Nihms 1840957

Machine Translated by Google
Naskah Penulis Akses Publik

HHS . Naskah penulis; tersedia
Nat Rev Nephroldi PMC 2022 07 November.
Diterbitkan dalam bentuk edit akhir sebagai:
Nat Rev Nephrol . 2020 Juli ; 16(7): 377–390. doi:10.1038/s41581-020-0278-5.
Genetika diabetes dan komplikasi diabetes

Joanne B. Cole1,2,3,4, Jose C. Florez1,2,4 1Program
dalam Metabolisme dan Genetika Medis & Populasi, Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, Massachusetts,
Amerika Serikat
2Unit Diabetes dan Pusat Pengobatan Genomik, Rumah Sakit Umum Massachusetts, Boston,
Massachusetts, Amerika Serikat
3Divisi Endokrinologi dan Pusat Penelitian Obesitas Dasar dan Terjemahan, Boston
Rumah Sakit Anak, Boston, Massachusetts, Amerika Serikat
4Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, Amerika Serikat

Amerika
Abstrak
Diabetes adalah salah satu penyakit dengan pertumbuhan tercepat di seluruh dunia, diperkirakan akan
mempengaruhi 693 juta orang dewasa pada tahun 2045. Komplikasi diabetes makrovaskular (penyakit
kardiovaskular) dan mikrovaskular (penyakit ginjal diabetik, retinopati diabetik, dan neuropati) yang
menghancurkan menyebabkan peningkatan kematian, kebutaan, gagal ginjal, dan penurunan kualitas hidup
secara keseluruhan pada individu dengan diabetes. Faktor risiko klinis dan kontrol glikemik saja tidak dapat
memprediksi perkembangan komplikasi vaskular; banyak studi genetik telah menunjukkan komponen genetik
yang jelas untuk diabetes dan komplikasinya. Penelitian awal yang ditujukan untuk mengidentifikasi faktor
penentu genetik komplikasi diabetes bergantung pada analisis keterkaitan keluarga yang cocok untuk lokus efek
yang kuat, studi gen kandidat yang rentan terhadap kesalahan positif, dan studi asosiasi genome-wide (GWAS)
yang kurang bertenaga yang dibatasi oleh ukuran sampel. Ledakan baru-baru ini dari kumpulan data genomik
baru, baik dalam hal biobank dan agregasi kohort di seluruh dunia, memiliki lebih dari dua kali lipat jumlah
penemuan genetik untuk diabetes dan komplikasi diabetes. Kami fokus di sini pada penemuan genetik terbaru
untuk diabetes dan komplikasi diabetes, yang diberdayakan terutama melalui GWAS, dan menekankan
kesenjangan dalam penelitian untuk membawa penemuan genom ke tingkat berikutnya.
pengantar
Diabetes, penyakit pada sistem endokrin yang didiagnosis dengan kadar glukosa darah tinggi yang tidak
normal, adalah salah satu penyakit yang paling umum dan paling cepat berkembang di seluruh dunia,
diperkirakan akan mempengaruhi 693 juta orang dewasa pada tahun 2045,1 meningkat >50% dari tahun
2017. Komplikasi vaskular dari keduanya sistem makro dan mikrovaskular (penyakit kardiovaskular [CVD],
penyakit ginjal diabetik [DKD], retinopati diabetik [DR], dan neuropati) adalah penyebab utama morbiditas
dan mortalitas pada individu dengan diabetes,2 membawa beban keuangan yang sangat besar dengan
perawatan kesehatan yang tidak merata. pengeluaran dan akses pengobatan antara negara maju dan negara maju
Kontribusi
JBC menulis naskahnya. JCF meninjau dan mengedit naskah.
Cole dan Florez Halaman 2
negara-negara berkembang.3–5 Sementara mekanisme yang tepat dari kerusakan vaskular yang
diinduksi hiperglikemia keduanya kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami, diperkirakan bahwa kadar
glukosa intraseluler yang tinggi meningkatkan produksi spesies oksigen reaktif yang mengubah
serangkaian jalur hilir kritis, termasuk poliol fluks jalur, pembentukan dan aktivasi produk akhir glikasi
lanjut, aktivasi protein kinase C, dan fluks jalur heksosamin.6
Diabetes bukanlah penyakit tunggal, melainkan sekelompok kondisi yang dikategorikan secara
luas oleh kriteria diagnostik tunggal - hiperglikemia, jalur umum terakhir tempat berkumpulnya
gangguan metabolisme yang berbeda. Hal ini menjadi semakin jelas bahwa bahkan diabetes tipe 2
(T2D), subtipe diabetes yang dominan membentuk 90-95% kasus,7 itu sendiri heterogen dalam hal
mekanisme tindakan dan hubungan dengan hasil kesehatan.8 Pendekatan pengelompokan terbaru
menggunakan biomarker klinis9 atau genetik8 telah mengidentifikasi subtipe T2D yang secara klinis
berbeda dan secara berbeda terkait dengan komplikasi diabetes.8,9 Yaitu, penelitian ini menemukan
peningkatan risiko penurunan fungsi ginjal di antara individu yang ditugaskan ke berbagai kelompok
resistensi insulin, peningkatan risiko DR. di antara mereka yang berada di kluster defisiensi insulin parah
klinis, dan peningkatan risiko penyakit arteri koroner (CAD) di antara penurunan fungsi sel beta dan
kluster genetik distribusi lemak seperti lipodistrofi. Menariknya, tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kejadian koroner setelah disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin.8,9 cluster klinis Ahlqvist Selanjutnya,
Al. et juga
non-hiperglikemik, beberapa di antaranya kerusakan
merupakan
pembuluh
komorbiditas
darah dapat
diabetes
terjadi
seperti
melalui
hipertensi
mekanisme
dan
obesitas. , semakin memperumit penelitian genetik, diagnosis, dan kemungkinan penatalaksanaan
kerusakan vaskular yang diinduksi hiperglikemia.
Pendekatan saat ini untuk komplikasi diabetes tidak membalikkan proses, tetapi hampir secara
eksklusif bergantung pada upaya yang tidak sempurna dalam pencegahan atau pengelolaan patologi
yang sudah ada. Di atas studi tengara yang menunjukkan penurunan yang jelas baik pada onset dan
perkembangan komplikasi diabetes vaskular melalui perawatan penurun glukosa intensif, 10-12 individu
dengan diabetes dapat lebih jauh mengurangi risiko komplikasi dengan menurunkan tekanan darah 13
dan minum obat antihipertensi (angiotensin-converting inhibitor enzim dan penghambat reseptor
angiotensin II)14,15 yang menghambat sistem renin-angiotensin-aldosteron dan mengurangi risiko
komplikasi melalui mekanisme yang bergantung pada tekanan darah dan independen. Baru-baru ini,
kelas tertentu dari agen penurun glukosa (inhibitor SGLT2 dan agonis reseptor GLP1) telah menunjukkan
penurunan yang nyata pada hasil terkait ESKD dan CVD pada pasien dengan T2D yang tampaknya
disebabkan oleh mekanisme yang bergantung pada glukosa dan independen . 16–18 Menariknya,
kerugian- mutasi fungsi pada gen yang mengkode SGLT2, kotransporter glukosa utama diSLC5A2
tubulus
proksimal ginjal, diketahui menyebabkan glikosuria ginjal familial, penyakit yang ditandai dengan
penurunan reabsorpsi glukosa ginjal dan peningkatan ekskresi glukosa.19 Paradigma ini menggambarkan
bahwa menjelajahi genetika penyakit disfungsi glukosa serta interaksi antara genetika dan pengobatan
dapat memberikan wawasan tentang keberhasilan klinis terapi baru. Di luar obat-obatan dan perubahan
gaya hidup yang memperlambat perkembangan penyakit, sebagian besar perawatan penyakit stadium
akhir melibatkan dialisis atau transplantasi untuk penyakit ginjal atau intervensi bedah lainnya (yaitu,
operasi mata fotokoagulasi laser atau amputasi).
Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Diabetes dan komplikasinya adalah kondisi multifaktorial yang kompleks dengan komponen
lingkungan dan genetik utama. Ketika studi awal mengidentifikasi perbedaan dalam kerentanan
komplikasi diabetes pada pasien yang tampak sama dalam hal kontrol glukosa diabetes mereka,
gambaran klinis, dan manajemen, 20 studi keluarga mampu
untuk menunjukkan perbedaan yang jelas dan luar biasa dalam kejadian mikrovaskuler dan
komplikasi makrovaskular di antara individu dengan anggota keluarga dengan diabetes dan
komplikasi diabetes versus mereka yang menderita diabetes tetapi bebas dari komplikasi.21–24
Sementara studi keluarga telah menunjukkan komponen genetik yang jelas pada diabetes dan
komplikasinya, studi genetik awal mengalami kelemahan serius yang membatasi penemuan
genetik. Seperti sifat-sifat yang paling kompleks, analisis keterkaitan tidak dapat mengidentifikasi
lokus dengan efek besar yang kuat, studi gen kandidat rentan terhadap positif palsu melalui adopsi
ambang statistik yang longgar, dan studi asosiasi genome-wide (GWAS) awal tidak memiliki ukuran
sampel yang cukup besar untuk mendeteksi ukuran efek sederhana yang mendasari sifat paling kompleks.
Semua ini semakin dikacaukan dengan mempelajari penyakit di dalam penyakit, yaitu komplikasi
mikro dan makrovaskular yang diinduksi diabetes yang memiliki beberapa faktor risiko yang saling
terkait, diagnostik penyakit tidak langsung, dan perkembangan penyakit yang tidak jelas. Namun
demikian, dalam ulasan ini kami akan membahas kemajuan terbaru dalam analisis genom, dengan
fokus pada GWAS, yang telah memungkinkan penemuan genetik baru dan lebih dari dua kali lipat
jumlah lokus genetik yang terkait dengan T2D dan mengungkap beberapa gen kandidat baru untuk
mikro dan makrovaskular. komplikasi.
Diabetes
Diabetes adalah gangguan metabolisme kronis yang ditandai dengan kadar glukosa darah yang
tinggi akibat defisiensi insulin absolut atau relatif, dalam konteks disfungsi sel beta, resistensi
insulin, atau keduanya. Meskipun secara klasik dibagi menjadi bentuk autoimun onset dini (diabetes
tipe 1 atau T1D) dan bentuk non-autoimun onset lambat (T2D), terdapat subtipe tambahan yang
dapat dikenali secara klinis, seperti diabetes monogenik (mis. [MODY] atau diabetes neonatal),
diabetes gestasional, dan kemungkinan bentuk autoimun onset lambat (diabetes autoimun laten
pada orang dewasa atau LADA). Memang, label T2D pada dasarnya diterapkan pada diabetes apa
pun yang tidak bersifat autoimun atau monogenik, dan semakin diakui bahwa itu mungkin mewakili
konglomerat dari berbagai keadaan patofisiologis. Terlepas dari heterogenitas ini, semua bentuk
diabetes ini memiliki komponen genetik yang terkenal.25–28 Ditinjau di tempat lain,29,30 eksplorasi
genetik T1D telah sangat terfokus pada wilayah HLA, meskipun GWAS telah mengidentifikasi lebih dari
50 lokus yang berkontribusi terhadap risiko T1D sehingga far.31–33 Meskipun tidak ada upaya
pengurutan skala besar pada individu dengan T1D yang berhasil dilakukan, pengurutan yang
ditargetkan dari lokus yang diketahui juga telah mengidentifikasi sekelompok varian langka dalam
penyambungan mRNA yang mengganggu.34 T2D, di sisi lain, biasanya dicirikan PTPN22 itu
oleh ketidakpekaan
insulin mengganggu kemampuan insulin untuk mengaktifkan transpor glukosa intraseluler (resistensi
insulin), sedangkan produksi insulin tidak mampu mengkompensasi resistensi ini (defisiensi relatif).
Pekerjaan sebelumnya tentang eksplorasi genetik T2D telah dibahas secara luas dalam literatur; 35–
37 kami fokus di sini pada kemajuan terobosan terbaru dalam GWAS dan studi pengurutan T2D.

