Machine Translated by Google

Diabetes Mellitus dan Gagal Jantung

Michael Lehrke, MD, dan Nikolaus Marx, MD*

Data epidemiologis dan klinis dari 2 dekade terakhir menunjukkan bahwa prevalensi gagal jantung pada
diabetes sangat tinggi, dan prognosis untuk pasien dengan gagal jantung lebih buruk pada mereka yang
menderita diabetes daripada mereka yang tidak menderita diabetes. Data eksperimental menunjukkan bahwa
berbagai mekanisme berkontribusi terhadap penurunan fungsi sistolik dan diastolik pada pasien dengan
diabetes, dan terdapat pengakuan yang meningkat bahwa pasien ini mengalami gagal jantung terlepas dari
adanya penyakit arteri koroner atau faktor risiko yang terkait. Selain itu, data klinis saat ini menunjukkan bahwa
pengobatan dengan penghambat sodium glucose cotransporter 2 empagliflozin mengurangi rawat inap untuk
gagal jantung pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 dan risiko kardiovaskular yang tinggi. Artikel ulasan
ini merangkum data terbaru tentang prevalensi, prognosis, patofisiologi, dan strategi terapi untuk mengobati
pasien dengan diabetes dan gagal jantung.

2017 Para Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah artikel
akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/ licenses/by-nc-nd/4.0/). (Am J
Cardiol 2017;120[suppl]:S37eS47)

Data epidemiologis dan klinis dari 2 dekade terakhir telah mengarah
pada pengakuan bahwa, selain infark miokard dan kejadian kardiovaskular
terkait aterosklerosis lainnya, gagal jantung merupakan kontributor utama
morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pasien diabetes. Pada
pasien tertentu dengan diabetes, pengamatan yang miokard
Departemen Penyakit Dalam I, Rumah Sakit Universitas Aachen, Jerman.
Pendanaan: Pekerjaan ini didukung oleh Boehringer Ingelheim Phar
maceuticals, Inc. Para penulis tidak menerima kompensasi langsung terkait
pengembangan naskah. Dukungan editorial naskah disediakan oleh Marissa
Buttaro, MPH, RPh, dari Envision Scientific Solutions, yang dikontrak dan didanai
oleh Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Konflik Kepentingan: ML telah menerima honor pembicara dari Amgen,
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp &
Dohme, Novo Nordisk, Roche, Sanofi-Aventis, dan Servier; adalah anggota
dewan penasehat untuk Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Merck
Sharp & Dohme, dan Roche; dan telah menerima dukungan penelitian dari
Boehringer Ingelheim. NM telah menerima honor pembicara dari Amgen,
AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Merck
Sharp & Dohme, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Novartis, Novo Nordisk,
Roche, dan Sanofi-Aventis; adalah konsultan untuk Amgen, AstraZeneca,
Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Genfit, Merck Sharp & Dohme,
Novo Nordisk, dan Sanofi-Aventis; telah mendapat dukungan penelitian dari
Boehringer Ingelheim; dan merupakan penyelidik untuk uji klinis yang disponsori
oleh Boehringer Ingelheim dan Sanofi-Aventis.
Kepengarangan: Para penulis memenuhi kriteria kepenulisan seperti yang
direkomendasikan oleh Komite Internasional Editor Jurnal Medis (ICMJE).
Penulis bertanggung jawab penuh atas semua konten dan keputusan editorial,
terlibat dalam semua tahap pengembangan naskah, dan menyetujui versi final
yang mencerminkan interpretasi dan kesimpulan penulis. Boehringer Ingelheim
diberi kesempatan untuk meninjau manuskrip untuk akurasi medis dan ilmiah
serta pertimbangan kekayaan intelektual.
Artikel ini diterbitkan bersama dalam The American Journal of Medicine (Vol.
130, Edisi 6S, Juni 2017) dan The American Journal of Cardiology (Vol.
120, Edisi 1S, 1 Juli 2017).
*Permintaan cetak ulang harus ditujukan kepada Nikolaus Marx, MD,
Departemen Penyakit Dalam I, Rumah Sakit Universitas Aachen, Pauwelsstraße
30, D-52074 Aachen, Jerman.
Alamat email: nmarx@ukaachen.de.
Disfungsi hadir tanpa adanya penyakit arteri koroner, penyakit katup, dan
gejala sisa terkait faktor risiko kardiovaskular1 telah menyebabkan
penggunaan istilah "kardiomiopati diabetik" yang kurang dipahami. Istilah
ini pertama kali digunakan pada tahun 1972 oleh Rubler et al,2
menggambarkan disfungsi miokard pada pasien diabetes tanpa adanya
penyakit arteri koroner, hipertrofi, atau penyakit katup jantung. Ada diskusi
yang sedang berlangsung apakah diomiopati mobil diabetik ada sebagai
entitas tertentu atau tidak, seperti yang dipertimbangkan oleh Ernande dan
Derumeaux dalam ulasan mereka dari tahun 2012,
3
"Kardomiopati diabetik: mitos atau kenyataan?"
Diskusi yang sedang berlangsung ini mencerminkan fakta bahwa
sedikit yang diketahui tentang patofisiologi dan mekanisme molekuler yang
mendasari gagal jantung pada pasien diabetes.
Baru-baru ini saja data klinis dan epidemiologi menunjukkan kejadian,
prevalensi, dan prognosis gagal jantung pada pasien dengan diabetes.
Sampai saat ini, gagal jantung telah digambarkan sebagai gagal jantung
dengan fraksi ejeksi yang diawetkan (HFpEF) atau gagal jantung dengan
fraksi ejeksi yang berkurang (HFrEF), menurut fungsi ventrikel kiri. Untuk
mendikotomi gagal jantung menjadi 2 entitas ini memiliki keterbatasan
tertentu dan mungkin tidak mencakup tahap menengah yang pedoman
terbaru dari European Society of Cardiology (ESC) disebut gagal jantung
dengan fraksi ejeksi mid-range (HFmrEF; fraksi ejeksi 40% -49%).4 Definisi
yang diperluas ini merupakan langkah pertama menuju fenotipe yang lebih
baik dan peningkatan taksonomi gagal jantung.
Namun demikian, data klinis dan epidemiologi, serta data eksperimen,
hanya terfokus pada HFrEF dan HFpEF. Oleh karena itu, kami
menggunakan 2 entitas ini sebagai dasar ikhtisar yang diberikan dalam
artikel ini.
Insidensi dan Prevalensi Gagal Jantung pada Diabetes
Berbagai data epidemiologi telah menunjukkan bahwa pradiabetes
berhubungan dengan risiko tinggi gagal jantung dan menyarankan suatu

