TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Bộ môn Hóa dược

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC 2

Chuyên đề: Piperazin adipat

Giáo viên phụ trách: PGS.TS. Phan Thị Phương Dung
Sinh viên thực hiện: Nhóm 1C

1. Phạm Minh Anh 2001035

2. Bùi Thị Thùy Dung 2001128
3. Nguyễn Thùy Dương 2001144
4. Nguyễn Thu Hà 2001178

Hà Nội 2023
 MỤC LỤC
I. Đại cương về piperazin adipat........................................................................2
1. Tên quốc tế, tên khác, công thức cấu tạo....................................................2
2. Lịch sử nghiên cứu phát triển......................................................................2
3. Nguồn gốc, phương pháp điều chế chính....................................................3
4. Tính chất vật lý............................................................................................3
5. Tính chất hóa học........................................................................................4
II. Từ công thức ứng dụng định tính – định lượng – pha chế - bảo quản.............4
1. Định tính......................................................................................................4
2. Định lượng...................................................................................................6
3. Bảo quản......................................................................................................6
4. Dạng pha chế...............................................................................................7
II. Tác dụng. Tác dụng không mong muốn.........................................................8
1. Dược động học............................................................................................8
2. Cơ chế tác dụng...........................................................................................8
3. Tác dụng......................................................................................................8
4. Chống chỉ định............................................................................................8
5. Thận trọng...................................................................................................9
6. Tác dụng không mong muốn (ADR)...........................................................9
7. Hướng dẫn cách xử trí ADR.....................................................................10
8. Liều lượng và cách dùng...........................................................................10
9. Tương tác thuốc.........................................................................................10
IV. Phân tích CTCT để liên hệ với đặc điểm riêng của thuốc về liên quan cấu
trúc -tác dụng, cấu trúc-dược động học, cấu trúc-tác dụng không mong muốn. 11
1. Cấu trúc tác dụng.......................................................................................11
2. Cấu trúc- tác dụng không mong muốn......................................................11
 ĐẶT VẤN ĐỀ

Các bệnh giun sán kí sinh là bệnh rất phổ biến ở những nước đang phát triển nằm
trong vùng khí hậu nhiệt đới, á nhiệt đới. Do vậy các bệnh giun sán cũng là một
vấn đề sức khỏe ưu tiên của 25% dân số trên thế giới.
Việt Nam do điều kiện tự nhiên thuận lợi cho mầm bệnh giun sán phát triển quanh
năm. Đa số sán ở người có nguồn gốc từ thú nuôi và thú hoang dã. Mặt khác do
nhiều yếu tố nguy cơ: đời sống kinh tế xã hội, tập quán canh tác, tập quán vệ sinh,
dân trí, trình độ giáo dục, vệ sinh môi trường, ... nên bệnh giun sán là một trong
những bệnh phổ biến nhất nước ta.
Đây là một vấn đề lớn của cộng đồng cả nước, gây nhiều tác hại lâu dài và nghiêm
trọng tới sức khỏe nhân dân, sự phát triển về thể chất cũng như tinh thần của trẻ
em, phụ nữ có thai. Ước tính khoảng 60-70% dân số nhiễm ít nhất một loại giun
sán, nghĩa là khoảng 50-60 triệu người dân nhiễm giun sán.
Trên thị trường hiện nay có rất nhiều loại thuốc điều trị giun sán kí sinh, nhưng
chúng ta cũng cần tìm hiểu rõ về các loại thuốc, các loại giun sán mà thuốc có thể
điều trị. Vì vậy, trong bài tiểu luận này, chúng tôi sẽ tìm hiểu về Piperazine apidat,
một loại thuốc trị giun sán kí sinh phổ biến hiện nay.

1
 PIPERAZIN ADIPAT
I. Đại cương về piperazin adipat

1. Tên quốc tế, tên khác, công thức cấu tạo

- Piperazine là một hợp chất hữu cơ gồm một vòng sáu cạnh chứa 2 nguyên tử
Nitrogen ở vị trí đối diện nhau trong vòng.

- Công thức phân tử: C4H10N2.C6H10O4

- Tên thường gọi: Piperazine adipat.

