
sel pascamitotik mulai mengalami spesialisasi dan diferensiasi, aktivitas siklus sel dapat
terhenti sementara atau permanen dan sel dalam keadaan ini dikatakan berada dalam fase
G0. Beberapa sel yang terdiferensiasi seperti sel hati, memperbarui siklus pada kondisi
tertentu; sel-sel lain, termasuk kebanyakan sel otot dan saraf, terdiferensiasi secara
terminal.
Mahasiswa mampu menjelaskan pengaturan check point pada setiap fase pembelahan sel
(siklik, dan siklikinase). (Buku Junquiera)
Pengaturan siklus pada sel pascamitosis (memintas tahap G0) dipicu oleh sinyal
protein dari lingkungan ekstrasel yang disebut mitogen atau faktor pertumbuhan, yang
mengaktifkan reseptor permukaan sel. Sel-sel yang kemudian dipertahankan pada titik
pembatasan pada G1/S "batas" sampai nutrisi dan enzim yang diperlukan untuk replikasi
DNA yang cukup telah terakumulasi dan ketika semua siap replikasi DNA dimulai (fase
S). Seperti yang ditunjukkan pada (Gambar 3-13), masuk atau perkembangan melalui
fase lain dari siklus tersebut juga dipantau di titik pemeriksaan spesifik lainnya, di mana
kondisi tertentu yang harus dipenuhi sebelum sel terus siklus. Secara keseluruhan siklus
diatur oleh keluarga protein sitoplasmik disebut siklin. Dengan siklin yang berbeda hadir
selama fase siklus sel yang berbeda, masing-masing kompleks mengaktifkan satu atau
lebih spesifik siklin-dependen kinase (CDKs). Setiap CDK diaktifkan maka
memfosforilasi protein spesifik, termasuk enzim, faktor transkripsi untuk set tertentu dari
gen, dan subunit sitoskelet, memicu kegiatan yang menjadi ciri fase berikutnya dari
siklus. Ketika setiap set berturut kegiatan selesai, siklin mengendalikan fase siklus sel
dihapus dengan cepat oleh proteasom dan siklin baru yang mempromosikan kegiatan
untuk tahap berikutnya mengambil alih. Dengan cara ini kegiatan selular beragam
dikoordinasikan dengan fase tertentu dari siklus sel. Siklin utama, CDKs, dan protein
target yang penting dirangkum dalam Tabel 3-1.
Kemajuan melalui siklus sel dihentikan oleh berbagai kondisi yang merugikan
seperti nutrisi yang tidak memadai (stres nutrisi), lingkungan mikro seluler yang tidak
pantas, atau kerusakan DNA. DNA nukleus dipantau sangat erat, dan kerusakan di sini
bisa mengambil siklus sel tidak hanya pada titik restriksi fase G1 melainkan juga selama
fase S atau pada 'checkpoint' di G2 (Gambar 3–13). Terhentinya fase G1 memungkinkan
terjadinya perbaikan kerusakan, sebelum sel memasuki fase S, sehingga DNA yang rusak
tidak direplikasi. Jika masalah yang dijumpai pada setiap checkpoint tidak dapat
dikoreksi ketika siklus sedang berhenti, protein atau gen supresor tumor akan teraktifkan
dan aktivitas sel diarahkan ulang menuju 'bunuh diri' atau apoptosis sel.

Mahasiswa mampu menjelaskan tentang mekanisme terjadinya kanker (Buku Robins

Patofisiologi dan Guyton)
Semua atau hampir semua kasus kanker disebabkan oleh proses mutasi atau
aktivasi abnormal gen sel yang mengendalikan pertumbuhan sel dan mitosis sel dan
menyebabkan terjadinya gangguan pertumbuhan dan sifat sel. Gen abnormal itu disebut
onkogen. Sebanyak 100 onkogen yang berbeda telah ditemukan. Kanker adalah kelainan
genetik disebabkan oleh mutasi DNA yang (sebagian besar) terjadi spontan atau diinduksi
oleh pengaruh lingkungan. Sebagai tambahan, kanker sering menunjukkan perubahan
epigenetik, seperti peningkatan metilasi DNA fokal dan perubahan modifikasi histon,
yang mungkin berasal dari mutasi yang didapat pada gen yang mengatur modifikasi
tersebut. Perubahan genetik dan epigenetik ini akan mengubah ekspresi atau fungsi gen
kunci yang mengatur proses mendasar pada sel, misalnya pertumbuhan, pertahanan, dan
penuaan (senescence).