0002-9149/17/ 2017 Para Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah artikel akses www.ajconline.org
terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2017.05.014
Machine Translated by Google
S38 Jurnal Kardiologi Amerika (www.ajconline.org)
rasio hazard (HR) yang disesuaikan dengan usia antara 1,2 dan
1,7 pada populasi pasien yang berbeda dengan gangguan glukosa
puasa,5,6 meskipun tidak dikonfirmasi dalam semua studi.7
Sebuah studi kohort berbasis komunitas besar dari 6814 subjek
tanpa penyakit pembuluh darah koroner pada awal adalah diikuti
selama 4 tahun, dan kejadian gagal jantung, tergantung pada
adanya sindrom metabolik, dianalisis.8 Studi ini menunjukkan
bahwa gambaran sindrom metabolik berhubungan dengan
peningkatan risiko gagal jantung, dengan dua pertiga pasien
mengembangkan HFrEF . Risiko berkembangnya gagal jantung
pada subjek dengan “pradiabetes” lebih rendah daripada subjek
dengan diabetes yang nyata.6
Sebuah studi kohort retrospektif menganalisis data dari
database Kaiser Permanente Northwest dari 8231 pasien dengan
diabetes, tidak ada yang memiliki HF pada awal, dan 8845 subjek
yang cocok tanpa diabetes; periode tindak lanjut hingga 6 tahun.9
Insiden gagal jantung adalah 30,9 per 1000 orang-tahun pada
subjek dengan diabetes dan 12,4 per 1000 orang-tahun pada
subjek tanpa diabetes.9 Hasil serupa ditemukan dalam penelitian
Heart and Soul, yang menunjukkan dua kali lipat risiko kejadian
gagal jantung pada pasien dengan diabetes dibandingkan dengan
subyek tanpa diabetes pada populasi 839 pasien dengan penyakit
arteri koroner stabil dan tidak ada tanda-tanda gagal jantung pada
awal.10 Namun, tidak ada penelitian yang membedakan antara
HFrEF dan HFpEF.
Prevalensi pradiabetes dan diabetes tinggi di antara pasien
dengan gagal jantung dan terbukti sebagai prediktor prognosis
yang relevan. Data dari Matsue et al11 menunjukkan bahwa lebih
dari sepertiga pasien yang dirawat di rumah sakit karena gagal
jantung tanpa diagnosis diabetes menunjukkan gangguan glukosa
puasa atau gangguan toleransi glukosa. Seperti yang mereka
diskusikan, data yang lebih baru dari berbagai pendaftar
menunjukkan bahwa prevalensi diabetes pada pasien dengan
gagal jantung berkisar dari sekitar 25% sampai 40%, tergantung
pada populasi yang diteliti.11 Sekali lagi, tidak satu pun dari
penelitian ini yang membedakan antara HFrEF dan HFpEF.
Prognosis Penderita Diabetes dan Mapan
Gagal jantung
Titik akhir klinis yang paling bermakna untuk prognosis pada
pasien dengan gagal jantung adalah mortalitas dan rawat inap
untuk gagal jantung. Risiko titik akhir ini sangat meningkat pada
subyek dengan diabetes dibandingkan dengan mereka yang tidak
menderita diabetes. Penelitian Danish Investigations of Arrhythmia
and Mortality on Dofetilide (DIAMOND) menilai pengaruh diabetes
terhadap risiko kematian pada 5491 pasien yang dirawat di rumah
sakit dengan gagal jantung kongestif saat ditindaklanjuti selama 5
hingga 8 tahun.12 Dalam populasi penelitian ini, 16% pasien
memiliki diabetes pada awal, dan sekitar 50% memiliki fraksi
ejeksi <35%, menunjukkan bahwa HFrEF dan HFpEF hadir dalam
subpopulasi ini.12 Analisis kematian kasar menunjukkan kematian
1 tahun sebesar 31%, jauh lebih tinggi daripada subjek tanpa
diabetes , dan 50% dari semua pasien gagal jantung dengan
diabetes meninggal setelah 3 tahun.
Data tambahan tentang prognosis pasien dengan diabetes
dan gagal jantung yang mapan berasal dari percobaan gagal
jantung yang besar, seperti percobaan Survival And Ventricular
Enlargement (SAVE),13,14 Valsartan dalam Percobaan Infark
Miokard Akut (VALIANT),15 dan Candesartan dalam Gagal
Jantung—Penilaian Pengurangan Kematian dan percobaan
Morbiditas (CHARM).16 Semua percobaan ini menunjukkan
peningkatan risiko kematian pada pria dan wanita dengan
diabetes. Misalnya, dalam CHARM, yang menganalisis efek cande
sartan versus plasebo pada populasi dengan HFrEF dan HFpEF,
ditunjukkan bahwa pria dan wanita dengan diabetes menunjukkan
risiko kematian kardiovaskular yang lebih tinggi atau rawat inap
karena gagal jantung dibandingkan dengan subjek tanpa diabetes,
dengan tingkat kejadian kumulatif sekitar 40% selama 3 tahun .
16 Analisis diferensiasi lebih lanjut pada pasien dengan atau
tanpa diabetes dan HFpEF atau HFrEF menunjukkan bahwa
kematian tertinggi atau rawat inap untuk risiko gagal jantung
terjadi pada pasien dengan diabetes dan fraksi ejeksi rendah
( yaitu, HFrEF), diikuti oleh pasien dengan diabetes dan HFpEF .
Tingkat kejadian kumulatif kematian kardiovaskular dan rawat
inap gagal jantung pada subjek dengan diabetes ditambah HFpEF
serupa dengan subjek tanpa diabetes tetapi dengan HFrEF.
Kecenderungan serupa juga berlaku untuk semua penyebab
kematian. Pada pasien dengan diabetes, mortalitas kardiovaskular
adalah 58,6 per 1000 pasien-tahun pada pasien dengan HFpEF
dan 119,1 per 1000 pasien-tahun pada pasien dengan fraksi ejeksi
rendah (yaitu, HFrEF). Demikian pula, pada pasien dengan
diabetes, risiko masuk rumah sakit pertama untuk gagal jantung
adalah 116,6 per 1000 pasien-tahun untuk mereka dengan HFpEF,
sedangkan angkanya adalah 155,4 per 1000 pasien-tahun untuk
mereka dengan HFrEF.16 Dibandingkan dengan subjek tanpa
diabetes , risiko rawat inap untuk gagal jantung hampir dua kali
lipat pada pasien dengan diabetes yang tidak bergantung pada
HFpEF atau HFrEF.16 Akibatnya, di antara pasien dengan gagal
jantung, mereka yang menderita diabetes memiliki risiko kematian
dan rawat inap yang lebih tinggi untuk gagal jantung dibandingkan mereka ya
Karakteristik Struktural dan Fungsional Jantung
Disfungsi pada Diabetes
Perubahan Struktural: Studi pencitraan telah mengungkapkan
remodeling konsentris ventrikel kiri sebagai karakteristik yang
relevan dari miokardium diabetik, yang mungkin terkait dengan
gangguan energetik miokard dan penurunan tekanan sistolik.17,18
Hipertrofi jantung diabetik adalah konsekuensi dari deposisi
trigliserida miokard17 dan/atau peningkatan volume ekstraselular
sebagai indikator deposisi kolagen dan fibrosis,19,20 dengan
peningkatan volume ekstraselular menjadi prediktif kematian dan
gagal jantung pada populasi ini.20 Selain itu, hiperinsulinemia
karena resistensi insulin juga diperkirakan secara langsung
mempromosikan hipertrofi miokard.21 Lainnya telah menemukan
hubungan langsung antara perfusi jaringan miokard, pasokan
oksigen, ketersediaan substrat energik, dan fungsi miokard pada
pasien dengan diabetes, menunjukkan kerusakan mikrosirkulasi
sebagai penyebab kardiomiopati diabetik.22
Machine Translated by Google
Studi Riset Klinis/Diabetes Mellitus dan Gagal Jantung
Deposisi produk akhir glikasi lanjut merupakan faktor pendorong
kerusakan mikrovaskular pada diabetes dan telah dikaitkan dengan
kekakuan kardiomiosit dan deposisi kolagen miokard.19,23 Produk
akhir glikasi lanjut dibuat oleh reaksi nonenzimatik glukosa dan
senyawa glikasi lainnya dengan lipid dan protein banyak,
menyebabkan modifikasi struktural dan fungsional.
Molekul terglikasi diidentifikasi oleh reseptor pengenalan pola dari
keluarga globulin imun yang disebut reseptor untuk produk akhir
glikasi lanjut, yang memulai pensinyalan inflamasi dan menyebarkan
apoptosis, remodeling fibrotik, dan infiltrasi sel imun.24 Konsekuensi
peningkatan kekakuan miokard diterjemahkan menjadi disfungsi
diastolik , mengurangi ketegangan miokard, dan pembesaran atrium,
yang telah dikaitkan dengan peningkatan prevalensi fibrilasi atrium
pada pasien dengan diabetes.19,25e27
Pasokan Energi Miokard pada Diabetes: Perubahan metabolisme
energi miokard merupakan pusat disfungsi jantung pada diabetes.28
Obesitas merupakan faktor risiko utama untuk resistensi insulin dan
diabetes melitus tipe 2 dan menyerupai keadaan kelebihan suplai
energi.29 Peningkatan konsentrasi sirkulasi glukosa dan bebas
asam lemak menyebabkan deposisi lipid yang tidak tepat di jaringan
ekstra-adiposa, termasuk jantung.29 Kardiomiosit tidak cukup siap
untuk menyimpan lipid dalam jumlah yang lebih besar dengan
akumulasi asilgliserol dan ceramide, menyebabkan kerusakan sel
oleh lipotoksisitas. Fragmen lipid yang diproses secara tidak
memadai menyebabkan aktivasi jalur pensinyalan inflamasi,
termasuk protein kinase C dan faktor nuklir k, yang mengganggu
pensinyalan insulin . Terjadinya resistensi insulin membatasi pasokan
glukosa jantung dan menciptakan pergeseran menuju oksidasi asam
lemak, yang merupakan ciri khas jantung diabetik.31 Hal ini terkait
dengan gangguan fungsional fosforilasi oksidatif sebagai konsekuensi
dari pasokan kalori yang berlebihan tanpa adanya permintaan
energik yang cukup.28,32,33 Dalam keadaan seimbang, pasokan
nutrisi (yaitu, bahan bakar) cukup untuk mempertahankan permintaan
energi (yaitu, adenosine triphosphate [ATP]), dan pemborosan, atau
inefisiensi dalam bentuk panas, adalah kecil (Gambar 1).33
Kelebihan nutrisi dalam bentuk pasokan berlebihan tanpa adanya
peningkatan paralel dalam permintaan mencirikan keadaan di mana
energi yang dibutuhkan untuk memenuhi permintaan ATP lebih
rendah dari energi yang tersedia. Ini menciptakan inefisiensi, limbah
dalam bentuk panas, melalui kebocoran proton mitochondrial. Proses
ini dapat memperlambat akumulasi nutrisi dan mencegah
perkembangan stres reduktif (akumulasi nicotinamide adenine
dinucleotide) dan produksi spesies oksigen reaktif (ROS).
Ketersediaan glukosa dan asam lemak yang berlebihan juga
memberi makan siklus asam trikarboksilat untuk menyediakan
produk energi getik sebagai donor elektron untuk rantai pernapasan.
Gradien proton yang diciptakan dengan demikian di atas membran
mitokondria bagian dalam mendorong sintesis ATP sebagai
pembawa energi seluler utama. Permintaan energetik yang tidak insulin. Induksi enzim pemroses tubuh keton, termasuk b-
mencukupi dalam lingkungan yang jenuh energetik mempersingkat kebutuhan ATP dan dehidrogenase 1, adalah
hidroksibutirat
S39
Ketersediaan Gizi Seimbang
Memasok Tuntutan
Stres
Pemborosan/ oksidatif
produksi ATP inefisiensi (kebocoran)
Pemanfaatan bahan bakar
Kelebihan nutrisi
Tuntutan
Pasokan yang berlebihan
Stres
Pemborosan/ oksidatif
inefisiensi (kebocoran)
produksi ATP
Pemanfaatan bahan bakar
Gambar 1. Regulasi efisiensi bioenergi seluler dalam kondisi ketersediaan
nutrisi seimbang dan dalam kondisi kelebihan nutrisi. Lihat teks untuk
detailnya.33 ATP ¼ adenosin trifosfat. Diadaptasi dari Liesa M, Shirihai OS.
Dinamika mitokondria dalam pengaturan pemanfaatan nutrisi dan pengeluaran
energi. Metabolisme Sel. 2013;17(4):491-506. Hak Cipta 2013, dengan izin
dari Elsevier.
menyebabkan penumpukan elektron di sepanjang rantai
pernapasan.33,34 Akibatnya, elektron bocor untuk bereaksi dengan
molekul oksigen dan membentuk ROS.33 Ini dinetralkan oleh mesin
detoksifikasi seluler; namun, hal itu diliputi oleh pengiriman substrat
yang berlebihan, menyebabkan stres oksidatif (Gambar 1).33,35
Peningkatan produksi ROS mitokondria merupakan patologi sentral
dari komplikasi diabetes, dan strategi yang ditujukan untuk
menghindari produksi ROS jantung mungkin dapat membalikkan
disfungsi jantung yang diinduksi secara metabolik. .36,37
Yang penting, kejadian gagal jantung berdampak besar pada
metabolisme jantung dan menyebabkan pergeseran pemanfaatan
substrat jantung dari asam lemak menjadi oksidasi glukosa, dan
karena itu kebalikan dari apa yang terjadi pada situasi diabetes.38
Profil metabolik jaringan jantung dari pasien dengan gagal jantung
tingkat lanjut mengungkapkan penurunan kelimpahan seluler dari
asam lemak, dengan penekanan mesin oksidasi asam lemak .
Akibatnya gagal jantung lebih bergantung pada oksidasi glukosa.
Terjadinya resistensi insulin dalam situasi ini memiliki potensi untuk
membatasi pasokan energi dan merusak fungsi jantung lebih lanjut.
Resistensi insulin sistemik lebih lanjut dipromosikan oleh gagal
jantung, yang dikaitkan dengan peningkatan tonus simpatik dan
gangguan yang bergantung pada stres dalam jalur metabolisme.
Oleh karena itu, gagal jantung telah dianggap sebagai "mesin
kehabisan bahan bakar", prediktor independen dari prognosis buruk
38
pada pasien. dengan gagal
sedangkan jantung.41
resistensi Menariknya,
insulin metabolisme
terbukti menjadi inde
tubuh keton jantung baru-baru ini diidentifikasi sebagai pasokan
energi alternatif untuk gagal jantung.42 Konsentrasi sirkulasi badan
keton
meningkat pada gagal jantung dan memasuki sel secara independen
Machine Translated by Google

