Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Dengarkan ringkasan audio
manuskrip ini oleh
Pemimpin Redaksi
Valentin Fuster di
JACC.org.
JOURNALOFTTHEAMERICAN KULIAH KARDIOLOGI VOL. 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9
DITERBITKAN BYELSEVIERON ATAS NAMA ORANG AMERIKA
COLLEGEOFCARDIOLOGYFO UNDATION
Penghentian Digoxin dan Hasil pada Pasien
Dengan Gagal Jantung Dengan Fraksi Ejeksi
Berkurang
Awais Malik, MD,A,BRavi Masson, MD,A,BSteven Singh, MD,A,BWen-Chih Wu, MD,C,DMilton Packer, MD,e
Bertram Pitt, MD,FFinn Waagstein, MD, PHD,GAmal J. Morgan, PHD,A,HRichard M. Allman, MD,H,Saya
Gregg C. Fonarow, MD,JAli Ahmad, MD, MPHA,B,Saya
ABSTRAK
LATAR BELAKANGEfek merusak dari penghentian digoxin pada hasil pada pasien rawat jalan dengan gagal jantung kronis (HF)
dengan pengurangan fraksi ejeksi (HFrEF) yang menerima penghambat enzim pengonversi angiotensin didokumentasikan dengan
baik.
TUJUANPara penulis berusaha untuk menentukan hubungan antara penghentian digoksin dan hasil pada pasien rawat inap
dengan HFrEF yang menerima terapi medis yang diarahkan oleh pedoman yang lebih kontemporer termasuk beta-blocker dan
antagonis reseptor mineralokortikoid.
METODEDari 11.900 pasien rawat inap dengan HFrEF (EF #45%) dalam daftar Medicare-linked OPTIMIZE-HF (Program Terorganisir
untuk Memulai Perawatan Penyelamatan Jiwa pada Pasien Rawat Inap dengan Gagal Jantung), 3.499 menerima digoksin pra-
masuk, yang dihentikan pada 721 pasien . Menggunakan skor kecenderungan untuk penghentian digoksin, diperkirakan untuk
masing-masing dari 3.499 pasien, kohort yang cocok dari 698 pasang pasien, seimbang pada 50 karakteristik awal (usia rata-rata 76
tahun; rata-rata EF 28%; 41% wanita; 13% Afrika Amerika; 65 % pada beta-blocker) dirakit.
HASILPasca-discharge empat tahun, penghentian digoksin dikaitkan dengan risiko yang secara signifikan lebih tinggi untuk masuk kembali ke
HF (rasio bahaya [HR]: 1,21; interval kepercayaan [CI] 95%: 1,05 hingga 1,39; p¼0,007), semua penyebab diterima kembali (HR: 1,16; 95% CI:
1,04 hingga 1,31; p¼0,010), dan titik akhir gabungan dari penerimaan kembali HF atau semua penyebab kematian (HR: 1,20; 95% CI: 1,07
hingga 1,34; p¼0,002), tetapi tidak semua penyebab kematian (HR: 1,09; 95% CI: 0,97 hingga 1,24; p¼0,163). Penghentian digoksin dikaitkan
dengan risiko yang jauh lebih tinggi dari semua 4 hasil pada 6 bulan dan 1 tahun setelah keluar dari rumah sakit. Pada 30 hari, penghentian
digoksin dikaitkan dengan risiko kematian semua penyebab yang lebih tinggi (HR: 1,80; 95% CI: 1,26 hingga 2,57; p¼0,001) dan titik akhir
gabungan (HR: 1,36; 95% CI: 1,09 hingga 1,71; p¼0,007), tetapi bukan dari penerimaan kembali HF (HR: 1,19; 95% CI: 0,90 hingga 1,59; p¼
0,226) atau semua penyebab penerimaan kembali (HR: 1,03; 95% CI: 0,84 hingga 1,26; p¼0,778).
KESIMPULANDi antara pasien yang lebih tua yang dirawat di rumah sakit dengan HFrEF pada terapi medis yang diarahkan oleh pedoman
yang lebih kontemporer, penghentian terapi digoksin pra-masuk dikaitkan dengan hasil yang buruk.
(J Am Coll Cardiol 2019;74:617–27) Diterbitkan oleh Elsevier atas nama American College of Cardiology Foundation.
DariAPusat Medis Urusan Veteran, Washington, DC;BUniversitas Georgetown, Washington, DC;CPusat Medis Urusan Veteran, Providence,
Rhode Island;DUniversitas Brown, Providence, Rhode Island;ePusat Medis Universitas Baylor, Dallas, Texas;
FUniversitas Michigan, Ann Arbor, Michigan;GUniversitas Gothenburg, Gothenburg, Swedia;HUniversitas Alabama di Birmingham, Birmingham, Alabama;SayaUniversitas
George Washington, Washington, DC; danJUniversitas California, Los Angeles, Los Angeles, California. Isinya semata-mata tanggung jawab penulis dan tidak serta merta
mewakili pandangan resmi Departemen Urusan Veteran. Ahmed didukung sebagian oleh National Institutes of Health melalui hibah R01-HL085561, R01-HL085561-S, dan
R01-HL097047 dari National Heart, Lung, and Blood Institute. Registri OPTIMIZE-HF disponsori oleh GlaxoSmithKline, tetapi tidak memainkan peran dalam desain,
pelaksanaan, analisis, atau interpretasi studi saat ini. Packer telah menjabat sebagai konsultan untuk Abbvie, Akcea, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer,
Cardiorentis, Daiichi-Sankyo, Gilead, NovoNordisk, Pfizer, Relypsa, Sanofi, dan Theravance. Pitt telah menjadi konsultan untuk Bayer, Sanofi, AstraZeneca, KBP
Pharmaceuticals, scPharmaceuticals, Sarfez, Relypsa/Vifor, dan Cereno Scientific; memiliki opsi saham di KBP Pharmaceuticals, Relypsda, dan Sarfez; dan memegang paten
AS # 9931412 untuk pengiriman eplerenone spesifik lokasi ke miokardium. Dr. Fonarow telah menjadi konsultan untuk Abbott, Amgen, Bayer, Janssen, Medtronic, dan
Novartis; telah menerima dana penelitian dari Novartis; dan merupakan peneliti utama dari registri OPTIMIZE-HF. Semua penulis lain telah melaporkan bahwa mereka tidak
memiliki hubungan yang relevan dengan isi makalah ini untuk diungkapkan. dan merupakan peneliti utama dari registri OPTIMIZE-HF. Semua penulis lain telah melaporkan
bahwa mereka tidak memiliki hubungan yang relevan dengan isi makalah ini untuk diungkapkan. dan merupakan peneliti utama dari registri OPTIMIZE-HF. Semua penulis
lain telah melaporkan bahwa mereka tidak memiliki hubungan yang relevan dengan isi makalah ini untuk diungkapkan.
Naskah diterima 7 April 2019; naskah revisi diterima 23 Mei 2019, diterima 28 Mei 2019.
ISSN 0735-1097/$36.00 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.05.064
618 Maliket al.
Penghentian Digoxin dan Hasil di HFrEF
H gagal jantung (HF) adalah penyebab
SINGKATAN DAN AKRONIM
utama masuk dan masuk kembali ke
rumah sakit(1). Digoksin disetujui oleh
KARTU AS=enzim pengubah
angiotensin
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS untuk
pengobatan HF ringan hingga sedang untuk
AKI=cedera ginjal akut
mengurangi risiko rawat inap dan perawatan darurat
ARB=penghambat reseptor
angiotensin terkait HF. Menurut pedoman American College of
CI=selang kepercayaan
Cardiology Foundation/American Heart Association
HF, digoksin dapat digunakan, kecuali jika
GDMT=terapi medis yang
diarahkan oleh pedoman dikontraindikasikan, untuk mengurangi rawat inap
HF=gagal jantung karena HF yang memburuk pada pasien dengan HF
HfrEF=gagal jantung dengan
dengan fraksi ejeksi yang berkurang (HFrEF)(2).
penurunan fraksi ejeksi Dalam uji coba DIG (Digitalis Investigation Group), uji
SDM=tingkat bahaya coba terkontrol acak terbesar dari digoksin pada HF,
MRA=antagonis reseptor digoksin mengurangi risiko semua penyebab dan
mineralokortikoid rawat inap HF pada pasien dengan HFrEF tetapi tidak
ATAU=rasio peluang berpengaruh pada semua penyebab kematian(3–5).
Kurangnya manfaat mortalitas dari digoksin dalam
uji coba DIG, bersamaan dengan munculnya terapi medis
terarah berbasis pedoman (GDMT) berbasis bukti lainnya
dengan kemanjuran dan efektivitas yang terbukti dalam
menurunkan risiko kematian semua penyebab dan rawat inap,
telah menyebabkan penurunan dramatis dalam penggunaan
digoksin pada pasien dengan HFrEF(6).
LIHAT HALAMAN 628
Tingkat inisiasi terapi digoxin yang lebih rendah dan tingkat
penghentian terapi digoksin pra-masuk yang lebih tinggi dapat
menyebabkan penggunaan digoksin yang kurang. Kemanjuran
dan efektivitas digoksin dalam menurunkan risiko masuk dan
masuk kembali pada pasien dengan HFrEF sudah mapan.(3–
5,7–10). Namun, sedikit yang diketahui tentang efek
penghentian digoksin pada pasien dengan HFrEF. Temuan dari
penelitian RADIANCE (Randomized Assessment of the effect of
Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme)
dan PROVED (Prospective Randomized Study of Ventricular
Failure and the Efficacy of Digoxin) menunjukkan bahwa
penghentian terapi digoxin meningkatkan risiko hasil yang
merugikan pada pasien rawat jalan dengan HFrEF kronis
(11,12). Sebuah analisis post hoc dari percobaan DIG
menunjukkan bahwa penghentian digoxin dikaitkan dengan
hasil yang buruk pada pasien rawat jalan dengan HFrEF kronis.
(13). Pasien dalam penelitian ini menerima angiotensin-
converting enzyme (ACE) inhibitor, tetapi bukan beta-blocker
atau antagonis reseptor mineralokortikoid (MRA). Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menguji hubungan antara
penghentian terapi digoksin pra-masuk dan hasil dalam
kelompok yang cocok dengan skor kecenderungan pasien
rawat inap dengan HFrEF yang menerima GDMT lebih
kontemporer.
JACCVOL . 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9
AGUSTUS 6, 2019:617–27
METODE
SUMBER DATA DAN PENDUDUK STUDI.Itu
Registri OPTIMIZE-HF (Program Terorganisir untuk Memulai
Perawatan Penyelamatan Jiwa pada Pasien Rawat Inap Dengan
Gagal Jantung) adalah registri berbasis web nasional dari HF
akut berdasarkan 48.612 rawat inap HF yang terjadi di 259
rumah sakit di 48 negara bagian antara 1 Maret 2003, dan 31
Desember. 2004(14–18). Registri berisi data ekstensif tentang
demografi, karakteristik pasien dan rumah sakit, kualitas
perawatan, dan hasil jangka pendek pada sebagian kecil
pasien. Kami memperoleh informasi tentang hasil melalui
penautan probabilistik registri OPTIMIZE-HF dengan data
Medicare(19). Data OPTIMIZE-HF terkait Medicare mencakup
25.345 pasien unik yang dipulangkan hidup-hidup, di
antaranya 11.900 mengalami gagal jantung dengan EF
ventrikel kiri #45% (Gambar 1). Kami menggunakan batas ini
untuk EF karena ini digunakan dalam uji coba utama DIG untuk
menentukan HFrEF(3). Kami mengecualikan 8.401 pasien yang
tidak menerima digoksin sebelum masuk rumah sakit. Dengan
demikian, kohort penelitian kami terdiri dari 3.499 pasien yang
menerima digoksin sebelum masuk rumah sakit. Pada 721
pasien ini, digoksin dihentikan sebelum keluar dari rumah
sakit.
PERAKITAN KOHORT YANG SEIMBANG.Kami menggunakan
pencocokan skor kecenderungan untuk mengumpulkan
kohort di mana pasien dengan kelanjutan dan penghentian
terapi digoksin pra-masuk akan diseimbangkan pada
karakteristik dasar yang diukur. Keuntungan penting
menggunakan pendekatan skor kecenderungan adalah bahwa
seperti dalam uji coba terkontrol secara acak, proses perakitan
kohort tidak melihat hasil dan keseimbangan dalam
karakteristik dasar yang diukur dapat ditampilkan dalam
bentuk tabel.(20,21). Untuk mencapai tujuan ini, pertama-tama
kami menghitung skor kecenderungan untuk masing-masing
dari 3.499 pasien menggunakan model regresi logistik
multivariabel nonparsimonious.(22–24). Dalam model,
penghentian digoxin adalah variabel dependen dan 50
karakteristik dasar yang tercantum Online Gambar 1digunakan
sebagai kovariat. Menggunakan algoritme pencocokan yang
dijelaskan di tempat lain(25), kami mencocokkan 698, atau
97%, dari 721 pasien yang digoksin dihentikan, dengan 698
pasien lain yang digoksin dilanjutkan, tetapi memiliki skor
probabilitas atau kecenderungan yang sama untuk
penghentian.
Model skor kecenderungan adalah penyesuaian khusus
sampel dan tidak dimaksudkan untuk digunakan untuk
prediksi atau estimasi koefisien di luar sampel, dan ukuran
kebugaran dan diskriminasi tidak penting untuk penilaian
keefektifan model(25,26). Karena itu, kami menilai model skor
kecenderungan kami dengan memperkirakan perbedaan
standar absolut sebelum dan sesudah pertandingan antara
kelompok untuk
JACCVOL . 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9 Maliket al. 619
6 AGUSTUS , 2019:617–27 Penghentian Digoxin dan Hasil di HFrEF

