SIKLUS SEL

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.
id
7
BAB 2
LANDASAN TEORI
2.1 Tinjauan Pustaka
1. Siklus Sel Normal
Sel memperbanyak diri melalui suatu peristiwa berurutan yang
terdiri dari proses duplikasi kromosom dan dilanjutkan dengan proses
pembelahan sel. Suatu siklus yang terdiri dari duplikasi dan pembelahan
sel ini dikenal dengan siklus sel (Alberts et al., 2008). Siklus sel terbagi
atas empat fase, yaitu fase gap G1, fase S (fase sintesis DNA), fase gap
G2 dan fase M (fase pembelahan inti dan sel). Selain empat fase tersebut,
terdapat sebuah fase lain yaitu fase G0. Pada fase ini sel berada pada
kondisi istirahat dan tidak melakukan pembelahan. Sel pada fase G0
dapat beristirahat dalam waktu yang cukup lama bahkan permanen
(Pelengaris dan Khan, 2006).
Fungsi mendasar dari siklus sel adalah untuk menduplikasi
dengan akurat keseluruhan DNA pada kromosom sel induk kemudian
membagikan salinan tersebut secara tepat kepada dua sel anakan
sehingga genetiknya identik dengan sel induk, dimana tiap-tiap sel
anakan tersebut mendapatkan salinan dari keseluruhan genom induk.
Proses duplikasi kromosom terjadi selama fase S (sintesis DNA)
kemudian dilanjutkan dengan proses pembagian kromosom dan
commit
pembelahan sel yang terjadi padatofase
user
M (mitosis) (Alberts et al., 2008).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
8
Fase gap memberi waktu kepada sel untuk tumbuh sekaligus
memonitor kondisi lingkungan internal dan eksternal untuk memastikan
kondisi tersebut cocok dan persiapan telah lengkap sebelum sel
berkomitmen untuk memasuki fase S maupun M. Jika kondisi
lingkungan eksternal menguntungkan dan terdapat sinyal pertumbuhan,
sel dari fase G1 atau G0 akan bergerak menuju start/restriction point.
Setelah melewati titik ini, sel berkomitmen untuk melakukan replikasi
DNA dan proses tersebut akan tetap berlangsung meskipun sinyal
ekstraseluler yang menstimulasi pertumbuhan tersebut dihilangkan
(Alberts et al., 2008).
Supaya siklus sel berjalan secara benar dan terkendali maka
terdapat dua macam mekanisme kontrol siklus sel yang menyertainya.
Pertama, suatu jalur atau cascade fosforilasi protein yang memungkinkan
sel berjalan dari satu tahap ke tahap berikutnya. Jalur ini melibatkan
famili kinase yang diregulasi dengan ketat (Collins et al., 1997). Menurut
Pelengaris dan Khan (2006) setiap fase dari siklus sel dipengaruhi oleh
aktivasi cyclin-dependent kinase (CDK) yang terkait dengan protein
regulator subunitnya, yaitu Cyclin. Ikatan antara kedua jenis protein ini
menentukan kelangsungan dari siklus sel. Mekanisme kontrol siklus sel
yang kedua adalah satu set checkpoints yang memonitor kelengkapan
dari peristiwa kritis pada siklus sel seperti replikasi DNA dan segregasi
kromosom. Jika checkpoints ini diaktivasi oleh adanya replikasi yang
belum tepat ataupun kerusakan DNA, makakemajuan siklus sel ke tahap

commit to user
9
berikutnya akan mengalami penundaan (Collins et al., 1997). Untuk
memberi gambaran fase-fase yang terdapat pada siklus sel dan
checkpoints yang menyertainya, dapat dilihat pada gambar 2.3.
Gambar 2.1. Siklus Sel Normal
(dikutip dari Cell Biology and Cancer, 2008)
Menurut Kumar et al. (2005) terdapat beberapa jenis cyclin, yaitu
cyclin A, B, C, D, E yang masing-masing akan diekspresikan secara
periodik pada tahap tertentu dari siklus sel. Cyclin D memiliki peran
sentral karena ekspresinya diregulasi oleh faktor pertumbuhan dan
kompleks cyclin D-CDK4 ini akan memfosforilasi protein retinoblastoma
(pRB). Fosforilasi pRB mengakibatkan lepasnya faktor transkripsi E2F
yang akan memediasi transkripsi dari beberapa gen yang mengkode
protein-protein yang menentukan kelangsungan dari siklus sel. Hal ini
commit
menunjukkan bahwa cyclin to user starter dari siklus sel (Alison,
D merupakan
10
2001).
Berhentinya siklus sel dapat terjadi karena adanya CDK inhibitor
(CDKI), diantaranya famili INK4 (inhibitor of CDK4). Protein INK4
khususnya p16INK4 akan berkompetisi dengan cyclin D untuk berikatan
dengan CDK4/6 sehingga akan mencegah fosforilasi pRB. Jalur Rb-
cyclin D-CDK4-p16 merupakan jalur utama yang mengontrol
pertumbuhan sel. Di samping itu, faktor transkripsi p53 juga dapat
berperan dalam berhentinya siklus sel. Peningkatan ekspresi p53 dipicu
oleh berbagai stres seluler yang selanjutnya akan menginduksi ekspresi
p53cip7 yang merupakan inaktivator yang kuat terhadap kompleks cyclin-
CDK (Alison, 2001).
2. Proliferasi sel
Proliferasi sel adalah pembelahan sel (cell division) dan
pertumbuhan sel (cell growth), yang mendasari mekanisme dan
pengaturan proliferasi sel adalah siklus sel. Proliferasi sel distimulasi
oleh faktor pertumbuhan intrinsik, jejas, kematian dan kerusakan sel,
mediator biokimiawi dari lingkungan. Kelebihan stimulus atau
kekurangan inhibitor akan menyebabkan pertumbuhan sel yang tak
terkontrol atau terjadinya kanker. Penginduksian pertumbuhan sel
dihubungkan dengan pemendekan siklus sel pada fase G0 sampai sel
memasuki siklus sel, pada fase G0 sampai memasuki siklus sel terdapat
penghambatan fisiologis untuk terjadinya proliferasi sel. Pertumbuhan sel
commit to user atau memperpanjang siklus sel

dapat dicapai dengan memperpendek
11
(Hartono, 2009). Proliferasi sel merupakan siklus pembelahan sel,
dimana sel tersebut tumbuh, mereplikasi DNA-nya, dan kemudian
membagi menjadi dua sel anak. Pada jaringan dewasa, ukuran proliferasi
sel ditentukan oleh kecepatan proliferasi, diferensiasi, dan kematian oleh
apoptosis. Mekanisme pertumbuhan yang paling penting adalah
perubahan sel-sel yang dalam keadaan istirahat atau quiescent cells ke sel
yang berproliferasi dengan membuat sel tersebut memasuki siklus sel
(Laksmini, 2013). Salah satu parameter utama dalam mengukur sifat
proliferatif sel adalah cell cycle progression. Proses ini diatur oleh
regulator positif (onkogen) dan regulator negatif (Tumor supressor gene)
(Budiyastomo, 2010). Proliferasi siklus sel pada kondisi normal melalui
tahapan sebagai berikut:
1. Faktor pertumbuhan terikat pada reseptor spesifik membran sel
2. Aktivasi reseptor faktor pertumbuhan yang bersifat sementara dan
terbatas, kemudian akan mengaktivasi beberapa protein transduksi
sinyal pada bagian membran plasma
3. Transmisi sinyal transduksi melintasi sitosol menuju inti second
messenger
4. Induksi dan aktivasi faktor pengendali pada inti yang menhinisiasi
transkripsi DNA
5. Sel kemudian memasuki siklus sel, menghasilkan pembelahan sel
(Budiyastomo, 2010).
commit to user
12
Gambar 2.2. Tahapan proliferasi siklus sel
(dikutip dari Budiyastomo, 2010)
3. Apoptosis
Kematian sel dapat terjadi minimal melalui dua mekanisme, yaitu
nekrosis maupun apoptosis. Nekrosis merupakan proses kematian sel
patologis yang terjadi secara pasif, katabolik dan umumnya merupakan
respon terhadap faktor-faktor toksik eksternal, seperti inflamasi, iskemia
maupun toxic injury. Nekrosis ditandai dengan adanya pembengkakan
mitokondria, ruptur membran plasma, pemisahan kromatin dan destruksi
struktur sel yang semula utuh (Wu et al., 2001). Menurut Kumar et al.
(2005), pada proses nekrosis terjadi pelepasan komponen sitoplasma
sehingga mencetuskan respon inflamasi.
Berbeda dengan nekrosis, apoptosis merupakan mekanisme
kematian sel yang terprogram dan terjadi secara aktif, metabolik serta
commit to user
dikode secara genetik. Apoptosis ditandai dengan adanya membran
13
blebbing, kondensasi kromatin, dan aktivasi proses endonukleotik yang
menyebabkan fragmentasi DNA sehingga sel mengecil dan terbentuk
apoptotic bodies (Wu et al., 2001). Pollard dan Earnshaw (2008)
menyatakan bahwa di jaringan, apoptotic bodies ini akan difagositosis
oleh sel-sel di sekelilingnya yang mengenali phosphatidylserine dan
penanda lain yang terdapat di permukaannya. Proses eliminasi sel-sel
yang mengalami apoptosis ini tanpa disertai kebocoran komponen
sitoplasma ke dalam celah interseluler sehingga meminimalisasi
inflamasi, mencegah kerusakan sel-sel yang berdekatan dan secara
efisien mendegradasi DNA (Wu et al., 2001).
Apoptosis terjadi selama perkembangan yang normal dari
organisme multiseluler. Kombinasi dari apoptosis dan proliferasi sel
bertanggung jawab pada proses pembentukan jaringan dan organ pada
embrio yang sedang berkembang (Dash, 2003). Apoptosis merupakan
mekanisme untuk mengontrol proliferasi sel sebagai bagian dari proses
perkembangan yang normal dan juga akan mengakibatkan kematian sel
jika terdapat kerusakan DNA yang tidak dapat diperbaiki (Ghobrial et al.,
2005).
Mekanisme apoptosis terjadi melalui dua jalur utama. Pertama,
jalur ekstrinsik atau jalur sitoplasma yang dipicu oleh ikatan antara Fas
death receptor dengan Fas ligan (FasL) maupun ikatan antara Tumar
Necrosis Factor Receptor Type 1 (TNFR1) dengan ligannya yaitu TNF.
Death receptor ini memiliki death domain intraseluler yang akan