S40 Jurnal Kardiologi Amerika (www.ajconline.org)

Kelas I
Pasien dengan gejala HFrEFb
Kelas IIa

Terapi dengan ACEIC dan beta-blocker

(naikkan titrasi ke dosis maksimum yang dapat ditoleransi)

Tidak
Masih bergejala dan
LVEF ÿ35%

Ya

Tambahkan MR
antagonistd,e (naikkan titrasi ke dosis maksimum yang dapat ditoleransi)

Ya
Tidak
Masih bergejala dan
LVEF ÿ35%

Ya

bergejala,
meskipun
riwayat
implan
ÿ35%
LVEF
OMT
atau
ICD
Jika
VT/
VF

Mampu mentolerir
meredakan
kongesti
Diuretik
gejala
tanda
untuk
dan

Irama sinus, Irama sinus, h

ACEI (atau ARB)f, g Durasi QRS ÿ130 msec HR ÿ70 bpm

ARNI untuk menggantikan Evaluasi kebutuhan untuk

Ivabradin
ACEI CRTi, j

Perawatan di atas dapat dikombinasikan jika diindikasikan

Gejala resisten

Ya Tidak

Pertimbangkan digoksin atau H- Tidak diperlukan tindakan lebih lanjut

ISDN atau LVAD, atau transplantasi jantung Pertimbangkan untuk mengurangi dosis diuretik

Gambar 2. Algoritma terapi untuk pasien dengan gagal jantung simtomatik dengan fraksi ejeksi yang berkurang . 4 Dari Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Pedoman ESC 2016 untuk diagnosis
dan pengobatan gagal jantung akut dan kronis: Satuan Tugas untuk diagnosis dan pengobatan gagal jantung akut dan kronis dari European Society of Cardiology (ESC). Dikembangkan dengan kontribusi
khusus dari Heart Failure Association (HFA) dari ESC. Gagal Jantung Eur J.
2016;18:891-975. Hak Cipta 2016 Masyarakat Kardiologi Eropa. Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons Ltd. ACEI ¼ angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB ¼ penghambat reseptor
angiotensin; ARNI ¼ inhibitor neprilysin reseptor angiotensin; BNP ¼ peptida natriuretik tipe-B; CRT ¼ terapi sinkronisasi jantung; HF ¼ gagal jantung; HFrEF ¼ gagal jantung dengan penurunan fraksi
ejeksi; H-ISDN ¼ hidralazin dan isosorbid dinitrat; HR ¼ detak jantung; ICD ¼ defibrillator cardioverter implan; LBBB ¼ blok cabang bundel kiri; LVAD ¼ alat bantu ventrikel kiri; LVEF ¼ fraksi ejeksi
ventrikel kiri; MR ¼ reseptor mineralokortikoid; NT-proBNP ¼ N-terminal pro peptida natriuretik tipe B; NYHA ¼ Asosiasi Jantung New York; OMT ¼ terapi medis optimal; VF ¼ fibrilasi ventrikel; Takikardia
ventrikel ¼ VT. d toleransi/kontraindikasi, gunakan ARB.
c
sebuah

Gejala ¼ NYHA kelas II-IV. b HFrEF ¼ LVEF <40%. Jika ACE inhibitor tidak
e
Jika antagonis MR tidak dapat ditoleransi/kontraindikasi, gunakan ARB. Dengan masuk rumah sakit untuk HF dalam 6 bulan terakhir atau dengan
f
peningkatan peptida natriuretik (BNP >250 pg/mL atau NT-proBNP >500 pg/mL pada pria dan 750 pg/mL pada wanita). Dengan peningkatan kadar peptida natriuretik plasma
(BNP 150 pg/mL atau plasma NT-proBNP 600 pg/mL, atau jika HF dirawat di rumah sakit dalam 12 bulan terakhir plasma BNP 100 pg/mL atau plasma NT-proBNP 400 g Dalam dosis yang setara dengan
h saya

enalapril 10 mg dua kali sehari. pg/mL ). Dengan masuk rumah sakit untuk HF dalam tahun sebelumnya. CRT direkomendasikan jika QRS 130
LBBB (dalam irama sinus). fibrilasi memberikan strategi
j CRT
untuk
harus/dapat
memastikan
dipertimbangkan
penangkapan biventrikular
jika QRS 130ada
milidetik
(keputusan
dengan
individual).
non-LBBB (dalam irama sinus) atau untuk pasien dengan milidetik atrium dan