- Danh pháp IUPAC: Piperazine hexanedioate
- Tên   gọi   khác:   Piperazine butane-1,4-dicarboxylate; hexahydro-1,4-
diazineadipate,..

2. Lịch sử nghiên cứu phát triển [1]

- Piperazine ban đầu được sử dụng làm dung môi cho acid uric vì có thể hòa
tan tốt acid uric và tạo ra các urat hòa tan

- Năm 1953, Piperazine lần đầu được Bayer tiếp thị như một loại thuốc tẩy
giun sán và được xuất hiện trong các quảng cáo trên báo in cùng các sản
phẩm phổ biến khác của Bayer vào thời điểm đó[2]

- Piperazine adipat là một trong những hợp chất piperazine dùng để tẩy giun
sán

2
 3. Nguồn gốc, phương pháp điều chế chính

 Nguồn gốc: tổng hợp

 Các phương pháp điều chế chính [3]

- Cho 1,2-dicloroethan phản ứng với amoniac

- Nung nóng Ethylendiamin ở 200 C có xúc tác Niken

- Nung nóng ethanolamin ở 250 oC có xúc tác ZnCl

4. Tính chất vật lý

- Cảm quan: Bột cốm màu trắng, sau khi sấy khô ở 100ºC đến 105ºC chảy ở
khoảng 190ºC.
- Dễ tan trong nước và ethylene glycol, thực tế không tan trong ethanol 96 %
và diethyl ether
- Có phổ IR đặc trưng

3
 5. Tính chất hóa học
- Piperazin tác dụng với CO2 theo phương trình

Với a)Piperazine ở nồng độ thấp

b)Piperazine đậm đặc
=> Ứng   dụng   phản   ứng   trên   để   điều   chế   PZ   carbamate   và   PZ
dicarbamate

 Là base yếu: tác dụng với thuốc thử alcaloid -> Định tính.
- Thuốc thử dragendorff: cho màu đỏ cam
- Thuốc thử acid picric: kết tủa màu vàng
- Dạng muối kết hợp với acid tan tốt trong nước được dùng làm dạng dược
dụng

 Phần citrat
- Tác dụng với CaCl2 tạo tủa trắng -> Định tính
- Làm mất màu dung dịch KMnO4 trong môi trường acid ->Định tính

4
II. Từ công thức ứng dụng định tính – định lượng – pha chế - bảo quản

1. Định tính
Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: 
Nhóm I: A.
Nhóm II: B, C. 

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ
hấp thụ hồng ngoại của piperazin adipat chuẩn. 

B. Trong phần Tạp chất liên quan, sau khi phun các dung dịch ninhydrin,
vết chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử (2) phải tương tự về
màu sắc, vị trí, kích thước so với vết chính trên sắc ký đồ thu được của
dung dịch đối chiếu (1). 

C. Lấy 10 ml dung dịch S, thêm 5 ml acid hydrocloric (TT) và chiết 3 lần,

mỗi lần với 10 ml ether (TT). Gộp dịch chiết và bốc hơi cho tới khô, Rửa
cắn với 5 ml nước và sấy khô ở 100 °C đến 105 °C. Điểm chảy (Phụ lục 6.7)
của cắn từ 150 °C đến 154 °C.

Độ trong và màu sắc của dung dịch Dung dịch S:

- Hòa tan 2,5 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 50 ml với cùng
dung môi. Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không đậm màu hơn
màu mẫu N8 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2). 

Tạp chất liên quan 

- Phương pháp sẳc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4). 
- Bản mỏng: Silica gel G.
- Dung môi khai triển: Amoniac đậm đặc – aceton (20 : 80) vừa mới
pha. Dung môi hòa tan: Ethanol – amoniac đậm đặc (2 : 3).
- Dung dịch thử (1): Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 6 ml amoniac đậm
đặc (TT) và pha loãng thành 10 ml bằng ethanol (TT). Dung dịch thừ
(2): Pha loãng 1 ml dung dịch thử (1) thành 10 ml bằng dung môi hòa
tan.
- Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 0,1 g piperazin adipat chuẩn trong
dung môi hòa tan và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