commit to user
14
merekrut protein-protein adaptor seperti TNF Receptor-Associated Death
Domain (TRADD) dan Fas-Associated Death Domain (FADD) sehingga
akan terbentuk kompleks antara ligan-reseptor-protein adaptor yang
dikenal dengan Death-Inducing Singnalling Complex (DISC).
Selanjutnya DISC akan mengaktivasi pro-caspase 8 menjadi caspase 8
yang merupakan caspase inisiator. Caspase 8 ini akan menginisiasi
proses apoptosis dengan memecah caspase esksekutor yang berada di
bawahnya (Wong, 2011).
Jalur kedua adalah jalur intrinsik atau jalur mitokondria. Jalur ini
dipicu oleh adanya stimulus internal seperti kerusakan genetik yang tidak
dapat diperbaiki, hipoksia, konsentrasi Ca2+ di sitosol yang sangat tinggi
dan stres oksidatif yang berat. Stimulus internal ini akan meningkatkan
permeabilitas mitokondria dan menyebabkan pengeluaran molekul-
molekul pro-apoptosis seperti cytochrome-c ke dalam sitoplasma.
Pengeluaran cytochrome-c ini akan memicu pembentukan suatu
kompleks yang dikenal sebagai apoptosom yang merupakan gabungan
dari cytochrome-c, Apaf-1 dan caspase 9 (Wong, 2011). Selanjutnya,
pembentukan apoptosom ini akan mengaktivasi caspase 9 dan
menginduksi terjadinya apoptosis (Dash, 2003).
Apoptosis jalur intrinsik diregulasi oleh sekelompok protein yang
termasuk ke dalam famili protein B-cell lymphoma 2 (Bcl-2). Terdapat
dua kelompok utama dari protein Bcl-2, yaitu kelompok protein pro-
apoptosis seperti Cyclin D-1, Bak, Bad, Bcl-Xs, Bid, Bik, Bim, dan Hrk.
commit to user
15
Kelompok kedua yaitu kelompok protein anti-apoptosis seperti Bcl-2,
Bcl-XL, Bcl-W, Bfl-1 dan Mcl-1 (Wong, 2011). Sensitivitas sel terhadap
stimulus apoptosis tergantung pada keseimbangan antara protein pro-
apoptosis dan anti-apoptosis. Peningkatan protein pro-apoptosis
mengakibatkan sel lebih sensitif terhadap apoptosis karena dengan
adanya peningkatan protein ini pada permukaan mitokondria, akan
memicu terbentuknya Permeability Transition pore (PT pore) yang
diikuti dengan pengeluaran cytochrome-c, sedangkan peningkatan protein
anti-apoptosis mengakibatkan sel resisten terhadap apoptosis (Dash,
2003).
Berkurangnya proses apoptosis maupun resistensi sel berperan
penting pada proses karsinogenesis. Pengurangan proses apoptosis
maupun resistensi apoptosis pada sel ganas bisa terjadi melalui beberapa
mekanisme, yaitu gangguan keseimbangan antara protein pro-apoptosis
dan anti-apoptosis, penurunan fungsi caspase dan kegagalan proses death
receptor signalling (Wong, 2011).
commit to user
16
Gambar 2.3. Apoptosis jalur ekstrinsik dan instrinsik
(dikutip dari Berki et al., 2011).
Terdapat beberapa metode untuk menguji apakah suatu senyawa
dapat menginduksi apoptosis in vitro. Salah satu metode yang obyektif
adalah dengan pemberian annexin V. Annexin V dapat berikatan secara
kuat dan spesifik dengan phosphatidylserine (PS) dan dapat digunakan
untuk mendeteksi apoptosis. Metode ini didasarkan pada pengikatan
annexin V yang mengandung ion Ca2+ pada phospholipids yang
memiliki muatan negatif seperti phosphatidylserine (PS). Pada sel yang
hidup, PS secara predominan berlokasi pada permukaan membran yang
berhadapan dengan sitosol. Dengan adanya apoptosis, asimetri pada
membran plasma akan hilang dan mengakibatkan adanya PS pada
permukaan luar membran. Hal ini menyebabkan annexin V bisa berikatan
dengan permukaan luar dari sel yang mengalami apoptosis (Van
Engeland et al., 1998; Eray et al., 2001).
Annexin V tidak commit to user dengan sel hidup yang normal

dapat berikatan
17
karena molekulnya tidak dapat menembus membran phospholipid
bilayer. Namun annexin V dapat berikatan dengan permukaan dalam dari
membran plasma yang telah kehilangan integritasnya selama tahap akhir
apoptosis, maupun juga pada proses nekrosis (Eray et al., 2001). Untuk
membedakan antara sel yang hidup, apoptosis dan nekrosis, ditambahkan
pengecatan DNA yang impermeable terhadap membran, seperti
propidium iodida (PI) ke dalam suspensi sel. Berdasarkan hal ini, sel
yang hidup, apoptosis dan nekrosis dapat dibedakan dengan pengecatan
ganda annexin V dan PI serta dianalisis menggunakan flowcytometry
maupun mikroskop fluoresen. Sel yang hidup memberikan gambaran
yang negatif terhadap annexin V dan PI, sel apoptosis tampak dengan
annexin V positif dan PI negatif, sedangkan sel yang nekrosis
memberikan gambaran positif terhadap annexin V dan PI (Van Engeland
et al., 1998; Eray et al., 2001).
4. Kanker dan Karsinogenesis
Menurut National Cancer Institute (2009) kanker adalah suatu
istilah untuk penyakit yang melibatkan pembelahan sel secara abnormal,
tanpa kontrol dan dapat menyerang jaringan di sekitarnya. Sistem kontrol
yang secara normal mencegah pertumbuhan sel yang berlebihan dan
invasi sel ke jaringan yang lain telah mengalami perubahan pada sel
kanker (Cell Biology dan Cancer, 2008). Dasar karsinogenesis adalah
adanya kerusakan genetik non lethal pada sel. Kerusakan genetik ini
commit to user
18
dapat karena pengaruh lingkungan atau herediter. Perubahan genetik
yang terjadi antara lain mutasi, translokasi dan delesi kromosom,
disregulasi ekspresi atau aktivitas jalur sinyal (Kumar , 2005; Sarkar,
dkk., 2013). Pada banyak kasus, aktivasi onkogen dan atau deaktivasi
gen tumor supresor mengarah pada progresi siklus sel yang tidak
terkendali dan mekanisme inaktivasi apoptosis. Pada tumor ganas terjadi
penurunan afinitas antar jaringan spesifik ikatan sel-sel dengan reseptor
dan peningkatan jumlah reseptor pergerakan sel (Sarkar et al., 2013).
Proses karsinogenesis diawali dengan tahap inisiasi neoplasia di
mana perubahan yang tidak terbalikan terjadi pada sel somatik. Inisiasi
terjadi karena adanya ketidakstabilan sel yang disebabkan oleh paparan
karsinogen sehingga terjadi mutasi pada gen dan terbentuk neoplastik.
Aktivasi onkogen berperan penting dalam transformasi neoplastik,
seperti mutasi gen tumor menyebabkan perubahan respon seluler yang
mengacu pada disregulasi gen pada jalur control sinyal biokimia
sehingga terjadi gangguan proses alami komunikasi, perkembangan, dan
diferensiasi sel. Sel yang mengalami transformasi akan terus membelah
diiringi dengan mutasi lanjutan sebelum manifestasi lesi ganas (Devi,
2005).
Tahap keempat adalah angiogenesis tumor, pertumbuhan tumor
perlu didukung oleh faktor pertumbuhan dan pembuangan molekul toksik
yang efisien juga asupan darah yang mencukupi. Faktor pendukung
tersebut disalurkan oleh pembuluh darah, akan tetapi pembuluh darah

commit to user
19
pada jaringan normal dan tumor berbeda. Pembuluh tumor sering
melebar, saccular dan berliku-liku dapat pula mengandung sel-sel tumor
dalam lapisan endotel pembuluh. Aliran darah di tumor mungkin lebih
lambat dibandingkan dengan jaringan normal yang berdekatan dan
mikrovaskuler tumor dapat menunjukkan hiperpermeabilitas protein
plasma. Tahap kelima adalah metastasis tumor, ketika progresi tumor
terus berkembang, sel akan terlepas dari massa tumor dan menginvasi
jaringan terdekat. Sel yang lepas tersebut juga akan masuk ke dalam
sirkulasi darah dan limfa sehingga masuk ke jaringan atau organ lain
kemudian berkembang. Hal ini menyebabkan metastase yang jauh,
menghasilkan kanker yang menyebar luas (Devi, 2005).
Gambar 2.4. Skema sederhana dasar molekuler penyakit kanker.
commit to
(dikutip dari Depkes RI,user
2007).
20
Gambar 2.5. Tahapan proses karsinogenesis
(dikutip dari Devi, 2005).
5. Kanker Payudara
Kanker payudara adalah pertumbuhan dan perkembangan
abnormal jaringan payudara, dimana lokasinya bisa terjadi di setiap
bagian jaringan payudara yang mengandung epitel (Iskandar, 2007)..
Tumor malignan adalah sekelompok sel-sel kanker yang tumbuh di
dalam (terinvasi) di seluruh jaringan atau menyebar (metastasis) di
beberapa area pada tubuh (American Cancer Society, 2014).
a. Epidemiologi
Kanker payudara adalah keganasan paling sering pada
wanita di negara maju, nomor dua setelah kanker serviks di negara
berkembang dan merupakan 29% dari seluruh diagnosa kanker
setiap tahun dengancommit