Perubahan genetik ini dapat bersifat herediter, diturunkan ke sel anak saat
pembelahan sel. Akibatnya, sel yang membawa perubahan ini tunduk pada seleksi
Darwin (yang terkuat akan bertahan, konsep ilmiah terpenting yang pernah dikemukakan,
walaupun tidak selalu diterima), di mana sel yang mengandung mutasi akan lebih mudah
tumbuh dan lebih tahan, yang akan mengalahkan sel lain sehingga akan mendominasi
populasi sel. Seleksi Darwin juga berperan dalam perkembangan dan kekambuhan kanker
yang, akan dibicarakan kemudian lebih rinci. Karena kemudahan selektif tersebut
mengenai sel tunggal yang kemudian akan menjadi tumor, maka semua tumor bersifat
klonal (misalnya progeni dari satu sel)
Di dalam semua sel juga ditemukan antionkogen, yang menekan aktivasi onkogen
tertentu. Oleh karena itu, hilangnya atau inaktivasi antionkogen dapat memungkinkan
aktivasi onkogen yang menyebabkan kanker. Jarang sekali sejumlah kecil dari sel yang
bermutasi di dalam tubuh dapat menyebabkan kanker.
Ada beberapa alasan untuk keadaan tersebut. Pertama, sebagian besar sel yang
bermutasi memiliki kemampuan bertahan hidup yang kurang baik jika dibandingkan
dengan sel normal dan oleh karena itu, akan mati. Kedua, hanya sebagian dari sel yang
bermutasi dan bertahan hidup menjadi kanker, karena sebagian besar sel yang bermutasi
pun masih memiliki kontrol umpan balik normal yang mencegah pertumbuhan yang
berlebihan. Ketiga, sel-sel yang berpotensi menjadi kanker sering kali dihancurkan oleh
sistem imun tubuh sebelum sel tersebut tumbuh menjadi kanker.
Hal ini terjadi melalui: Sebagian besar sel yang bermutasi membentuk protein
abnormal di dalam badan selnya karena perubahan yang terjadi pada gen, dan protein ini
mengaktifkan sistem imun tubuh, menyebabkan tubuh membentuk antibodi atau limfosit
tersensitisasi yang bereaksi melawan sel kanker, yang akan menghancurkan sel-sel
tersebut. Fakta yang mendukung hal ini adalah bahwa pada orang dengan sistem imun
yang tertekan, seperti orang yang meminum obat imunosupresan setelah transplantasi
ginjal atau jantung, kemungkinan timbulnya kanker pada orang tersebut meningkat
menjadi lima kali lipat. Tetapi apa yang menyebabkan perubahan pada gen ini?,
Dengan mempertimbangkan triliunan sel yang baru dibentuk setiap tahun dalam
tubuh manusia, pertanyaan yang lebih baik mungkin adalah, mengapa kita semua tidak
menghasilkan berjuta-juta atau bertriliun-triliun sel mutasi yang menjadi kanker?
Jawabannya adalah adanya suatu ketelitian yang luar biasa pada replikasi untai
kromosom DNA dalam setiap sel sebelum mitosis dapat berlangsung, dan juga karena
proses koreksi-cetak yang memotong dan memperbaiki setiap untai DNA abnormal
sebelum proses mitosis diizinkan berlanjut. Namun, walaupun terdapat semua upaya
pencegahan pewarisan sel ini, satu sel yang baru dibentuk dalam setiap beberapa juta sel
mungkin masih memiliki sifat mutan yang bermakna. Jadi, hanya peluanglah yang
diperlukan untuk terjadinya mutasi, sehingga kita dapat beranggapan bahwa sejumlah
besar kanker hanya merupakan hasil dari suatu kejadian yang tidak menguntungkan.
Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan
[1].Tidak peka terhadap sinyal penghambat pertumbuhan
[2].Menghindari kematian sel
[3].Mampu bereplikasi tanpa batas
[4].Mempertahankan angiogenesis
[5].Kemampuan invasi dan metastasis
Pada daftar ini dapat ditambahkan dua tanda khas baru kanker, yaitu
program ulang metabolisme energi dan kemampuan menghindari sistem imun,
serta dua karakter yang terganggu, yaitu instabilitas genom dan radang yang
dipicu-tumor. Mutasi pada gen yang mengatur beberapa atau seluruh sifat sel
dijumpai pada tiap kanker; sehingga sifat ini merupakan dasar
Mutasi yang terakumulasi menyebabkan berbagai sifat berubah yang merupakan
ciri khas kanker. Termasuk :
(1) mengatur sendiri sinyal pertumbuhan sehingga pertumbuhan kanker menjadi autonom
dan tidak diatur oleh unsur fisiologis;
(2) tidak peka terhadap sinyal penghambat pertumbuhan yang mengatur proliferasi sel
non-neoplastik seperti hiperplasia;
(3) menghindari kematian sel, menyebabkan sel kanker dapat bertahan pada kondisi yang
biasanya menginduksi apoptosis pada sel normal;
(4) kemampuan membelah yang tanpa batas, sehingga sel kanker menjadi imortal;
(5) perkembangan angiogenesis untuk mempertahankan pertumbuhan sel kanker;
(6) kemampuan menginvasi jaringan lokal dan menyebar ke tempat yang jauh;
(7) melakukan program ulang jalur metabolisme khususnya perubahan menjadi glikolisis
aerobik walaupun terdapat oksigen berlebihan dan
(8) kemampuan menghindari sistem imun. Perubahan genetik yang mengakibatkan sifat
khas kanker ini dipertahankan dengan bertambahnya ketidakstabilan genom seperti
menyiram bensin pada api. Keterangan dasar molekuler pada tanda khas kanker akan
dibahas pada bagian selanjutnya.
Sifat Invasif Sel Kanker. Perbedaan utama antara sel kanker dan sel normal
adalah sebagai berikut. (1) Sel kanker tidak mematuhi batas pertumbuhan sel yang
normal; alasan untuk hal ini adalah bahwa sel kanker mungkin tidak membutuhkan
semua faktor pertumbuhan yang sama seperti yang dibutuhkan untuk pertumbuhan sel
normal. (2) Sel kanker sering kali jauh kurang melekat satu sama lain dibandingkan sel
normal. Oleh karena itu, sel kanker memiliki kecenderungan untuk mengembara ke
seluruh jaringan, memasuki aliran darah, dan terangkut ke seluruh tubuh, tempat sel
kanker membentuk nidus untuk sejumlah pertumbuhan kanker yang baru. (3) Beberapa
kanker juga menghasilkan faktor angiogenik yang menyebabkan pertumbuhan banyak
pembuluh darah baru ke dalam jaringan kanker, sehingga menyediakan nutrisi yang
diperlukan untuk pertumbuhan sel kanker.
Mahasiswa mampu menjelaskan tentang mutasi pada sel dan protein (Buku Junqueira dan
Guyton)
Mutasi adalah perubahan yang terjadi pada bahan genetik (DNA maupun RNA),
baik pada taraf urutan gen (disebut mutasi titik) maupun pada taraf kromosom. Mutasi
pada tingkat kromosomal biasanya disebut aberasi. Mutasi pada gen dapat mengarah pada
munculnya alel baru dan menjadi dasar bagi kalangan pendukung evolusi mengenai
munculnya variasi-variasi baru pada spesies.
Perubahan DNA (mutasi) yang dihasilkan dari kerusakan tidak selalu terdeteksi
dan diperbaiki (atau dihilangkan). Jika perubahan tersebut terjadi pada gen penting untuk
kegiatan siklus sel, seperti gen untuk faktor-faktor tertentu pertumbuhan, reseptor atau
kinase sinyal, kontrol normal pada siklus sel mungkin akan terpengaruh dan pertumbuhan
dapat terjadi dengan cara yang tidak teregulasi yang biasanya terdeteksi oleh protein
supresor tumor seperti p53. Kegagalan untuk mendeteksi siklus sel yang tidak diatur
dapat menyebabkan cacat tambahan dan perubahan sel yang ditemukan dalam berbagai
jenis kanker. Dalam berbagai bentuk dari kanker manusia, gen untuk kunci p53 penekan
tumor yang sendiri bermutasi, sehingga mengurangi kemampuan untuk menghilangkan
sel-sel dengan DNA yang rusak dan memfasilitasi proliferasi sel dengan cacat genetik
baru.