ditemukan pada jantung yang mengalami hipertrofi dan gagal Terapi Gagal Jantung pada Penderita Diabetes
jantung, dan mengalihkan produksi energi ke oksidasi badan keton
Pedoman saat ini dari European4 serta masyarakat kardiologi
tanpa adanya kapasitas oksidasi asam lemak yang cukup.42,43 Studi
Amerika44 tidak merekomendasikan pendekatan terapeutik khusus
selanjutnya diperlukan untuk menentukan apakah pergeseran bahan
pada pasien dengan diabetes dibandingkan dengan subjek tanpa
bakar ini adaptif atau maladaptif dan apakah dapat digunakan untuk
diabetes. Berbagai penelitian, termasuk beberapa analisis klaster,
pendekatan terapeutik.
menunjukkan prognosis pasien
Machine Translated by Google
Studi Riset Klinis/Diabetes Mellitus dan Gagal Jantung
dengan HFrEF simtomatik terutama ditentukan oleh penyakit
penyerta dan faktor lain, tetapi bukan oleh fraksi ejeksi ventrikel
kiri (LVEF) itu sendiri.45 Oleh karena itu, kita dapat berharap
bahwa rejimen terapi pada pasien dengan gagal jantung akan
lebih individual di masa depan, terutama di tingkat tinggi -risiko
pasien dengan diabetes.
Pengobatan Pasien dengan Diabetes dan HFrEF: Pada
pasien dengan gagal jantung simtomatik New York Heart
Association (NYHA) kelas II-IV dan pengurangan fraksi ejeksi
(LVEF <40%), pengobatan dengan angiotensin converting
enzyme (ACE) inhibitor (alternatif: angiotensin receptor
[ARBs])
blocker
dan
b-blocker direkomendasikan, dengan titrasi ke dosis berbasis
bukti maksimum yang dapat ditoleransi (Gambar 2). Jika pasien
masih bergejala dan menunjukkan LVEF 35%, penambahan
antagonis reseptor mineralokortikoid direkomendasikan. Jika
masih bergejala, tersedia berbagai pilihan terapi untuk pasien
dengan gagal jantung NYHA II-IV. Pada pasien yang mampu
mentolerir ACE inhibitor atau ARB, angiotensin receptor
neprilysin inhibitor harus digunakan untuk menggantikan ACE
inhibitor atau ARB. Pada pasien dengan irama sinus dan durasi
QRS 130 milidetik, implantasi alat terapi sinkronisasi jantung
direkomendasikan.
Terakhir, pasien dengan irama sinus dan detak jantung 70 bpm
harus menerima ivabradine; pasien dengan gejala dan tanda
kongesti harus menerima diuretik. Selain itu, pasien dengan
LVEF 35% meskipun dengan terapi medis optimal atau riwayat
takikardia ventrikel simtomatik atau fibrilasi ventrikel harus
menerima defibrillator kardioverter implan. Rekomendasi
serupa dinyatakan dalam pembaruan 2016 baru-baru ini dari
American College of Cardiology/American Heart Association/
Heart Failure Society of America pedoman gagal jantung.46 Uji
coba pada pasien dengan HFrEF sedang berlangsung
(misalnya, EMPagliflozin hasil uji coba pada pasien dengan
gagal jantung kronis dengan Pengurangan Fraksi Ejeksi
[KEMPEROR-Dikurangi]; NCT03057977). Hasil ini, serta dari
percobaan masa depan pada pasien dengan HFpEF, dapat
menginformasikan pedoman masa depan.
Pengobatan Pasien dengan Diabetes dan HFpEF: Saat ini,
pengobatan untuk HFpEF belum terbukti mengurangi mortalitas
atau morbiditas; oleh karena itu, pedoman merekomendasikan
pengobatan untuk setiap komorbiditas (misalnya, hipertensi,
penyakit ginjal kronis, penyakit paru obstruktif kronik).4 Selain
itu, terapi simtomatik biasanya meliputi diuretik, terutama pada
pasien dengan kongesti. Efek dari berbagai agen, termasuk
empagliflozin, 47 pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular
pada pasien dengan HFpEF akan ditentukan oleh uji coba
gagal jantung di masa depan (misalnya, EMPagliflozin HASIL
TRIAL PADA PASIEN DENGAN GAGAL JANTUNG KRONIS
DENGAN fraksi Ejeksi yang Diawetkan [EMPEROR-Preserved;
NCT03057951 ]; dan Dapagliflozin pada Diabetes Tipe 2 atau
Pra-diabetes, dan Gagal Jantung Fraksi Ejeksi yang TERAWAT
S41
[PRESERVED-HF; NCT03030235]); Namun, sejauh ini,
pengendalian gejala adalah tujuan terapi utama.
Pengobatan Diabetes pada Penderita Gagal Jantung
Mengingat hubungan disfungsi jantung dengan metabolisme
glukosa, cadangan energi jantung, dan steatosis, intervensi
metabolik yang bertujuan untuk meningkatkan metabolisme
glukosa mungkin berdampak menguntungkan pada fungsi jantung.
Namun, strategi pengobatan yang optimal pada pasien dengan
diabetes dan gagal jantung masih kontroversial, dan hanya
beberapa obat penurun glukosa yang telah dipelajari secara
khusus pada pasien dengan gagal jantung, yang akan diulas
pada bagian berikut.
Gaya hidup: Kemanjuran intervensi gaya hidup dibandingkan
dengan standar perawatan diselidiki dalam uji coba Action for
Health in Diabetes (Look-AHEAD) dengan 5145 orang dewasa
yang kelebihan berat badan atau obesitas dengan diabetes
mellitus tipe 2.48 Meskipun penurunan berat badan yang
signifikan dalam gaya hidup intensif kelompok intervensi (8,6%)
versus kelompok kontrol (0,7%) setelah 1 tahun, dan
peningkatan awal kebugaran fisik dan hemoglobin terglikasi
(HbA1c), intervensi gaya hidup intensif gagal meningkatkan
hasil kardiovaskular selama tindak lanjut rata-rata 9,6 tahun
(HR 0,95; 95% interval kepercayaan [CI], 0,83-1,09; P ¼
0,51).48 Peristiwa gagal jantung secara numerik tetapi tidak
berkurang secara signifikan dengan intervensi gaya hidup
intensif (HR 0,80; 95% CI, 0,61-1,04; P ¼ 0,10 ). Menariknya,
analisis post hoc baru-baru ini melaporkan penurunan kejadian
kardiovaskular yang signifikan pada pasien yang kehilangan
setidaknya 10% dari berat badan mereka selama tahun
pertama (21% dari semua individu dari kedua kelompok
intervensi; HR yang disesuaikan 0,79; 95% CI, 0,64 -0,98; P ¼
0,034) dibandingkan dengan pasien dengan berat badan stabil
atau penambahan berat badan. Selain itu, pencapaian
peningkatan kebugaran fisik (peningkatan >2 ekuivalen
metabolik yang dicapai oleh 13% dari semua individu dari
kedua kelompok intervensi) dikaitkan dengan penurunan yang
signifikan dari titik akhir gabungan sekunder yang mencakup
gagal jantung (HR yang disesuaikan 0,77; 95% CI , 0,61-0,96;
P ¼ 0,023) tetapi bukan hasil primer asli dari kematian
kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal
(HR yang disesuaikan 0,78; 95% CI, 0,60-1,03; P ¼ 0,079).49
Hasil ini menyoroti kesulitan dalam melakukan uji coba
intervensi gaya hidup, yang sebagian besar bergantung pada
motivasi masing-masing peserta studi. Orang lain telah
menemukan bahwa intervensi penurunan berat badan
mengurangi hipertrofi jantung, mengurangi volume atrium kiri,
dan meningkatkan fungsi diastolik dalam kohort individu
obesitas (sekitar 30% dari mereka yang mengalami penurunan
berat badan menderita diabetes) dengan fibrilasi atrium
paroksismal.50,51 Disfungsi ventrikel kiri yang diinduksi secara
metabolik akibatnya dapat dibalik dengan intervensi gaya
hidup . 50,51 Yang penting, kedua penelitian melaporkan
penurunan kuat pada fibrilasi atrium sebagai titik akhir primer, yang mem
Machine Translated by Google
S42 Jurnal Kardiologi Amerika (www.ajconline.org)
pasien obesitas rekomendasi tingkat IIa dalam pedoman ESC
2016 tentang fibrilasi atrium.52
Kontrol Glikemik: Berbagai studi, termasuk UK Prospective
Diabetes Study (UKPDS), Action to Control Cardiovascular Risk
in Diabetes (ACCORD) study, Action in Diabetes and Vascular
DiseaseePreterax and Diamicron Modified Release Controlled
Evaluation (ADVANCE), dan Uji Coba Diabetes Urusan Veteran
(VADT), bertujuan untuk mengurangi risiko kardiovaskular
pasien diabetes dengan intensifikasi kontrol glikemik.
Hal ini menyebabkan penurunan sederhana pada infark miokard
tetapi tidak kematian kardiovaskular atau rawat inap gagal
jantung, dan cenderung menjadi hipoglikemia yang lebih
sering.53 Pedoman saat ini menyarankan target HbA1c individual
dan berpusat pada pasien, yang tetap lebih longgar pada pasien
dengan diabetes jangka panjang dan penyakit kardiovaskular
yang sudah mapan. penyakit, tetapi lebih ketat pada pasien
yang lebih muda tanpa komplikasi yang nyata.54 Lebih banyak
perhatian sejak itu diberikan pada tindakan spesifik obat obat
diabetes pada hasil kardiovaskular dan gagal jantung, yang
akan dibahas pada bagian berikut.
Metformin: Metformin adalah obat penurun glukosa oral lini
pertama untuk pasien diabetes. Namun, terapi metformin telah
lama dihindari pada pasien gagal jantung, karena potensinya
yang jarang menyebabkan asidosis laktat pada keadaan
hemodinamik yang tidak stabil atau gangguan ginjal. Studi
observasi, bagaimanapun, menunjukkan penurunan kematian
pada pasien yang diobati dengan metformin dengan gagal
jantung.55,56 Hal ini menyebabkan US Food and Drug
Administration (FDA) untuk menghapus gagal jantung kongestif
sebagai kontraindikasi untuk penggunaan metformin pada tahun
2006, meskipun jantung akut atau tidak stabil. kegagalan tetap menjadiCI,
Metformin sekarang dianggap aman dan pengobatan pilihan
pada pasien dengan gagal jantung dalam pedoman ESC 2016.4
Pada tahun 2016, rekomendasi baru FDA sekarang mengizinkan
penggunaan metformin juga pada pasien dengan disfungsi ginjal
ringan hingga sedang, yang didefinisikan sebagai perkiraan laju
filtrasi glomerulus 30 -60 mL/min/1.73 m2 tetapi , mereka