T2D GWAS terbesar hingga saat ini adalah meta-analisis dari 32 kohort Eropa dari ~74K kasus dan
~824K kontrol.27 Studi ini mengidentifikasi 243 lokus yang mencapai signifikansi luas genom,
termasuk 403 sinyal asosiasi yang berbeda, 152 lokus setelah penyesuaian untuk indeks massa
tubuh (BMI; 231 dalam model yang tidak disesuaikan), 135 lokus baru, dan 56 frekuensi rendah
(frekuensi <5%) dan 24 jarang (frekuensi <0,5%) memimpin varian di 60 lokus, 14 di antaranya
memiliki rasio odds (OR) >2 . Bersama-sama sinyal GWAS teratas ini menjelaskan lebih dari 17%
varian fenotipik dalam T2D, dan analisis pemetaan halus yang ekstensif pada lokus ini menemukan
73 sinyal yang melibatkan satu varian kausal. Sementara skor poligenik saat ini, yang mengumpulkan
risiko genetik untuk T2D pada beberapa lokus genetik, tidak lebih baik daripada penanda klinis untuk
memprediksi T2D, individu di 2,5% teratas dari distribusi skor poligenik berada pada peningkatan
risiko 3,4 kali lipat dan 9,4 kali lipat. untuk memiliki T2D jika dibandingkan dengan rata-rata dan 2,5%
terbawah dari distribusi, masing-masing, menyoroti potensi genetika dalam pengobatan presisi T2D.
Sejumlah penelitian yang dilakukan dalam populasi yang beragam telah sangat memajukan
pengetahuan kita tentang genetika T2D di seluruh populasi.38–47 Analisis asosiasi exome-array
terbaru dalam ~81K kasus T2D dan ~370K kontrol dari lima kelompok populasi mengidentifikasi 40
P pengkodean
novel. 48 Sinyal asosiasi yang hampir bervariasi di 38 lokus dengan
< 2,2 ×semua
10ÿ7 , asosiasi
16 di antaranya
dibagi sampai
adalah
tingkat tertentu antara meta-analisis khusus Eropa dan trans etnik dengan 25 mencapai signifikansi
studi-lebar di kedua analisis, 14 dengan < 0,05 dalam meta-analisis pelengkap (khusus Asia Timur
Pdan semuanya menunjukkan perbedaan minimal dalam ukuran efek di PAX4 seluruhadalah
populasi. Menariknya,
pengecualian),
varian frekuensi rendah tidak menonjol dan tidak memiliki efek kuat, dengan hanya 5/40 dengan
frekuensi <5% dan ATAU mulai dari 1,09–1,29 Meta-analisis trans-etnis seluruh genom juga
menunjukkan perbedaan minimal dalam ukuran efek di seluruh populasi,44 dengan dua GWAS trans-
etnis terbaru mengidentifikasi total 475 sinyal asosiasi T2D di 250 lokus (59 novel) dipresentasikan
pada Pertemuan American Diabetes Association 201949 dan 589 asosiasi T2D dan segelintir
interaksi SNP × T2D yang signifikan dengan komplikasi diabetes yang dipresentasikan pada
Pertemuan American Society of Human Genetics 2019.50 Selanjutnya, studi pada genetika T2D
dalam populasi terisolasi (ditinjau di tempat lain)51,52 di mana kemacetan populasi, pergeseran
genetik dan tekanan seleksi mengurangi variabilitas genetik latar belakang dan berpotensi
meningkatkan frekuensi alel spesifik telah memberikan kontribusi besar untuk penemuan genetik.
Sementara GWAS pada populasi non-Eropa telah mengidentifikasi lokus novel yang relatif sedikit dan
telah menunjukkan sebagian besar efek homogen di seluruh populasi, analisis genetik T2D pada
populasi yang beragam dan terisolasi dapat mengidentifikasi varian unik pada populasi tersebut atau
mencapai signifikansi luas genom di mana frekuensi rendahnya pada orang Eropa. mengarahkan
mereka untuk menghindari deteksi, dan yang terpenting memfasilitasi upaya pemetaan yang baik
untuk mengidentifikasi varian penyebab untuk membantu studi fungsional hilir.
Studi pengurutan penyakit kompleks, seperti T2D, telah menunjukkan sedikit keberhasilan dalam
mengidentifikasi lokus genetik baru yang terkait dengan penyakit. Studi pengurutan terbesar yang
dilakukan hingga saat ini menginterogasi pengurutan eksom multi-etnis dari 21K kasus dan 24K kontrol
nondiabetes dan mengidentifikasi hanya empat asosiasi tingkat gen signifikan selebar exome menggunakan
metode baru yang menggabungkan beberapa pendekatan analisis tingkat gen.53 Meskipun tiga di antaranya
SLC30A8
gen telah membangun hubungan dengan T2D, sinyal tersebut secara menarik
missensedidorong
yang mendukung
oleh 90 varian
gagasan
bahwa hilangnya fungsi mengurangi risiko T2D, sebuah arah efek yang baru-baru ini dikonfirmasi dalam
analisis fenotipik dan eksperimental manusia yang terperinci.54 Dalam

Selain itu, set gen terkait T2D 12/16 memiliki pengayaan signifikansi signifikansi statistik dalam analisis
tingkat gen, termasuk set gen untuk target obat T2D, model tikus diabetes yang tidak tergantung insulin,
gangguan toleransi glukosa, gen dengan varian T2D umum ( setelah pengkondisian pada efek umum),
dan gen MODY. Para penulis juga menemukan konsistensi arah antara arah terapeutik target obat T2D
dan masing-masing gen OR, tetapi tidak ada konsistensi antara efek knockout model tikus dan gen mereka
yang diketahui, menekankan batas penggunaan tikus untuk memodelkan fisiologi manusia. Pengayaan
gen-set dan analisis konsistensi arah menekankan perlunya ukuran sampel yang lebih besar untuk
mengidentifikasi lebih banyak sinyal tingkat gen pada signifikansi exome-lebar. Studi pengurutan, yang
memungkinkan karakterisasi varian yang lebih komprehensif dalam lokus, secara teknologi paling sesuai
untuk analisis varian langka, namun masih membutuhkan ukuran sampel yang sama besarnya dengan
rekan GWAS mereka;55 dengan imputasi yang terus ditingkatkan dan efektivitas biayanya, mereka akan
paling kemungkinan tetap berada di garis depan penemuan asosiasi varian-penyakit selama bertahun-
tahun
datang.
Komplikasi Mikrovaskular
Penyakit Ginjal Diabetik —Penyakit ginjal diabetik, sering disebut sebagai nefropati diabetik,
adalah kelainan progresif yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal akibat hiperglikemia,
sering terjadi bersamaan dengan albuminuria.56 Individu dengan diabetes juga dapat mengalami
penyakit ginjal non-spesifik, untuk yang fungsi ginjalnya berkurang karena faktor risiko yang tidak
tergantung atau secara tidak langsung terkait dengan diabetesnya, seperti hipertensi, obesitas, atau
dislipidemia. Meskipun DKD terutama didiagnosis oleh dua penanda klinis, peningkatan albuminuria
dan penurunan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR), hubungan sementara antara diagnosis
diabetes dan timbulnya penyakit ginjal dapat membantu membedakan antara DKD spesifik diabetes
dan non-spesifik. Namun, biopsi ginjal, yang jarang diperlukan untuk penatalaksanaan penyakit ginjal
dan jarang diperoleh, merupakan standar emas untuk membedakannya.57 Perbedaan antara DKD
spesifik diabetes dan non spesifik berkontribusi besar pada tantangan mempelajari komplikasi diabetes
dan baru-baru ini ditinjau oleh Anders et al.57 Tidak ada obat untuk DKD; pengobatan melibatkan
pengelolaan kadar glukosa darah, proteinuria, dan kerusakan ginjal progresif hingga tahap akhir DKD,
di mana dialisis atau transplantasi ginjal biasanya diperlukan untuk bertahan hidup. DKD tetap menjadi
penyebab paling umum penyakit ginjal stadium akhir (ESKD), yang dengan sendirinya terkait dengan
peningkatan kematian.
Sifat progresif DKD ditambah dengan tindakan diagnostik tidak langsung (albuminuria dan eGFR)
dan faktor risiko heterogen telah memperumit definisi DKD sebagai fenotipe dalam analisis genetik,
dan kemungkinan berkontribusi pada temuan yang terbatas dan tidak konsisten (Gambar 1).
Meskipun demikian, studi heritabilitas awal DKD menemukan pengelompokan keluarga yang kuat
dari T1D dan T2D DKD; 21,22,58–60 proband dengan diabetes saudara kandung dengan DKD
memiliki sekitar 2–4 kali risiko mengembangkan DKD dibandingkan proband dengan diabetes dari
saudara kandung diabetes tanpa DKD.21,22,59,60 Analisis heritabilitas terbaru dari DKD memperkirakan
bahwa 34–59% varian pada T1D DKD setelah memperhitungkan jenis kelamin, durasi diabetes, dan usia
saat diagnosis diabetes disebabkan oleh varian genetik umum (24–42% tidak disesuaikan), tergantung
pada definisi yang tepat dari DKD menggunakan tingkat proteinuria dan eGFR. 61,62 Dari catatan, analisis
DKD yang tidak disesuaikan serupa pada individu dengan T2D memperkirakan heritabilitas SNP hanya