angkatokejadian
user rata-rata 1,7 juta wanita
21
menderita kanker payudara (Chen et al., 2010 ; Ferlay et al., 2013 ;
IARC, 2013). Data terbaru dari American Cancer Society telah
menghitung bahwa di tahun 2013, terdapat 64.640 kasus kanker
payudara (American Cancer Society, 2013). Angka kejadian
bervariasi di tiap negara di dunia, angka kejadian tertinggi 99,4 per
100.000 penduduk di negara maju, tetapi di negara berkembang
angka kejadiannya lebih kecil. Angka kejadian kanker payudara
berdasarkan ras dilaporkan pada ras kulit putih 132,5 per 100.000
penduduk, sedangkan pada ras Asia dan Pasific Islander 89 per
100.000 penduduk. Besarnya variasi kejadian kanker payudara
disebabkan perbedaan variasi faktor reproduksi, diet, alkohol,
obesitas, aktivitas fisik dan lingkungan yang berbeda (Hunt et al.,
2010).
Data riset kesehatan dasar (Riskesdas) tahun 2013,
prevalensi kanker tertinggi di Indonesia pada perempuan adalah
kanker payudara dan kanker leher rahim. Berdasarkan data Sistem
Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2010, kanker payudara
menempati urutan pertama pada pasien rawat inap di seluruh
Rumah Sakit di Indonesia 28,7%, disusul kanker leher rahim
12,8% (Kemenkes RI, 2014). Kurva insidens usia bergerak naik
terus sejak usia 30 tahun. Kanker ini jarang ditemukan pada wanita
usia di bawah 20 tahun. Angka tertinggi terdapat pada usia 45-66
tahun, terbanyak berusia 45-49 tahun (25,2%), disusul 40-44 tahun

commit to user
22
(15,8%), dan 54-59 tahun (15,6%) (Kemenkes RI, 2014).
Kanker payudara merupakan penyebab kematian tersering
pada wanita dengan jumlah kematian sebanyak 522.000 pada
tahun 2012 (Boyle dan Levin, 2008). Berdasarkan data WHO,
kasus kematian pada penderita kanker payudara adalah sebanyak
521.000 kematian di seluruh dunia dan mayoritas sekitar 69%
kematian kanker payudara tersebut terjadi di negara berkembang
(WHO, 2015). Angka kematian akibat kanker payudara di USA
14,7 per 100.000 penduduk, sedang di Indonesia 18,6 per 100.000
penduduk (CartsBin, 2008). Angka harapan hidup penderita kanker
payudara dalam 5 tahun mencapai 80% di negara maju, 60% di
negara penghasilan menengah dan 40% di negara penghasilan
rendah seperti negara di Afrika (Coleman et al., 2008). Angka
harapan hidup bergantung pada besar kewaspadaan terhadap
kanker payudara, deteksi dini dan pengobatan. Selain itu juga
dipengaruhi pada derajat berapa penderita kanker payudara yang
diobati. Angka harapan hidup 5 tahun mendatang stadium 0 : 93%,
stadium I : 88%, stadium IIA: 81%, stadium IIB : 74% , stadium
IIIA: 67%, stadium IIIB : 41% , stadium IIIC: 49% dan stadium
IV: 15% (Coleman et al., 2008).
b. Etiologi dan Faktor Resiko
Penyebab kanker payudara belum diketahui secara pasti

commit
namun ada beberapa to user
diduga menjadi faktor risiko timbulnya
23
kanker payudara yaitu:
1) Usia
Insidensi kanker payudara meningkat seiring dengan usia,
setiap sepuluh tahun, risiko kanker meningkat dua kali sampai
usia menopause (McPherson, K., et al., 2000)
2) Usia menarche dan menopause
Wanita yang mengalami haid pertama kali pada usia yang
dini atau mengalami menopause yang lambat dapat
meningkatkan risiko kanker payudara. Risiko wanita yang
mengalami menopause setelah 55 tahun meningkat 2 kali
dibanding wanita yang mengalami menopause sebelum usia 45
tahun. (McPherson, K. et al., 2000).
3) Faktor hormonal
Kadar hormon estrogen yang tinggi selama masa
reproduktif, terutama jika tidak diselingi perubahan hormon
pada saat kehamilan dan pemakaian kontrasepsi hormonal
dalam jangka waktu lama dapat meningkatkan resiko terjadinya
kanker payudara (McPherson, K.,et al., 2000).
4) Usia pada saat kehamilan pertama
Risiko kanker payudara pada wanita yang hamil setelah
usia 30 tahun dua kali dibanding dengan wanita sebelum usia 20
tahun. Wanita yang hamil pertama kali setelah usia 35 tahun
adalah kelompok yang berisiko tertinggi (McPherson, K.,et al.,

commit to user
24
2000).
5) Nulipara/belum pernah melahirkan
Berdasarkan penelitian, wanita nulipara mempunyai resiko
kanker payudara sebesar 30% dibandingkan dengan wanita yang
multipara (Price dan Lorraine, 2006).
6) Tidak Menyusui
Berdasarkan penelitian, waktu menyusui yang lebih lama
mempunyai efek yang lebih kuat dalam menurunkan resiko
kanker payudara. Ini dikarenakan adanya penurunan level
estrogen dan sekresi bahan-bahan karsinogenik selama menyusui
(Price dan Lorraine, 2006).
7) Riwayat keluarga dan genetik
Riwayat keluarga seperti ibu, saudara perempuan ibu,
saudara, adik atau kakak yang pernah menderita kanker payudara
(McPherson, K.,et al., 2000). Riwayat keluarga merupakan
komponen yang penting dalam riwayat penderita yang akan
dilaksanakan skrining untuk kanker payudara. Terdapat
peningkatan risiko keganasan pada wanita yang keluarganya
menderita kanker payudara. Kanker peyudara dapat terjadi karena
adanya beberapa faktor genetik. Gen yang berperan dalam
pembentukan kanker payudara diantaranya adalah gen BRCA1
dan gen BRCA2 (Ranggiansanka, 2010).
8) Riwayat penyakit payudara jinak

commit to user
25
Wanita yang mempunyai tumor payudara disertai perubahan
epitel proliferatif berisiko dua kali untuk mendapat kanker
payudara. Wanita dengan hiperplasia tipikal mempunyai risiko
empat kali untuk menderita penyakit kanker payudara
(McPherson, K.,et al., 2000).
9) Faktor Diet
Beberapa penelitian menunjukkan adanya korelasi antara
diet, konsumsi alkohol dan risiko terjadinya kanker payudara (De
Vita 1997; McPherson, K.,et al., 2000).
10) Faktor Lingkungan
Paparan radiasi meningkatkan risiko terjadinya kanker
payudara. Paparan yang didapat setelah usia 40 tahun
menghasilkan risiko yang lebih besar dibandingkan pada usia
yang lebih muda. Faktor lingkungan lainnya yaitu medan
elektromagnetik, paparan terhadap pestisida dan riwayat merokok
(De Vita 1997; McPherson, K.,et al., 2000).
c. Klasifikasi Histologi Kanker Payudara
Tabel 2.1. Histologi Kanker Payudara (WHO, 2010)
1. Non-invasif a. Karsinoma duktus in situ
b. Karsinoma lobulus in situ
2. Invasif a. Karsinoma invasif duktal
b.Karsinoma invasif duktal dengan

commit to user
26
komponen intraduktal yang
predominant
c. Karsinoma invasif lobular
d. Karsinoma mucinous
e. Karsinoma medullary
f. Karsinoma papillary
g. Karsinoma tubular
h. Karsinoma adenoid cystic
i. Karsinoma sekretori (juvenile)
j. Karsinoma apocrine
k. Karsinoma dengan metaplasia
i. Tipe squamous
ii. Tipe spindle-cell
iii. Tipe cartilaginous dan
osseous
iv. Mixed type
l. Lain-Lain
3. Paget’s disease of the nipple
d. Subtipe Molekular Kanker Payudara Invasif
Berdasarkan The Cancer Genome Atlas Network (TCGA)
terdapat 4 subtipe kanker payudara dengan penyimpangan genetika

commit
yang diketahui yakni; to user
Luminal A, Luminal B, Basal-Like, dan
27
HER-2 Positive. (TCGA,2012; Stopeck, 2015). Subtipe molekular
sangat berhubungan dengan gambaran klinis, respon terhadap
terapi dan perjalanan akhir penyakit (Allison, 2012; Lester, 2015).
Beberapa sub tipe yang ada :
1. Tipe Luminal A
Tipe Luminal A merupakan subtype yang paling sering
ditemukan pada kasus kanker payudara. Pada tipe ini yang
memberikan ciri khas adalah reseptor estrogen (ER) yang positif,
dan/atau reseptor progesteron (PR) yang positif, dan Human
endothelial growth Factor Receptor 2 (HER2) yang negatif.
Subtipe Luminal A memiliki tingkat agresivitas yang rendah dan
stadium yang lebih ringan. Prognosis pada subtipe Luminal A
adalah baik dan memiliki respon yang baik pada terapi hormon.
Tipe ini diketahui pula memiliki hubungan dengan peningkatan
umur, dimana risiko bertambah seiring penambahan umur.
Berhubungan dengan mutasi BRCA2. Terapi sistemik dengan
kemoterapi dan diikuti terapi hormonal (Falck et al., 2013; Lester,
2015).
2. Tipe Luminal B
Tipe Luminal B menyerupai subtipe Luminal A dan cukup
sering ditemukan pada kasus kanker payudara. Subtipe ini
memiliki ciri khas reseptor estrogen (ER) yang positif, dan/atau
reseptor progesteron (PR) yang positif, dan Human endothelial