tidak pada
dengan
disfungsi ginjal berat (perkiraan laju filtrasi glomerulus <30 mL/
min/1.73 m2 ).58 Sebuah analisis meta baru-baru ini dari 17
studi observasional membandingkan rejimen medis yang
termasuk metformin dengan yang melakukan tidak pada pasien
dengan diabetes dan gangguan fungsi ginjal sedang, gagal
jantung kongestif, atau penyakit hati kronis.59
Penggunaan metformin dikaitkan dengan penurunan semua
penyebab kematian pada semua 3 kelompok pasien dan dengan
lebih sedikit rawat inap gagal jantung pada pasien dengan
penyakit ginjal kronis atau gagal jantung kongestif. Namun, tidak
ada penurunan kejadian gagal jantung yang telah dilaporkan
dalam meta-analisis uji coba intervensi metformin acak . Studi
tambahan yang secara prospektif menyelidiki kemanjuran
metformin pada pasien dengan gagal jantung sangat diperlukan,
seperti yang juga ditunjukkan oleh American College of
Cardiology. Pedoman Foundation/American Heart Association
untuk Manajemen Gagal Jantung 2013.61
Sulfonilurea/Insulin: Data terbatas tentang penggunaan
sulfonilurea atau insulin dan kejadian gagal jantung. Tidak ada
perbedaan kejadian gagal jantung yang dicatat dalam uji coba
UKPDS yang membandingkan sulfonilurea atau pengobatan
insulin dengan intervensi diet pada 3867 pasien yang baru
didiagnosis dengan diabetes.62 Sebuah analisis kecenderungan
baru-baru ini mencocokkan skor dari 10.089 pasangan pasien
dengan diabetes yang diobati dengan dipeptidyl peptidase-4
(DPP-4 ) inhibitor atau sulfonilurea sebagai tambahan pada
metformin melaporkan inhibitor DPP-4 dikaitkan dengan risiko
yang lebih rendah untuk semua penyebab kematian (HR 0,63;
95% CI, 0,55-0,72) dan kejadian jantung merugikan utama (HR
0,68; 95% CI , 0,55-0,83) dibandingkan dengan sulfonilurea;
namun, tidak ada perbedaan dalam rawat inap gagal jantung
yang dilaporkan.63 Namun demikian, yang lain menemukan
pengobatan sulfonilurea dikaitkan dengan peningkatan risiko
gagal jantung bila dibandingkan dengan metformin dalam studi
kohort retrospektif.64 Dampak dari strategi penurunan glukosa
baik dengan pemberian insulin (sulfonylurea atau insulin) atau
strategi sensitisasi insulin (metformin atau thiazolidinedione)
diselidiki dalam uji coba Bypass Angioplasty Revascularization
Investigation 2 Diabetes (BARI 2D), yang melibatkan 2.368
pasien dengan diabetes dan penyakit arteri koroner; di antaranya,
141 memiliki riwayat gagal jantung.65 Tidak ada perbedaan
untuk titik akhir utama kematian, infark miokard, atau stroke
yang ditemukan antara kedua strategi terapeutik selama rata-
rata tindak lanjut 5,3 tahun. Selain itu, tidak ada perbedaan
kejadian gagal jantung yang ditemukan pada pasien dengan
atau tanpa gagal jantung pada awal.65 Namun, analisis post
hoc baru-baru ini melaporkan pasien yang lebih tua (>75 tahun;
n = 182; 8% dari kohort) mengalami gangguan hasil
kardiovaskular dengan strategi pemberian insulin (HR 1,65; 95%
tindakan pencegahan.57
0,99-2,72; P = 0,050 dengan analisis multivariat), meskipun
tidak ada analisis terpisah untuk gagal jantung yang dilaporkan.66
Studi retrospektif lain menunjukkan bahwa pengobatan
insulin memperburuk prognosis pasien diabetes dan gagal
jantung.67 Tetap saja, tidak ada peningkatan gagal jantung hospi
talization atau kejadian kardiovaskular diamati dalam percobaan
Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention
(ORIGIN).68 Studi tersebut mengacak 12.537 pasien dengan
gangguan glukosa puasa, gangguan toleransi glukosa, atau
T2DM untuk menerima insulin glargine untuk menargetkan kadar
glukosa darah puasa 95 mg /dL (5,3 mmol/L), yang membutuhkan
sekitar 30 unit insulin per hari (0,31 hingga 0,40 unit/kg).68
Apakah dosis insulin harian yang lebih tinggi dapat dianggap
aman baru-baru ini diselidiki dalam studi kohort terhadap 6072
pasien dengan baru terapi insulin ditambahkan ke terapi
metformin yang sudah ada sebelumnya. Persyaratan lebih dari
100 unit insulin per hari dikaitkan dengan peningkatan mortalitas
kardiovaskular (HR 2,65; 95% CI, 1,65-4,25) jika dibandingkan
dengan persyaratan 25 unit insulin per hari atau kurang. Namun,
tidak ada hubungan antara dosis insulin yang lebih tinggi yang
ditemukan dengan kejadian gagal jantung . Lebih lanjut,
penyesuaian terhadap variabel yang bergantung pada waktu,
termasuk HbA1c, berat badan, dan kejadian hipoglikemik/
kardiovaskular, melemahkan hubungan antara dosis insulin yang tinggi den
Machine Translated by Google
Studi Riset Klinis/Diabetes Mellitus dan Gagal Jantung
Thiazolidinediones: Thiazolidinediones (glitazones)
memiliki potensi retensi cairan, yang menyebabkan peningkatan
kejadian gagal jantung. Thiazolidinediones tidak direkomendasikan
pada pasien dengan gagal jantung simtomatik, dan inisiasi terapi
dikontraindikasikan pada pasien dengan gagal jantung NYHA III/
IV.70
Inhibitor DPP-4: Inhibitor DPP-4 adalah agen diabetes kelas
pertama yang uji cobanya dirancang sesuai dengan persyaratan
baru oleh FDA dan keamanan Eropa.71 Badan Obat untuk
kardiovaskular Keamanan kardiovaskular mendapatkan
yang cukup
persetujuan
untuk
pasar ditentukan menurut uji coba data menunjukkan bahwa
batas atas 95% CI untuk rasio risiko kejadian kardiovaskular
utama yang merugikan dibandingkan dengan plasebo adalah
<1,3.
Desain percobaan biasanya ditujukan untuk keseimbangan
glikemik pada kelompok obat dan plasebo; akibatnya, hasilnya
seringkali tidak bergantung pada kemanjuran penurun HbA1c
dari obat yang diuji. Hal ini juga menghasilkan penyesuaian obat
diabetes latar belakang yang lebih intensif pada subjek yang
diberikan plasebo.
Inhibitor DPP-4 meningkatkan bioavailabilitas hormon inkretin
glucagon-like peptide 1 (GLP-1) dan polipeptida penghambat
lambung (di antara substrat lainnya), yang menyebabkan sekresi
insulin yang bergantung pada glukosa tanpa efek yang relevan
pada berat badan. Tiga uji coba keselamatan kardiovaskular
independen telah dilaporkan untuk DPP-4 pada inhibitor
saxagliptin (Penilaian Saxagliptin
Tercatat pada Pasien dari HasilDiabetes
Vaskular
MellituseTrombolisis
dengan yang
pada Infark
Miokard [SAVOR TIMI 53]72), alogliptin (Pemeriksaan Hasil
Kardiovaskular dengan Alogliptin versus Standar of Care
[EXAMINE]73), dan sitagliptin (Trial Evaluating Cardio vascular
Outcomes with Sitagliptin [TECOS]74). Uji coba ini menunjukkan
keamanan kardiovaskular pada populasi pasien diabetes berisiko
tinggi, meskipun tidak ada zat yang terbukti lebih unggul daripada
plasebo di atas perawatan standar. Titik akhir sekunder kejadian
rawat inap gagal jantung secara tak terduga meningkat dengan
saxagliptin di SAVOR-TIMI 53 (HR 1,27; 95% CI, 1,07-1,51;
P ¼ 0,007).72,75 Kecenderungan serupa, meskipun tidak
signifikan, ditemukan dengan alogliptin dalam percobaan
EXAMINE yang lebih kecil (106 kejadian [3,9%] vs 89 kejadian
[3,3%]; HR 1,19; 95% CI, 0,90- 1,58; P ¼ 0,22),73 sedangkan
tidak ada perbedaan rawat inap gagal jantung ditemukan dengan
sitagliptin di TECOS (HR 1,00; 95% CI, 0,83-1,20; P ¼ 0,98).74
Hal ini menunjukkan tidak adanya efek kelas, yang akan
dievaluasi lebih lanjut dalam uji coba penghambat DPP-4
mendatang. Analisis retrospektif skor kecenderungan pasien
dengan gagal jantung dan diabetes yang menerima penghambat
DPP-4 atau obat penurun glukosa lainnya menemukan bahwa
pengobatan penghambat DPP-4 dikaitkan dengan penurunan
kematian jantung dan semua penyebab kematian.76 Selanjutnya,
analisis retrospektif besar termasuk 78.553 saxagliptin baru atau fungsi jantung pada 300 pasien dengan gagal jantung lanjut
298.124 pengguna sitagliptin baru melaporkan risiko rawat inap
gagal jantung yang lebih rendah dengan DPP-4 dalam pengobatan inhibitor dibandingkan
S43
sulfonilurea, atau pengobatan insulin.77 Selain itu, baik inhibitor
DPP-4 maupun agonis reseptor GLP-1 (GLP-1 RAs) tidak
dikaitkan dengan peningkatan rawat inap gagal jantung dalam
analisis kohort retrospektif dari 1.499.650 pasien diabetes,
termasuk 79.800 dengan riwayat diabetes. gagal jantung.78
GLP-1 RAs: GLP-1 RAs dapat dibagi berdasarkan waktu
paruhnya sebagai zat kerja pendek dan panjang.79 Agonis kerja
pendek lebih efisien mengurangi glukosa postprandial dan
memiliki sedikit efek pada berat badan, sedangkan zat kerja
panjang terutama menargetkan kadar glukosa puasa dan lebih
efisien menyebabkan penurunan berat badan.79
Perbedaan mendasar telah ditemukan sehubungan dengan
hasil kardiovaskular antara agen yang berbeda. Lixisenatide short-
acting (waktu paruh 2-4 jam; diberikan sekali sehari) terbukti
aman, tetapi tidak lebih baik daripada plasebo, dalam uji coba
Evaluasi Lixisenatide pada Sindrom Koroner Akut (ELIXA) pada
pasien dengan diabetes dan sindrom koroner akut.80 Sebaliknya,
liraglutide kerja panjang (waktu paruh 13 jam81; diberikan sekali
sehari) dan semaglutide kerja sangat lama (waktu paruh kira-kira
160 jam; diberikan sekali seminggu82) keduanya secara signifikan
mengurangi kejadian kardiovaskular pada pasien berisiko tinggi
dengan diabetes di Efek dan Aksi Liraglutide yang lebih besar