8%, kemungkinan karena heterogenitas fenotipik penyakit ginjal yang jauh lebih besar pada T2D dibandingkan
T1D.63
Sebagian besar studi keterkaitan awal DKD dan sifat terkait hanya mengidentifikasi beberapa
asosiasi sugestif (LOD >3.0),64–66 dengan pengecualian analisis keterkaitan besar pada 18 keluarga
Turki dengan T2D dan DKD (chr18q22.3–23, LOD= 6.1), kemudian direplikasi di beberapa etnis . 65–
67 Pemetaan halus di wilayah ini mengidentifikasi indel in exon 2 dari gen carnosine dipeptidase 1 ( )
CNDP1
yang terkait dengan tingkat DKD dan memblokir
serum carnosinase. Carnosine
peningkatan memiliki
komponen matriksaktivitas anti-glikasi,
ekstraseluler fibronektin
dan kolagen yang diinduksi glukosa dalam podosit dan TGF-beta dalam sel mesangial.68 Sebelum
keterjangkauan dan kelayakan GWAS skala besar, beberapa studi gen kandidat untuk DKD (diringkas
di tempat lain)69 juga dilakukan dengan sebagian besar temuan terbatas dan tidak konsisten. Satu
temuan yang menjanjikan dengan bukti statistik dan fungsional yang kuat terkait
EPO polimorfisme promotor untuk kedua ekspresi gen
diabetik (PDR) dan status kasus ESKD dan EPO proliferatif.70 retinopati
Meskipun penyakit ginjal terjadi dalam proporsi yang sama pada individu dengan T1D dan T2D
(~30%), 71 tingginya tingkat faktor risiko penyakit ginjal yang terjadi bersamaan pada individu dengan
T2D, seperti tekanan darah tinggi dan obesitas, meningkatkan heterogenitas fenotipik pada T2D.
DKD menghambat penemuan genetik. Memang, sebagian besar lokus signifikan luas genom dari
DKD GWAS telah ditemukan menggunakan kohort T1D. Sementara tidak ada varian genetik yang
mencapai signifikansi luas genom pada GWAS pertama DKD, 72 asosiasi terkuat adalah = 5.0 × 10ÿ7),
pada FRMD3 (proteinPmorfogenetik
sebuah gen baru-baru
tulang DKDiniyang
disarankan
diketahui
untuk
(BMP)
mempengaruhi
. ) jalur pensinyalan.73
regulasi lokus
DKD
GWAS pertama yang mengidentifikasi lokus signifikan luas genom yang kuat dilakukan oleh Genetika
Nefropati – sebuah konsorsium Upaya Internasional (GENIE) pada tahun 2012.74 Studi ini melakukan
meta-analisis GWAS dua tahap yang memeriksa total 12.564 individu dengan T1D dengan atau tanpa
penyakit ginjal, menguji hubungan dengan DKD atau ESKD dan mengidentifikasi dua lokus signifikan
luas genom yang terkait dengan ESKD (kasus ESKD vs. semua individu T1D tanpa ESKD): SNP
rs12437854 pada chr15q26 di gurun gen besar antara dan gen, dan SNP intronik rs7583877 pada
chr2q11 dalam gen yang terbukti diregulasi dalam sel endotel ginjal ketika distimulasi dengan RGMA
TGF-ÿ1 pro-
fibrotik. =2.1×10ÿ7)
MCTP2 AFF3
ERBB4
Selain itu, SNP rs7588550 di intron 1 secara nominal dikaitkan (dengan DKD, didefinisikanP
sebagai adanya makroalbuminuria atau ESKD pada individu dengan T1D selama minimal 10 tahun vs.
kontrol dengan T1D selama minimal 15 tahun tanpa bukti klinis untuk penyakit ginjal. Dua SNP tetangga
ERBB4 Mengikuti
di dikaitkan dengan ekspresi spesifik alel di jaringan tubulointerstitial di Pima
GENIE
Indian
DKDdengan
GWAS T2D
2012,
DKD.
ERBB4danrs4972593
Sandholm dari ESKD, mengidentifikasi
terletakhubungan khusus wanita dengan ESKD pada varian umum,
di chr2q31.75
Al. et melakukan tindak lanjut GWAS khusus jenis kelamin
The Diabetic Nephropathy Collaborative Research Initiative (DNCRI), sebuah konsorsium

internasional yang didanai oleh JDRF, dipimpin oleh konsorsium GENIE baru-baru ini menerbitkan
DKD GWAS terbesar yang dilakukan hingga saat ini, melipatgandakan ukuran sampel sebelumnya
menjadi lebih dari 19 ribu individu keturunan Eropa dengan T1D dan mengidentifikasi 16 novel lokus
signifikan selebar genom yang terkait dengan berbagai definisi penyakit (Gambar 2-3). 76 Asosiasi terkuat adalah

SNP rs55703767, varian missense yang umum pada ekson 17 dari gen kolagen alfa 3 rantai ( )
tipe IV, di COL4A3
mana alel lainnya
minor (T) melindungi
(Gambar dari DKDfungsi
4. Hilangnya dan beberapa fenotipe
mutasi pada terkaitSindrom
penyebab albuminuria
Alport.77 Varian ini juga dikaitkan dengan ketebalan membran dasar glomerulus (GBM)COL4A3
yang
lebih rendah dalam kohort di mana informasi ultrastruktural tersedia untuk analisis.SNP rs55703767
juga menunjukkan efek yang lebih kuat secara signifikan pada wanita.
Khususnya, seperti yang dapat diprediksi untuk efek genetik yang diekspresikan dalam konteks
diabetes, hubungan perlindungan paling jelas pada individu dengan kadar hemoglobin A1c (HbA1c)
yang lebih tinggi dalam studi observasional (Gambar 5), dan pada mereka yang diacak ke kontrol
vs. glikemik intensif konvensional. dalam Uji Coba Kontrol dan Komplikasi Diabetes. tingkat
COL4A3
ekspresi
terbukti berkorelasi negatif dengan kepadatan permukaan GBM pada orang Indian Pima dengan DKD
dan glomerulosklerosis pada sampel glomerulus manusia yang dibedah.
Selain itu, upaya ini mengidentifikasi tiga lokus genetik tambahan yang melampaui ambang batas
signifikansi studi yang ketat setelah koreksi untuk beberapa pengujian. SNP rs144434404 dalam intron
1 genBMP7,
yang terlibat
podositdalam
padamorfogenesis ginjal
tikus, dikaitkan dan hampir
dengan secara eksklusif
mikroalbuminuria. diekspresikandekat
SNP rs142823282 dalam
TAMM41 dan SNP rs145681168 di intron 3 dari HAND2-AS1 keduanya juga terkait
TAMM41 dengan ekspresi gen terdekat
dengan mikroalbuminuria pada signifikansi studi; sinyal juga dikaitkan
PPARG
(ekspresi lokus sifat kuantitatif atau eQTL).
Sinyal signifikan luas genom lainnya dalam GWAS ini menyoroti keterlibatan kolagen ginjal dalam
DDR1
patofisiologi DKD: adalah reseptor kolagen yangcedera
sangatginjal,
diekspresikan
dan mengkodekan
di ginjal, terutama
protein kolektin
setelah
COLEC11
dengan domain seperti kolagen dan karbohidrat domain pengakuan.
tingkat
Selain
genitu,
yang
muncul
membandingkan
dari analisis
COL20A1
ekstrem eGFR. Tabel 1 melaporkan semua lokus GWAS signifikan luas genom untuk komplikasi
diabetes.
Meskipun kurang berhasil, studi genetik DKD di T2D telah mulai mengatasi kebisingan yang
diciptakan oleh heterogenitas fenotipik dengan meningkatkan ukuran sampel secara besar-besaran.
T2D DKD GWAS terbaru dilakukan pada ~27K individu dengan T2D (~13K dengan DKD) oleh
penanda SUrrogate untuk titik akhir keras Mikro dan Makrovaskular untuk konsorsium Innovative
diabetes Tools (SUMMIT) pada tahun 2018, menggunakan definisi fenotipe yang mirip dengan
DNCRI 2019 GWAS (Gambar 3).63 Studi ini mengidentifikasi satu lokus signifikan lebar genom
yang terkait dengan mikroalbuminuria pada individu dengan T2D keturunan Eropa. Lead SNP
rs9942471 sudah dekat GABRR1 , dan alel utama dikaitkan dengan penurunan
GABRR1 ekspresi. Selain itu, dua lokus ( UMOD dan PRKAG2 ) yang sebelumnya
dikaitkan dengan eGFR pada populasi umum juga dikaitkan dengan eGFR dalam meta-analisis
SUMMIT gabungan T1D + T2D dari 31K subjek keturunan Eropa dan Asia.
GWAS tambahan baru-baru ini pada individu Jepang dengan T2D mengidentifikasi penanda
signifikan luas genom dalam FTO
lokus menariknya
gen yang terkait
tidakdengan
terpengaruh
DKD oleh
(leadpenyesuaian
SNP rs56094641),
untuk BMI
(meskipun BMI dikumpulkan setelah diagnosis diabetes). 78 Khususnya, hubungan ini adalah tidak
terlihat dalam kumpulan data konsorsium SUMMIT individu T2D Eropa.
Setelah menghabiskan hampir semua kohort T1D keturunan Eropa yang tersedia di DNCRI, analisis masa
depan yang ditujukan untuk penemuan genetik harus bergantung pada penggabungan data genetik di seluruh