commit to user
28
growth Factor Receptor 2 (HER2) yang positif. Namun, lebih
sering ditemukan ER yang positif dan PR yang negatif. Tipe ini
memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan Luminal A.
(Falck et al., 2013; Lester, 2015).
3. HER2 positif.
Merupakan bentuk kedua tersering dari karsinoma payudara
invasif (kurang lebih 20%). Kelompok ini terdiri dari karsinoma
dengan ER negatif dan HER2 positif, sedangkan reseptor
progesteron biasanya negatif. Sering ditemukan pada wanita muda
dan bukan wanita kulit putih. Profil mRNA menunjukkan
peningkatan ekspresi HER2. Kanker ini mempunyai translokasi
interkromosom kompleks, amplifikasi tingkat tinggi dari HER2
dan tingkat mutasi yang tinggi. Kanker dalam kelompok ini bisa
bermetastasis walaupun berukuran kecil, sering ke organ dalam
dan otak. Sebelum ditemukan targeting terapi terhadap HER2,
kanker dengan HER2 positif dihubungkan dengan perjalanan
akhir yang buruk. Saat ini sepertiga atau lebih berespon komplit
terhadap antibodi yang berikatan dan menghambat aktivitas HER2
sehingga mempunyai prognosis yang lebih baik (Lester, 2015) .
4. ER negatif, HER2 negatif (basal like atau triple negative
carcinoma).
Merupakan 15% dari kanker payudara invasif. Kanker ini
mempunyai derajat diferensiasi tinggi dengan gambaran histologi

commit to user
29
yaitu solid-pushing borders, area nekrosis dan dengan infiltrat
limfosit yang padat. Sering terjadi pada wanita yang mengalami
premenopause awal. Sebagian besar kanker ini terjadi pada wanita
dengan mutasi BRCA1. Kanker ini mempunyai tingkat proliferasi
yang tinggi dan pertumbuhan yang cepat sehingga sering
ditemukan sebagai massa yang dapat dipalpasi. Sekitar 30%
kanker berespon terhadap kemoterapi. Berhubungan dengan
perjalanan akhir penyakit yang buruk karena kemampuan invasif
yang tinggi dan metastasis jauh. Kanker ini bisa bermetastasis
ketika masih berukuran kecil, biasanya ke otak dan organ dalam.
Kekambuhan sering terjadi dalam waktu 5 tahun setelah terapi dan
sering terjadi kekambuhan lokal walaupun sudah dilakukan
mastectomy (Allison, 2012; Lester, 2015).
Sel kanker dengan ER positif mengandalkan estrogen sebagai
faktor pertumbuhan sel kanker, maka dari itu langkah pengobatan
dapat digunakan obat yang menghambat estrogen (seperti
tamoxifen) dan pada kasus ini memiliki prognosis yang lebih baik.
HER2+ yang biasanya lebih agresif daripada HER2- memiliki
respon terhadap pengobatan antibody monoklonal transtuzumab
disertai kemoterapi konvensional yang menunjukan perbaikan
prognosis secara signifikan. (Sotiriou, 2009)
commit to user
30
Gambar 2.6. Subtipe kanker payudara berdasarkan faktor intrinsik.
(dikutip dari Stopeck, 2015)
e. Klasifikasi klinik Kanker Payudara
Klasifikasi klinik meliputi 4 stadium, sebagai berikut :
a) I, merupakan kanker payudara dengan besar sampai 2 cm dan/
tidak memiliki anak sebar.
b) II (a dan b), merupakan kanker payudara yang besarnya sampai 2
cm atau lebih dengan memiliki anak sebar di kelenjar ketiak.
c) III (a, b dan c), merupakan kanker payudara yang besarnya sampai
2 cm atau lebih dengan anak sebar di kelenjar ketiak, infra dan
supraklavikular, infiltrasi ke fasia pektoralis atau ke kulit atau
kanker payudara yang apert (memecah ke kulit).
d) IV, merupakan kanker payudara dengan metastasis yang sudah
jauh, misalnya ke tengkorak, tulang punggung, paru-paru, hati
commit to2006).
atau panggul (Wiknjosastro, user
31
f. Stadium Kanker Payudara
Stadium kanker payudara dinilai berdasarkan sistem TNM dari
UICC/AJC. T pada sistem TNM merupakan kategori untuk tumor
primer, N kategori untuk nodul regional ataupun yang bermetastase
ke kelenjar limfe regional, dan M merupakan kategori untuk
metastase jauh. Masing-masing kategori TNM tersebut di
subkategorikan lagi untuk menggambarkan keadaan masing-masing
kategori tersebut, yaitu:
a) Kategori T = Tumor Primer
Tx : ukuran tumor primer tidak dapat diperkirakan
Tis : tumor insitu, yaitu tumor yang belum invasif.
T0 : tidak ditemukan adanya tumor primer
T1 : ukuran tumor 2cm atau kurang
- T1a : ukuran tumor 0,1-0,5 cm dan tidak ditemukan adanya
perlekatan ke fasia pektoralis
- T1b: ukuran tumor 0,5-1cm dan ditemukan adanya perlekatan
ke fasia pektoralis
- T1c : ukuran tumor 1-2 cm
T2 : ukuran tumor 2-5 cm
- T2a : tidak ditemukan adanya perlekatan ke fasia pektoralis
- T2b : ditemukan adanya perlekatan ke fasia pektoralis
T3 : ukuran tumor lebih dari 5 cm

commit to user
- T3a : tidak ditemukan adanya perlekatan ke fasia
32
- T3b : ditemukan adanya perlekatan ke fasia
T4 : tumor dengan ukuran berapa saja dengan infiltrasi ke dinding
toraks atau kulit
- T4a : tumor dengan infiltrasi ke dinding toraks
- T4b : tumor disertai edema (peau d’orange), ulkus pada kulit
payudara, ataupun satelit nodul di kulit payudara
- T4c : tumor dengan gambaran berupa gabungan dari T4a dan
T4b
- T4d : inflamasi karsinoma
b) Kategori N = Nodul, metastase ke kelenjar limfe regional
Nx : nodul pada kelenjar limfe regional tidak dapat diperkirakan
N0 : tidak ada metastase ke kelenjar limfe regional
N1: ada metastase nodul ke kelenjar limfe dan belum terjadi
perlekatan
N2: ada metastase nodul ke kelenjar limfe aksila dan sudah terjadi
perlekatan satu sama lain atau ke jaringan disekitarnya
- N2a : ada metastase nodul ke kelenjar limfe aksila dan
sudah terjadi perlekatan antara satu nodul dengan
nodul lainnya
- N2b : ada metastase nodul ke kelenjar limfe aksila dan
sudah terjadi perlekatan nodul ke jaringan
disekitarnya
N3: ada metastasecommit to userlimfe infra dan supraklavikular

ke kelenjar
33
dengan atau tanpa disertai metastase ke kelenjar limfe aksila
ataupun mammary internal
- N3a : metastase ke kelenjar limfe infraklavikular
- N3b: metastase ke kelejar limfe aksila dan mammary
internal
- N3c : metastase ke kelenjar limfe supraklavikular
c) Kategori M = Metastase jauh
Mx : jauh metastase tidak dapat diperkirakan
M0 : tidak ada metastase jauh
M1: ada metastase jauh disertai infiltrasi pada kulit disekitar
payudara.
Tabel 2.2. Klasifikasi Kanker Payudara Berdasarkan T,N,M
(Cunningham, 2008)
Breast Cancer of Surgical Staging
T Stage Stage Grouping
Tis In situ 0 Tis N0 M0
T1 ≤ 2 cm I T1 N1 M0
T2 > 2 cm tapi ≤ 5 cm IIA T0 N1 M0
T3 > 5 cm T1 N1 M0
T4 Involvement of skin or T2 N0 M0
chest wall or inflammatory
cancer commit to user

34
IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
N Stage IIIA T0 N2 M0
N0 No lymph node T1 N2 M0
involvement
N1 1–3 nodes T2 N1 M0
N2 4-9 nodes T3 N1 M0
N3 ≥10 nodes or any T3 N2 M0
infraclavicular nodes
IIIB T4 N0 M0
M Stage T4 N1 M0
M0 No distant metastases T4 N2 M0
M1 Distant metastases IIIC Any N3 M0
IV Any T Any M1
6. Sel Kanker Payudara MCF-7 ( Michigan Cancer Foundation 7)
Model sel kanker yang dikulturkan memberikan keuntungan pada
penelitian kanker yaitu populasi yang relatif homogen dan mampu
bereplikasi pada media kultur standarnya serta mampu memberikan

commit to user
pedoman yang sangat baik untuk penelitian kanker payudara dalam
35
perkembangan dan pengobatan tumor (Arya et al., 2011). Profil kanker
payudara dengan ekspresi gen dan imunohistokemikal reseptor estrogen
alfa (ERα), reseptor progesteron (PR), dan HER2 dapat diklasifikasikan
menjadi beberapa subtipe yaitu luminal A (MCF-7, T47D), luminal B
(BT474, ZR-75), HER2 (SKBR3, MDA-MB-453), basal (MDA-MB-
468) dan normal (MDA-MB-231) (Holliday dan Speirs, 2011).
Kultur sel MCF-7 merupakan kultur sel kanker payudara yang
umum digunakan dalam uji aktivitas antikanker secara in vitro (Sinaga
et al., 2011). Sel ini pertama kali diisolasi pada tahun 1970, diperoleh
dari jaringan epitel payudara dengan titik metastasis pleural effusion
breast adenocarcinoma seorang wanita Kaukasian berumur 69 tahun
bergolongan darah O dengan RH positif (Lacroix, 2012).
Biakan sel MCF-7 memiliki kemampuan untuk memproses
estrogen dalam bentuk estradiol agar berikatan dengan reseptor estrogen
dalam sitoplasma sehingga membentuk kompleks reseptor aktif dan
mempengaruhi transkripi gen yang mengatur proliferasi sel (Foster,
2001; Pfeiffer, 2004). Sel MCF-7 merupakan sel kanker payudara yang
mengekspresikan gen p53 wild type (belum bermutasi) sehingga sensitif
terhadap agen kemoterapi. Apabila gen p53 sudah bermutasi, maka gen
p53 tidak bisa mengikat elemen respon pada DNA sehingga dapat
menghilangkan kemampuan gen p53 untuk mengatur siklus sel
(Schafer, 2000). Dalam pertumbuhannya, sel MCF-7 akan membentuk
kultur selapis pada labu kultur yang ditumbuhkan dalam medium