pada Diabetes: Uji coba Evaluasi Hasil Hasil Kardiovaskular
(LEADER; n ¼ 9340 pasien) dan Uji Coba yang lebih kecil untuk
Mengevaluasi diovaskular Mobil dan Hasil Jangka Panjang
Lainnya dengan Sem aglutide pada Subjek dengan Diabetes
Tipe 2 (SUSTAIN- 6;n ¼ 3.297 pasien).83,84 Hal ini didorong
oleh penurunan mortalitas kardiovaskular dalam uji LEADER (HR
0,78; 95% CI, 0,66-0,93; P ¼ 0,007), yang berarti pengurangan
total l mortalitas (HR 0,85; CI 95%, 0,74- 0,97; P = 0,02).83 Selain
itu, ditemukan penurunan yang tidak signifikan pada infark
miokard nonfatal, stroke nonfatal, dan rawat inap gagal jantung.
Sebaliknya, semaglutide menyebabkan penurunan yang signifikan
pada stroke nonfatal (HR 0,61; 95% CI, 0,38-0,99; P ¼ 0,04) dan
penurunan nonsignifikan pada infark miokard nonfatal (HR 0,74;
95% CI, 0,51-1,08; P ¼ 0,12) dengan tidak ada perbedaan dalam
mortalitas kardiovaskular atau gagal jantung.84 Hasil ini
menunjukkan perbedaan yang relevan di antara berbagai jenis
RA GLP-1. Penurunan mortalitas kardiovaskuler tanpa adanya
perbaikan gagal jantung pada LEADER menunjukkan efikasi
vasoprotektif sebagai mekanisme kardioprotektif primer, yang
didukung oleh hasil SUSTAIN-6.
Didorong oleh efek menguntungkan dari GLP-1 dan GLP-1
RAs dalam studi praklinis, 85 berbagai percobaan acak yang
lebih kecil telah mengeksplorasi kemanjuran GLP-1 RAs untuk
pengobatan gagal jantung pada pasien dengan atau tanpa
diabetes. Dalam uji coba Dampak Fungsional GLP-1 untuk
Perawatan Gagal Jantung (FIGHT), liraglutide tidak memperbaiki
(LVEF 40%: 29% NYHA II dan 68% NYHA III/IV; 60% dengan
diabetes) dengan 180
selama periode pioglitazone,
hari.86 Tanpa diduga, liraglutide
Machine Translated by Google
S44 Jurnal Kardiologi Amerika (www.ajconline.org)
secara numerik meningkatkan titik akhir gabungan kematian dan
gagal jantung (HR 1,30; 95% CI, 0,92-1,83; log-rank P ¼ 0,14),
yang menjadi batas signifikan pada subkelompok pasien dengan
diabetes (HR 1,54; 95% CI , 0,97- 2,46; log-rank P ¼ ,07). Tidak
ada peningkatan detak jantung yang bergantung pada liraglutide
yang diamati dalam percobaan ini,86 yang telah secara konsisten
ditemukan dalam penelitian lain yang menggunakan GLP-1
RAs.83,84 Selanjutnya, liraglutide tidak mengubah LVEF dalam
Efek Liraglutide pada Fungsi Ventrikel Kiri pada Kronis Pasien
Gagal Jantung Dengan dan Tanpa Diabetes Mellitus Tipe 2 (LIVE),
di mana 241 pasien dengan LVEF yang berkurang (45%; di
antaranya 31% dengan diabetes) dirawat secara acak selama 24
minggu.87 Denyut jantung meningkat sebagai respons terhadap
liraglutide sebesar rata-rata 7 denyut per menit, sedangkan
kejadian jantung serius terjadi lebih sering dengan
liraglutide (n ¼ 12; 10%) dibandingkan dengan plasebo (n ¼ 3;
3%).87 Demikian pula, albiglutide GLP-1 RA gagal meningkatkan
LVEF pasien gagal jantung NYHA II/III tanpa diabetes (LVEF
<40%) , sementara juga meninggalkan jarak berjalan kaki 6 menit,
pengambilan glukosa miokard, atau konsumsi oksigen miokard
tidak terpengaruh.88 Data ini mempertanyakan translatabilitas
efek praklinis yang menguntungkan dari GLP-1 dalam konteks
gagal jantung manifes ke klinik.
Inhibitor SGLT2: Inhibitor SGLT2 adalah kelas baru obat
antidiabetes yang memblokir reseptor SGLT2 di tubulus proksimal
ginjal, sehingga menyebabkan peningkatan ekskresi glukosa urin
bersama dengan natrium. Uji coba hasil kardiovaskular pertama
yang dipublikasikan untuk menilai efek inhibitor SGLT2 adalah
Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial pada Pasien
Diabetes Mellitus Tipe 2 yang Menghilangkan Kelebihan Glukosa
(EMPA-REG OUTCOME), mengevaluasi apakah empagliflozin
dibandingkan dengan plasebo di atas perawatan standar
pengobatan memengaruhi kejadian kardiovaskular.89 Studi pada
populasi berisiko tinggi dari 7020 pasien dengan diabetes mellitus
tipe 2 dan penyakit kardiovaskular sebelumnya menunjukkan
penurunan risiko relatif signifikan sebesar 14% pada titik akhir
primer kematian kardiovaskular, infark miokard, dan stroke. ;
penurunan risiko relatif 38% yang signifikan pada kematian
kardiovaskular; serta penurunan risiko relatif signifikan sebesar
32% dalam mortalitas secara keseluruhan, yang diterjemahkan ke
dalam jumlah yang dibutuhkan untuk diobati sebanyak 39 lebih.
3 tahun untuk mencegah 1 kematian.89 Selain itu, dalam analisis
sekunder, empagliflozin menyebabkan penurunan risiko relatif
35% yang signifikan dalam rawat inap untuk gagal jantung (HR
0,65; 95% CI, 0,50-0,85; P <.002), dengan pemisahan kurva
terbukti segera selama pengamatan percobaan, menunjukkan
efek yang sangat awal dari penghambat SGLT2 pada risiko gagal
jantung.89,90 Efek awal empagliflozin pada mortalitas
kardiovaskular dan rawat inap untuk gagal jantung menunjukkan
efek hemodinamik awal dari obat tersebut. Selain itu, penghambatan
SGLT2 telah ditemukan untuk meningkatkan konsentrasi badan
keton yang bersirkulasi, yang mungkin menyediakan sumber
energi alternatif untuk jantung diabetes dengan adanya
resistensi insulin . 91 Selain itu, mekanisme potensial lainnya,
seperti penurunan berat badan, penurunan tekanan darah,
penipisan natrium, penurunan stres oksidatif, dan kekakuan arteri,
serta penurunan aktivasi saraf simpatis, saat ini sedang dibahas.
92
Sampai saat ini, data percobaan hasil kardiovaskular prospektif
untuk kelas penghambat SGLT2 hanya tersedia untuk empagli
flozin. Karena banyak efek mekanistik potensial juga telah
dijelaskan untuk penghambat SGLT2 lainnya, akan menarik untuk
melihat hasil percobaan hasil kardiovaskular yang sedang
berlangsung dengan dapagliflozin, canagliflozin, dan ertu gliflozin
untuk menentukan apakah efek hasil kardiovaskular menguntungkan
yang dilaporkan dari EMPA Uji coba -REG HASIL adalah efek
kelas atau unik untuk empagliflozin.
Kesimpulan
Mempertimbangkan hasil percobaan saat ini, pasien dengan
diabetes dan gagal jantung mungkin mendapat manfaat paling
banyak dari terapi penurun glukosa dengan penghambatan
SGLT2. Ini mungkin berhubungan dengan eliminasi glukosa
melalui ginjal, dengan pengurangan bersih ketersediaan substrat
energetik setelah penghambatan SGLT2, di antara mekanisme
lain yang mungkin. Berkurangnya ketersediaan substrat energetik
juga diperoleh dengan intervensi gaya hidup ,48,49 yang
menguntungkan mempengaruhi fungsi miokard pada pasien
obesitas dengan dan tanpa diabetes. Selanjutnya, bukti terbatas
menunjukkan efek menguntungkan dengan metformin, yang
mengurangi ketersediaan substrat energetik dengan menurunkan
produksi glukosa endogen, pada gagal jantung pada pasien
dengan diabetes.56,93 Sebaliknya, tidak ada perbaikan pada
gagal jantung, atau potensi efek merugikan, telah dilaporkan untuk
strategi penurun glukosa yang secara langsung atau tidak langsung
meningkatkan ketersediaan insulin. Pertimbangan ini harus
dibahas dalam desain studi masa depan untuk mengoptimalkan terapi gagal
1. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, dkk. Klasifikasi mobil
diomyopathies: pernyataan posisi dari European Society of Cardiology
Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases.
Eur Heart J 2008;29:270e276.
2. Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, Kumral T, Branwood AW, Grishman A.
Jenis kardiomiopati baru yang terkait dengan glomerulosklerosis diabetik.
Am J Cardiol 1972;30:595e602.
3. Ernande L, Derumeaux G. Kardiomiopati diabetik: mitos atau kenyataan?
Arch Cardiovasc Dis 2012;105:218e225.
4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, dkk. Pedoman ESC 2016 untuk diagnosis
dan pengobatan gagal jantung akut dan kronis: Satuan Tugas untuk
diagnosis dan pengobatan gagal jantung akut dan kronis dari European
Society of Cardiology (ESC). Dikembangkan dengan kontribusi khusus dari
Heart Failure Association (HFA) dari ESC.
Gagal Jantung Eur J 2016;18:891e975.
5. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Hardarson T, dkk. Abnormalitas glukosa dan
gagal jantung memprediksi prognosis buruk dalam Studi Rey kjavik berbasis
populasi. Eur J Cardiovasc Sebelumnya Rehabilitasi 2005;12:465e471.
6. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Thorgeirsson G, dkk. Hubungan antara kelainan
glukosa dan gagal jantung dalam studi Reykjavik berbasis populasi .
Perawatan Diabetes 2005;28:612e616.
7. Deedwania P, Patel K, Fonarow GC, dkk. Pradiabetes bukan merupakan
faktor risiko dependen untuk kejadian gagal jantung, kardiovaskular lainnya
Machine Translated by Google
Studi Riset Klinis/Diabetes Mellitus dan Gagal Jantung
peristiwa atau kematian pada orang dewasa yang lebih tua: temuan dari studi
kohort berbasis populasi. Int J Cardiol 2013;168:3616e3622.
8. Bahrami H, Bluemke DA, Kronmal R, dkk. Faktor risiko metabolik baru untuk
kejadian gagal jantung dan hubungannya dengan obesitas: studi MESA (Multi-
Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol 2008;51:1775e1783.
9. Nichols GA, Gullion CM, Koro CE, Ephross SA, Brown JB. Insiden gagal jantung
kongestif pada diabetes tipe 2: pembaruan.
