PENGARUH SUHU

TERHADAP STABILITAS
OBAT
 CONCEPT MAP

STABILITAS OBAT
(DRUG STABILITY)

meliputi meliputi

FAKTOR-FAKTOR
STRATEGI KINETIKA SISTEM
YANG
UJI STABILITAS MEMPENGARUHI REAKSI DEGRADASI

Yakni
Katalisis Hidrolisis
Dipercepat T1/2 T90 Q10
Antara lain
Jalur
Medium Oksidasi
Jangka
panjang Untuk
Suhu Photolisis

pH Transfer asil

Obat/ Lain-lain
pada Sediaan dari
Farmasi
 Efek Suhu (Temperatur
Temperatur)) Terhadap
Stabilitas Obat
Persamaan Arrhenius (1930’s):
k = A e-Ea/RT
Keterangan:
Keterangan:
 k = konstante kecepatan reaksi
 A = konstante yang dikenal sebagai faktor frekwensi
frekwensi//
reaksi
 Ea = energi aktivasi
 R = tetapan gas (= 1,987 kal
kal/der.mol)
/der.mol)
 T = suhu mutlak (= oC + 273)
Kecepatan reaksi pd umumnya bertambah dua atau tiga kalinya
setiap kenaikan 10
10ººC.
 Teori Kinetik

k = P Z e-Ea/RT
Keterangan:
Keterangan:
P = faktor proporsionalitas
Z = jumlah tabrakan antar molekul
 -Ea/RT = fraksi dari molekul yang bertabrakan

& cukup tinggi untuk menghasilkan produk

A=PZ
Bentuk logaritma:

Ea 1
log k  log A 
2,303 R T
Dimana:
K : konstanta laju reaksi spesifik
A : konstanta, faktor frekuensi
Ea : Energi aktivasi
R : konstanta gas (1,987 kalori/derajat mol)
T : Temperatur absolut (K) = 273 + …oC
 Plot log k terhadap 1/T
Log K

Kemiringan
-Ea/2,303R

1/T
Waktu paruh untuk orde pertama:

Ea 1
log t1/ 2  log 0.693  log A 
2,303R T
Dengan:
t1/2 : waktu paruh
A : konstanta, faktor frekuensi
Ea : Energi aktivasi
R : konstanta gas (1,987 kalori/derajat mol)
T : Temperatur absolut (K) = (273 + …oC)
Pengaruh suhu terhadap laju reaksi
 Jika percobaan dilakukan pada 2 temperatur yang
berbeda yaitu T1 dan T2 sehingga konstanta
keseimbangan menjadi k1 dan k2 maka
maka::

Ea 1
log k1  log A  Pers. 1
2,303 R T1
dan
Ea 1
log k 2  log A  Pers. 2
2,303R T2
Penggabungan persamaan 1 dan 2
tersebut menjadi:

k2 E a T2  T1 
log 
k1 2 ,303 R T1T2

Asumsi:
Asumsi:
Ea konstan pada rentang suhu percobaan (bila
mekanismenya reaksinya sama)
Rangkuman rumus (Martin):

 Pada suhu 1 (T1):

 Pada suhu 2 (T2):

 Perbandingan menjadi
menjadi::
 Contoh soal:
 Reaksi degradasi sulfacetamid tidak
tergantung pH mengikuti kinetika reaksi
orde satu
satu..
 Diketahui degradasi tersebut mempunyai
harga k sebesar 9 x 10-6 dt-1 pada suhu
120oC, dan harga Ea = 22,9 kkal kkal/mol
/mol pada
pH 7,4.
 Hitunglah half
half--life (t1/2) dan shelf
shelf--life (t90)
pada suhu 25oC!
Jawab:
 Gunakan persamaan
persamaan::

k25 22,900 298 - 393

Log = ( )
k120 (2,3) (1,987) 298 x 393
= - 4,06
k25 / k120 = 8,7 x 10-5
k25 = (8,7 x 10-5) x (9 x10-6) = 7,85 x 10-10 det-1
Lanjutan …..
Maka t90 = 0,105/k1 t1/2 = ……..?
0,105
t90 =
7,85 x 10-10 det-1
= 1,34 x 108 det
= 4,25 th
t1/2 = ………
Latihan soal:
 Konstanta laju rekasi k untuk penguaraian
5-hidroksimetilfurfural pada temperatur
120oC (393oK) adalah 1,173 jam-1 atau
3,258 x 10-4 detik-1 dan k2 pada 140oC
(413oK) adalah 4,860 jam-1.
 Berapa energi aktivasi Ea dalam kkal
kkal/mol
/mol
dan faktor frekwensi A dalam jarak
temperatur tersebut
tersebut??
 Grafik hubungan log k vs 1/T
Log k
Slope = -Ea/2,303R
Ea paling besar
adalah III
III,, karena
I harga Ea berbanding
lurus dengan slope
II
III