subtipe dan populasi diabetes, sehingga peningkatan besar dalam ukuran sampel dapat
lebih besar daripada pengenalan heterogenitas fenotipik. Pekerjaan pendahuluan yang tidak
dipublikasikan dalam konsorsium SUMMIT, menggabungkan kedua individu dengan T1D dan T2D
(termasuk yang dari DNCRI) menunjukkan potensi upaya skala besar yang akan datang.
Beberapa GWAS tambahan menggunakan populasi berbeda yang dilakukan selama

bertahun-tahun menarik dan telah ditinjau di tempat lain.37,79,80 Secara singkat, sinyal
GLRA3
spesifik populasi yang terkait dengan tingkat ekskresi albumin urin terdeteksi pada
individu
gen pada
Finlandia
dengan T1D.62 Sementara asosiasi tidak bereplikasi dalam populasi non-Finlandia, meta-analisis
yang dilakukan bertahun-tahun kemudian dengan koleksi independen tambahan individu Finlandia
Pdalam
dengan T1D menghasilkan nilai signifikan luas genom, meskipun dengan
ukuran
perbedaan
efek yang
signifikan
mungkin
disebabkan oleh perbedaan dalam metode pengumpulan laju ekskresi albumin urin.81 Menariknya,
sinyal ini tampaknya spesifik untuk kadar HbA1c tinggi di atas 7%. Investigasi Keluarga Nefropati
dan Diabetes (FIND) konsorsium multi etnis GWAS pada individu dengan T1D dan T2D
mengidentifikasi SNP yang terletak di chr6q25 antara terkait dengan DKD dalam meta-analisis
gen SCAF8 dan CNKSR3 individu
keturunan Amerika Eropa, Indian Amerika, dan Indian Meksiko.82 Guan melakukan Al. et
GWAS Afrika-Amerika yang membandingkan individu dengan T2D dan ESKD dengan kontrol
non-DKD non-diabetes, diikuti dengan analisis diskriminasi untuk menghapus semua SNP yang
secara nominal terkait dengan T2D; mereka mengidentifikasi enam asosiasi signifikan luas
genom independen dengan ESKD (rs58627064 di chr3q26, SNP independen rs142563193 dan
rs142671759 dekat ENPP7 , rs4807299 di GNG7 , rs72858591 di chr2q23, dan rs9622363 di
APOL1 [meskipun SNP ini dalam ketidakseimbangan hubungan sedang dengan sinyal ESKD non-
diabetes]).83
Akhirnya, beberapa studi genetik tentang sifat-sifat terkait ginjal pada populasi umum telah
mengidentifikasi banyak lokus genetik terkait ginjal, 84-94 dan interogasi berdasarkan status
diabetes telah dan akan terus membantu membedakan antara DKD dan NDKD spesifik dan
mekanisme bersama. GWAS terbaru dari rasio albumin-ke-kreatinin urin (UACR) mengidentifikasi
delapan sinyal signifikan lebar genom dalam subset dari 51K individu dengan diabetes, empat
di antaranya khusus untuk subset khusus diabetes ( ).94 Selanjutnya, KAZN MIR4432HG
SNP di ,memiliki efek 3-4
BCL11A , FOXP2 , dan CDH2 kali lebih kuat pada individu dengan
CUBN diabetes
terkait dengan UACR
dibandingkan
individu tanpa diabetes, 93,94 dan sementara dua lokus tidak cukup mencapai signifikansi luas
genom pada individu dengan diabetes (rs649529 antara
RAB38 dan dan
CTSCrs13427836 dalam ×
HS6ST1 mereka menunjukkan gen yang signifikaninteraksi
populasidiabetes.88
umum telahGWAS dari eGFR19
mengidentifikasi pada ),
lokus
yang secara nominal signifikan ketika terbatas pada individu dengan diabetes (<0,05), dengan dan
P DNCRI dan SUMMIT
bereplikasi secara independen di UMOD konsorsium.63,76
mempertahankan signifikansi luas genom89
Sementara saat ini array GWAS dan metode imputasi saat ini dioptimalkan untuk menangkap
variasi genetik umum (frekuensi ÿ1%), pendekatan pengurutan (baik seluruh-exome atau seluruh-
genom) dapat digunakan untuk memastikan variasi genetik yang lebih jarang berkontribusi
terhadap DKD, meskipun upaya ini saat ini terkendala oleh biaya. Selain itu, potensi perolehan
daya yang dicapai dengan ukuran efek varian langka yang mungkin lebih besar biasanya diimbangi
oleh frekuensinya yang jauh lebih rendah, sehingga ukuran sampel sebanding dengan yang digunakan di

GWAS biasanya diperlukan.55 Meningkatkan jumlah pengamatan untuk varian langka dapat
dicapai dengan memanfaatkan desain keluarga. Satu studi sekuensing seluruh exome telah
diterbitkan hingga saat ini pada individu dengan T1D, mengidentifikasi satu varian intronik non-coding
dengan frekuensi alel minor 0,2% yang mencapai signifikansi luas exome (rs188427269 dalam
NVL gen P=3,3×10ÿ7).61 Hanya sampai kami mengumpulkan ukuran sampel yang cukup besar
dan mengintegrasikan analisis agregasi gen yang lebih canggih akankah kami dapat mengidentifikasi
varian urutan langka baru yang terkait dengan DKD.
Retinopati Diabetik—Hiperglikemia dapat menyebabkan kerusakan progresif pada

pembuluh darah di retina, yang dapat menyebabkan perdarahan, ablasi retina, dan kebutaan.
Diabetic retinopathy (DR) dapat diklasifikasikan menjadi bentuk awal, lebih umum non-proliferatif
(NPDR), ditandai dengan pembuluh darah yang melemah, dan bentuk PDR tahap akhir yang lebih
parah yang ditandai dengan pertumbuhan pembuluh darah baru yang rapuh dan bocor di seluruh
tubuh. retina dan ke dalam vitreous di mata. Bentuk DR yang berbeda melibatkan kerusakan
langsung pada makula, yang didefinisikan sebagai edema makula yang signifikan secara klinis. DR
adalah komplikasi diabetes yang paling umum, dengan prevalensi keseluruhan pada individu dengan
diabetes ~35%,95 dengan variasi yang luas di antara kelompok etnis dan populasi di seluruh dunia.96
Selain itu, DR adalah penyebab utama kebutaan pada orang dewasa di AS97 dan Inggris;98 tingkat
keparahan DR berhubungan dengan durasi diabetes, usia diagnosis, kadar HbA1c, tekanan darah,
penggunaan insulin, dan adanya proteinuria.99
Studi pengelompokan keluarga awal yang menyarankan komponen genetik untuk DR umumnya
menemukan kesesuaian yang signifikan dengan adanya DR di antara anggota keluarga DR-positif
dibandingkan dengan anggota keluarga DR-negatif, tergantung pada subtipe diabetes dan
karakteristik subkelompok tambahan.100,101 Estimasi heritabilitas studi keluarga khusus berkisar
dari 18 hingga 52%, 102–104 dengan estimasi heritabilitas SNP yang lebih baru karena varian
genetik umum saja yang dihitung dari individu yang berkerabat jauh sebesar 7%. Namun secara
keseluruhan, tampaknya ada kontribusi genetik yang lebih jelas terhadap keparahan DR, daripada
ada/tidaknya DR secara umum.101,105
Ditinjau di tempat lain, 106.107 studi genetik awal DR, termasuk analisis keterkaitan, studi
gen kandidat, dan GWAS yang kurang bertenaga, telah mengungkap sedikit jika ada sinyal genetik
yang kuat. Satu-satunya studi yang dilakukan hingga saat ini untuk melaporkan hasil signifikan luas
genom pada tahap meta-analisis penemuan + replikasi dilakukan oleh Burdon pada Al.tahun
et dengan
2015
menggabungkan dua kohort T2D dan satu kohort T1D keturunan Eropa dengan satu kohort India T2D.
Mereka mengidentifikasi hubungan yang signifikan antara DR yang mengancam penglihatan = 4,15 ×
parah, PDR, atau edema makula) dan genotipe di SNP rs9896052 (varian 17 kb huluPdari
10ÿ8), (NPDR
gen yang
mengkode protein pengikat reseptorGRB2
faktor tunjukkan
pertumbuhan epidermal
keduanya (Tabel 1), yang
diekspresikan dalamkemudian mereka
retina manusia
normal dan diregulasi dalam retina model tikus stres retina transgenik.108 Dua GWAS DR skala besar
tambahan yang layak disebutkan telah dilakukan sejak itu, namun masih belum dapat untuk
memberikan bukti yang kuat untuk hubungan genetik dalam meta-analisis mengidentifikasi varian
intronik yang signifikan di seluruh genom, SNP rs3913535, di Meng dalam kohort penemuan GoDARTS
Al. etdapat
tetapi tidak Skotlandia
mereplikasinya
yang terkait
lintas
dengan
beberapa
DR parah
kohort(DR
(total
atau
=14.031).109
PDR latar belakang
Menariknya,
yangmengkodekan
parah),
NOX4 gen yang berfungsi sebagai subunit katalitik untuk
N NOX4