Selama periode sekitar 1 jam di antara replikasi DNA dan dimulainya mitosis,
terdapat suatu masa terjadinya perbaikan aktif, dan "koreksi cetakan percobaan" pada
untaian DNA. Artinya, bila ada nukleotida DNA yang dipasangkan secara tidak tepat
dengan nukleotida yang terdapat pada untaian asli, suatu enzim khusus akan memotong
daerah yang cacat tersebut, dan menggantikannya dengan nukleotida komplementer yang
tepat. Proses ini dilakukan oleh DNA polimerase dan DNA ligase yang sama yang
dipakai pada proses replikasi. Proses perbaikan ini disebut sebagai koreksi cetakan
percobaan DNA.
Oleh karena perbaikan dan koreksi cetak ini, proses transkripsi jarang sekali
melakukan kesalahan. Tetapi bila terjadi kesalahan, hal ini disebut sebagai mutasi. Mutasi
menyebabkan pembentukan beberapa protein abnormal di dalam sel dan bukan
pembentukan protein yang dibutuhkan, yang sering kali menyebabkan fungsi sel yang
abnormal, dan bahkan kadang kala menyebabkan kematian sel. Namun, karena ada
30.000 atau lebih gen di dalam genom manusia dan bahwa periode dari satu generasi
manusia ke generasi lain kira-kira 30 tahun, seseorang akan mendapatkan mutasi
sebanyak 10 kali atau lebih dalam pewarisan genom tersebut dari orang tua ke anak.
Akan tetapi, karena masih ada perlindungan lebih lanjut, setiap genom manusia diwakili
oleh dua set kromosom yang terpisah dengan gen yang hampir identik. Oleh karena itu,
satu gen fungsional dari setiap pasang kromosom hampir selalu tersedia untuk anak,
walaupun ada mutasi.
MUTASI YANG MENGENAI PROTEIN MEMBRAN MENYEBABKAN
PENYAKIT
 Berdasarkan fakta bahwa membran terdapat di sedemikian banyak orgariel dan
berperan dalam sedemikian banyak proses, tidaklah mengejutkan bahwa mutasi yang
mengenai protein membran dapat menyebabkan beragam penyakit atau gangguan.
Beberapa mutasi langsung memengaruhi fungsi protein membran, tetapi sebagian besar
mutasi menyebabkan salah-pelipatan protein dan gangguan lalu lintas protein membran
dari tempat sintesisnya di RE ke membran plasma atau tempat intrasel lain. Contoh
penyakit atau gangguan akibat kelainan di protein membran tercantum di Tabel 40–7.
Contoh-contoh ini terutama mencerminkan mutasi di protein membrane plasma, kecuali
satu gangguan mengenai fungsi lisosom (penyakit sel I).
Protein pada membran plasma dapat digolongkan menjadi reseptor, transporter,
kanal ion, enzim, dan komponen struktural. Anggota golongan-golongan ini sering
mengalami glikosilasi sehingga mutasi yang mengenai proses glikosilasi (lihat Bab 46)
dapat mengubah fungsinya. Mutasi di reseptor dapat menyebabkan defek pada
pengiriman sinyal transmembran, suatu hal yang banyak terjadi pada kanker (lihat Bab
56). Banyak penyakit atau gangguan genetik yang dilaporkan disebabkan oleh mutasi
yang mengenai berbagai protein yang berperan dalam transpor asam amino, gula, lemak,
urat, anion, kation, air, dan vitamin yang melalui membran plasma .
Mutasi di gen yang mengode protein di membran lain juga dapat merugikan.
Contohnya, mutasi di gen yang mengode protein membran mitokondria yang berperan
dalam fosforilasi oksidatif dapat menyebabkan penyakit neurologik dan gangguan lain
(mis, neuropati optic herediter Leber [LHON], sejumlah keberhasilan terapi gen untuk
penyakit ini dilaporkan).