50 karakteristik dasar terukur yang digunakan dalam model

GAMBAR 1Majelis Kelompok Studi
skor kecenderungan kami(22–24). Nilai perbedaan standar
mutlak <10% menunjukkan ketidakseimbangan sisa yang tidak
penting dan nilai 0% menunjukkan tidak ada sisa rawat inap OPTIMALKAN-HF (n = 48.612)
ketidakseimbangan. Kami juga menggunakan model regresi
logistik yang sama yang digunakan untuk estimasi skor
kecenderungan untuk memperkirakan rasio odds yang Terkait dengan data biaya layanan Medicare (n = 26.376)

disesuaikan multivariabel (OR) untuk penghentian digoksin

terkait dengan masing-masing dari 50 karakteristik awal.
Dipulangkan hidup-hidup (n = 25.345)
PERAKITAN KELOMPOK SENSITIVITAS.Karena
memburuknya fungsi ginjal selama rawat inap adalah salah
satu alasan umum mengapa digoksin dapat dihentikan dalam
Pasien eksklusi dengan fraksi
ejeksi >45% (n = 13.445)
pengaturan rawat inap, kami menyusun kohort sensitivitas
yang menyebabkan cedera ginjal akut (AKI). Data tentang
Dibatasi pada fraksi ejeksi ≤45% (n = 11.900)
kadar kreatinin serum masuk dan keluar tersedia pada 2.971
dari 3.499 pasien, di antaranya 418 (14%) memiliki AKI yang
Pasien yang dikecualikan tidak menerima
didefinisikan sebagai peningkatan kreatinin serum dari masuk
digoksin saat masuk (n = 8.401)
ke keluar sebesar $0,3 mg/dl. Digoksin dihentikan pada 21%
pasien (622 dari 2.971). Kami kemudian menghitung
Menerima digoksin saat masuk (n = 3.499)
probabilitas (skor kecenderungan) penghentian digoksin untuk
masing-masing dari 2.971 pasien menggunakan model regresi
yang sama yang dijelaskan dalam teks sebelumnya, sehingga
Digoxin melanjutkan Digoksin dihentikan
mengumpulkan kohort yang cocok dari 602 pasang pasien.
debit (n = 2.778) debit (n = 721)
Dalam modelnya,

Estimasi skor kecenderungan untuk penghentian digoksin

dan mencocokkan pasien 1:1 dengan skor kecenderungan

DATA HASIL.Kami memeriksa hasil berikut: penerimaan kembali

HF, penerimaan kembali semua penyebab, semua penyebab
Digoxin melanjutkan Digoksin dihentikan
kematian, dan titik akhir gabungan dari penerimaan kembali
debit (n = 698) debit (n = 698)
HF atau semua penyebab kematian. Semua hasil diperiksa
pada 30 hari, 6 bulan, 1 tahun, dan 4 tahun setelah keluar dari
rumah sakit. Data tentang semua hasil kejadian dan waktu
Kelompok yang Cocok (n = 1.396)
kejadian dikumpulkan dari data Medicare(19).