NADPH oksidase kompleks yang mereduksi oksigen menjadi berbagai spesies oksigen reaktif, dan
sebelumnya telah terbukti memainkan peran fungsional dalam model tikus dan tikus retinopati yang
diinduksi oksigen.110,111 GWAS terbaru yang dilakukan hingga saat ini memperluas definisi fenotipe
DR dan sampel untuk memasukkan hampir 6K individu dengan T2D keturunan Afrika-Amerika atau
Eropa dalam kohort penemuan dan 20 kohort replikasi tambahan dengan total 43.565 individu dari
beragam keturunan.112 Meskipun tidak mempertahankan signifikansi luas genom dalam meta-analisis,
SNP intronik rs142293996 dalam (sebuah gen dilaporkan di atas dalamNVL
WESdengan
dari DKD)
analisis
dikaitkan
ekstrem
fenotipik dalam kohort penemuan Eropa (PDR vs. tanpa DR; cenderung memiliki ukuran sampel
N efektif
terkecil, temuan ini menyoroti pentingnya menggunakan
= 523). Sebagai
kedua endofenotipe
analisis ekstrem
dan perbandingan
fenotipik
fenotipik yang bermakna untuk penemuan genetik. Sementara keadaan DR GWAS saat ini sudah
mulai mendapatkan daya tarik, penelitian ini masih sangat terbatas d dengan ukuran sampel dan
heterogenitas fenotipe T2D, menekankan masih perlunya kohort yang lebih besar dengan fenotipe
yang lebih dalam.
Karena tuntutan ukuran sampel yang tinggi untuk penemuan gen baru dalam analisis
sekuensing (lihat di atas), studi sekuensing seluruh exome awal DR pada sekitar 100 individu
dengan T2D memerlukan konfirmasi independen dan tindak lanjut fungsional.113,114
Neuropati diabetik—Diabetes adalah penyebab utama kerusakan saraf, terutama untuk

saraf perifer yang lebih panjang yang menginervasi tungkai bawah.115 Secara umum,
neuropati diabetik dapat dibagi menjadi beberapa subtipe termasuk bentuk yang paling umum,
polineuropati simetris distal (sejenis neuropati perifer). ), neuropati otonom, neuropati atipikal, dan
juga neuropati nondiabetes yang umum terjadi pada diabetes.116 Di atas rasa sakit yang berlebihan
dan penurunan kualitas hidup yang terkait dengan neuropati diabetik, individu dengan diabetes
memiliki risiko ulserasi kaki 15-25% seumur hidup dan 15- melipat
peningkatan risiko amputasi ekstremitas bawah vs. individu tanpa diabetes.117,118 Meskipun
neuropati diabetik memiliki risiko seumur hidup terbesar dari setiap komplikasi diabetes,
mempengaruhi sekitar 30% individu dengan diabetes secara keseluruhan dan >50% individu
dengan diabetes di atas usia 50,119– 121 itu adalah salah satu komplikasi diabetes yang paling
sedikit dipelajari karena sulit untuk diukur secara langsung dan akurat, dan pengobatan hanya
mengandalkan pencegahan dengan kontrol glukosa dan pengelolaan rasa sakit dan gejala.
Mirip dengan komplikasi vaskular diabetes lainnya, neuropati diabetik adalah kondisi multifaktorial
yang terkait dengan beberapa faktor risiko seperti kadar HbA1c, hipertensi, status merokok, dan
BMI, yang juga memiliki komponen genetik.122 Setelah analisis pengelompokan keluarga awal
menunjukkan peningkatan 2,2 kali lipat risiko untuk mengembangkan neuropati diabetik dalam
keluarga yang probandnya memiliki neuropati,123 GWAS memperkirakan heritabilitas SNP dari nyeri
neuropatik diabetik dan ulkus kaki masing-masing menjadi 11-15%124,125 dan 6%,126 .
Meskipun beberapa gen kandidat telah dipelajari dan ditinjau di tempat lain, 127.128 hanya ada
segelintir GWAS yang dipublikasikan hingga saat ini tentang neuropati diabetik. Tiga dilakukan
pada populasi studi Skotlandia yang sama (GoDARTS) tanpa replikasi. Dua GWAS primer yang
dilakukan di GoDARTS menemukan tiga sinyal yang secara nominal terkait dengan nyeri saraf
P < pada pria,
diabetik (10ÿ8 < 10ÿ7), SNP rs71647933 hanya dan
pada
SNPwanita, ZSCAN20
rs17428041
SNP rs6986153
dalam satu
ditranskrip
chr8q23 mRNA
hanya

dari DOK2 dalam analisis gabungan jenis kelamin.124,125 GWAS ketiga dalam kumpulan
data GoDARTS yang sama menyelidiki adanya ulkus kaki pada individu dengan neuropati diabetik.
vs kontrol diabetes dengan neuropati dan vs. kontrol diabetes tanpa neuropati. Para penulis
MAPK14
mengidentifikasi intronic SNP rs80028505 terkait dengan ulkus kaki saat
membandingkan kedua kasus dan kontrol dengan neuropati diabetik (Tabel 1).126 Sebagai catatan,
studi ini kecil dan memerlukan replikasi.
Satu GWAS yang mencapai hasil signifikan luas genom dengan replikasi independen di lokus dengan
masuk akal biologis yang meyakinkan dilakukan dalam uji klinis ACCORD, dan direplikasi dalam uji
klinis BARI-2D.129 Alel minor pada sadapan SNP rs13417783 di chr2q24 menunjukkan efek
perlindungan yang kuat untuk neuropati perifer T2D (OR = 0,57) pada individu keturunan Eropa
(dengan arah yang konsisten tetapi nilai -non-signifikan dalam subset ACCORD Afrika-Amerika).
P rs13417783
Endofenotipe dalam uji coba ACCORD
termasukyangDR,juga
trigliserida,
mencapai eGFR,
signifikansi
dan UACRnominal
yang(<0,05)
dilaporkan
dengan
sendiri
SNP
P melaporkan
(walaupun beberapa komplikasi mikro dan makro-vaskular tambahan tidak signifikan). Para
temuan
penulis
menarik dari GTEx bahwa alel minor dikaitkan dengan ekspresi gen yang lebih tinggi dalam jaringan
saraf tibialis, meskipun gen ini berjarak lebih dari 1MB.
SCN2A
Selain itu, sementara tidak ada upaya pengurutan skala besar yang telah dilakukan untuk
neuropati diabetik kemungkinan karena ukuran sampel dan keterbatasan fenotipe, ada beberapa
SCN9A
bukti adanya varian langka pada individu dengan rasa
neuropati
sakit.130
diabetik yang menyakitkan vs. tanpa
Komplikasi Makrovaskular
Penyakit Kardiovaskular—Meskipun telah diketahui peningkatan risiko CVD di antara individu

dengan diabetes, patofisiologi yang menghubungkan kedua kondisi tersebut masih kurang
dipahami. Bergantung pada kejadian atau penyakit kardiovaskular (yaitu penyakit jantung koroner
[PJK], infark miokard, gagal jantung, stroke, dll.) dan subtipe diabetes, individu dengan diabetes
memiliki peningkatan risiko dua hingga sepuluh kali lipat dari kejadian kardiovaskular ketika dibandingkan
dengan individu yang bebas diabetes.24,131–133 Faktor risiko tambahan untuk CVD di antara individu
dengan diabetes termasuk adanya komplikasi mikrovaskular lainnya serta jenis kelamin, usia, BMI,
kontrol glukosa dan kadar HbA1c, tekanan darah, dan status merokok.23,133– 138
Bukti perbedaan genetik yang dikaitkan dengan risiko CVD di antara individu dengan diabetes
terbatas. Sementara PJK pada populasi umum memiliki heritabilitas berbasis kembar ~40% dan
heritabilitas berbasis SNP ~30%,139–141 satu-satunya bukti komponen genetik untuk CVD pada
individu dengan diabetes adalah studi keluarga kecil tentang arteri koroner kalsifikasi, kadar protein c-
reaktif, dan ketebalan intra-medial karotis.142–144
Sampai saat ini, ada lebih dari 150 lokus yang terkait dengan CAD pada populasi umum,145 dan
beberapa lokus ini secara khusus telah terbukti berkontribusi terhadap risiko CVD pada individu dengan
diabetes.146–148 Dari catatan, dua SNP dalam ketidakseimbangan hubungan tinggi pada 9p21 di
CDKN2B-AS1 gen menampilkan efek interaksi marjinal dengan T2D pada infark miokard
(rs10757274) dan kontrol glikemik yang buruk pada CAD (rs2383206).149.150 Satu fokus GWAS

Cole dan Florez halaman 12
tentang mengidentifikasi faktor penentu genetik PJK pada individu dengan T2D telah dipublikasikan.
et Al.
Qi menemukan GLUL PJK pada
SNP rs10911021 di dekat gen glutamat-amonia ligase ( ) terkait dengan
individu dengan T2D, dan tidak menemukan bukti hubungan dengan PJK dalam populasi bebas
diabetes (Tabel 1); selain itu, SNP yang sama dikaitkan dengan tingkat ekspresi enzim.151 Tindak lanjut
dari pekerjaan ini di beberapa kohort independen juga menemukan hubungan antara SNP rs10911021 dan
mortalitas kardiovaskular di antara individu dengan T2D.152,153
Sebuah studi yang lebih baru tentang genetika kematian kardiovaskular di antara individu dalam
kelompok perawatan kontrol glikemik intensif dari percobaan ACCORD mengidentifikasi dua gen lebar
signifikan SNP, SNP rs9299870 di rs9299870MGMT
adalah eQTL
genom
yang
dansignifikan
SNP rs57922
untukdidi5q13.154
pankreas,lokus
limpa, aorta,
MGMT
dan jaringan adiposa subkutan. Menariknya, baik SNP
atau
tidak
kematian
dikaitkan
kardiovaskular
dengan kematian
di antara
non-kardiovaskular
peserta yang
diacak ke kelompok pengobatan kontrol glikemik standar, dan genotipe pada setiap SNP atau menggunakan
skor risiko genetik gabungan dari kedua SNP memiliki interaksi yang signifikan dengan pengobatan pada
kematian kardiovaskular, menyoroti modulasi efek genetik ini oleh glikemia. Analisis tindak lanjut menguji
hubungan antara skor risiko genetik dua-SNP di atas dan tingkat biomarker antara awal dan 12 bulan
mengidentifikasi hubungan yang signifikan antara skor dan perubahan tingkat GLP-1 pada kelompok
perawatan intensif, menunjukkan potensi kardiovaskular peran protektif untuk GLP-1 di bawah kontrol
glukosa intensif, 155 sejalan dengan bukti terbaru dari percobaan hasil CVD yang mengungkapkan efek
kardiovaskular yang menguntungkan dari terapi agonis reseptor GLP-1. 156,157 Dengan demikian, bukti
mulai muncul mendukung komponen genetik unik CVD pada individu dengan diabetes.
Genetika juga dapat membantu membangun inferensi kausal untuk peran glikemia dalam CVD.
Manfaat kontrol glukosa untuk perlindungan CVD sudah mapan untuk diabetes tipe 1, tetapi
manfaat ini lebih sulit ditunjukkan untuk T2D, dengan beberapa uji klinis acak gagal
menunjukkan manfaat CVD yang signifikan dari kontrol glikemik intensif.11,158–161 Namun , meta-
analisis selanjutnya dari uji coba ini,162–164 studi tindak lanjut jangka panjang,165–167 dan uji coba
hasil CVD baru-baru ini untuk kelas obat T2D spesifik156,157,168 semuanya menunjukkan efek
sederhana namun signifikan secara klinis dari kontrol glukosa pada perlindungan CVD. Apakah ini secara
unik efek kelas atau juga efek global glikemia pada CVD masih menjadi bahan perdebatan, tetapi analisis
variabel instrumental MR baru-baru ini menunjukkan bahwa glikemia yang diturunkan secara genetik
memiliki dampak yang dapat dilihat pada PJK.169
Arsitektur Genetik Bersama
Komplikasi diabetes, baik mikrovaskular maupun makrovaskular, cenderung terjadi bersamaan.