commit to user
36
Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM) (Widowati dan Mudahar,
2009; Lacroix, 2012).
Karakteristik sel ini antara lain resisten terhadap agen kemoterapi,
mengekspresikan reseptor estrogen alfa (ERα +), reseptor progesteron
(PR+), Human epidermal growth factor receptor-2 onkogen ERBB2
(HER2-), ekspresi berlebih Bcl-2 dan Cyclin D-1 serta tidak
mengekspresikan caspase-3 (Lacroix, 2012)
Gambar 2.7. Sel MCF-7 perbesaran 10x
(dikutip dari Lacroix, 2012)
7. Patofisiologi
Jalur reseptor estrogen mempunyai peranan penting dalam
perkembangan dan progresi kanker payudara (Gambar 2.8). Ikatan
antara estrogen dan ERα akan menuntun terjadinya translokasi
kompleks ligan reseptor ke nukleus yang dapat mempengaruhi proses
transkripsi dari gen secara independen. ER juga mempengaruhi
pertumbuhan dan proliferasi sel melalui pengikatan dan menyebabkan
transaktivasi dari berbagai growth-related transcription factors. Ikatan
ligan Wnt dengan frizzled receptor akan menstabilkan β-catenin dan

commit to user
37
translokasi ke dalam nukleus. Aktivitas β-catenin di dalam nukleus
dimodulasi oleh ER sehingga akan mendorong terjadinya peningkatan
transaktivasi dari gen target Wnt. Ikatan estrogen dengan ERα yang ada
di membran sel akan mengaktifkan downstream signaling pathways
termasuk jalur phosphatidylinositol 3-kinase dan Ras-MAPK (Mohibi et
al., 2011).
ERα berikatan dengan gen target Stat dan meningkatkan aktivitas
transkripsi dari Stat. Selain itu, cyclin D-1 berikatan langsung dengan
hormon-binding domain dari ERα menghasilkan peningkatan ikatan
reseptor dengan estrogen reponse element berikutnya serta
meningkatkan ER-mediated transcription. Dengan cara yang sama,
AIB1 di dalam kompleks dengan Src1 dan TIF2 menguatkan transkripsi
dari Erregulated genes. Akhirnya, ERα terlihat akan berikatan dengan
p53 di promoter gen target p53 pada sel kanker payudara sehingga
menekan fungsi trans aktivasi p53 (Mohibi et al., 2011).
commit to user
38
Gambar 2.8. Skema Aksi Estrogen terhadap ERα secara Molekuler
(dikutip dari Mohibi et al., 2011).
Li et al. (2013) menjelaskan mekanisme kanker payudara bisa
terjadi melalui ikatan antara estrogen dan ER yang memicu pengaktifan
jalur sinyal ke arah proliferasi sel dan diferensiasi pada jaringan
payudara normal. Akan tetapi, aktivasi yang menyimpang dari ikatan
estrogen-ER diterjemahkan menjadi sinyal proliferasi sel yang tidak
terbatas dan tidak terkontrol sehingga dapat menjadi kanker payudara
yang diperlihatkan dengan adanya peningkatan dari Cyclin D-1. Efek
dari ikatan estrogen dengan ER ini dapat merangsang proliferasi sel dan
memicu peningkatan mutasi dari kesalahan replikasi yang terjadi selama
fase premitosis sintesis commit

Deoxyribo Nucleic Acid (DNA) (Yue et al.,
to user
39
2012).
Sekitar 5-20% kanker payudara mempunyai patogenesis familial
yang disebabkan mutasi germline pada gen tunggal. Kebanyakan kanker
payudara adalah sporadic dan disebabkan oleh mutasi somatik karena
agen yang berhubungan dengan gaya hidup dan faktor lingkungan.
Beberapa langkah perkembangan kanker payudara adalah melalui
hubungan dengan mutasi satu atau lebih gen-gen pengatur. Aktivasi
mutasi dari protoonkogen ke onkogen diikutioleh inaktivasi gen
penekan tumor adalah kemungkinan abnormalitas pertama yang terjadi.
Perubahan pada gen yang penting untuk mengatur proliferasi, apoptosis
dan mekanisme perbaikan DNA dapat menyebabkan ketidakstabilan
genetik. Beberapa gen yang terlibat didalam karsinogenesis payudara
adalah gen penekan tumor yaitu BRCA1, BRCA2 dan gen P53 serta
onkogen yang terdiri dari gen HER2, gen apoptosis, gen reseptor steroid
(ER dan PR), gen adhesi sel dan invasif, serta gen angiogenesis.
Peranan apoptosis dalam onkogenesis telah banyak dipelajari. Apoptosis
diperlukan untuk menghancurkan sel-sel dengan kerusakan DNA, atau
sel-sel yang telah menjadi kanker. Beberapa onkogen seperti Bax dan
Bcl2, c-myc dan P53 terlibat dalam pengaturan sinyal proapoptosis dan
anti-apoptosis yang dikontrol oleh beberapa gen. Bcl2 mengatur
pelepasan protein mitokondria seperti sitokrom. Sitokrom c berikatan
dengan faktor lainnya untuk membentuk kompleks aktivasi disebut
apoptosom. Apoptosom yang aktif akan mengaktifkan caspase yang

commit to user
40
akhirnya akan menyebabkan apoptosis. Hormon-hormon steroid juga
dikenal dapat menyebabkan up-regulation atau down-regulation
apoptosis dengan jalan mengontrol kematian sel yang dimediasi P53
(Motomasa K., et al., 2006).
Perubahan genetik dan epigenetik yang diperlukan untuk
karsinogenesis menimbulkan perubahan morfologi yang dikenali
sebagai lesi payudara, yang berhubungan dengan meningkatnya resiko
perkembangan kanker. Perubahan awal tersebut adalah perubahan
proliferatif, yang berasal dari hilangnya sinyal menghambat
pertumbuhan, menyimpangan kenaikan sinyal pro-pertumbuhan, atau
penurunan apoptosis. Selama perkembangan tumor, klonal ganas
menjadi abadi dan memperoleh kemampuan pembentukan neo-
angiogenesis. Gambaran morfologi dan biologis karsinoma biasanya
terbentuk pada tahap insitu, karena di sebagian besar kasus lesi insitu
mirip karsinoma invasif yang menyertai. Langkah akhir dari
karsinogenesis adalah perubahan lesi insitu menjadi karsinoma invasif
(Lester, 2005).
Berdasarkan jalur molekular terdapat tiga jalur utama dalam
perkembangan kanker payudara (Gambar 2.9). Jalur yang terbanyak
adalah terjadinya karsinoma ER positif, HER2 negatif. Terjadi pada
individu dengan mutasi germline BRCA2. Jalur ini berhubungan dengan
delesi pada kromosom 16q dan penambahan kromosom 1q serta aktivasi
mutasi PIK3CA. Lesi prekursor yang sering ditemukan adalah flat

commit to user
41
epithelial atypia dan atypical hyperplasia. Jalur kedua yaitu karsinoma
HER2 positif. Ditemukan pada penderita dengan mutasi germline TP53
dan terjadi amplifikasi gen HER2. Lesi prekursor yang ditemukan
adalah atypical apocrine adenosis. Jalur yang paling jarang adalah
karsinoma ER dan HER2 negatif. Pada karsinoma ini lesi prekursor
tidak jelas, kemungkinan karena perkembangan lesi yang sangat cepat
menjadi karsinoma. Sering ditemukan pada penderita dengan mutasi
germline BRCA1, sedangkan pada tumor sporadic terjadi mutasi pada
TP53. Terjadi ekspresi berlebihan survivin adalah sebagai respon
aktivasi onkogen dan mutasi TP53 (Livingston DM. et al., 2010;
Lester, 2015).
Gambar 2.9. Jalur utama perkembangan kanker payudara
(dikutip dari Lester, 2015)
8. Terapi
Modalitas terapi kanker payudara secara umum meliputi: operasi

commit to user
42
(pembedahan), kemoterapi, radioterapi, terapi hormonal dan terapi
target (Sukardja, 2000). Kemoterapi merupakan pilihan pengobatan
yang paling memungkinkan untuk pengobatan kanker pada stadium
lanjut (sudah metastasis) dengan menggunakan senyawa kimia yang
bekerja langsung pada sel kanker. Kegagalan yang sering terjadi
dalam usaha pengobatan kanker, utamanya melalui kemoterapi, lebih
dikarenakan rendahnya selektifitas obat-obat anti kanker dan
sensitivitas sel kanker itu sendiri terhadap agen kemoterapi
(Andalusia R, 2015). Usaha penemuan obat baru yang aman dan
selektif terhadap pengobatan dan pencegahan kanker dengan
mengetahui pengaruh molekuler terhadap sel kanker perlu untuk
dilakukan. Target-target molekular penting untuk pengembangan anti
kanker payudara dapat disusun berdasarkan karakteristik kanker
payudara. (Naithani et al., 2008).
Berdasarkan fungsinya, terapi anti kanker dapat diklasifikasikan
menjadi 2 grup yaitu (1) target hormonal dan (2) target non-hormonal.
Target hormonal direpresentasikan oleh ER. Target non-hormonal
dibagi menjadi beberapa kategori yaitu (a) pengaturan signal transduksi,
(b) regulator cell-cycle dan apoptosis, dan (c) pengaturan angiogenesis
(Cristofanilli dan Hortobagyi, 2002).
Kanker payudara adalah penyakit heterogen, akan tetapi hampir
70% dari penyakit ini adalah reseptor estrogen positif. Reseptor
estrogen (ER) mendorong pertumbuhan tumor dalam rangka respon