ANALISIS STATISTIK.Analisis deskriptif antara karakteristik dasar
kelompok dibandingkan dengan menggunakan uji pearson chi-
square dan Wilcoxon rank sum, yang sesuai. Semua analisis hasil
dilakukan dengan menggunakan data yang cocok. Model regresi
Cox digunakan untuk memperkirakan rasio hazard (HR) dan interval
kepercayaan 95% (CI) terkait dengan penghentian digoksin dan
waktu kejadian. Kami menilai asumsi bahaya proporsional dengan
pemeriksaan visual kurva log (minus log). Analisis kelangsungan
hidup Kaplan-Meier digunakan untuk menghasilkan plot
kelangsungan hidup dengan penghentian digoksin. Untuk kejadian
penerimaan kembali dalam waktu tertentu, kami menggunakan
waktu untuk kejadian dalam waktu itu (misalnya, dalam 30 hari
untuk penerimaan kembali 30 hari) untuk pasien yang mengalami
kejadian, dan untuk mereka yang tidak masuk kembali, kami
menyensor waktu sampai mati atau waktu. untuk mengakhiri
tindak lanjut (misalnya, pada
Bagan alir yang menampilkan perakitan kohort pasien gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang
berkurang, dengan penghentian terapi digoksin. MENGOPTIMALKAN-HF¼Program Terorganisir
untuk Memulai Perawatan Penyelamatan Jiwa pada Pasien Rawat Inap dengan registri Gagal
Jantung.
30 hari untuk penerimaan kembali 30 hari), mana yang terjadi
lebih dulu. Untuk peristiwa kematian, kami menggunakan
waktu mati atau waktu untuk menyensor untuk periode tindak
lanjut tersebut. Analisis subkelompok dilakukan untuk
menentukan homogenitas asosiasi penghentian digoksin dan
titik akhir gabungan dari penerimaan kembali HF atau semua
penyebab kematian dalam kohort yang cocok.
Untuk memeriksa apakah asosiasi signifikan yang diamati
dalam data kami yang cocok dapat dijelaskan dengan
karakteristik dasar yang tidak terukur, kami melakukan analisis
sensitivitas formal menggunakan
620 Maliket al. JACCVOL . 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9

Penghentian Digoxin dan Hasil di HFrEF AGUSTUS 6, 2019:617–27

TABEL 1Karakteristik Dasar Pasien Dengan HFrEF

Sebelum Pencocokan Skor Kecenderungan (n¼3.499) Setelah Pencocokan Skor Kecenderungan (n¼1.396)

Penghentian Digoksin Penghentian Digoksin

Tidak (n¼2.778) Ya (n¼721) Nilai p Tidak (n¼698) Ya (n¼698) Nilai p

Umur, thn 75 - 11 76 - 11 0,047 76 - 11 76 - 11 0,827

Wanita 1.086 (39) 290 (40) 0,580 287 (41) 279 (40) 0,663
Amerika Afrika 389 (14) 105 (15) 0,700 84 (12) 103 (15) 0,135
Fraksi ejeksi ventrikel kiri,% 26 - 9 28 - 10 <0,001 28 - 9 28 - 10 0,973
Perokok dalam 1 tahun terakhir 359 (13) 81 (11) 0,223 83 (12) 80 (11) 0,803
Riwayat medis masa lalu

Gagal jantung sebelumnya 2.621 (94) 683 (95) 0,691 658 (94) 662 (95) 0,637
Sebelumnya HF rawat inap dalam 6 602 (22) 161 (22) 0,702 154 (22) 153 (22) 0,948
bulan Hipertensi 1.805 (65) 465 (64) 0,809 459 (66) 449 (64) 0,575
Infark miokard 872 (31) 220 (31) 0,651 228 (33) 215 (31) 0,455
Revaskularisasi koroner 1.097 (39) 281 (39) 0,801 278 (40) 268 (38) 0,583
Diabetes mellitus 1.135 (41) 304 (42) 0,525 302 (43) 292 (42) 0,588
Stroke/serangan iskemik sementara 430 (15) 101 (14) 0,327 103 (15) 100 (14) 0,820
Penyakit pembuluh darah perifer 438 (16) 107 (15) 0,541 106 (15) 104 (15) 0,881
Fibrilasi atrium 1.271 (46) 324 (45) 0,696 313 (45) 314 (45) 0,957
Aritmia ventrikel 299 (11) 69 (10) 0,352 60 (9) 67 (10) 0,515
Defibrillator kardioverter implan Alat 341 (12) 86 (12) 0,800 88 (13) 82 (12) 0,623
pacu jantung biventrikular 230 (8) 50 (7) 0,236 54 (8) 49 (7) 0,609
Penyakit paru obstruktif kronik Anemia 813 (29) 179 (25) 0,018 165 (24) 176 (25) 0,493
407 (15) 94 (13) 0,270 93 (13) 92 (13) 0,937
Depresi 251 (9) 70 (10) 0,577 64 (9) 65 (9) 0,926
Temuan penerimaan

Dispnea saat istirahat 1.183 (43) 291 (40) 0,281 300 (43) 284 (41) 0,385
Dispnea saat beraktivitas 1.751 (63) 433 (60) 0,142 417 (60) 421 (60) 0,827
Ortopnea 838 (30) 165 (23) <0,001 156 (22) 165 (24) 0,567
Dispnea nokturnal paroksismal 503 (18) 95 (13) 0,002 87 (12) 94 (13) 0,577
Peningkatan tekanan vena jugularis 948 (34) 250 (35) 0,782 226 (32) 242 (35) 0,364
Bunyi jantung ketiga 378 (14) 92 (13) 0,552 83 (12) 88 (13) 0,683
Rales paru 1.709 (62) 423 (59) 0,162 415 (59) 411 (59) 0,828
Edema perifer 1.687 (61) 467 (65) 0,047 459 (66) 452 (65) 0,694
Denyut nadi, denyut/menit 85 - 20 83 - 20 0,014 82 - 19 83 - 20 0,538
Tekanan darah sistolik, mm Hg 133 - 28 134 - 30 0,537 133 - 29 134 - 30 0,706
Tekanan darah diastolik, mm Hg 74 - 17 72 - 18 0,006 71 - 17 72 - 18 0,553
Temuan laboratorium

Natrium serum masuk, mEq/l 137 - 10 136 - 13 0,349 136 - 10 136 - 13 0,941
Hemoglobin masuk, g/dl Masuk 13 - 3 12 - 2 0,040 12 - 2 12 - 2 0,795
serum BNP, pg/ml Keluarkan serum 1.208 (792–1.527) 1.222 (830–1.553) 0,435 1.186 (772–1.557) 1.223 (784–1.561) 0,363
kreatinin, mg/dl 1,6 - 0,9 1,7 - 1,0 0,008 1.7 - 1.2 1,7 - 1,0 0,729
Obat pelepasan
ACE inhibitor atau ARB 2.001 (72) 436 (60) <0,001 449 (64) 429 (61) 0,268
Beta-blocker 2.027 (73) 450 (62) <0,001 457 (65) 444 (64) 0,467
Antagonis aldosteron 559 (20) 106 (15) 0,001 105 (15) 106 (15) 0,940
Agen diuretik loop 2.354 (85) 513 (71) <0,001 507 (73) 510 (73) 0,857
Nitrat 795 (29) 170 (24) 0,007 157 (22) 170 (24) 0,411
Amlodipin 118 (4) 43 (6) 0,050 42 (6) 40 (6) 0,820
Penghambat saluran kalsium 189 (7) 39 (5) 0,176 43 (6) 39 (6) 0,649
lainnya Agen antiaritmia 483 (17) 127 (18) 0,886 135 (19) 123 (18) 0,408
Lama rawat inap di rumah sakit, hari 4 (3–7) 5 (3–8) <0,001 5 (3–8) 5 (3–8) 0,332
Bersambung ke halaman berikutnya

Pendekatan Rosenbaum(27). Dari 698 pasang pasien yang cocok, kami jelas memiliki kelangsungan hidup lebih lama atau waktu kelangsungan
mengidentifikasi pasangan di mana kami dapat secara langsung hidup bebas acara daripada anggota lainnya(28). Kami kemudian
membandingkan waktu bertahan hidup dalam setiap pasangan untuk menguji apakah, dengan tidak adanya bias tersembunyi, pasien dalam
menentukan apakah salah satu anggota dari pasangan tersebut kelompok penghentian digoksin lebih pendek
JACCVOL . 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9 Maliket al. 621
6 AGUSTUS , 2019:617–27 Penghentian Digoxin dan Hasil di HFrEF

TABEL 1Lanjutan

Sebelum Pencocokan Skor Kecenderungan (n¼3.499) Setelah Pencocokan Skor Kecenderungan (n¼1.396)