Perawatan Diabetes 2004;27:1879e1884.
10. van Melle JP, Bot M, de Jonge P, de Boer RA, van Veldhuisen DJ, Whooley MA.
Diabetes, kontrol glikemik, dan gagal jantung onset baru pada pasien dengan
penyakit arteri koroner yang stabil: data dari Heart and Soul Study. Perawatan
Diabetes 2010;33:2084e2089.
11. Matsue Y, Suzuki M, Nakamura R, dkk. Prevalensi dan implikasi prognostik
keadaan pra-diabetes pada pasien dengan gagal jantung. Sir J 2011;75:2833e2839.
12. Gustafsson I, Brendorp B, Seibaek M, dkk. Pengaruh diabetes dan interaksi
diabetes-gender terhadap risiko kematian pada pasien rawat inap dengan gagal
jantung kongestif. J Am Coll Cardiol 2004;43:771e777.
13. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, dkk. Efek captopril pada mortalitas dan
morbiditas pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri setelah infark miokard:
hasil percobaan pembesaran ventrikel dan kelangsungan hidup. N Engl J Med
1992;327:669e677.
14. Solomon SD, St John Sutton M, Lamas GA, dkk. Remodeling ventrikel tidak
menyertai perkembangan gagal jantung pada pasien diabetes setelah infark
miokard. Sirkulasi 2002;106:1251e1255.
15. Aguilar D, Solomon SD, Kober L, dkk. Diabetes mellitus yang baru didiagnosis
dan diketahui sebelumnya dan hasil 1 tahun dari infark miokard akut: percobaan
VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT). Sirkulasi
2004;110:1572e1578.
16. MacDonald MR, Petrie MC, Varyani F, dkk. Dampak diabetes pada hasil pada
pasien dengan gagal jantung fraksi ejeksi rendah dan diawetkan: analisis
Candesartan pada gagal jantung: Penilaian Program Pengurangan Kematian
dan Morbiditas (CHARM). Eur Heart J 2008;29:1377e1385.
17. Levelt E, Mahmod M, Piechnik SK, dkk. Hubungan antara struktural ventrikel kiri
dan remodeling metabolik pada diabetes tipe 2.
Diabetes 2016;65:44e52.
18. Levelt E, Pavlides M, Banerjee R, dkk. Deposisi lemak ektopik dan visceral
pada pasien kurus dan obesitas dengan diabetes tipe 2. J Am Coll Cardiol
2016;68:53e63.
19. Falcão-Pires I, Hamdani N, Borbély A, dkk. Diabetes mellitus memperburuk
disfungsi ventrikel kiri diastolik pada stenosis aorta melalui perubahan
struktur miokard dan kekakuan kardiomiosit. Sirkulasi 2011;124:1151e1159.
20. Wong TC, Piehler KM, Kang IA, dkk. Fraksi volume ekstraseluler miokard
yang diukur dengan resonansi magnetik kardiovaskular meningkat pada
diabetes dan berhubungan dengan mortalitas dan insiden masuknya gagal
jantung. Eur Heart J 2014;35:657e664.
21. Shimizu I, Minamino T, Toko H, dkk. Pensinyalan insulin jantung yang
berlebihan memperburuk disfungsi sistolik yang disebabkan oleh tekanan
berlebih pada tikus. J Clin Investasikan 2010;120:1506e1514.
22. Levelt E, Rodgers CT, Clarke WT, dkk. Energi jantung, asi oksigen, dan
perfusi selama peningkatan beban kerja pada pasien dengan diabetes
mellitus tipe 2. Eur Heart J 2016;37:3461e3469.
23. Basta G, Schmidt AM, De Caterina R. Produk akhir glikasi lanjut dan
peradangan vaskular: implikasi untuk percepatan aterosklerosis pada
diabetes. Kardiovaskular Res 2004;63:582e592.
24. Ramasamy R, Schmidt AM. Reseptor untuk produk akhir glikasi lanjut
(RAGE) dan implikasinya terhadap patofisiologi gagal jantung. Curr Heart
Fail Rep 2012;9:107e116.
25. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D'Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA.
Faktor risiko independen untuk fibrilasi atrium dalam kohort berbasis
populasi. Studi Jantung Framingham. JAMA 1994;271:840e844.
26. Kadappu KK, Boyd A, Eshoo S, dkk. Perubahan volume atrium kiri pada
diabetes mellitus: lebih dari disfungsi diastolik? Pencitraan diovasc Mobil
Eur Heart J 2012;13:1016e1023.
S45
27. Bonapace S, Valbusa F, Bertolini L, dkk. Gangguan dini pada fungsi sistolik
longitudinal ventrikel kiri dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian fibrilasi
atrium pada pasien dengan diabetes tipe 2. Komplikasi Diabetes J
2017;31:413e418.
28. Montaigne D, Marechal X, Coisne A, dkk. Disfungsi kontraktil miokard dikaitkan
dengan gangguan fungsi dan dinamika mitokondria pada diabetes tipe 2 tetapi
tidak pada pasien obesitas. Sirkulasi 2014;130:554e564.
29. Ertunc ME, Hotamisligil GS. Pensinyalan lipid dan lipotoksisitas pada peradangan
bertemu : indikasi untuk patogenesis dan pengobatan penyakit metabolik. J Lipid
Res 2016;57:2099e2114.
30. Gelas CK, Olefsky JM. Peradangan dan pensinyalan lipid dalam etiologi resistensi
insulin. Sel Metab 2012;15:635e645.
31. Rijzewijk LJ, Jonker JT, van der Meer RW, dkk. Efek kandungan trigliserida hati
pada metabolisme miokard pada diabetes tipe 2. J Am Coll Cardiol
2010;56:225e233.
32. Lowell BB, Shulman GI. Disfungsi mitokondria dan tipe 2 dia
betes. Sains 2005;307:384e387.
33. Liesa M, Shirihai OS. Dinamika mitokondria dalam pengaturan pemanfaatan
nutrisi dan pengeluaran energi. Sel Metab 2013;17: 491e506.
34. Fink BD, Bai F, Yu L, Sivitz WI. Pemanfaatan potensial membran yang terganggu
oleh mitokondria berenergi kompleks II dari tikus diabetes yang obesitas dinilai
menggunakan metodologi daur ulang ADP. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol 2016. http://dx.doi.org/10.1152/ajpregu.00232.2016 [Epub sebelum
cetak].
35. Giacco F, Brownlee M. Stres oksidatif dan komplikasi diabetes.
Sir Res 2010;107:1058e1070.
36. Shah MS, Brownlee M. Mekanisme molekuler dan seluler gangguan diovaskular
mobil pada diabetes. Sir Res 2016;118:1808e1829.
37. Sverdlov AL, Elezaby A, Qin F, dkk. Spesies oksigen reaktif mitokondria memediasi
konsekuensi struktural, fungsional, dan mitokondria jantung dari penyakit jantung
metabolik yang diinduksi diet. J Am Heart Assoc 2016;5. http://dx.doi.org/10.1161/
JAHA.115.002555.
38. Neubauer S. Mesin jantung yang rusak kehabisan bahan bakar. N Engl J Med
2007;356:1140e1151.
39. Chokshi A, Drosatos K, Cheema FH, dkk. Implantasi alat bantu ventrikel
mengoreksi lipotoksisitas miokard, membalikkan resistensi insulin , dan
menormalkan metabolisme jantung pada pasien dengan gagal jantung
lanjut. Sirkulasi 2012;125:2844e2853.
40. Doehner W, Frenneaux M, Anker SD. Gangguan metabolisme pada gagal
jantung: perspektif miokard dan sistemik. J Am Coll Cardiol
2014;64:1388e1400.
41. Doehner W, Rauchhaus M, Ponikowski P, dkk. Sensitivitas insulin terganggu
sebagai faktor risiko independen untuk kematian pada pasien dengan gagal
jantung kronis yang stabil. J Am Coll Cardiol 2005;46:1019e1026.
42. Bedi KC Jr, Snyder NW, Brandimarto J, dkk. Bukti untuk gangguan
metabolisme lipid intra miokard dan peningkatan pemanfaatan keton
miokard pada gagal jantung manusia lanjut. Sirkulasi
2016;133:706e716.
43. Aubert G, Martin OJ, Horton JL, dkk. Hati yang gagal bergantung pada
tubuh nada sebagai bahan bakar. Sirkulasi 2016;133:698e705.
44. Yancy C, Jessup M, Bozkurt B, dkk. Pembaruan fokus ACC/AHA/HFSA
2016 pada terapi farmakologis baru untuk gagal jantung: pembaruan
pedoman ACCF/AHA 2013 untuk pengelolaan gagal jantung: laporan dari
American College of Cardiology/ Gugus Tugas Asosiasi Jantung Amerika
tentang Panduan Praktik Klinis dan Heart Failure Society of America. Kartu
J Gagal 2016;22:659e669.
45. Ahmad T, Pencina MJ, Schulte PJ, dkk. Implikasi klinis dari fenotipe gagal
jantung kronis ditentukan oleh analisis cluster. J Am Coll Cardiol
2014;64:1765e1774.
46. Anggota Panitia Penulisan; Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, dkk.
Pembaruan fokus ACC/AHA/HFSA 2016 pada terapi farmakologis baru
untuk gagal jantung: pembaruan pedoman ACCF/AHA 2013 untuk
pengelolaan gagal jantung: laporan dari American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Clinical
Machine Translated by Google
S46 Jurnal Kardiologi Amerika (www.ajconline.org)
Panduan Praktek dan Heart Failure Society of America. Sirkulasi
2016;134:e282ee293.
47. Boehringer Ingelheim. Jardiance (empagliflozin) untuk dipelajari untuk
pengobatan orang dengan gagal jantung kronis; Tersedia di: www. boehringer-
ingelheim.com/press-release/jardiance-empagliflozin-be studies -treatment-
people-chronic-heart-failure. Diakses 19 Desember 2016.
48. Look AHEAD Research Group; Wing RR, Bolin P, Brancati FL, dkk.
Efek kardiovaskular dari intervensi gaya hidup intensif pada diabetes tipe 2.
N Engl J Med 2013;369:145e154.
49. Lihat KE DEPAN Kelompok Riset. Asosiasi besarnya penurunan berat badan
dan perubahan kebugaran fisik dengan hasil penyakit kardiovaskular jangka
panjang pada orang yang kelebihan berat badan atau obesitas dengan
diabetes tipe 2: analisis post-hoc dari uji klinis acak Look AHEAD . Lancet
Diabetes Endokrinol 2016;4:913e921.
50. Abed HS, Wittert GA, Leong DP, dkk. Efek penurunan berat badan dan
manajemen faktor risiko kardiometabolik pada beban gejala dan tingkat
keparahan pada pasien dengan fibrilasi atrium: uji klinis acak.
JAMA 2013;310:2050e2060.
51. Pathak RK, Middeldorp ME, Meredith M, dkk. Efek jangka panjang dari
manajemen berat badan yang diarahkan pada tujuan dalam kohort fibrilasi
atrium: studi tindak lanjut jangka panjang (LEGACY). J Am Coll Cardiol