commit to user
43
terhadap ligannya yaitu estrogen. Ekspresi ER mengindikasikan tingkat
estrogen dependence dari kanker payudara. Pengembangan obat-obat
antikanker payudara dapat diarahkan target hormonal dengan
antiestrogen, penghambatan protein regulator positif cell cycle dan
checkpoint control seperti CycD (Hilakivi-Clarke et al., 2004).
Terapi endokrin merupakan terapi efektif kanker payudara ER-
positif, yang dicapai dengan antagonisasi ligan yang berikatan dengan
ER (tamoxifen dan selective estrogen receptor modulator lainnya),
menurunkan regulasi ER (fulvestrant) atau menghentikan biosintesis
estrogen (inhibitor aromatase dan luteinizing hormone-releasing
hormone agonist) (Tokunaga, et al., 2014). Ada dua bentuk reseptor
estrogen yang dibedakan berdasarkan kode genetiknya yaitu ERα dan
ERβ. ERα bertanggung jawab pada proses estrogeninduces mitogenic
signaling sel epitel pada payudara, uterus, dan ovarium, selain itu juga
berperan dalam inisiasi dan progresi kanker payudara (Tokunaga, et al.,
2014).
Tamoxifen telah banyak digunakan sebagai pengobatan kanker
payudara, melalui kemampuannya menghambat ikatan antara estrogen
dengan reseptornya sehingga proliferasi sel yang diinduksi oleh
mekanisme ini dapat dihambat (Jordan, 2006). Tamoxifen bekerja
sebagai inhibitor kompetitif ikatan estrogen dengan ERα, selain itu
secara langsung dapat menginduksi apoptosis (Criscitiello, et al., 2011).
commit to user
44
9. Propolis
a. Definisi propolis
Propolis berasal dari bahasa Yunani yaitu pro yang berarti di
depan/sebelum dan polis yang berarti kota. Istilah ini
menggambarkan propolis sebagai pelindung sarang lebah dari hal-
hal di luar sarang agar supaya sarang dan isinya yang mengandung
payudarai larva lebah madu terlindungi dari bahaya dan senantiasa
bersih steril dengan tujuan agar telur dapat menetas dan
berkembang dengan sempurna (Hoesada et al, 2000).
Propolis mempunyai nama lain lem lebah (bee glue), hal ini
karena bentuknya seperti lem yang digunakan oleh lebah merekat
dan memperkuat sarang dan merekat pintu-pintu lubang angin
yang tidak diperlukan pada rumah lebah. Propolis merupakan
bagian dari sebuah mekanisme pertahanan hidup lebah madu. Hal
ini diperlukan oleh lebah karena lebah memerlukan tinggal di
dalam sarang dengan suhu yang stabil lebih kurang 32-330C.
Fungsi propolis yang sangat vital terhadap payudarai lebah adalah
merupakan disinfektan alamiah untuk mencegah timbulnya
berbagai penyakit (Dimov,1992). Propolis menjadi bagian dari
kehidupan manusia tidak lain karena manfaat khasiat propolis
untuk pengobatan, sayangnya seperti halnya obat herbal lainnya,
propolis masih menjadi rekomendasi pengobatan alternatif, hal ini

commit to user
45
disebabkan karena :
1. Obat tradisional (obat alami), diambil langsung dari alam yang
sangat tergantung pada lingkungan tempat berasal, hal ini akan
menyebabkan komposisinya berbeda-beda dan efektivitasnya
berubah.
2. Obat tradisional mengandung campuran biokimia kompleks
yang bekerja secara sinergis, akibatnya bila zat aktifnya
diekstrak, efeknya bisa berkurang atau menghilang hingga sulit
diketahui zat aktif mana yang dapat dibuat penelitian.
3. Kaya zat aktif, obat-obatan tradisional juga mampu mengobati
berbagai jenis penyakit yang mekanismenya sulit dijelaskan oleh
kedokteran modern.
Berbagai alasan inilah yang membuat obat tradisional hanya
digunakan sebagai pengobatan alternatif dan belum menjadi terapi
utama suatu penyakit. Negara-negara seperti Rusia dan Cina masih
setia menggunakan propolis dan produk alami lain untuk
pengobatan. Penelitian farmakologi propolis mencakup efek
propolis sebagai antinyeri (anestetik), anti-alergi, antibiotik,
antijamur, anti inflamasi, antiradiasi, antioksidan dan pengawet,
antiseptik, antikanker dan imunostimulator (menstimulasi daya
tahan tubuh) (Ang ESM et al, 2001). Terapi adjuvan adalah suatu
penambahan pengobatan/ substansi ke pengobatan utama yang
sedang dilakukan untuk meningkatkan efektivitas pengobatan

commit to user
46
(Viuda MM et al, 2008).
b. Kandungan Kimia Propolis
Lebah menghasilkan beberapa produk seperti madu, royal jeli,
polen dan propolis. Propolis adalah produk alami berasal dari resin
tanaman yang dikumpulkan oleh lebah madu. Propolis digunakan
lebah dalam pembuatan, pemeliharaan, perlindungan dan
mensterilkan sarang lebah (Marcucci et al, 2001). Komposisi
propolis sangat kompleks. Unsur utamanya adalah lilin lebah, resin
dan senyawa volatil. Lebah mensekresikan lilin lebah, sedangkan
resin dan senyawa volatil berasal dari tanaman. Aktivitas biologis
propolis ditentukan oleh zat tanaman ini berasal. Oleh karena itu,
meskipun propolis jelas merupakan produk binatang, proporsi yang
cukup besar dari komponen-komponennya yang berperan dalam
menentukan aktivitas biologis berasal dari tanaman. Faktor-faktor
biologik, zona geografis dan lingkungan dapat mempengaruhi
jumlah dan kualitas produksi propolis (Pereira et al., 2009).
Beberapa penelitian melaporkan bahwa komposisi propolis
dipengaruhi oleh banyak faktor, seperti sumber bunga (jenis
tanaman) untuk madu, musim dan faktor-faktor lingkungan (seperti
jenis tanah dan iklim, faktor genetik, dan metode pengolahan).
Dengan kata lain, kemungkinan efek-efek yang berhubungan
dengan kesehatan sangat tergantung asal-usulnya (Baltrusaityte et
al., 2007). commit to user

47
Hasil penelitian menunjukkan perbedaan ketinggian wilayah
tidak mempengaruhi kandungan CAPE. Perbedaan jenis tanaman
lebih berpengaruh pada kandungan CAPE. Propolis wilayah Krejo,
Karanganyar memiliki kandungan CAPE lebih tinggi dibandingkan
wilayah Sragen dan Wonogiri. Adanya perbedaan kandungan
CAPE ini kemungkinan dipengaruhi oleh perbedaan jenis tanaman
yang tumbuh di daerah tersebut. Propolis Karanganyar
dikumpulkan lebah dari tanaman sekitar yang berupa tanaman
durian, matoa, serta rambutan. Untuk wilayah Wonogiri, jenis
tanaman utamanya adalah pinus dan randu, sedangkan wilayah
Sragen berupa pohon karet (Sarsono et al., 2012). Selain itu,
perbedaan tersebut dimungkinkan karena faktor-faktor biologik,
zona geografis dan lingkungan yang dapat mempengaruhi jumlah
dan kualitas produksi propolis (Pereira et al., 2009).
Propolis sebagai kompleks resin yang dikumpulkan lebah
madu dari tunas daun dan kulit pohon sekitarnya untuk kemudian
dicampur dengan air liurnya, sehingga menghasilkan produk lebah
yang bermanfaat (Marcucci et al., 2001; Salatino et al, 2005).
Secara penampakan fisik (warna), aroma dan komposisi kimiawi
propolis terlihat bervariasi tergantung dari berbagai faktor
diantaranya zona geografis, karena propolis. Warnanya mungkin
putih kekuningan (krem), kuning, hijau, coklat terang atau gelap.
Beberapa sampel memiliki tekstur, rapuh keras, sedangkan sampel

commit to user
48
lainnya mungkin elastis dan kenyal (Salatino et al., 2005). Lebih
dari 200 komponen propolis telah diidentifikasi. Senyawa yang
terkandung dalam propolis, secara garis besar dikelompokkan
menjadi (i) flavonoid (flavonol, flavon, flavanon, dan
dihidroflavonol), (ii) turunan cinnamic acid, dan (iii) terpenoid.
Turunan cinnamic acid (ferulic acid, p-coumaric acid dan caffeic
acid, termasuk Caffeic Acid Phenethyl Ester (CAPE)
(Sivasubramaniam L dan Seshadri M, 2005; Lotfy M, 2006).
Analisis Fitokimia ekstrak dari 40 senyawa aktif dalam
berbagai macam propolis berdasarkan wilayahnya menunjukkan
adanya komposisi umum seperti fenol 79,5%, epigallotannins atau
tanin terkondensasi garam 77%, glikosida 49%, saponin 38%,
flavonoid 28% dan alkaloid 25%. ( Popova et al, 2007).
Komponen utama dari propolis adalah flavonoid dan asam
fenolat, termasuk caffeic acid phenylesthylester (CAPE) yang
kandungannya mencapai 50% dari seluruh komposisi (Santos et al,
2005).
Gambar 2.10. Struktur molekul flavones (flavonoid)