Kejadian bersama DKD dan DR dipelajari dengan baik; Pada T1D dan T2D, penurunan fungsi ginjal
dikaitkan dengan tingkat DR yang lebih tinggi. Secara khusus, pada individu dengan T2D, mereka dengan
mikroalbuminuria dua kali lebih mungkin untuk memiliki DR, dan mereka dengan makroalbuminuria enam
kali lebih mungkin.170 Sebuah studi serupa pada individu dengan T1D menemukan bahwa hampir semua
individu dengan eGFR <60 mL/min (> 90%) memiliki DR.171 Keparahan penyakit, ditangkap oleh stadium
penyakit dan beberapa ukuran kuantitatif struktur retina dan glomerulus, juga sangat berkorelasi.103,172,173
Skor retinopati berkorelasi dengan lebar GBM,172 bahkan

di antara individu dengan T1D yang memiliki fungsi ginjal normal.173 Khususnya, subkelompok T2D seperti
yang didefinisikan oleh penanda klinis di Ahlqvist et al , denganDKD
menemukan dua dan
kelompok
DR paling
berbeda,
terkaitmasing-masing
secara signifikan
mewakili resistensi insulin dan defisiensi insulin.9 Meskipun dipelajari secara intensif pada tingkat yang
lebih rendah, neuropati diabetik merupakan komplikasi mikrovaskular yang menonjol yang secara signifikan
terkait dengan DKD dan DR.174 Individu dengan diabetes dan ESKD mengalami peningkatan dua kali lipat
pada komplikasi kaki dibandingkan individu non-nefrotik dengan diabetes, dan sepuluh kali lipat tingkat
amputasi yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan populasi diabetes umum pada umumnya.175,176
Komplikasi mikrovaskular, khususnya DKD dan DR, juga dikaitkan dengan hasil kardiovaskular.
Meskipun diagnosis DKD, eGFR yang lebih rendah, dan albuminuria yang lebih tinggi semuanya
terkait dengan peningkatan risiko CVD, 23.177.178 penelitian terbaru menggunakan instrumen
genetik untuk albuminuria pada populasi umum dalam analisis MR menunjukkan efek kausal yang
signifikan dan dua arah antara albuminuria dan hipertensi, menunjukkan suatu kompleks lingkaran
umpan balik, sementara hanya menunjukkan efek kausal yang lemah dari kadar albuminuria pada
stroke dan gagal jantung.92 Beberapa penelitian juga menemukan hubungan yang signifikan
antara DR dan stroke, PJK, infark miokard, mortalitas terkait kardiovaskular, tekanan darah sistolik,
tekanan darah diastolik, dan tekanan darah rata-rata pada individu dengan diabetes,172,179-181
meskipun ada juga beberapa bukti kurangnya hubungan antara DR dan pengukuran tekanan
darah pada individu dengan diabetes yang memiliki fungsi ginjal normal.173 Secara keseluruhan,
sementara ada bukti untuk co- terjadinya komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular pada
individu dengan diabetes, hubungan biologis tentang bagaimana dan mengapa mereka terjadi
bersama kurang jelas.
Meskipun tidak ada tumpang tindih antara lokus genetik teratas untuk diabetes dan lokus untuk
komplikasi diabetes, analisis korelasi genetik antara T2D dan hasil kesehatan tambahan
mengidentifikasi 85/182 korelasi genetik yang signifikan, termasuk beberapa sifat terkait
kardiovaskular dan ginjal termasuk PJK, kadar adiponektin, lipid. tingkat, UACR, CKD, tingkat
kreatinin serum, dan serum cystatin C.27 Dari 19 varian pengkodean teratas yang terkait dengan
P(2 lokus),
T2D, enam konsisten secara terarah dan secara nominal terkait (<0,05) dengan PJK, termasuk
dan .
Sejauh ini, QSER1 , PATJ , HNF1A
tingkat pengetahuan tentang POC5
kamikomplikasi
tumpang SLC30A8
, pengelompokan
mikrovaskular
tindih genetik
mencakup
hubungan
bersama
keluarga123
beberapa
diawal
antara
dan
bukti
dengan
analisis
untuk
sinyal sugestif lemah yang dapat memengaruhi lebih dari satu komplikasi diabetes.64,182
Pencarian dari tiga DR SNP sugestif (rs9896052 , rs3913535, rs142293996) di DNCRI DKD
GWAS baru-baru ini menghasilkan makroalbuminuria, meskipun sinyal ini tidak akan bertahan
dari beberapa pengujian di seluruh GWAS penuh (10 fenotipe berkorelasi dan 2 model kovariat).
Apakah asosiasi bersamaPmewakili
-nilai 0,01jalur
untuk SNP rs3913535
mekanistik umuminuntuk berbagai
NOX4 berkaitan dengan
komplikasi
mikrovaskular atau hanya menunjukkan terjadinya komplikasi ini pada individu yang sama, di
mana alel terkait hanya menyebabkan salah satu dari mereka, tidak dapat dengan mudah
diuraikan. Ukuran sampel yang lebih besar, fenotipe yang lebih dalam, temuan yang lebih kuat,
dan eksperimen fungsional akan diperlukan untuk melakukan analisis sensitivitas, mediasi, dan
mekanistik yang ketat yang akan membantu menentukan lokus mana yang mewakili tumpang
tindih.
melawan biologi khusus komplikasi.

Kesimpulan
Secara keseluruhan telah terjadi lonjakan temuan genetik baru untuk diabetes dan komplikasi diabetes,
sebagian besar karena peningkatan ukuran sampel besar-besaran yang hanya dimungkinkan dengan
dimasukkannya biobank skala besar, seperti Biobank Inggris, dan agregasi dan meta-analisis diabetes.
kohort di seluruh dunia. GWAS T2D terbaru mengidentifikasi lokus dua kali lebih banyak (dari 113
menjadi 243 lokus) dibandingkan upaya sebelumnya pada individu keturunan Eropa,183 terutama
karena dua perbaikan utama. GWAS terbaru meningkatkan ukuran sampel efektif lebih dari tiga kali
lipat menjadi hampir 900 ribu individu (9% kasus), dan juga menghubungkan semua data tingkat kohort
ke panel imputasi yang lebih padat dengan fokus pada varian frekuensi rendah di Eropa (Referensi
Haplotype Konsorsium).184 Bahkan baru-baru ini, meta-analisis trans etnik pendahuluan dengan 1,3
juta individu melaporkan ratusan lokus baru yang terkait dengan T2D.49,50 Analisis sekuensing seluruh
exome dari T2D menyoroti pelajaran penting untuk mempelajari genetika diabetes, komplikasi, dan
sifat kompleks pada umumnya. Bersama dengan analisis asosiasi exome-array terbaru yang dilakukan
di T2D, relatif sedikit varian pengkodean frekuensi rendah baru yang tampaknya dapat dideteksi pada
ukuran sampel kami saat ini. 48,53 Nilai data pengurutan terletak pada kemampuannya untuk secara
komprehensif mengkarakterisasi variasi genetik dalam gen kepentingan, berfungsi sebagai sumber
daya yang sangat diperlukan untuk interogasi fungsional hilir.
Keberhasilan GWAS komplikasi diabetes baru-baru ini telah menekankan perlunya ukuran sampel
yang lebih besar dan fenotipe yang lebih baik. Baik tiga kali lipat ukuran sampel dan perluasan
besar definisi fenotipe dalam DNCRI DKD GWAS terbaru memungkinkan penemuan baru dari
lokus signifikan paling luas genom yang terkait dengan DKD hingga saat ini.76 Bahkan ukuran
sampel yang lebih besar diperlukan untuk mengidentifikasi lebar genom lokus signifikan di SUMMIT,
di mana individu dengan T2D memiliki campuran penyakit ginjal yang lebih heterogen.63 Analisis
yang diperluas untuk variasi normal kuantitatif pada individu dengan diabetes serta analisis
diskriminasi ketika menggunakan kontrol non-diabetes juga membantu dalam penemuan genetik.
Meskipun DR GWAS baru-baru ini telah mengumpulkan banyak kohort, kesuksesan datang dari
perbandingan fenotipik (misalnya ekstrem PDR) dengan ukuran sampel yang relatif kecil, menekankan
kebutuhan akan sampel yang lebih besar dan perbandingan fenotipik yang bijaksana. Keadaan GWAS
untuk neuropati semakin menekankan kesenjangan penelitian ini.
Diabetes, yang didiagnosis dengan adanya hiperglikemia, muncul dari beberapa proses biologis dan
jalur genetik yang berbeda. Selain itu, komplikasi pada pasien dengan diabetes mungkin tidak semata-
mata terkait dengan hiperglikemia mereka, dan upaya untuk mempelajari hanya individu dengan
komplikasi yang dimediasi diabetes dengan menggunakan kriteria durasi diabetes membuat penelitian
ini menjadi batas biner yang sewenang-wenang. Penggunaan "durasi diabetes" sebagai kovariat
hanya mengatasi sebagian hal ini, karena hubungan dengan perkembangan komplikasi diabetes
cenderung tidak linier atau tidak konstan, karena tren sekuler terus meningkatkan kontrol glikemik.
Berkontribusi terhadap tantangan ini adalah sifat komplikasi diabetes yang progresif dan tindakan
diagnostik tidak langsung (misalnya penggunaan obat nyeri untuk neuropati). Fenotip yang akurat
juga dirusak oleh efek perancu atau pengubah, seperti penyakit penyerta (misalnya hipertensi dan
obesitas), penggunaan obat dan kepatuhan, atau strategi pencegahan. Menilai efek dari perancu ini
melalui analisis sensitivitas post-hoc memerlukan kumpulan data yang dikurasi dengan baik, yang
biasanya tidak terjadi di antara kohort terbesar; hanya meningkatkan ukuran sampel mungkin tidak
menyelesaikan masalah jika diperlukan variabel tambahan