Penghentian Digoksin Penghentian Digoksin

Tidak (n¼2.778) Ya (n¼721) Nilai p Tidak (n¼698) Ya (n¼698) Nilai p

karakteristik rumah sakit

Wilayah

Barat tengah 958 (34) 225 (31) 244 (35) 222 (32)
Timur laut 439 (16) 96 (13) 79 (11) 94 (13)
<0,001 0,490
Selatan 928 (33) 250 (35) 236 (34) 240 (34)
Barat 453 (16) 150 (21) 139 (20) 142 (20)
Ukuran, jumlah tempat 375 (267–500) 375 (270–500) 0,136 375 (280–500) 375 (270–500) 0,198
tidur Pusat akademik 1.410 (51) 353 (49) 0,390 365 (52) 345 (49) 0,284

Nilai rata-rata - SD, n (%), atau median (kisaran interkuartil). Nilai p yang membandingkan median didasarkan pada uji median sampel independen nonparametrik.
KARTU AS¼enzim pengubah angiotensin; ARB¼penghambat reseptor angiotensin; BNP¼Peptida natriuretik tipe B; HF¼gagal jantung; HfrEF¼gagal jantung dengan penurunan fraksi ejeksi.

waktu bertahan hidup daripada rekan-rekan mereka yang penerimaan kembali (HR: 1,21; 95% CI: 1,05 hingga 1,39; p¼
cocok. Tes skor tanda yang signifikan memberikan bukti kuat 0,007), semua penyebab diterima kembali (HR: 1,16; 95% CI:
tentang hubungan antara penghentian digoksin dan waktu 1,04 hingga 1,31; p¼0,010), dan titik akhir gabungan dari
untuk kejadian tertentu. Uji tanda-skor digunakan untuk penerimaan kembali HF atau semua penyebab kematian (HR:
menghitung "batas sensitivitas" untuk pembaur hipotetis yang 1,20; 95% CI: 1,07 hingga 1,34; p¼0,002), tetapi tidak dengan
tidak terukur untuk menentukan berapa banyak yang semua penyebab kematian (HR: 1,09; 95% CI: 0,97 hingga 1,24;
diperlukan untuk meningkatkan kemungkinan penghentian p¼0,163) (Tabel 2, Ilustrasi Tengah, Online Gambar 2).
digoksin untuk menjelaskan hubungannya yang signifikan Hubungan antara digoksin
dengan hasil. Analisis sensitivitas kami mengasumsikan bahwa
pembaur potensial yang tidak terukur adalah karakteristik
dasar biner yang merupakan prediktor hasil yang hampir
MEJA 2Hasil pada 1.396 Skor Kecenderungan – Pasien Rawat Inap yang Cocok dengan HFrEF
sempurna, yang juga tidak berkorelasi kuat dengan salah satu
dari 50 karakteristik dasar yang digunakan dalam model skor Acara oleh Digoxin
Penghentian pada
kecenderungan kami. Namun, analisis sensitivitas tidak dapat Keluar Rumah Sakit,
menentukan apakah ada pembaur yang tidak terukur. Semua N (%)
Rasio Bahaya Terkait Dengan
tes statistik adalah 2-tailed, dan nilai p < 0,05 dianggap TIDAK Ya Penghentian Digoksin,
(N¼698) (N¼698) (95% CI); Nilai p
signifikan. Semua analisis statistik dilakukan dengan
hasil 30 hari
menggunakan perangkat lunak IBM SPSS Statistics for
penerimaan kembali HF 89 (13) 101 (14) 1,19 (0,90–1,59); 0,226
Windows, versi 24 (IBM, Armonk, New York).
Semua penyebab diterima kembali 195 (28) 193 (28) 1,03 (0,84–1,26); 0,778
Semua penyebab kematian 47 (7) 82 (12) 1,80 (1,26–2,57); 0,001
masuk kembali HF atau semua penyebab kematian 131 (19) 171 (24) 1,36 (1,09–1,71); 0,007
HASIL Hasil 6 bulan
penerimaan kembali HF 205 (29) 246 (35) 1.31 (1.08–1.57); 0,005

1.396 pasien yang cocok memiliki usia rata-rata 76 tahun Semua penyebab diterima kembali 377 (54) 409 (59) 1.18 (1.03–1.36); 0,019
Semua penyebab kematian 181 (26) 215 (31) 1,25 (1,02–1,52); 0,028
- 11 tahun dan fraksi ejeksi ventrikel kiri 28 - 9%; 41% adalah
masuk kembali HF atau semua penyebab kematian 321 (46) 377 (54) 1.28 (1.10–1.48); 0,001
perempuan, dan 13% adalah Afrika-Amerika. Sebelum
hasil 1 tahun
pencocokan, pasien dalam kelompok penghentian digoksin
penerimaan kembali HF 276 (40) 317 (45) 1.28 (1.09–1.51); 0,003
lebih tua, memiliki fraksi ejeksi ventrikel kiri yang lebih tinggi, Semua penyebab diterima kembali 472 (68) 483 (69) 1.15 (1.02–1.31); 0,028
dan lebih sedikit dari pasien ini yang menerima GDMT untuk Semua penyebab kematian 251 (36) 287 (41) 1.21 (1.02–1.43); 0,028
HFrEF (Tabel 1). Setelah pencocokan skor kecenderungan, masuk kembali HF atau semua penyebab kematian 415 (59) 475 (68) 1.27 (1.11–1.45); <0,001

perbedaan standar absolut untuk semua 50 karakteristik dasar hasil 4 tahun

391 (56) 407 (58) 1.21 (1.05–1.39); 0,007
adalah <10%, menunjukkan bias sisa yang tidak penting ( penerimaan kembali HF

Semua penyebab diterima kembali 595 (85) 579 (83) 1.16 (1.04–1.31); 0,010
Online Gambar 1).
Semua penyebab kematian 498 (71) 510 (73) 1,09 (0,97–1,24); 0,163
masuk kembali HF atau semua penyebab kematian 607 (87) 624 (89) 1.20 (1.07–1.34); 0,002

HASIL 4 TAHUN.Penghentian digoksin dikaitkan dengan risiko CI¼selang kepercayaan; singkatan lain seperti diTabel 1.
HF yang jauh lebih tinggi
622 Maliket al. JACCVOL . 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9

Penghentian Digoxin dan Hasil di HFrEF AGUSTUS 6, 2019:617–27

ILUSTRASI TENGAHPlot Kaplan-Meier untuk Hasil dengan Penghentian Digoxin

1.0 SDM (95% CI): 1,21 (1,05–1,39); p = 0,007

Readmission Gagal Jantung

0,8 Penghentian Digoksin

0,6
Lanjutan Digoksin
0,4

0,2
SDM 6 Bulan (95% CI): 1,31
(1,08–1,57); p = 0,005
0,0
0 1 2 3 4
Tindak Lanjut (Tahun)
Jumlah berisiko
Penghentian Digoksin 698 223 134 94 74
Lanjutan Digoksin 698 283 180 129 91

1.0 SDM (95% CI): 1,09 (0,97–1,24); p = 0,163

0,8
Semua Penyebab Kematian

Penghentian Digoksin
0,6

0,4 Lanjutan Digoksin

0,2
SDM 6 Bulan (95% CI): 1,25
(1,02–1,52); p = 0,028
0,0
0 1 2 3 4
Tindak Lanjut (Tahun)
Jumlah berisiko
Penghentian Digoksin 698 411 308 236 188
Lanjutan Digoksin 698 447 336 254 200
Malik, A. et al. J Am Coll Cardiol. 2019;74(5):617–27.

Studi ini menilai hubungan penghentian terapi digoksin pra-masuk dengan gagal jantung diterima kembali (atas)dan semua penyebab kematian (dasar)pada 698
pasang pasien dengan skor kecenderungan yang cocok dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang. Selama 4 tahun masa tindak lanjut, penghentian
digoksin dikaitkan dengan risiko yang secara signifikan lebih tinggi untuk masuk kembali gagal jantung tetapi tidak menyebabkan kematian, dibandingkan dengan
pasien yang terapi digoksin dilanjutkan. Selama 6 bulan pertama masa tindak lanjut, penghentian digoksin dikaitkan dengan risiko yang jauh lebih tinggi dari kedua
hasil tersebut. CI¼selang kepercayaan; SDM¼tingkat bahaya.

penghentian dan titik akhir gabungan penerimaan kembali HF atau keluar rumah sakit (Gambar 2). SDM (95% CI) selama 4 tahun
semua penyebab kematian pada 4 tahun adalah homogen di antara titik akhir gabungan terkait dengan penghentian digoksin
berbagai subkelompok pasien yang relevan secara klinis, kecuali pada subkelompok yang menerima dan tidak menerima beta-
dengan penggunaan beta-blocker di blocker adalah 1,11 (0,96 hingga 1,27;
JACCVOL . 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9 Maliket al. 623
6 AGUSTUS , 2019:617–27 Penghentian Digoxin dan Hasil di HFrEF