Protein membran juga dapat mengalami gangguan oleh keadaan selain mutasi.
Pembentukan autoantibodi terhadap reseptor asetilkolin di otot rangka menyebabkan
miastenia gravis. Iskemia dapat cepat memengaruhi integritas berbagai kanal ion di
membran. Ekspresi berlebihan glikoprotein-P (MDR-1), suatu pompa obat, menyebabkan
resistensi multiobat (multidrug resistance, MDR) pada sel-sel kanker. Kelainan
konstituen membrane selain protein juga dapat merugikan. Dalam kaitannya dengan lipid,
kelebihan kolesterol (mis, pada hiperkolesterolemia familial), lisofosfolipid (mis. setelah
digigit. ular tertentu, yang bisanya mengandung fosfolipase), atau glikosfingolipid (mis.
pada sfingolipidosis) dapat memengaruhi fungsi membran.

Mahasiswa mamou menjelaskan tenatng faktor resiko kanker (Buku Guyton)

mutasi dapat ditingkatkan berkali-kali lipat bila seseorang terpajan oleh faktor-faktor
kimia, fisik, atau biologis tertentu, termasuk hal-hal berikut ini.
1. Telah diketahui secara luas bahwa radiasi ionisasi, seperti sinar-X, sinar gamma, dan
partikel radiasi dari bahan radioaktif, dan bahkan sinar ultraviolet pun dapat menjadi
faktor predisposisi bagi seseorang untuk terkena kanker. Ion yang terbentuk dalam sel-sel
jaringan di bawah pengaruh radiasi tersebut bersifat sangat reaktif dan dapat merusak
untaian DNA, sehingga menyebabkan banyak mutasi.
2. Zat kimia dari beberapa jenis tertentu juga memiliki kecenderungan kuat untuk
menimbulkan mutasi. Telah lama ditemukan bahwa berbagai turunan bahan pewarna
anilin cenderung menyebabkan kanker, sehingga pekerja di pabrik kimia yang
menghasilkan bahan seperti itu, bila tidak dilindungi, memiliki predisposisi terkena
kanker. Zat kimia yang dapat menyebabkan mutasi disebut karsinogen. Karsinogen yang
saat ini menyebabkan jumlah kematian terbanyak adalah asap rokok. Asap rokok
menyebabkan kirakira seperempat dari semua kematian akibat kanker.
3. Bahan iritan fisik juga dapat mengarah pada kanker, seperti abrasi yang terus berlanjut
pada saluran pencernaan oleh beberapa jenis makanan. Kerusakan jaringan dapat
menyebabkan penggantian mitosis yang cepat pada sel. Semakin cepat mitosis, semakin
besar kemungkinan terjadinya mutasi.
4. Pada banyak keluarga, ada kecenderungan herediter yang kuat terhadap kanker.
Keadaan ini disebabkan oleh fakta bahwa sebagian besar kanker membutuhkan tidak
hanya satu mutasitetapi dua atau lebih mutasi sebelum terjadinya kanker. Pada keluarga
tertentu yang memiliki kecenderungan terhadap kanker, diduga bahwa satu atau lebih gen
kanker sudah bermutasi dalam genom yang diwarisi. Oleh karena itu, mutasi tambahan
yang harus terjadi sebelum kanker mulai tumbuh pada anggota keluarga tersebut jauh
lebih sedikit.
5. Pada hewan percobaan, beberapa jenis virus dapat menyebabkan beberapa macam
kanker, termasuk leukemia. Keadaan ini biasanya diakibatkan oleh satu dari dua cara.
Pada kasus virus DNA, untai DNA virus dapat menyisipkan dirinya sendiri secara
langsung ke dalam salah satu kromosom dan oleh karenanya, menyebabkan suatu mutasi
yang menyebabkan kanker. Pada kasus virus RNA, beberapa virus membawa suatu
enzim yang disebut transcriptase pembalik (reverse transcriptase) sehingga
menyebabkan DNA dapat ditranskripsi dari RNA. Kemudian DNA yang ditranskripsikan
ini menyisipkan dirinya sendiri ke dalam genom sel hewan, dan menyebabkan kanker.