5
 - Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 25 mg ethylendiamin (TT) trong
dung môi hòa tan và pha loãng thành 100 ml với cùng dung môi.
- Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 25 mg triethylendiamin (TT) trong
dung môi hòa tan và pha loãng thành 100 ml với cùng dung môi.
- Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 12,5 mg triethylendiamin (TT) trong
5,0 ml dung dịch thử (1) và pha loãng thành 50 ml bằng dung môi hòa
tan. 
- Cách tiến hành: Chấm riêng rẽ lên bản mỏng 5 μl mỗi dung dịch trên.
Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Sấy bản mỏng ở
105 °C và phun lần lượt dung dịch ninhydrin 0,3 % trong hỗn hợp
acid acetic khan – butanol (3 : 100), dung dịch ninhydrin 0,15 % trong
ethanol. sấy bản mỏng ở 105 °C trong 10 min. 

- Trên sắc ký đồ, bất kỳ vết phụ nào thu được từ dung dịch thử (1)
không được đậm màu hơn vết thu được từ dung dịch đối chiếu (2)
(0,25 %). Phun lên bản mỏng dung dịch iod 0,1 N (TT) và để khoảng
10 min. vết tương ứng với triethylendiamin thu được từ dung dịch thử
(1) không được đậm màu hơn vết thu được từ dung dịch đối chiếu (3)
(0,25 %). 
- Phép thử chỉ có giá trị khi dung dịch đối chiếu (4) cho 2 vết tách rõ
ràng. Bỏ qua vết trên vạch xuất phát.

Nước 
- Không được quá 0,5 % (Phụ lục 10.3). Dùng 1,00 g chế phẩm.

Tro sulfat
- Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). Dùng 1,0 g chế
phẩm.

2. Định lượng 
- Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong 10 ml acid acetic khan (TT) bằng
cách đun nóng nhẹ và pha loãng thành 70 ml với cùng dung môi.
Chuẩn độ bằng dung dịch acidpercloric 0,1 N (CĐ), dùng 0,25 ml
dung dịch l-naphtholbenzein (TT) làm chi thị, đến khi màu chuyển từ
vàng nâu sang xanh lục. 1 ml dung dịch acidpercloric 0,1 N (CĐ)
tương đương với 11,61mg C4H10N2.C6H10O4

6
 3. Bảo quản
- Bảo quản ở nhiệt độ 15 - 30 ºC, trong lọ nút kín, tránh ánh sáng.
Tránh làm đóng băng dạng dung dịch.

4. Dạng pha chế

- Viên nén

- Siro

- Dung dịch uống hoặc hỗn dịch

- Thuốc cốm
7
 II. Tác dụng. Tác dụng không mong muốn

1. Dược động học [6]

- Piperazin dễ hấp thu qua ống tiêu hóa. Nồng độ tối đa đạt được trong
máu, sau khi uống 2 - 4 giờ. Khoảng 25% thuốc chuyển hóa ở gan.
- Piperazine được nitro hóa để tạo thành N -mononitrosopiperazine
(MNPz) trong dịch dạ dày, sau đó được chuyển hóa thành N-nitroso-3-
hydroxypyrrolidine (NHPYR). Phần còn lại thải trừ qua nước tiểu dưới
dạng không biến đổi (khoảng 20% thải trừ trong nước tiểu trong vòng
24h.

2. Cơ chế tác dụng

- Piperazin phong bế thần kinh - cơ của giun và làm giun bị liệt mềm, do
đó giun dễ bị tống ra ngoài do nhu động ruột.
- Các tác động thần kinh cơ được cho là do ngăn chặn acetylcholine tại
điểm nối thần kinh. Hành động này được thực hiện qua trung gian các
tác động chủ vận của nó lên thụ thể GABA (axit γ-aminobutyric) ức
chế.
- Tính chọn lọc của nó đối với giun sán là do động vật có xương sống chỉ
sử dụng GABA trong thần kinh trung ương và thụ thể GABA của giun
sán có dạng đồng dạng khác với thụ thể của động vật có xương sống.
- Piperazin có lợi điểm là làm giảm mạnh vận động của giun đũa, do đó
làm giảm nguy cơ giun di chuyển (lên miệng, vào đường dẫn mật) và ít
có khả năng hấp thụ chất độc do giun tan rã.