commit to user
49
. (dikutip dari Cushnie, 2005)
Flavonoid terdapat hampir di semua spesies bunga. Flavonoid
merupakan salah satu golongan fenol alam yang terbesar. Golongan
flavonoid mencakup banyak pigmen yang paling umum dan
terdapat pada seluruh dunia tumbuhan. Jenis flavonoid yang
terpenting dalam propolis adalah pinocembrin dan galangin.
Kandungan kimia flavonoid dalam propolis sedikit berbeda dengan
flavonoid dari bunga karena adanya suatu proses yang dilakukan
oleh lebah. Kandungan flavonoid dalam propolis bervariasi sekitar
10-20%. Kandungan tersebut merupakan yang terbanyak
dibandingkan kandungan flavonoid dalam produk lebah lain
(Marcucci, 1994). Galangin adalah flavonol yang umum ditemukan
dalam propolis.
Tabel 2.3. Senyawa utama dari propolis
Kelas komponen Grup komponen
Resin (45-55 %) flavonoid (flavonoles, flavon,
flavonones, ihydroflavonoles, dan
chalcones), asam fenolik dan esternya
Lilin dan asam lemak kebanyakan berasal dari lilin lebah,
(25-53 %) tetapi beberapa diantaranya berasal dari
tanaman.
commit to user
50
Minyak esensial (10 %) Mudah menguap, senyawa volatine
Serbuk sari (5 %) Banyak mengandung asam amino,
terutama argini dan prolin
Senyawa organik & 14 mineral, Pada umumnya Fe dan Zn,
mineral lainnya (5 %) mineral lainnya adalah Au, Ag, Cs, Hg,
La, Sb. Keton, Lakton, Quinon,Steroid,
asam benzoic & ester, Vitamin B3, gula
c. Aktivitas biologis Propolis
Penggunaan propolis sebagai “obat” dimungkinkan karena
propolis memiliki sejumlah aktivitas biologis antara lain
antimikrobial, antifungal, antiprotozoa, antiparasit, antiinflamasi,
anti-oksidan, dan imunomodulator (Koo et al, 2002; Ahn et al,
2004; Lotfy, 2006; El-Bassuony dan Abouzid, 2010). Aktivitas
biologis propolis yang akan penulis bahas adalah aktivitas anti
inflamasi, anti oksidan dan imunomodulator sesuai dengan titik
tangkap propolis pada penelitian ini.
1. Aktivitas antikanker
Komponen polyphenolic diketahui mempunyai aktivitas
antikanker pada tikus model tumor (Orsolic et al, 2005), dan
juga caffeic acid, CAPE, quercitin dapat menghambat
pertumbuhan sel kanker

commit (Galati et al, 2000). Artepillin C,
to user
51
yang diisolasi dari propolis, dilaporkan mempunyai efek
sitotoksik pada karsinoma dan sel melanoma maligna melalui
mekanisme apoptosis dan gangguan pada mitosis
(Premratanachai P., 2014). Mekanisme utama efek antikanker
propolis terkait dengan apoptosis, penghentian siklus sel, dan
juga melalui pengaruhnya pada jalur metabolisme. Terdapat
penelitian yang melaporkan bahwa efek penghambatan
proliferasi kanker prostat oleh propolis dicapai melalui
regulasi ekspresi cyclin D1, cyclin B1, cyclin dependent
kinase, dan juga ekspresi p53 (Lie et al., 2007) Selain itu,
efek terapi antikanker pada propolis menarik dikarenakan
kemampuannya menginduksi apoptosis, walaupun
mekanisme ini tergantung pada jenis dan konsentrasi dari
ekstrak propolis (Mouse HA., 2012).
2. Aktivitas antiinflamasi
Ekstrak etanol propolis (EEP) menunjukkan aktivitas
anti-inflamasi baik akut ataupun kronik. EEP dosis 50
mg/kgBB/hari/oral dan 100 mg/kgBB/hari per-oral
menunjukkan aktivitas anti-inflamasi kronik, sedangkan dosis
200 mg/kgBB/hari per-oral menunjukkan aktivitas anti-
inflamasi akut pada hewan coba model. Efek antiinflamasi ini
ditunjukkan oleh kandungan yang ada di propolis lebah yaitu
Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) (Lotfy, 2006).

commit to user
52
Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) adalah salah satu
senyawa terbesar yang ada dalam propolis dan merupakan
jenis asam fenolat. Sebagai komponen aktif propolis,
CAPE memiliki kegiatan biologis dan farmakologis
termasuk anti-inflamasi, antivirus, antibakteri dan
antitumor ( Zaeemzadeh et al, 2011)
Gambar 2.10. Struktur molekul asam fenolat
(dikutip dari Zaeemzadeh et al, 2011)
Caffeic acid phenethyl ester merupakan antioksidan
fenolik, yang memperlihatkan sejumlah efek farmakologik
dan biologik termasuk aktivitas anti-inflamasi, antiviral dan
anti-tumor (Orsolic N et al, 2005). CAPE merupakan
penghambat yang poten dan spesifik terhadap aktivasi NF-
κB. Konsentrasi CAPE dalam propolis tergantung pada asal
usul geografik dan ekosistem (sumber tanaman), yang akan
mempengaruhi aktivitas biologis propolis (Fitzpatrick LR et
al , 2001).
commit to user
53
Gambar 2.11. Struktur Molekul CAPE
(diambil dari Scapagnini et al, 2002)
CAPE menunjukkan aktivitas imunosupresif baik pada
tahap awal dan lanjut, aktivasi ini dimediatori oleh sel
limfosit T. Secara spesifik CAPE menghambat transkripsi
ataupun sintesis IL-2. CAPE menghambat aktivitas
pengikatan DNA dan transkripsi NF- κB serta faktor
transkripsi nuclear factor of activated cells (NFAT), dan
activator protein-1 (AP-1), tanpa mempengaruhi degradasi
protein penghambat NF-κB (I-κB) yang berada di
sitoplasma. Sehingga propolis memiliki aktivitas sebagai
imuno-modulator dan anti-inflamasi (Ang ESM et al, 2009).
3. Antioksidan
Propolis bermanfaat sebagai penetral racun karena
berbagai kandungannya dapat membersihkan polutan dan
racun di dalam tubuh, sehingga metabolisme sel dapat
kembali berlangsung optimal. Beberapa penelitian telah
membuktikan bahwa propolis juga dapat berfungsi sebagai

commit to user
antioksidan kuat, yang dapat mencegah timbulnya senyawa-
54
senyawa radikal bebas. Radikal bebas merupakan penyebab
utama munculnya sel-sel kanker atau menimbulkan berbagai
gejala penyakit akibat gangguan fisiologi sel tubuh
(Kumazawa et al, 2004).
4. Imunomodulator
Propolis membantu meningkatkan sistem kekebalan
tubuh secara alami karena propolis kaya akan bioflavanoid
yang dapat membantu meningkatkan produksi serta aktivitas
sel-sel imun, antara lain makrofag (Orsi et al, 2000).
d. Ekstraks dan Ekstraksi Propolis
1. Definisi
Dalam buku farmakope indonesia Edisi 4 disebutkan
bahwa ekstrak adalah sediaan kental yang diperoleh dengan
mengekstraksi senyawa aktif dari simplisia nabati atau
simplisia hewani menggunakan pelarut yang sesuai (Depkes,
2000). Ekstraksi adalah penarikan zat pokok yang diinginkan
dari bahan mentah obat dan menggunakan pelarut yang dipilih
dimana zat yang diinginkan larut. Bahan mentah obat yang
berasal dari tumbuh-tumbuhan atau hewan tidak perlu diproses
lebih lanjut kecuali dikumpulkan atau dikeringkan. Ekstrak
mengandung berbagai macam unsur, tergantung pada obat
yang digunakan commit to user

dan kondisi dari ekstraksi (Ansel, 1989).
55
2. Cairan Penyari
Pada proses ekstraksi digunakan 2 penyari yaitu air dan
etanol karena banyak bahan tumbuhan larut dalam air atau
alkohol, maka air atau etanol menjadi acuan cairan
pengekstraksi (Voight, 1995). Farmakope Indonesia
menetapkan bahwa sebagai cairan penyari adalah air, etanol,
etanol-air atau eter (Depkes, 1986). Pemilihan cairan penyari
harus mempertimbangkan banyak faktor. Cairan penyari yang
baik harus memenuhi kriteria berikut :
1. Selektivitas
2. Kemudahan bekerja dan proses dengan cairan tersebut
3. Ekonomis
4. Ramah lingkungan
5. Keamanan (Depkes, 2000).
Etanol dipertimbangkan sebagai penyari karena: lebih
selektif, kapang dan kuman sulit tumbuh dalam etanol 20%
ke atas, tidak beracun, netral, absorpsinya baik, etanol dapat
bercampur dengan air pada segala perbandingan, panas yang
diperlukan untuk pemekatan lebih sedikit. Untuk
meningkatkan penyarian biasanya menggunakan campuran
etanol dan air. Perbandingan jumlah etanol dan air
tergantung pada bahan yang disaring. Etanol dapat
melarutkan alkaloid basa, minyak menguap, glikosida,

commit to user
56
kurkumin, kumarin, antrakinon, flavonoid, steroid, damar
dan klorofil. Lemak, malam, tanin dan saponin hanya sedikit
larut. Dengan demikian zat pengganggu yang terlarut hanya
sedikit (Depkes, 1986).
Etanol tidak menyebabkan pembengkakan membran sel
dan memperbaiki stabilitas bahan obat terlarut. Keuntungan
lain dari etanol mampu mengendapkan albumin dan
menghambat kerja enzim. Etanol (70%) sangat efektif dalam
menghasilkan jumlah bahan aktif yang optimal, dimana
bahan pengganggu hanya skala kecil yang turun kedalam
cairan pengekstraksi (Voigt, 1995).
Penggunaan etanol 70% sebagai pelarut dalam ekstraksi
propolis berdasarkan penelitian Muli dan Maingi (2007)
yang melaporkan bahwa etanol 70% merupakan pelarut
yang dapat melarutkan bahan aktif propolis paling optimal
dibandingkan dengan konsentrasi etanol lainnya (30, 50 dan
90%).
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 57
digilib.uns.ac.id
2.2 Kerangka Pikir
Kultur sel kanker payudara