GAMBAR 2Plot Hutan untuk Subkelompok Analisis Hasil Gabungan dengan Penghentian Digoxin

Jumlah Pasien Penghentian Digoksin Tingkat bahaya Nilai P

(N = 1.396) Tidak (n = 698) Ya (n = 698) (95% CI) Memengaruhi Interaksi
Penghentian
digoxin lebih buruk
Usia
<80 tahun (n = 878) 366/435 (84) 384/443 (87) 1,15 (0,99 - 1,32) 0,063
0,276
≥80 tahun (n = 518) 241/263 (92) 240/255 (94) 1,31 (1,10 - 1,57) 0,003
Seks
Pria (n = 830) 361/411 (88) 374/419 (89) 1,19 (1,03 - 1,38) 0,018
0,940
Perempuan (n = 566) 246/287 (86) 250/279 (90) 1,20 (1,01 - 1,43) 0,043
Balapan

Orang Amerika Non-Afrika (n = 1.209) 536/614 (87) 529/595 (89) 1,18 (1,05 - 1,33) 0,007
0,612
Afrika-Amerika (n = 187) 71/84 (85) 95/103 (92) 1,28 (0,94 - 1,74) 0,120
Tekanan darah sistolik
<120 mm Hg (n = 495) 229/255 (90) 224/240 (93) 1,27 (1,05 - 1,52) 0,012
0,466
≥120 mm Hg (n = 901) 378/443 (85) 400/458 (87) 1,18 (1,03 - 1,36) 0,020
Detak Jantung

<70 denyut/menit (n = 439) 185/219 (84) 191/220 (87) 1,17 (0,95 - 1,43) 0,139
0,695
≥70 denyut/menit (n = 957) 422/479 (88) 433/478 (91) 1,21 (1,06 - 1,39) 0,005
Penyakit arteri koroner
Tidak (n = 518) 222/258 (86) 229/260 (88) 1,16 (0,96 - 1,39) 0,118
0,728
Ya (n = 878) 385/440 (88) 395/438 (90) 1,22 (1,06 - 1,40) 0,007
Diabetes mellitus
Tidak (n = 802) 339/396 (86) 355/406 (87) 1,17 (1,01 - 1,36) 0,042
0,679
Ya (n = 594) 268/302 (89) 269/292 (92) 1,24 (1,05 - 1,47) 0,012
Fibrilasi atrium
Tidak (n = 769) 331/385 (86) 340/384 (89) 1,25 (1,08 - 1,46) 0,004
0,359
Ya (n = 627) 276/313 (88) 284/314 (90) 1,12 (0,95 - 1,33) 0,169
Tingkat Filtrasi Glomerulus
≥45 ml/mnt/1,73 m2(n = 744) 316/383 (83) 307/361 (85) 1,16 (0,99 - 1,36) 0,065
0,626
<45 ml/mnt/1,73 m2(n = 652) 291/315 (92) 317/337 (94) 1,22 (1,04 - 1,43) 0,016
Fraksi Ejeksi
≥25% (n = 922) 403/470 (86) 401/452 (89) 1,21 (1,05 - 1,39) 0,007
0,768
<25% (n = 474) 204/228 (89) 223/246 (91) 1,16 (0,96 - 1,40) 0,138
ACE Inhibitor/ARB saat Pelepasan
Ya (n = 878) 379/449 (84) 381/429 (89) 1,23 (1,07 - 1,42) 0,005
0,539
Tidak (n = 518) 228/249 (92) 243/269 (90) 1,13 (0,94 - 1,35) 0,184
Beta-Blocker saat Pelepasan
Ya (n = 901) 397/457 (87) 393/444 (89) 1,11 (0,96 - 1,27) 0,161
0,044
Tidak (n = 495) 210/241 (87) 231/254 (91) 1,38 (1,14 - 1,66) 0,001

Keseluruhan (N = 1.396) 607/698 (87) 624/698 (89) 1,20 (1,07 - 1,34) 0,002

Gabungan titik akhir gagal jantung

0,8 1,0 1,2 1,4 1.6 1.8
penerimaan kembali atau semua penyebab kematian, n / N (%)
Rasio Bahaya (95% CI)