1/T
Ea adalah enthalpi reaksi degradasi, sangat tergantung pada
mekanisme reaksi
 Persamaan Arrhenius dapat digunakan pada suhu yang
berbeda tetapi mekanisme reaksinya sama sama..
 Pada Ea besar relatif sensitif terhadap perubahan
suhu.. Jadi pada I, II, III maka dengan perubahan suhu
suhu
yang sama
sama,, persamaan III lebih terpengaruh
terpengaruh..
Log k

II

III
1/T
Plot log k vs 1/T
 Tabel 1. Harga Ea dari beberapa reaksi
degradasi obat
Kandungan Reaksi Ea (kkal/mol)
Asam askorbat Oksidasi 23
Aspirin Hidrolisis 14
Atropin Hidrolisis 14
Benzokain Hidrolisis 19
Kloramfenikol Hidrolisis 20
Epineprin Oksidasi 23
Prokain Hidrolisis 14
Thiamin Hidrolisis 20
 Grafik
hubungan
Energi vs
Extent of
reaction
Dekomposisi glukosa karena pengaruh suhu
 Soal
 Diketahui penentuan dekomposisi 5-fluorourasil pada pH
9,90 diperoleh data konstanta kecepatan reaksi (k) sbb
sbb::
t (oC) k (106 det-1)
80 0,96
70 0,32
60 0,118
1. Hitunglah energi aktivasi (Ea) pada pH tersebut
tersebut!!
2. Tentukan harga k25 pada temperatur 25oC!
3. Hitunglah t1/2 dan t90 (dalam tahun
tahun)!
)!
4. Buatlah sekalian grafik hubungan log k vs 1/T
 Q10-value calculation
(Kalkulasi Harga Q10):
Approximate method

Kalkulasi harga Q10 adalah suatu

metode untuk memperkirakan
pengaruh suhu pada reaksi
degradasi obat
 Lanjutan …..
 Pengaruh temperatur dalam degradasi obat dapat
ditentukan dengan pendekatan metode lain yakni Q10
 Q10 adalah rasio/perbandingan harga konstante
kecepatan reaksi (k) pada suhu yang berbeda T1 dan T2.
K1
 Sehingga Q10 = K
2

 Menurut Simonelli dan Dresback

Dresback::
 Q10 adalah perbandingan harga k karena perubahan
temperatur 10oC. Sehingga persamaan Q10 adalah sbb:
Q10 = K (T 10)
KT
 Lanjutan …..
Apabila harga Ea diketahui
diketahui,, maka hubungan Q10 dapat
dituliskan sbb
sbb::
Ea 1 1
K(T 10) { (  )}
Q10 = = e R T 10 T
KT
Catatan:
Catatan:
Degradasi obat pada umumnya mempunyai harga Ea
berkisar pada range 10 – 30 kkal
kkal/mol.
/mol.
Harga Ea diperoleh dari percobaan (Tabel 1)
Tabel 1. Hubungan Q10 dengan Ea
Log K2/K1 Q10 (K2/K1) Ea (kcal/mole)
0,254 1,8 10
0,380 2,4 15
0,508 3,2 20
0,630 4,3 25
0,760 5,8 30

Tipikal untuk obat, Ea = 15 – 25 kcal/mole

Lanjutan …..
 Bentuk lain dari Q10 adalah QΔT

K (T 10 ) T
( )
 QΔT =
KT
= Q10 10
Latihan soal:

Hitunglah faktor perubahan konstante

kecepatan reaksi (k) untuk
untuk::
a. Perubahan suhu dari 25 ke 50oC!
b. Perubahan suhu dari 25 ke 0oC!
c. Bila suatu obat (A) pada suhu 25oC
mempunyai k = 1,6 x 10-8 detik-1, berapa
t1/2 dan t90 pada keadaan a dan b!?
 Jawab:
a. QΔT = Q ( 10T ) ; ΔT = 50 -25oC = 25oC
10

 Q25 = Q10(25/10); untuk Q10 =2,4; 3,2 dan 4,3

maka::
maka

 Q25 = (2,4)2,5; (3,2)2,5 dan (4,3)2,5

= 8,9; 18,3 dan 38,3

 Jadi kecepatan reaksi bertambah sekitar

9 s.d 38 kalinya dengan rerata 18 kali.
 Jawab:
b. QΔT = Q ( 10T ) ; ΔT = 0 -25oC = -25oC
10

 Q-25 = Q10(-25/10); untuk Q10 =2,4; 3,2 dan 4,3

maka::
maka

 Q25 = (2,4)-2,5; (3,2)-2,5 dan (4,3)-2,5

= 1/8,9; 1/18,3 dan 1/38,3

 Jadi kecepatan reaksi berkurang sekitar 1/9

s.d 1/38 kalinya dengan rerata 1/18 kali.
c. Apabila diambil harga rerata Q10 = 3,2
Maka:
 Pada keadaan a:
K50oC = K25oC x 18,3 = 1,6 x 10-8 det-1 x 18,3
= 2,9 x 10-7 det-1
t1/2 = (0,693/2,9 x 10-7 det-1) = 2,39 x 106 det
= ………. hari (catatan: 1 hari = 86.400 det)
t90 = (0,105/2,9 x 10-7 det-1) = 3,62 x 105 det
= ………. hari
c. Apabila diambil harga rerata Q10 = 3,2
Maka::
Maka
 Pada keadaan b:
K0oC = K25oC x 1/18,3 = 1,6 x 10-8 det-1 x 1/18,3
= 8,7 x 10-10 det-1
t1/2 = (0,693/8,7 x 10-10 det-1) = 7,97 x 108 det
= ………. hari (catatan
catatan:: 1 hari = 86.400 det)
t90 = (0,105/8,7 x 10-10 det-1) = 1,2 x 108 det
= ………. hari
Soal
1. Gunakan Q10 =2,4; 3,2 dan 4,3 dari soal
berikut::
berikut
 Hitunglah t1/2 dan t90 degradasi metil
paraben pada pH 4, bila disimpan dari suhu
70oC ke 25oC.
 Jika diketahui K70oC = 1,6 x 10-6 dt
soal
2. Hitunglah faktor perubahan konstante
kecepatan reaksi (k) untuk
untuk::
1. Perubahan suhu dari 27 oC ke 37oC!
2. Perubahan suhu dari 37 oC ke 0oC!
3. Bila suatu obat (A) pada suhu 27oC
mempunyai k = 1,2 x 10-9 detik-1,
Berapa t1/2 dan t90 pada suhu 27oC?
Berapa t1/2 dan t90 pada keadaan a dan b,
obat A tersebut
tersebut?? (gunakan
(gunakan Q10=3,2)
 SHELF-LIFE ESTIMATION METHOD
(Metode estimasi batas umur simpan)

 Penggunaan metode ini terutama untuk perhitungan

expiration date = expired date (ED) = waktu
guna = waktu kadaluwarsa
 Bila disimpan pada suhu kamar
 Bila disimpan pada refrigerator (almari
(almari es
es))
 Bila disimpan pada suhu kamar
kamar,, namun ada
pemanasan (ex. Sterilisasi
Sterilisasi))
 Bila disimpan pada refrigerator, kemudian
dikeluarkan pada suhu kamar dan kemudian
dikembalikan lagi ke refrigerator.
Review kembali:
0,1Do
 T90 untuk orde nol =
Ko
0,105
 T90 untuk orde satu =
K1

 T90 untuk orde dua =

1
9 K 2 Do
 Persamaan:
a
 T90 (T) = , a = konstante tergantung orde reaksi
KT

 Karena T2 = T1 + ΔT, maka:

a
T90 (T2) = K
(T  T )

 Dnegan menggunakan persamaan dari:

K (T 10 ) T
( )
QΔT = KT = Q10 10 maka:
 a
 T90 (T2) = (  T / 10 )
K T1 Q10
a
 Karena t90 (T1) = , a = t90 (T1) . KT1
KT1