3. Tác dụng
- Trị giun đũa
- Trị giun kim

4. Chống chỉ định [6]

- Quá mẫn với thuốc.
- Động kinh, các bệnh thần kinh.
- Suy thận nặng hoặc suy gan.

8
 5. Thận trọng [6]
- Người bệnh có rối loạn thần kinh, suy thận từ nhẹ đến vừa, suy dinh
dưỡng nặng, thiếu máu. Khi có dấu hiệu phản ứng quá mẫn hoặc không
dung nạp phải ngừng thuốc ngay.

Thời kỳ mang thai

- Chưa xác định được thuốc an toàn với người mang thai, nên chỉ dùng
khi thật cần thiết và khi không có thuốc thay thế. Không dùng trong 3
tháng đầu của thai kỳ.
- Đã có 2 báo cáo về bất thường ở con sinh ra khi mẹ dùng piperazin và
senna (Pripsen): một trường hợp có khe hở môi hai bên, hở vòm miệng
và không nhãn cầu, trường hợp còn lại có bất thường ở chi. Piperazin
cũng được báo cáo là gây quái thai ở thỏ thực nghiệm.

Thời kỳ cho con bú

- Piperazin có tiết một phần vào sữa mẹ, tuy nhiên chưa có thông báo về
tai biến đối với trẻ bú mẹ.
- Các bà mẹ đang nuôi con được khuyên có thể uống một liều ngay sau
khi cho con bú, sau đó ngừng cho bú trong vòng 8 giờ và vắt bỏ sữa đi
trước khi cho con bú trong lần tiếp theo.

6. Tác dụng không mong muốn (ADR) [4]

- Piperazin không gây ADR ở hầu hết người bệnh.
- Một số ít có rối loạn tiêu hóa nhẹ và các biểu hiện của phản ứng quá mẫn,
độc tính thần kinh.

- Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

 Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng.
 Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, ngủ gà, mỏi cơ, run, rối loạn thị giác, đục
thủy tinh thể.
 Da: Dị ứng da, ban da, mày đay, ngứa.

- Hiếm gặp, ADR < 1/1 000. 

 Hô hấp: Ho, co thắt phế quản

- Đã có thông báo là piperazin bị nitroso hóa trong dạ dày một phần thành
N. mononitrosopiperazin, là một chất gây ung thư. Tuy nhiên, mối liên

9
 quan giữa việc xuất hiện khối u và dùng piperazin vẫn chưa thực sự được
khẳng định.
- Các phản ứng thần kinh nặng rất hiếm xảy ra ở người bình thường, nhưng
hay xảy ra ở trẻ nhỏ, người có bệnh ở hệ thần kinh hoặc bệnh thận hoặc
dùng quá liều. Khi dùng thuốc mà thấy xuất hiện phản ứng quá mẫn,
không dung nạp thuốc hoặc các biểu hiện thần kinh thì phải ngừng thuốc.

7. Hướng dẫn cách xử trí ADR

- Các phản ứng thần kinh nặng rất hiếm xảy ra ở người bình thường,
nhưng hay xảy ra ở trẻ nhỏ, người có bệnh ở hệ thần kinh hoặc bệnh
thận hoặc dùng quá liều.
- Khi dùng thuốc mà thấy xuất hiện phản ứng quá mẫn, không dung nạp
thuốc hoặc các biểu hiện thần kinh thì phải ngừng thuốc.

8. Liều lượng và cách dùng [6]

- Piperazin thường được dùng dưới dạng muối citrat hoặc phosphat,
nhưng dạng adipat đôi khi cũng được dùng.
- Liều dùng của piperazin thường được tính theo dạng hydrat, 100mg
piperazin hydrat tương đương với 44,4mg
- piperazin; 120mg piperazin adipat; 125mg piperazin citrat và 104mg
phosphat.

● Trị giun đũa

- Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: 75mg/kg/ngày; tối đa 3,5 g/ngày trong 2
– 3 ngày (tính theo piperazin hydrat).
- Từ 2 - 12 tuổi: 75mg/kg/ngày; tối đa 2,5 g/ngày trong 2 - 3 ngày.
- Dưới 2 tuổi: 50mg/kg/ngày, dưới sự giám sát của thầy thuốc.