Dalam semua subkelompok yang dianalisis, hubungan antara penghentian digoksin dan titik akhir gabungan dari penerimaan kembali gagal jantung atau semua penyebab kematian adalah
homogen, kecuali dengan penggunaan beta-blocker saat keluar dari rumah sakit. Catatan: Hasil analisis subkelompok perlu diinterpretasikan dengan hati-hati karena mungkin positif palsu karena
beberapa perbandingan dan negatif palsu karena kekuatan yang tidak memadai. KARTU AS¼enzim pengubah angiotensin; ARB¼penghambat reseptor angiotensin; CI¼selang kepercayaan.
624 Maliket al.
Penghentian Digoxin dan Hasil di HFrEF
P¼0,161) dan 1,38 (1,14 hingga 1,66; hal¼0,001), masing-
masing (p untuk interaksi¼0,044) (Gambar 2).
Temuan dari analisis sensitivitas kami menunjukkan bahwa
hubungan penghentian digoksin selama 4 tahun yang
signifikan dengan semua penyebab masuk kembali dan titik
akhir gabungan tidak sensitif terhadap perancu yang tidak
terukur. Dari 698 pasangan yang cocok, dalam 580 pasangan,
kami dapat menentukan pasien mana dalam pasangan yang
cocok yang memiliki total kelangsungan hidup bebas masuk
kembali selama 4 tahun yang lebih pendek, dan pada 55% dari
pasangan tersebut (318 dari 580), mereka termasuk dalam
kelompok penghentian digoksin (uji tanda-skor hal¼0,020).
Karakteristik awal yang tersembunyi perlu meningkatkan
kemungkinan penghentian digoksin sebesar 3% untuk
menjelaskan hubungan ini. Untuk titik akhir gabungan, pada
682 pasangan kami dapat menentukan anggota pasangan
mana yang memiliki waktu lebih singkat untuk terjadi dan
pada 55% dari pasangan tersebut (378 dari 682), mereka
termasuk dalam kelompok penghentian digoksin (uji tanda-
skor p¼0,005). Karakteristik awal yang tersembunyi perlu
meningkatkan kemungkinan penghentian digoksin sebesar 7%
untuk menjelaskan hubungan ini.
HASIL 6 BULAN DAN 1 TAHUN.Diskon digoksin
tinuasi dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari
penerimaan kembali HF, semua penyebab penerimaan
kembali, semua penyebab kematian, dan titik akhir gabungan
dari penerimaan ulang HF atau kematian semua penyebab
pada 6 bulan dan 1 tahun setelah keluar dari rumah sakit (
Meja 2). Dari 698 pasangan yang cocok, dalam 325 pasangan,
kami dapat menentukan pasien mana dalam pasangan yang
cocok memiliki kelangsungan hidup bebas HF 6 bulan yang
lebih pendek, dan pada 56% dari pasangan tersebut (182 dari
325), mereka termasuk dalam kelompok penghentian digoksin
(uji tanda-skor hal¼0,031). Karakteristik awal yang tersembunyi
perlu meningkatkan kemungkinan penghentian digoksin
sebesar 2% untuk menjelaskan hubungan ini.
HASIL 30 HARI.Penghentian digoksin tidak berhubungan
dengan HF atau semua penyebab rawat inap kembali pada 30
hari setelah pulang (Meja 2). Penghentian digoxin dikaitkan
dengan risiko yang lebih tinggi dari semua penyebab kematian
(HR: 1,80; 95% CI: 1,26 hingga 2,57; p¼0,001) (Meja 2). Pada
120 dari 698 pasangan yang cocok, kami dapat menentukan
pasien mana dalam pasangan yang cocok memiliki
kelangsungan hidup yang lebih pendek, dan pada 65% dari
pasangan tersebut (78 dari 120), mereka termasuk dalam
kelompok penghentian digoksin (uji tanda-skor p¼0,001).
Karakteristik awal yang tersembunyi perlu meningkatkan
kemungkinan penghentian digoksin sebesar 22% untuk
menjelaskan kaitan ini. Penghentian digoksin juga dikaitkan
dengan risiko gabungan yang lebih tinggi
titik akhir (HR: 1,36; 95% CI: 1,09 hingga 1,71; laporan pertama tentang hasil buruk yang terkait dengan p¼0,007) (Meja 2).
JACCVOL . 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9
AGUSTUS 6, 2019:617–27
TEMUAN DARI KELOMPOK SENSITIVITAS.Itu
1.204 pasien yang cocok memiliki usia rata-rata 76 - 11 tahun
dan fraksi ejeksi ventrikel kiri 28 - 10%; 40% adalah
perempuan, dan 15% adalah orang Afrika-Amerika; dan
diseimbangkan pada 51 karakteristik awal termasuk kreatinin
serum masuk dan keluar dan AKI di rumah sakit (Tabel Daring
1). Penghentian digoksin dikaitkan dengan risiko yang secara
signifikan lebih tinggi untuk masuk kembali ke HF (HR: 1,26;
95% CI: 1,08 hingga 1,46; p¼0,003), semua penyebab diterima
kembali (HR: 1,15; 95% CI: 1,02 hingga 1,30; p¼0,026), dan titik
akhir gabungan dari penerimaan kembali HF atau semua
penyebab kematian (HR: 1,22; 95% CI: 1,08 hingga 1,38; p¼
0,001), tetapi tidak dengan semua penyebab kematian (HR:
1,12; 95% CI: 0,98 hingga 1,28; p¼0,098) (Tabel Daring 2).
PREDIKTOR PENGHENTIAN DIGOKSIN.
Di antara 3.499 pasien pra-pertandingan dengan HFrEF yang
menggunakan digoksin pada saat masuk rumah sakit, resep
pelepasan ACE inhibitor atau angiotensin receptor blocker
(ARB) (OR: 0,64; 95% CI: 0,53 hingga 0,77; p <0,001), beta-
blocker (OR: 0,68; 95% CI: 0,57 hingga 0,82; p <0,001), loop
diuretik (OR: 0,52; 95% CI: 0,43 hingga 0,64; p <0,001), dan
nitrat (OR: 0,76; 95% CI: 0,62 hingga 0,94;hal¼0,011) dikaitkan
dengan kemungkinan penghentian digoksin yang lebih
rendah. Kemungkinan penghentian digoksin juga lebih rendah
di antara pasien dengan ortopnea (OR: 0,77; 95% CI: 0,61
hingga 0,97; p¼0,026), anemia (OR: 0,72; 95% CI: 0,56 hingga
0,94; p¼0,016), dan penyakit paru obstruktif kronik (OR: 0,81;
95% CI, 0,66–0,99; p¼0,038), tetapi lebih tinggi pada mereka
yang mengalami edema ekstremitas bawah (OR: 1,32; 95% CI:
1,10 hingga 1,60; p¼0,003). Menariknya, AKI di rumah sakit
tidak terkait dengan penghentian digoksin (OR: 0,89; 95% CI:
0,68 hingga 1,17; p¼0,420).
DISKUSI
Temuan dari penelitian kami menunjukkan bahwa
penghentian terapi digoxin sebelum masuk rumah sakit pada
pasien yang lebih tua yang dirawat di rumah sakit dengan
HFrEF dikaitkan dengan risiko hasil yang buruk secara
signifikan lebih tinggi. Hubungan dengan penerimaan kembali
menjadi signifikan pada 6 bulan dan berlangsung selama 4
tahun tetapi tidak signifikan selama 30 hari pertama setelah
keluar dari rumah sakit. Sebaliknya, hubungan dengan
kematian signifikan pada 30 hari tetapi menghilang setelah
tahun pertama. Risiko titik akhir gabungan dari penerimaan
kembali HF atau semua penyebab kematian secara signifikan
lebih tinggi pada kelompok dengan penghentian digoksin
selama masa tindak lanjut. Sepengetahuan kami, ini adalah
penghentian terapi digoxin pra-masuk di
JACCVOL . 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9
6 AGUSTUS , 2019:617–27
kohort yang cocok dengan skor kecenderungan dari pasien yang
lebih tua yang dirawat di rumah sakit dengan HFrEF yang
menerima GDMT kontemporer termasuk ACE inhibitor / ARB, beta-
blocker, dan MRA.
Penjelasan penjelasan mekanistik tentang hubungan antara
penghentian digoksin dan hasil yang buruk berada di luar
cakupan penelitian ini. Digoxin dikenal karena kemanjuran dan
efektivitasnya dalam menurunkan risiko HF dan semua
penyebab rawat inap(3–5,7–10). Telah dikemukakan bahwa
efek inotropik positif dari digoksin pada kinerja jantung dapat
dilemahkan selama terapi jangka panjang dan mungkin tidak
terkait dengan hasil klinis. (11,29,30). Manfaat klinis dari
digoxin sering dikaitkan dengan kemampuannya untuk
menekan neurohormon, khususnya pada sistem saraf
simpatis. (31–37). Dalam uji coba RADIANCE dan PROVED, 2 uji
coba terkontrol acak utama penarikan digoxin, secara
signifikan lebih banyak pasien dalam kelompok penghentian
digoksin memiliki kapasitas fungsional dan gejala yang
memburuk, dan pengurangan fraksi ejeksi(11,12). Meskipun
parameter neurohormonal tidak diukur dalam uji coba ini,
bukti tidak langsung dari peningkatan denyut jantung dan
berat badan yang signifikan pada kelompok penghentian
digoksin menunjukkan bahwa penghentian digoksin dikaitkan
dengan aktivasi sistem neurohormonal simpatis.(11,12).
Konsentrasi noradrenalin plasma telah terbukti secara
signifikan lebih tinggi di antara pasien dengan HF dengan
gejala kelas fungsional New York Heart Association yang lebih
tinggi(38). Aktivasi neurohormonal akan diharapkan menjadi
lebih tinggi pada pasien rawat inap dengan HF dekompensasi,
yang pada gilirannya dapat menjelaskan hubungan yang lebih
jelas antara penghentian digoksin dan hasil yang merugikan
pada pasien ini. Mungkin juga bahwa risiko yang lebih tinggi
untuk masuk kembali pada kelompok penghentian digoksin
sebagian dapat dijelaskan oleh efek pantulan negatif dari
penarikan digoksin. Namun, tidak seperti obat kardiovaskular
lain seperti beta-blocker, fenomena sindrom rebound kurang
terdokumentasi dengan baik untuk digoksin(39,40). Temuan
dari studi inisiasi terapi digoksin menunjukkan bukti efektivitas
klinis digoksin dalam menurunkan risiko rawat inap. (8–10).
Mempertimbangkan sifat pengamatan dari penelitian ini,
kami juga mengeksplorasi peran perancu karena bias, seperti
bias indikasi. Temuan dari Get With The Guidelines HF dari
American Heart Association(6)dan data pra-pertandingan dari
studi saat ini menunjukkan bahwa lebih sedikit pasien dalam
kelompok penghentian digoksin yang menerima ACE inhibitor
atau ARB, beta-blocker, dan MRA.
Maliket al. 625
Penghentian Digoxin dan Hasil di HFrEF
Meskipun kami dapat menyeimbangkan penggunaan obat-
obatan ini dalam kelompok pencocokan skor kecenderungan
kami, pencocokan mungkin tidak menyeimbangkan alasan
yang mendasari penggunaan mereka yang kurang. Kegigihan
dari alasan tersebut selama masa tindak lanjut dapat
mengakibatkan kurangnya penggunaan obat tersebut, yang
pada gilirannya dapat menyebabkan hasil yang buruk. Obat-
obatan ini dikenal karena kemanjuran dan efektivitasnya yang
telah terbukti dalam menurunkan risiko semua penyebab
kematian dan rawat inap. Jika penggunaan ACE inhibitor atau
ARB, beta-blocker, dan MRA yang kurang digunakan pada
kelompok penghentian digoksin mengacaukan hasil yang lebih
buruk pada kelompok itu, maka mereka diperkirakan akan
meningkatkan risiko kematian. Namun, dalam penelitian kami,
penghentian digoksin tidak memiliki hubungan dengan
mortalitas 4 tahun, menunjukkan bahwa hasil penelitian kami
tidak mungkin dijelaskan oleh kurang digunakannya antagonis
neurohormonal lainnya. Beban komorbiditas yang lebih tinggi
juga dapat menjelaskan hasil yang lebih buruk. Namun, pasien
dalam kohort kami yang cocok diseimbangkan pada 50
karakteristik awal termasuk rawat inap HF sebelumnya.
HF tetap menjadi penyebab utama untuk masuk rumah
sakit dan masuk kembali untuk orang dewasa yang lebih tua,
dan digoksin telah terbukti menurunkan kedua risiko tersebut
tanpa mempengaruhi kematian.(1,3–5,7–10). Digoxin adalah
obat yang murah dan relatif aman dengan dosis rendah dan
direkomendasikan untuk pasien dengan HFrEF yang tetap
bergejala meskipun GDMT optimal.(2). Penggunaan digoxin
telah menurun secara substansial dalam beberapa tahun
terakhir(6), yang kemungkinan disebabkan oleh tingkat inisiasi
yang lebih rendah serta tingkat penghentian yang lebih tinggi.
Efek penghentian terapi digoksin pada hasil didokumentasikan
dengan baik dalam percobaan RADIANCE dan PROVED(11,12).
Namun, uji coba RADIANCE dan TERBUKTI termasuk pasien
rawat jalan dengan HFrEF dari era awal terapi HF yang terbatas
pada penggunaan inhibitor ACE, memiliki ukuran sampel yang
kecil, dan menggunakan titik akhir menengah dan lebih
lembut. Sepengetahuan kami, penelitian ini adalah yang
pertama menguji hubungan antara penghentian terapi
digoksin dan titik akhir yang lebih sulit dalam sampel pasien
rawat inap yang relatif besar dengan HFrEF dekompensasi.
Lebih penting lagi, penggunaan GDMT dalam penelitian kami
serupa dengan populasi HFrEF yang lebih kontemporer(6).
Mempertimbangkan penurunan penggunaan digoxin baru-
baru ini, obat yang dikenal dengan khasiat dan efektivitasnya
dalam mengurangi risiko rawat inap. (3,4,6–10), temuan
penelitian ini penting karena menunjukkan bahwa pada pasien
rawat inap dengan HFrEF yang menerima GDMT kontemporer
termasuk beta-blocker dan MRA, penghentian terapi digoksin
dapat dikaitkan dengan hasil pasca keluar yang lebih buruk.
626 Maliket al. JACCVOL . 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9