tidak tersedia untuk analisis. Penyakit yang terkait dengan kematian, seperti ESKD atau CAD, menimbulkan
kesulitan tambahan: risiko kematian yang bersaing dapat menghambat pengumpulan peristiwa yang
diinginkan secara akurat. Sementara metode seperti analisis risiko yang bersaing dapat mempertimbangkan
hal ini saat melakukan perbandingan kelangsungan hidup, sebagian besar studi genetik dan biobank besar
bias terhadap individu yang lebih sehat, yang berpotensi memengaruhi hasil dan mengurangi kekuatan.
Akhirnya, saat mempelajari komplikasi diabetes bersama-sama mungkin menunjukkan biologi bersama,
kejadian bersama mereka yang tinggi menghalangi proses spesifik komplikasi yang terpisah, dan hanya
kumpulan data besar dengan informasi fenotipik yang mendalam yang memungkinkan peneliti membedakan
antara mekanisme bersama dan unik.
Kebutuhan penelitian utama dalam mempelajari genetika komplikasi diabetes dapat diringkas
menjadi beberapa bidang utama penelitian masa depan (Kotak 1). Ukuran sampel yang lebih besar
dari kumpulan data komplikasi diabetes akan diperlukan untuk mengatasi heterogenitas fenotipik dan
heritabilitas moderat untuk membuat penemuan genetik baru. Fenotipe yang ditingkatkan pasti juga akan
meningkatkan sinyal ke noise. Pendekatan di masa depan dapat berfokus pada tindakan diagnostik yang
lebih objektif untuk menghilangkan komplikasi bukan karena hiperglikemia, pengukuran sistem mikrovaskular
yang lebih kuantitatif dan morfometrik, perbandingan dan pengelompokan fenotipik baru, dan penggunaan
data longitudinal yang lebih baik. Selain itu, karena baik GWAS T2D dan CVD telah dilakukan pada ratusan
ribu individu, pendekatan pelengkap yang bertujuan membedah sinyal genetik yang diidentifikasi di antara
populasi umum menggunakan kluster genetik yang ditentukan sebelumnya dapat membantu mengkarakterisasi
perbedaan biologis antar individu. Akhirnya, kemajuan tambahan di masa depan harus bergantung pada
kumpulan data pelengkap. Sementara sebagian besar kumpulan data multi-etnis untuk diabetes menunjukkan
keterbatasan
heterogenitas lintas populasi, perbedaan populasi mengenai komplikasi diabetes kurang jelas. Selain itu,
studi genetik menggunakan beragam populasi juga akan meningkatkan penemuan sinyal spesifik populasi,
membantu pemetaan lokus yang diketahui dengan baik, dan meningkatkan akurasi prediksi risiko di masa
depan pengobatan presisi. Kumpulan data pengurutan juga akan berguna bila diperlukan untuk
mengeksplorasi spektrum penuh variasi genetik yang berkontribusi terhadap penyakit, langkah kunci untuk
meningkatkan pengembangan obat. Mengingat epidemi diabetes yang berkembang dan ledakan penemuan
genetik baru dengan komplikasi diabetes, pekerjaan di masa depan untuk mengisi kesenjangan penelitian ini
sangat menjanjikan dan sangat dibutuhkan.
Referensi
1. Cho NH dkk. Atlas Diabetes IDF: Perkiraan global prevalensi diabetes untuk 2017 dan proyeksi untuk 2045.
Diabetes Res. Klinik. Pract 138, 271–281, doi:10.1016/j.diabres.2018.02.023 (2018).
[PubMed: 29496507]
2. Morrish NJ dkk. Kematian dan penyebab kematian dalam studi multinasional WHO tentang penyakit pembuluh
darah pada diabetes. Diabetologia 44, S14, doi:10.1007/PL00002934 (2001). [PubMed: 11587045] 3. da
Rocha Fernandes J dkk. IDF Diabetes Atlas memperkirakan pengeluaran kesehatan global 2014 pada
diabetes. Diabetes Res. Klinik. Pract 117, 48–54, doi:10.1016/j.diabres.2016.04.016 (2016). [PubMed: 27329022]
4. Asosiasi Diabetes Amerika. Biaya ekonomi diabetes di AS pada tahun 2017. Perawatan Diabetes,
dci180007 (2018).
5. Liyanage T et al. Akses seluruh dunia untuk pengobatan penyakit ginjal stadium akhir: Tinjauan sistematis.
Lancet 385, 1975–1982, doi:10.1016/S0140-6736(14)61601-9 (2015). [PubMed: 25777665]
6. Brownlee M Biokimia dan biologi sel molekul komplikasi diabetes. Alam 414, 813–
820, doi:10.1038/414813a (2001). [PubMed: 11742414]

7. Asosiasi Diabetes Amerika. Klasifikasi dan diagnosis diabetes: Standar perawatan medis pada diabetes.
Diabetes Care 41, S13–S27, doi:10.2337/dc18-S002 (2018). [PubMed: 29222373]
8. Udler MS dkk. Lokus genetik diabetes tipe 2 yang diinformasikan oleh asosiasi multi-sifat menunjukkan
mekanisme dan subtipe penyakit: Analisis pengelompokan lunak. PLoS Med 15, e1002654, doi:10.1371/
journal.pmed.1002654 (2018). [PubMed: 30240442]
9. Ahlqvist E et al. Subkelompok baru diabetes onset dewasa dan hubungannya dengan hasil: a
analisis klaster berbasis data dari enam variabel. Lancet Diabetes Endocrinol 6, 361–369, doi:10.1016/
S2213-8587(18)30051-2 (2018). [PubMed: 29503172]
10. Nathan DM dkk. Pengaruh pengobatan intensif diabetes pada perkembangan dan perkembangan
komplikasi jangka panjang pada diabetes mellitus yang bergantung pada insulin. N.Engl. J.Med 329, 977–
986, doi:10.1056/nejm199309303291401 (1993). [PubMed: 8366922]
11. Kelompok Studi Diabetes Prospektif Inggris (UKPDS). Kontrol glukosa darah intensif dengan
sulfonilurea atau insulin dibandingkan dengan pengobatan konvensional dan risiko komplikasi pada
pasien dengan diabetes tipe 2 (UKPDS 33). Kelompok Studi Diabetes Prospektif Inggris (UKPDS).
Lancet 352, 837–853 (1998). [PubMed: 9742976]
12. Nathan DM dkk. Perawatan intensif diabetes dan penyakit kardiovaskular pada pasien dengan
diabetes tipe 1. N.Engl. J.Med 353, 2643–2653, doi:10.1056/NEJMoa052187 (2005). [PubMed:
16371630]
13. Calon Kelompok Studi Diabetes Inggris. Kontrol tekanan darah yang ketat dan risiko makrovaskular
dan komplikasi mikrovaskular pada diabetes tipe 2: UKPDS 38. Kelompok Studi Diabetes Calon Inggris.
BMJ (Clinical research ed.) 317, 703–713 (1998).
14. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP & Rohde RD Efek konversi angiotensin
penghambatan enzim pada nefropati diabetik. N.Engl. J. Med 329, 1456–1462, doi:10.1056/
nejm199311113292004 (1993). [PubMed: 8413456]
15. Brenner BM dkk. Efek Losartan pada hasil ginjal dan kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe
2 dan nefropati. N.Engl. J.Med 345, 861–869, doi:10.1056/NEJMoa011161 (2001).
[PubMed: 11565518]
16. Zelniker TA dkk. Perbandingan Efek Agonis Reseptor Peptida Seperti Glukagon
dan Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors untuk Pencegahan Hasil Kardiovaskular dan Ginjal yang
Merugikan Utama pada Diabetes Mellitus Tipe 2. Sirkulasi 139, 2022–2031, doi:doi:10.1161/
CIRCULATIONAHA.118.038868 (2019). [PubMed: 30786725]
17. Mahaffey Kenneth W dkk. Canagliflozin dan Hasil Kardiovaskular dan Ginjal pada Diabetes
Mellitus Tipe 2 dan Penyakit Ginjal Kronis pada Kelompok Pencegahan Kardiovaskular Primer
dan Sekunder. Sirkulasi 140, 739–750, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042007 (2019).
[PubMed: 31291786]
18. Perkovic V dkk. Canagliflozin dan hasil ginjal pada diabetes tipe 2 dan nefropati. N.Engl. J.
Med 380, 2295–2306 (2019). [PubMed: 30990260]
19. Santer R dkk. Analisis Molekuler Gen SGLT2 pada Pasien dengan Glukosuria Ginjal. J.
Saya. Soc. Nephrol 14, 2873–2882, doi:10.1097/01.Asn.0000092790.89332.D2 (2003). [PubMed:
14569097]
20. Deckert T & Poulsen J Nefropati diabetik: kesalahan atau takdir? Diabetologia 21, 178–183 (1981).
[PubMed: 7297791]
21. Quinn M, Angelico MC, Warram JH & Krolewski AS Faktor keluarga menentukan perkembangan nefropati
diabetik pada pasien IDDM. Diabetologia 39, 940–945, doi:10.1007/ BF00403913 (1996). [PubMed:
8858216]
22. Seaquist ER, Goetz FC, Rich S & Barbosa J Pengelompokan keluarga penyakit ginjal diabetik. N.
Inggris J.Med 320, 1161–1165 (1989). [PubMed: 2710189]
23. Earle K, Walker J, Hill C & Viberti G Familial clustering penyakit kardiovaskular pada pasien
dengan diabetes tergantung insulin dan nefropati. N.Engl. J.Med 326, 673–677 (1992). [PubMed: 1736105]
24. Tuomilehto J et al. Insiden penyakit kardiovaskular pada tipe 1 (tergantung insulin)
subyek diabetes dengan dan tanpa nefropati diabetik di Finlandia. Diabetologia 41, 784–790,
doi:10.1007/s001250050988 (1998). [PubMed: 9686919]