● Trị giun kim

- Người lớn và trẻ em: 50mg/kg/ngày, dùng 7 ngày liền. Sau 2 - 4 tuần, dùng
một đợt nữa.
- Nên điều trị đồng thời tất cả các thành viên trong gia đình.

9. Tương tác thuốc

- Liều cao piperazin làm tăng tác dụng phụ của clorpromazin và các
phenothiazin khác, vì vậy không phối hợp với nhau.

10
 - Piperazin có tác dụng đối kháng với pyrantel, bephenium và levamisol. Vì
vậy không dùng phối hợp với nhau.

IV. Phân tích CTCT để liên hệ với đặc điểm riêng của thuốc về liên quan cấu
trúc -tác dụng, cấu trúc-dược động học, cấu trúc-tác dụng không mong muốn

1. Cấu trúc tác dụng [5]

- Piperazine là một hợp chất hữu cơ có hai nguyên tử nitơ ở vị trí đối diện
nhau trong vòng dị vòng 6 cạnh, đóng vai trò là xương sống cho các dẫn
xuất piperazine, hoạt động như một chất chủ vận thụ thể gamma-amino-
butyric acid ( GABA ) ở ngành giun, có khả năng chống lại hoạt động
của giun sán. Sau khi phân bố, piperazine liên kết với các thụ thể ức chế
GABA ở loài giun nhạy cảm, nó làm mở kênh clorua và gây giảm điện
thế hoạt động( càng âm hơn) .

- Điều này làm giun bị tê liệt cơ và cho phép nhu động ruột đẩy giun ra
khỏi lòng ruột, khiến giun bị thải ra khỏi cơ thể. Không giống như động
vật có xương sống. GABA không chỉ được giới hạn trong hệ thống thần
kinh trung ương (CNS), các thụ thể GABA ở giun sán cũng được thể hiện
trong hệ thống thần kinh ngoại vi.

2. Cấu trúc- tác dụng không mong muốn

- Piperazin có tác dụng chủ vận chọn lọc lên thụ thể GABA ở thần kinh
ngoại vi của giun sán, làm phong bế thần kinh- cơ của giun.

- Tuy nhiên, nó cũng sẽ có tác dụng rất nhỏ đến thụ thể GABA trong thần
kinh trung ương của người . Ở hầu hết các trường hợp, tác dụng này
không gây ra hậu quả đáng ghi nhận. Nhưng ở trẻ nhỏ, người có bệnh ở
hệ thần kinh, bệnh thận hoặc dùng quá liều gây ngộ độc thần kinh trung
ương, biểu hiện: Nhức đầu, chóng mặt, ngủ gà, mỏi cơ, run, rối loạn thị
giác, đục thủy tinh thể,...

11
 Tài liệu tham khảo

[1] Drugbank (2021). “Piperazine” https://go.drugbank.com/drugs/DB00592

[2] Imgur (2021) https://imgur.com/a/gVIqE64

[3] ResearchGate. “Scheme 1,Existing industrial reaction pathways, First the

treatment of dichloroethane” https://www.researchgate.net/figure/Scheme-1-
Existing-industrial-reaction-pathways-First-the-treatment-of-
dichloroethane_fig3_320830609

[4]Nguồn:https://www.academia.edu/42722739/D%C6%AF%E1%BB%A2C_TH
%C6%AF_QU%E1%BB%90C_GIA_VI%E1%BB
%86T_NAM_Vietnamese_National_Drug_Formulary?auto=download

[5] Nguồn: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Piperazine

[6] nguồn: https://www.ykhoaphuocan.vn/thuvien/duoc-thu/Piperazin

12
 Bảng phân công nhiệm vụ
STT Họ và tên MSV Nhiệm vụ
1 Phạm Minh Anh 2001035 Đại cương về piperazin adipat
2 Bùi Thị Thùy Dung 2001128 Chỉ định, chống chỉ định, liều
dùng, tổng hợp chỉnh sửa nội
dung
3 Nguyễn Thùy 2001144 Dược động học, tương tác thuốc,
Dương Phân tích CTCT, liên hệ công
thức
4 Nguyễn Thu Hà 2001178 Kiểm nghiệm, tác dụng, tác dụng
không mong muốn, các xử trí

13