MCF-7
EEP Tamoxifen
p53 P21
Bax Bcl2-
Mitokondria
Cytokrom C Cyclin D-1
Sitosol
Apaf-1
Caspase 9 Siklus sel

berhenti
Sel kanker mati
Caspase 3,6
Gambar 2.13. Kerangka Pikir

Apoptosis Proliferasi
Sel kanker mati
commit to user
Gambar 2.12. Kerangka Pikir
digilib.uns.ac.id
Keterangan :
: Meningkat : Meningkatkan : Variabel

(propolis) bebas
(pada kanker
payudara)
: Menurun : Variabel
(propolis) tergantung
: Menurun
(pada kanker
payudara)
: Inaktivasi
Kanker payudara merupakan tumor malignan yang muncul di dalam
sel pada payudara (American Cancer Society, 2015). Jalur reseptor estrogen
mempunyai peranan penting dalam perkembangan dan progresi kanker
payudara. Ikatan antara estrogen dan ERα akan menuntun terjadinya
translokasi kompleks ligan reseptor ke nukleus yang dapat mempengaruhi
proses transkripsi dari gen secara independen.ERα akan berikatan dengan
p53 di promoter gen target p53 pada sel kanker payudara sehingga menekan
fungsi trans aktivasi p53 (Mohibi et al., 2011). Li et al. (2013) menjelaskan
mekanisme kanker payudara bisa terjadi melalui ikatan antara estrogen dan
ER yang memicu pengaktifan jalur sinyal ke arah proliferasi sel dan
diferensiasi pada jaringan payudara normal sehingga dapat menjadi kanker
payudara yang diperlihatkan dengan adanya peningkatan dari Cyclin D1.

commit to user
62
digilib.uns.ac.id
Cyclin D1 memainkan peran utama dalam pengendalian siklus sel,
yang menuntun progresi siklus sel untuk melewati fase G1-S. Cyclin D1
akan membentuk senyawa kompleks dengan Cyclin Dependent Kinase
(CDK) 4/6 dan fosforilasi dari protein Rb. Cyclin D1 secara in vitro terbukti
memiliki kapasitas onkogenik. Peningkatan ekspresi cyclin D1 secara in
vivo dapat menghasilkan kanker payudara. Peningkatan ekspresi cyclin D1
terdeteksi pada kira kira 50% kanker payudara. Cyclin D1 merupakan
protein yang mengalami peningkatan ekspresi terbanyak pada kanker
payudara. Peningkatan ekspresi cyclin D1 pada kanker payudara merupakan
prediktor untuk prognosis buruk pada kanker payudara (Lundgren, et al.,
2012). Peningkatan ekspresi cyclin D1 pada kanker payudara juga
berhubungan dengan perubahan konformasional pada protein ERa yang
berperan dalam insensitivitas pada pengobatan anti-estrogen. Hal ini
berakibat bahwa peningkatan ekspresi cyclin D1 berperan dalam resistensi
terhadap pengobatan tamoxifen pada kanker payudara dengan ER positif
baik pada penderita premenopause maupun post menopause (Zwart, et al.,
2009).
Apoptosis merupakan kematian sel yang terprogram dan berperan
penting pada pemeliharaan homeostasis organisme multiseluler
(Schwatzman dan Cidlowski, 1993). Kegagalan proses apoptosis
merupakan salah satu mekanisme yang terkait dengan proses onkogenesis
dan kemoresistensi (Green dan Reed, 1998). Terdapat beberapa stimulus
yang dapat memicu proses apoptosis, diantaranya hilangnya faktor

commit to user
digilib.uns.ac.id
pertumbuhan maupun hormon dan juga adanya peningkatan ikatan antara
reseptor dengan ligandnya seperti Fas/Fas ligand dan tumor nekrosis faktor
(TNF/ reseptor TNF) (Stellar, 1995 ; Nagata dan Golstein, 1995). Selain itu,
proses apoptosis diregulasi oleh beberapa protein, baik yang menginduksi
proses tersebut (p53, Cyclin D-1, c-myc) maupun yang menghambat proses
apoptosis (Bcl-2, Bcl-xl, sentrin) (Okura et al., 1996 ; Sattler et al., 1997).
Kegagalan jalur sinyal proses apoptosis dapat mengakibatkan sel tumor
mampu menghindari kematian sel karena apoptosis dan sel tumor tersebut
akan berkembang menjadi masa tumor yang resisten apoptosis (Wyllie et
al., 1999).
Mekanisme utama efek antikanker propolis terkait dengan apoptosis,
penghentian siklus sel, dan juga melalui pengaruhnya pada jalur
metabolisme. Hambatan proliferasi sel pada pemberian propolis terjadi
melalui hambatan pada fase G0/G1. (Luo, et al., 2001)
commit to user

SIKLUS SEL

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

SIKLUS SEL

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.

2.1 Tinjauan Pustaka

1. Siklus Sel Normal

Sel memperbanyak diri melalui suatu peristiwa berurutan yang

terdiri dari proses duplikasi kromosom dan dilanjutkan dengan proses

kondisi istirahat dan tidak melakukan pembelahan. Sel pada fase G0

dapat beristirahat dalam waktu yang cukup lama bahkan permanen

(Pelengaris dan Khan, 2006).

Fungsi mendasar dari siklus sel adalah untuk menduplikasi

dengan akurat keseluruhan DNA pada kromosom sel induk kemudian

membagikan salinan tersebut secara tepat kepada dua sel anakan

sehingga genetiknya identik dengan sel induk, dimana tiap-tiap sel

anakan tersebut mendapatkan salinan dari keseluruhan genom induk.

Proses duplikasi kromosom terjadi selama fase S (sintesis DNA)

kemudian dilanjutkan dengan proses pembagian kromosom dan

Fase gap memberi waktu kepada sel untuk tumbuh sekaligus

memonitor kondisi lingkungan internal dan eksternal untuk memastikan

kondisi tersebut cocok dan persiapan telah lengkap sebelum sel

berkomitmen untuk memasuki fase S maupun M. Jika kondisi

lingkungan eksternal menguntungkan dan terdapat sinyal pertumbuhan,

sel dari fase G1 atau G0 akan bergerak menuju start/restriction point.

Setelah melewati titik ini, sel berkomitmen untuk melakukan replikasi

DNA dan proses tersebut akan tetap berlangsung meskipun sinyal

ekstraseluler yang menstimulasi pertumbuhan tersebut dihilangkan

(Alberts et al., 2008).

Supaya siklus sel berjalan secara benar dan terkendali maka

terdapat dua macam mekanisme kontrol siklus sel yang menyertainya.

Pertama, suatu jalur atau cascade fosforilasi protein yang memungkinkan

aktivasi cyclin-dependent kinase (CDK) yang terkait dengan protein

menentukan kelangsungan dari siklus sel. Mekanisme kontrol siklus sel

yang kedua adalah satu set checkpoints yang memonitor kelengkapan

kromosom. Jika checkpoints ini diaktivasi oleh adanya replikasi yang

belum tepat ataupun kerusakan DNA, makakemajuan siklus sel ke tahap

berikutnya akan mengalami penundaan (Collins et al., 1997). Untuk

memberi gambaran fase-fase yang terdapat pada siklus sel dan

checkpoints yang menyertainya, dapat dilihat pada gambar 2.3.

Gambar 2.1. Siklus Sel Normal

(dikutip dari Cell Biology and Cancer, 2008)

Menurut Kumar et al. (2005) terdapat beberapa jenis cyclin, yaitu

cyclin A, B, C, D, E yang masing-masing akan diekspresikan secara

sentral karena ekspresinya diregulasi oleh faktor pertumbuhan dan

kompleks cyclin D-CDK4 ini akan memfosforilasi protein retinoblastoma

(pRB). Fosforilasi pRB mengakibatkan lepasnya faktor transkripsi E2F

yang akan memediasi transkripsi dari beberapa gen yang mengkode

protein-protein yang menentukan kelangsungan dari siklus sel. Hal ini

Berhentinya siklus sel dapat terjadi karena adanya CDK inhibitor

(CDKI), diantaranya famili INK4 (inhibitor of CDK4). Protein INK4

khususnya p16INK4 akan berkompetisi dengan cyclin D untuk berikatan

dengan CDK4/6 sehingga akan mencegah fosforilasi pRB. Jalur Rb-

cyclin D-CDK4-p16 merupakan jalur utama yang mengontrol

pertumbuhan sel. Di samping itu, faktor transkripsi p53 juga dapat

berperan dalam berhentinya siklus sel. Peningkatan ekspresi p53 dipicu

oleh berbagai stres seluler yang selanjutnya akan menginduksi ekspresi

p53cip7 yang merupakan inaktivator yang kuat terhadap kompleks cyclin-

CDK (Alison, 2001).

Proliferasi sel adalah pembelahan sel (cell division) dan

pertumbuhan sel (cell growth), yang mendasari mekanisme dan

pengaturan proliferasi sel adalah siklus sel. Proliferasi sel distimulasi

oleh faktor pertumbuhan intrinsik, jejas, kematian dan kerusakan sel,

mediator biokimiawi dari lingkungan. Kelebihan stimulus atau

kekurangan inhibitor akan menyebabkan pertumbuhan sel yang tak

terkontrol atau terjadinya kanker. Penginduksian pertumbuhan sel

dihubungkan dengan pemendekan siklus sel pada fase G0 sampai sel