Penghentian Digoxin dan Hasil di HFrEF AGUSTUS 6, 2019:617–27

BATASAN STUDI.Meskipun kami menggunakan kohort seimbang yang cocok dengan skor kecenderungan, KESIMPULAN
bias karena ketidakseimbangan dalam karakteristik awal yang tidak terukur adalah mungkin. Temuan dari

analisis sensitivitas kami menunjukkan bahwa asosiasi yang diamati dapat menjadi sensitif terhadap perancu Di antara pasien rawat inap yang lebih tua dengan HFrEF yang
yang tidak terukur. Namun, analisis sensitivitas tidak dapat menentukan apakah ada pembaur yang tidak menerima GDMT lebih kontemporer termasuk ACE inhibitor/
terukur. Untuk karakteristik garis dasar biner yang tidak terukur untuk menjadi perancu, itu harus menjadi ARB, beta-blocker dan MRA, penghentian terapi digoxin pra-
prediktor yang hampir sempurna dari hasil yang dipelajari dan juga tidak dapat dikaitkan secara kuat dengan masuk dikaitkan dengan hasil yang buruk. Temuan dari
50 karakteristik garis dasar yang digunakan dalam model regresi logistik kami untuk memperkirakan skor penelitian ini menunjukkan bahwa terlalu dini untuk
kecenderungan, yaitu kemungkinan yang tidak mungkin. Manajemen medis, bedah, dan perangkat HFrEF meninggalkan penggunaan digoksin pada pasien dengan
telah berkembang sejak registri OPTIMIZE-HF, dan studi saat ini didasarkan pada penerima Medicare fee-for- HFrEF.
service, yang dapat membatasi generalisasi. Kami tidak memiliki data tentang penggunaan digoksin selama

masa tindak lanjut. Jika terapi digoksin dimulai kembali pada sebagian besar pasien dalam kelompok ALAMAT KORESPONDENSI:Dr.Ali Ahmad,
penghentian digoksin atau digoksin dihentikan pada kelompok terapi digoksin, hal itu berpotensi mengurangi Washington DC VA Medical Center, 50 Irving Street NW,
perbedaan antar kelompok dan meremehkan hubungan yang sebenarnya. Demikian pula, kami tidak Washington, DC 20422. E-mail:ali.ahmed@va.gov. Twitter:
memiliki data tentang penggunaan dan peningkatan obat gagal jantung lainnya selama masa tindak lanjut, @DCVAMC,@gcfmd.
penggunaan yang berbeda dapat mempengaruhi hasil. Hasil analisis subkelompok perlu ditafsirkan dengan

hati-hati karena mungkin positif palsu karena beberapa perbandingan dan negatif palsu karena kekuatan
PERSPEKTIF
yang tidak memadai. Jika terapi digoksin dimulai kembali pada sebagian besar pasien dalam kelompok

penghentian digoksin atau digoksin dihentikan pada kelompok terapi digoksin, hal itu berpotensi mengurangi
KOMPETENSI DALAM PERAWATAN PASIEN DAN
perbedaan antar kelompok dan meremehkan hubungan yang sebenarnya. Demikian pula, kami tidak

KETERAMPILAN PROSEDUR:Pada pasien yang lebih tua yang dirawat di

memiliki data tentang penggunaan dan peningkatan obat gagal jantung lainnya selama masa tindak lanjut,

rumah sakit dengan HFrEF yang menerima manajemen medis yang

penggunaan yang berbeda dapat mempengaruhi hasil. Hasil analisis subkelompok perlu ditafsirkan dengan

diarahkan oleh pedoman, penghentian terapi digoxin sebelum masuk

hati-hati karena mungkin positif palsu karena beberapa perbandingan dan negatif palsu karena kekuatan

rumah sakit dikaitkan dengan hasil yang buruk.

yang tidak memadai. Jika terapi digoksin dimulai kembali pada sebagian besar pasien dalam kelompok

penghentian digoksin atau digoksin dihentikan pada kelompok terapi digoksin, hal itu berpotensi mengurangi
PANDANGAN TERJEMAHAN:Studi prospektif diperlukan
perbedaan antar kelompok dan meremehkan hubungan yang sebenarnya. Demikian pula, kami tidak
untuk mengkonfirmasi efek penghentian digoxin pada
memiliki data tentang penggunaan dan peningkatan obat gagal jantung lainnya selama masa tindak lanjut,
hasil klinis pada pasien dengan HFrEF yang dikelola
penggunaan yang berbeda dapat mempengaruhi hasil. Hasil analisis subkelompok perlu ditafsirkan dengan
dengan terapi kontemporer dan menentukan mekanisme
hati-hati karena mungkin positif palsu karena beberapa perbandingan dan negatif palsu karena kekuatan
yang bertanggung jawab.
yang tidak memadai.(41).

REFERENSI

1.Jencks SF, Williams MV, Coleman EA. Rawat inap
kembali di antara pasien dalam program biaya-
layanan Medicare. N Engl J Med 2009;360: 1418–28.
2.Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, dkk. Pedoman
ACCF/AHA 2013 untuk penatalaksanaan gagal
jantung: laporan dari American College of
Cardiology Foundation/Satuan Tugas Asosiasi
Jantung Amerika tentang Panduan Praktik. J Am Coll
Cardiol 2013;62:e147–239.
Asosiasi Dapatkan Dengan Registri Gagal Jantung- 12.Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, Yellen LG,
Pedoman. J Am Coll Cardiol HF 2016;4: 348–56. Harrison MC, Jolly MK, Grup Investigasi TERBUKTI.
Studi acak menilai efek penarikan digoksin pada
pasien dengan gagal jantung kongestif kronis
7.Bourge RC, Fleg JL, Fonarow GC, dkk. Digoxin
ringan hingga sedang: hasil uji coba TERBUKTI. J Am
mengurangi 30 hari masuk rumah sakit semua penyebab
Coll Cardiol 1993;22: 955–62.
pada pasien yang lebih tua dengan gagal jantung sistolik
kronis. Am J Med 2013;126:701–8.
13.Ahmed A, Gambassi G, Weaver MT, Young JB,
8.Ahmed A, Bourge RC, Fonarow GC, dkk. Penggunaan digoxin dan
Wehrmacher WH, Rich MW. Efek penghentian
penerimaan ulang semua penyebab 30 hari yang lebih rendah untuk
digoksin versus kelanjutan pada konsentrasi serum
penerima manfaat Medicare yang dirawat di rumah sakit karena gagal

3.Penyelidik Grup Investigasi Digitalis. Pengaruh jantung. Am J Med 2014;127:61–70.

digoksin rendah pada gagal jantung kronis. Am J

digoksin terhadap mortalitas dan morbiditas pada Cardiol 2007;100:280–4.