2015;65: 2159e2169.
52. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, dkk. Pedoman ESC 2016 untuk pengelolaan
fibrilasi atrium dikembangkan bekerja sama dengan EACTS. Eur Heart J
2016;37:2893e2962.
53. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, dkk. Pengaruh
pengobatan penurun glukosa intensif pada semua penyebab kematian,
kematian kardiovaskular, dan kejadian mikrovaskular pada diabetes tipe 2:
analisis meta dari uji coba terkontrol secara acak. BMJ 2011;343:d4169.
54. Asosiasi Diabetes Amerika. 8. Pendekatan farmakologis untuk pengobatan
kemik glikemik. Perawatan Diabetes 2017;40:S64eS74.
55. Aguilar D, Chan W, Bozkurt B, Ramasubbu K, penggunaan Deswal A.
Metformin dan mortalitas pada pasien rawat jalan dengan diabetes dan gagal jantung. 73. White WB, Cannon CP, Heller SR, dkk. Alogliptin setelah sindrom koroner
Circ Heart Gagal 2011;4:53e58.
56. Evans JM, Doney AS, AlZadjali MA, dkk. Pengaruh metformin terhadap
mortalitas pada pasien dengan gagal jantung dan diabetes melitus tipe 2. Am
J Cardiol 2010;106:1006e1010.
57. Bristol-Myers Squibb. Glucophage (metformin hydrochloride) informasi resep.
Januari 2009; Tersedia di: http://packageinserts. bms.com/pi/pi_glucophage.pdf.
Diakses 8 Agustus 2016.
58. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Komunikasi Keamanan Obat FDA:
FDA merevisi peringatan mengenai penggunaan obat diabetes metfor min
pada pasien tertentu dengan penurunan fungsi ginjal; Tersedia di: www.fda.gov/
downloads/Drugs/DrugSafety/UCM494140.pdf 8 April 2016. Diakses 12 Mei
2016.
59. Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, dkk. Hasil klinis penggunaan
metformin pada populasi dengan penyakit ginjal kronis, gagal jantung
kongestif, atau penyakit hati kronis: tinjauan sistematis. Ann Intern Med
2017;166:191e200.
60. Boussageon R, Perjamuan I, Bejan-Angoulvant T, dkk. Penilaian kembali
kemanjuran metformin dalam pengobatan diabetes tipe 2: meta-analisis
dari uji coba terkontrol secara acak. PLoS Med 2012;9:e1001204.
61. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, dkk. Panduan ACCF/AHA 2013 untuk
penatalaksanaan gagal jantung: laporan dari American College of
Cardiology Foundation/American Heart As sociation Task Force on
Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;62:e147ee239.
62. Kelompok Studi Diabetes Prospektif Inggris (UKPDS). Kontrol glukosa
darah intensif dengan sulfonilurea atau insulin dibandingkan dengan
pengobatan konvensional dan risiko komplikasi pada pasien diabetes
tipe 2 (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837e853.
63. Ou SM, Shih CJ, Chao PW, dkk. Efek pada hasil klinis penambahan
inhibitor dipeptidyl peptidase-4 versus sulfonilurea untuk terapi met formin
pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Ann Intern Med
2015;163:663e672.
64. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V, dkk. Risiko penyakit kardiovaskular dan
semua penyebab kematian di antara pasien dengan diabetes tipe 2 yang
diresepkan obat antidiabetes oral: studi kohort retrospektif menggunakan
database penelitian praktik umum Inggris. BMJ 2009;339:b4731.
65. Kelompok Belajar BARI 2D; Frye RL, Agustus P, Brooks MM, dkk.
Uji coba terapi secara acak untuk diabetes tipe 2 dan penyakit arteri koroner.
N Engl J Med 2009;360:2503e2515.
66. Damluji AA, Cohen ER, Moscucci M, dkk. Terapi penyediaan insulin dan
kematian pada orang dewasa yang lebih tua dengan diabetes mellitus dan
penyakit jantung iskemik stabil: wawasan dari uji coba BARI-2D. Int J Cardiol
2017. http:// dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.03.048 [Epub sebelum cetak].
67. Smooke S, Horwich TB, Fonarow GC. Diabetes yang diobati dengan insulin
dikaitkan dengan peningkatan mortalitas yang nyata pada pasien dengan
gagal jantung lanjut. Am Heart J 2005;149:168e174.
68. Penyidik Persidangan ASAL; Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, dkk.
Insulin basal dan kardiovaskular serta hasil lainnya pada disglikemia.
N Engl J Med 2012;367:319e328.
69. Gamble JM, Chibrikov E, Twells LK, dkk. Asosiasi dosis insulin dengan
kematian atau kejadian kardiovaskular utama yang merugikan: studi kohort
retrospektif. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:43e52.
70. Hernandez AV, Usmani A, Rajamanickam A, Moheet A. Thiazolidi nediones
dan risiko gagal jantung pada pasien dengan atau berisiko tinggi diabetes
mellitus tipe 2: analisis meta-analisis dan meta-regresi dari uji klinis acak
terkontrol plasebo . Am J Obat Kardiovaskular 2011;11:115e128.
71. Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS. Panduan untuk
industri: diabetes melitus—mengevaluasi risiko kardiovaskular dalam terapi
antidiabetes baru untuk mengobati diabetes tipe 2; Tersedia di : www.fda.gov/
downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/
ucm071627.pdf . Diakses 9 November 2016.
72. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, dkk. Saxagliptin dan hasil vaskular kardio
pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. N Engl J Med 2013;369:1317e1326.
akut pada pasien dengan diabetes tipe 2. N Engl J Med 2013;369:1327e1335.
74. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, dkk. Efek sitagliptin pada hasil
kardiovaskular pada diabetes tipe 2. N Engl J Med 2015;373: 232e242.
75. Scirica BM, Braunwald E, Raz I, dkk. Gagal jantung, saxagliptin, dan
diabetes melitus: pengamatan dari SAVOR-TIMI 53 diacak
uji coba. Sirkulasi 2014;130:1579e1588.
76. Sato A, Yoshihisa A, Kanno Y, dkk. Asosiasi inhibitor dipeptidyl peptidase-4
dengan mortalitas pada pasien gagal jantung rawat inap dengan diabetes
mellitus. Gagal Jantung ESC 2016;3:77e85.
77. Toh S, Hampp C, Reichman ME, dkk. Risiko gagal jantung rawat inap di
antara pengguna baru saxagliptin, sitagliptin, dan obat anti hiperglikemik
lainnya: studi kohort retrospektif. Ann Intern Med 2016;164:705e714.
78. Filion KB, Azoulay L, Platt RW, dkk. Sebuah studi observasi multicenter
obat berbasis incretin dan gagal jantung. N Engl J Med 2016;374:
1145e1154.
79. Meier JJ. Agonis reseptor GLP-1 untuk pengobatan individual diabetes
mellitus tipe 2. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728e742.
80. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, dkk. Lixisenatide pada pasien dengan
diabetes tipe 2 dan sindrom koroner akut. N Engl J Med 2015;373:
2247e2257.
81. Russell-Jones D. Aspek molekuler, farmakologis dan klinis liraglutide,
analog GLP-1 manusia sekali sehari. Mol Sel Endokrinol 2009;297:137e140.
82. Lau J, Bloch P, Schaffer L, dkk. Penemuan semaglutide analog glucagon-
like peptide-1 (GLP-1) sekali seminggu. J Med Chem 2015;58:7370e7380.
83. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, dkk. Liraglutide dan hasil
kardiovaskular pada diabetes tipe 2. N Engl J Med 2016;375: 311e322.
Machine Translated by Google
Studi Riset Klinis/Diabetes Mellitus dan Gagal Jantung
84. Marso SP, Bain SC, Consoli A, dkk. Hasil semaglutide dan kardiovaskular
pada pasien dengan diabetes tipe 2. N Engl J Med 2016;375: 1834e1844.
85. Lehrke M, Marx N. Efek kardiovaskular dari terapi berbasis incretin.
Rev Diabetes Stud 2011;8:382e391.
86. Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, dkk. Efek liraglutide pada
stabilitas klinis di antara pasien dengan gagal jantung lanjut dan
pengurangan fraksi ejeksi: uji klinis acak. JAMA 2016;316:500e508.
87. Jorsal A, Kistorp C, Holmager P, dkk. Efek liraglutide, analog glukagon
seperti peptida-1, pada fungsi ventrikel kiri pada pasien gagal jantung
kronis yang stabil dengan dan tanpa diabetes (LIVE) - uji coba multisenter,
tersamar ganda, acak, terkontrol plasebo. Gagal Jantung Eur J
2017;19:69e77.
88. Lepore JJ, Olson E, Demopoulos L, dkk. Efek dari agonis GLP-1 kerja
panjang baru, albiglutide, pada fungsi jantung, metabolisme jantung ,
dan kapasitas latihan pada pasien dengan gagal jantung kronis dan fraksi
ejeksi berkurang. Gagal Jantung JACC 2016;4:559e566.
S47
89. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, dkk. Empagliflozin, hasil kardiovaskular,
dan mortalitas pada diabetes tipe 2. N Engl J Med 2015;373: 2117e2128.
90. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, dkk. Hasil gagal jantung dengan
empagliflozin pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan risiko
kardiovaskular tinggi: hasil uji coba EMPA-REG OUTCOME. Hati Eur J
2016;37: 1526e1534.
91. Perlindungan Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV dalam percobaan HASIL
EMPA-REG: hipotesis "substrat hemat". Perawatan Diabetes
2016;39:1108e1114.
92. Marx N, McGuire DK. Penghambatan kotransporter-2 natrium-glukosa
untuk pengurangan kejadian kardiovaskular pada pasien berisiko tinggi
dengan diabetes melitus. Eur Heart J 2016;37:3192e3200.
93. Kelompok Studi Diabetes Prospektif Inggris (UKPDS). Pengaruh kontrol
glukosa darah intensif dengan metformin pada komplikasi pada pasien
kelebihan berat badan dengan diabetes tipe 2 (UKPDS 34). Lancet
1998;352: 854e865.