T90(T1) . KT1
 T90 (T2) =
KT1 . Q10 (ΔT/10)

T90 (T1 )
 Sehingga : t90 (T2) = (  T / 10 )
Q10
Catatan:
Estimasi t90 (T2) independent order
Bila :
 ΔT > 0 → t90 (T2) ↓
 ΔT < 0 → t90 (T2) ↑
 Contoh soal:
 Suatu obat mempunyai t90 = 18 jam pada suhu kamar
(25oC).
 Berapa t90-nya jika disimpan pada almari es (5oC)?
Jawab::
Jawab
 T90 (25oC) = 18 jam, ΔT = (5-
(5-25)oC = -20oC
 T90 (5oC) = t90 (25oC)/QΔT/10
= 18 jam/(2,4)-2 = …….. jam; atau
= 18 jam/(3,2)-2 = …….. jam; atau
= 18 jam/(4,3)-2 = …….. jam
 Contoh latihan:

 Monografi ampisilin sebagaimana tercantum

dalam pedoman kerja para dokter dinyatakan
bahwa dalam bentuk suspensi ampisilin stabil
selama kurun waktu 14 hari di dalam almari
pendingin (suhu 5oC).
 Jika produk tersebut diletakkan pada suhu
kamar selama 12 jam, seberapa jauh masa
kadaluwarsanya akan berkurang?
 T90 (T1 )
Jawaban: t90 (T2 )  ( T /10)
Q10
• Perubahan suhu dari 5oC ke 25oC = 20oC
• 12 jam = 0,5 hari
• 12 jam pd suhu kamar setara dengan T90 (T1) =
• 0,5 x (3,2)2 = 5,12 hari pd suhu 5oC (gunakan
Q = 3,2)
• Jadi setelah dikeluarkan selama 12 jam pada
suhu kamar, maka ED sekarang pd suhu 5oC
tersisa sebesar = (14 – 5,12) hari = 8,88 hari.
 SOAL
1. Suatu obat A diketahui mempuyai waktu kadaluarsa 4
tahun pada suhu 5oC. Setelah disimpan selama 1 tahun
di almari pendingin pada suhu 5oC, mesin pendingin
rusak sehingga obat kemudian diletakkan di pada suhu
ruang 27  C selama 1 bulan
bulan.. Kemudian obat tersebut
dikembalikan ke almari es lagi
lagi.. Sayangnya
kemampuan lemari es setelah diperbaiki sudah
menurun sehingga suhu paling rendah yang bisa
10C.
dicapai adalah 10
 Berapa sisa waktu kadaluwarsanya sekarang
sekarang??
2. Suatu obat mempunyai t90 = 5 tahun dalam
18C. Karena tidak ada AC, maka obat
suhu 18
hanya disimpan pada suhu ruang (28 (28).
Setelah disimpan selama 3 bulan
bulan,, obat
kemudian dipindahkan ke lemari pendingin
yang bersuhu 1515C. Baru 30 hari di dalam
lemari pendingin
pendingin,, obat dipindah lagi ke
(28C).
lemari obat (28
a. Berapa t90 dalam temperatur kamar (28oC)?
b. Jika 2 bulan kemudian dipasang AC pada
18, tinggal berapa lama waktu
suhu 18
kadaluarsa obat
obat??
3. Reaksi degradasi obat Y mempunyai harga
k sebesar 7.6 x 10-4 dt-1 pada suhu 80oC, dan
harga Ea = 25,6 kkal
kkal/mol
/mol pada pH 7,4.
Kinetika tidak tergantung pH dan mengikuti
kinetika reaksi orde satu
satu..
 Hitunglah half
half--life (t1/2) dan shelf
shelf--life (t90)
pada suhu 27oC!
 4. Diketahui penentuan dekomposisi
senyawa C pada pH 6,8 diperoleh data
konstanta kecepatan reaksi (k) sbb
sbb::
t (oC) k (108 det-1)
60 0,77
50 0,54
40 0,21
1. Hitunglah energi aktivasi (Ea) pada pH
tersebut!!
tersebut
2. Tentukan harga k pada temperatur 28oC!
3. Hitunglah t1/2 dan t90!