pasien gagal jantung. N Engl J Med 1997; 336:525–
33.
4.Ahmed A, Rich MW, Love TE, dkk. Digoxin dan
9.Lam PH, Bhyan P, Arundel C, dkk. Penggunaan digoksin dan
14.Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, dkk. Program
penurunan risiko 30 hari semua penyebab masuk kembali pada
Terorganisir untuk Memulai Perawatan Penyelamatan
pasien yang lebih tua dengan gagal jantung dan pengurangan
fraksi ejeksi yang menerima beta-blocker. Klinik Cardiol Jiwa pada Pasien Rawat Inap dengan Gagal Jantung

penurunan angka kematian dan rawat inap pada gagal 2018;41:406–12. (OPTIMAL-HF): rasional dan desain. Am Heart J

jantung: analisis post hoc yang komprehensif dari 2004;148:43–51.

percobaan DIG. Eur Heart J 2006;27:178–86.
5.Gheorghiade M, Patel K, Filippatos G, dkk. Efek digoksin
oral pada pasien gagal jantung berisiko tinggi: analisis
subkelompok yang ditentukan sebelumnya dari uji coba
DIG. Gagal Jantung Eur J 2013;15:551–9.
6.Patel N, Ju C, Macon C, dkk. Kecenderungan temporal
penggunaan digoksin pada pasien rawat inap dengan
gagal jantung: analisis dari American Heart
10.Qamer SZ, Malik A, Bayoumi E, dkk. Penggunaan
15.Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, dkk.
dan hasil digoksin pada pasien dengan gagal
jantung dengan fraksi ejeksi berkurang. Am J Med Karakteristik, perawatan, dan hasil pasien dengan
2019 28 Mei [E-pub sebelum cetak]. fungsi sistolik yang dirawat di rumah sakit karena
gagal jantung: laporan dari registri OPTIMIZE-HF. J
11.Packer M, Gheorghiade M, Young JB, dkk.
Am Coll Cardiol 2007;50: 768–77.
Penarikan digoxin dari pasien dengan gagal
jantung kronis diobati dengan inhibitor
angiotensin-convertingenzyme. studi RADIANCE. N 16.Bayoumi E, Lam PH, Dooley DJ, dkk. Spironolactone
Engl J Med 1993;329:1–7. dan hasil pada pasien yang lebih tua dengan
JACCVOL . 7 4 , TIDAK . 5 , 2 0 1 9
6 AGUSTUS , 2019:617–27
gagal jantung dan penurunan fraksi ejeksi. Am J
Med 2019;132:71–80.e1.
17.Lam PH, Gupta N, Dooley DJ, dkk. Peran beta-blocker
dosis tinggi pada pasien dengan gagal jantung dengan
fraksi ejeksi yang dipertahankan dan peningkatan
denyut jantung. Am J Med 2018;131:1473–81.
18.Mujib M, Patel K, Fonarow GC, dkk. Inhibitor
enzim pengonversi angiotensin dan hasil pada
gagal jantung dan fraksi ejeksi yang diawetkan. Am
J Med 2013;126:401–10.
19.Zhang Y, Kilgore ML, Arora T, dkk. Desain dan dasar
pemikiran studi tentang blokade neurohormonal dan
hasil pada gagal jantung diastolik menggunakan registri
OPTIMIZE-HF yang terkait dengan data Medicare. Int J
Cardiol 2013;166:230–5.
20.Rubin DB. Menggunakan skor kecenderungan untuk
membantu merancang studi observasional: penerapan
pada litigasi tembakau. Hasil Pelayanan Kesehatan Res
Methodol 2001;2:169–88.
21.Rosenbaum PR, Rubin DB. Peran sentral skor
kecenderungan dalam studi observasional untuk
efek kausal. Biometrika 1983;70:41–55.
22.Ahmed A, Husain A, Cinta TE, dkk. Gagal jantung,
penggunaan diuretik kronis, dan peningkatan angka
kematian dan rawat inap: studi observasional
menggunakan metode skor kecenderungan. Eur Heart J
2006;27:1431–9.
23.Ahmed A, Rich MW, Zile M, dkk. Penghambatan
reninangiotensin pada gagal jantung diastolik dan
penyakit ginjal kronis. Am J Med 2013;126: 150–61.
24.Ahmed A, Fonarow GC, Zhang Y, dkk.
Penghambatan reninangiotensin pada gagal
jantung sistolik dan penyakit ginjal kronis. Am J Med
2012;125: 399–410.
25.Ahmed MI, White M, Ekundayo OJ, dkk. Riwayat
fibrilasi atrium dan hasil pada gagal jantung sistolik
lanjut kronis: studi yang disesuaikan dengan
kecenderungan. Eur Heart J 2009;30: 2029–37.
26.PC Austin. Pengantar metode skor
kecenderungan untuk mengurangi efek perancu
dalam studi observasional. Perilaku Multivariat Res
2011;46:399–424.
27.Rosenbaum PR. Sensitivitas terhadap bias tersembunyi. Di
dalam: Rosenbaum PR, editor. Studi Observasional. New York,
NY: Springer-Verlag, 2002:105–70.
28.Arundel C, Lam PH, Gill GS, dkk. Tekanan darah
sistolik dan hasil pada pasien dengan gagal jantung
dengan fraksi ejeksi berkurang. J Am Coll Cardiol
2019;73:3054–63.
29.Taggart AJ, Johnston GD, McDevitt DG. Penarikan
digoksin setelah gagal jantung pada pasien dengan
irama sinus. J Cardiovasc Pharmacol 1983;5: 229–34.
30.Fleg JL, Gottlieb SH, Lakatta EG. Apakah digoxin
benar-benar penting dalam pengobatan gagal
jantung kompensasi? Sebuah studi crossover
terkontrol plasebo pada pasien dengan irama sinus.
Am J Med 1982;73:244–50.
31.Slatton ML, Irani WN, Hall SA, dkk. Apakah digoksin
memberikan manfaat hemodinamik dan otonom
tambahan pada dosis yang lebih tinggi pada pasien
dengan gagal jantung ringan hingga sedang dan ritme
sinus normal? J Am Coll Cardiol 1997;29:1206–13.
32.Gheorghiade M, Hall V, Lakier JB, Goldstein S.
Efek hemodinamik dan neurohormonal komparatif
dari kaptopril dan digoksin intravena dan
kombinasinya pada pasien dengan gagal jantung
berat. J Am Coll Cardiol 1989;13:134–42.
33.Gheorghiade M, Ferguson D. Digoxin. Modulator
neurohormonal pada gagal jantung? Sirkulasi
1991;84:2181–6.
34.Krum H, JT Jr. Lebih Besar, Goldsmith RL, Packer M.
Pengaruh terapi digoksin jangka panjang pada fungsi
otonom pada pasien dengan gagal jantung kronis. J Am
Coll Cardiol 1995;25:289–94.
35.Ferguson DW, Berg WJ, Sanders JS, Roach PJ,
Kempf JS, Kienzle MG. Respon simpatoinhibisi
terhadap glikosida digitalis pada gagal jantung
Maliket al. 627
Penghentian Digoxin dan Hasil di HFrEF
pasien: bukti langsung dari rekaman saraf simpatik.
Sirkulasi 1989;80:65–77.
36.Covit AB, Schaer GL, Sealey JE, Laragh JH, Cody
RJ. Penekanan sistem renin-angiotensin oleh
digoksin intravena pada gagal jantung kongestif
kronis. Am J Med 1983;75: 445–7.
37.Torretti J, Hendler E, Weinstein E, Longnecker RE,
Epstein FH. Signifikansi fungsional Na-K-ATPase di
ginjal: efek penghambatan ouabain. Am J Physiol
1972;222: 1398–405.
38.Sigurdsson A, Amtorp O, Gundersen T, Nilsson B,
Remes J, Swedberg K, Kelompok Studi Percobaan
Ramipril. Aktivasi neurohormonal pada pasien
dengan gagal jantung kongestif ringan atau sedang
dan efek ramipril. Br Heart J 1994;72:422–7.
39.Nattel S, Rangno RE, Van Loon G. Mekanisme
fenomena penarikan propranolol. Sirkulasi
1979;59:1158–64.
40.Schmidt TA, Holm-Nielsen P, Kjeldsen K. Tidak ada
peningkatan konsentrasi reseptor glikosida digitalis (Na,
K-ATPase) dalam sampel ventrikel kiri jantung manusia
yang diperoleh pada nekropsi setelah digitalisasi jangka
panjang. Kardiovaskular Res 1991;25: 684–91.
41.Rothwell PM. Mengobati individu 2. Analisis
subkelompok dalam uji coba terkontrol secara acak:
kepentingan, indikasi, dan interpretasi. Lancet
2005;365:176–86.
KATA KUNCIpenghentian digoksin, gagal jantung,
mortalitas, rawat inap kembali, pengurangan fraksi
ejeksi
LAMPIRANUntuk gambar dan tabel tambahan,
silakan lihat versi online dari makalah ini.