25. Redondo MJ, Jeffrey J, Fain PR, Eisenbarth GS & Orban T Concordance for islet autoimunity between
monozygotic twins. N.Engl. J.Med 359, 2849–2850 (2008). [PubMed: 19109586]
26. Fajans SS & Bell GI MODY: sejarah, genetika, patofisiologi, dan pengambilan keputusan klinis.
Perawatan Diabetes 34, 1878–1884 (2011). [PubMed: 21788644]
27. Mahajan A dkk. Pemetaan halus lokus diabetes tipe 2 ke resolusi varian tunggal menggunakan tinggi
imputasi kepadatan dan peta epigenom spesifik pulau kecil. Nat. Genet 50, 1505–1513, doi:10.1038/
s41588-018-0241-6 (2018). [PubMed: 30297969]
28. Udler MS Diabetes tipe 2: banyak gen, banyak penyakit. Kur. Diab. Rep 19, 55, doi:10.1007/
s11892-019-1169-7 (2019). [PubMed: 31292748]
29. Robertson CC & Rich SS Genetika diabetes tipe 1. Kur. Opin. Genet. Dev 50, 7–16,
doi:10.1016/j.gde.2018.01.006 (2018). [PubMed: 29453110]
30. Noble JA & Erlich HA Genetika diabetes tipe 1. Pelabuhan Musim Semi Dingin. Perspektif. Med 2,
doi:10.1101/cshperspect.a007732 (2012).
31. Barrett JC dkk. Studi asosiasi genome dan meta-analisis menemukan bahwa lebih dari 40 lokus memengaruhi risiko
diabetes tipe 1. Nat. Genet 41, 703 (2009). [PubMed: 19430480]
32. Cooper NJ dkk. Analisis asosiasi luas genom diabetes tipe 1 dengan imputasi mengidentifikasi lima wilayah risiko
baru. bioRxiv, 120022, doi:10.1101/120022 (2017).
33. Onengut-Gumuscu S et al. Pemetaan halus lokus kerentanan diabetes tipe 1 dan buktinya
colocalization varian kausal dengan penambah gen limfoid. Nat. Genet 47, 381, doi:10.1038/ ng.3245 (2015).
[PubMed: 25751624]
34. Ge Y dkk. Pengurutan mendalam yang ditargetkan pada saudara keturunan Eropa yang terkena dampak ganda
mengidentifikasi varian merusak yang langka di PTPN22 yang memberikan risiko diabetes tipe 1. Diabetes 65,
794–802, doi:10.2337/db15-0322 (2016). [PubMed: 26631741]
35. Ingelsson E & McCarthy Mark I Genetika manusia obesitas dan diabetes melitus tipe 2.
Sir. Genom. Ikhtisar. Med 11, e002090, doi:10.1161/CIRCGEN.118.002090 (2018). [PubMed: 29899044]
36. Prasad RB & Groop L Genetika diabetes tipe 2—Jebakan dan kemungkinan. Gen 6, 87–123 (2015). [PubMed:
25774817]
37. Florez JC Genetika diabetes tipe 2 dan ciri-ciri terkait Swiss: Springer International
Penerbitan (2016).
38. Chen J dkk. Studi asosiasi genome diabetes tipe 2 di Afrika. Diabetes 62, 1204–
1211, doi:10.1007/s00125-019-4880-7 (2019). [PubMed: 31049640]
39. Ng MCY dkk. Meta-analisis studi asosiasi genome di Afrika-Amerika memberikan wawasan tentang arsitektur
genetik diabetes tipe 2. PLoS Genet 10, e1004517, doi:10.1371/ journal.pgen.1004517 (2014). [PubMed:
25102180]
40. Imamura M dkk. Studi asosiasi genome pada populasi Jepang mengidentifikasi tujuh lokus baru untuk
diabetes tipe 2. Nat. Komun 7, 10531, doi:10.1038/ncomms10531 https:// www.nature.com/articles/
ncomms10531#informasi-pelengkap (2016). [PubMed: 26818947]
41. Qi Q dkk. Genetika Diabetes Tipe 2 pada Individu Hispanik / Latin AS: Hasil Dari
Studi Kesehatan Masyarakat Hispanik / Studi Latin (HCHS / SOL). Diabetes 66, 1419–1425, doi:10.2337/
db16-1150 (2017). [PubMed: 28254843]
42. Cho YS dkk. Meta-analisis studi asosiasi genome-wide mengidentifikasi delapan lokus baru untuk tipe 2
diabetes di Asia Timur. Nat. Genet 44, 67 (2012).
43. Kooner JS dkk. Studi asosiasi genome pada individu keturunan Asia Selatan mengidentifikasi enam lokus
kerentanan diabetes tipe 2 yang baru. Nat. Genet 43, 984, doi:10.1038/ ng.921 https://www.nature.com/articles/
ng.921#informasi-pelengkap (2011). [PubMed: 21874001]
44. Mahajan A dkk. Meta-analisis trans-keturunan selebar genom memberikan wawasan tentang genetik
arsitektur kerentanan diabetes tipe 2. Nat. Genet 46, 234–244, doi:10.1038/ng.2897 (2014).
[PubMed: 24509480]
45. Williams AL dkk. Varian urutan pada SLC16A11 merupakan faktor risiko umum untuk diabetes tipe 2 di Meksiko.
Alam 506, 97–101, doi:10.1038/nature12828 (2014). [PubMed: 24390345]
46. Estrada K dkk. Asosiasi varian frekuensi rendah di HNF1A dengan diabetes tipe 2 pada populasi Latin. JAMA 311,
2305–2314, doi:10.1001/jama.2014.6511 (2014). [PubMed: 24915262]

47. Spracklen CN dkk. Identifikasi lokus diabetes tipe 2 pada 433.540 orang Asia Timur.
bioRxiv, 685172, doi:10.1101/685172 (2019).
48. Mahajan A dkk. Menyempurnakan akurasi identifikasi target yang divalidasi melalui varian pengkodean
pemetaan halus pada diabetes tipe 2. Nat. Genet 50, 559–571, doi:10.1038/s41588-018-0084-1 (2018).
[PubMed: 29632382]
49. Mahajan A dkk. 303-OR: ADA Presidents' Select Abstrak: Transethnic Association Study of
Diabetes Tipe 2 pada Lebih dari Sejuta Orang. Diabetes 68, 303-OR, doi:10.2337/db19-303-OR (2019).
50. Vujkovic M dkk. Penemuan 310 lokus baru untuk diabetes tipe-2 dan komplikasi terkait
melibatkan 1,4 juta peserta dalam meta-analisis multi-etnis. PgmNr 228 American Society of Human Genetics.
(2019).
51. Andersen MK dkk. Genetika Diabetes Tipe 2: Kekuatan Populasi Terisolasi. Kur. Diab.
Rep 16, 65, doi:10.1007/s11892-016-0757-z (2016). [PubMed: 27189761]
52. Langenberg C & Lotta LA Wawasan genomik tentang penyebab diabetes tipe 2. Lancet 391, 2463–2474,
doi:10.1016/S0140-6736(18)31132-2 (2018). [PubMed: 29916387]
53. Flannick J dkk. Pengurutan exome dari 20.791 kasus diabetes tipe 2 dan 24.440 kontrol. Alam
570, 71–76, doi:10.1038/s41586-019-1231-2 (2019). [PubMed: 31118516]
54. Dwivedi OP dkk. Hilangnya fungsi ZnT8 melindungi terhadap diabetes dengan meningkatkan sekresi insulin.
Nat. Genet 51, 1596–1606, doi:10.1038/s41588-019-0513-9 (2019). [PubMed: 31676859]
55. Zuk O dkk. Mencari heritabilitas yang hilang: Merancang studi asosiasi varian langka. PNAS,
201322563, doi:10.1073/pnas.1322563111 (2014).
56. Martínez-Castelao A, Navarro-González J, Górriz J & de Alvaro F Konsep dan
epidemiologi nefropati diabetik telah berubah dalam beberapa tahun terakhir. J.Clin. Med 4, 1207–1216
(2015). [PubMed: 26239554]
57. Anders HJ, Huber TB, Isermann B & Schiffer M CKD pada diabetes: penyakit ginjal diabetik versus
penyakit ginjal nondiabetes. Nat. Pendeta Nephrol, 1 (2018).
58. Pettitt DJ, Saad MF, Bennett PH, Nelson RG & Knowler WC Predisposisi keluarga terhadap ginjal
penyakit dalam dua generasi Pima Indian dengan diabetes melitus tipe 2 (non-insulin-dependent).
Diabetologia 33, 438–443, doi:10.1007/BF00404096 (1990). [PubMed: 2401399]
59. Harjutsalo V, Katoh S, Sarti C, Tajima N & Tuomilehto J Penilaian Berbasis Populasi tentang Pengelompokan
Keluarga Nefropati Diabetik pada Diabetes Tipe 1. Diabetes 53, 2449 (2004). [PubMed: 15331558]
60. Borch-Johnsen K dkk. Apakah nefropati diabetik merupakan komplikasi bawaan? Ginjal Int 41, 719–722 (1992).
[PubMed: 1513092]
61. Sandholm N dkk. Lanskap Genetik Komplikasi Ginjal pada Diabetes Tipe 1. Selai. Soc.
Nephrol, doi:10.1681/asn.2016020231 (2016).
62. Sandholm N dkk. Studi asosiasi genome tingkat ekskresi albumin urin pada pasien dengan diabetes tipe 1.
Diabetologia 57, 1143–1153, doi:10.1007/s00125-014-3202-3 (2014).
[PubMed: 24595857]
63. van Zuydam NR dkk. Sebuah studi asosiasi genom penyakit ginjal diabetes pada subjek dengan
diabetes tipe 2. Diabetes 67, 1414–1427 (2018). [PubMed: 29703844]
64. Imperator G et al. Analisis hubungan saudara-pasangan untuk gen kerentanan untuk mikrovaskular
komplikasi antara Pima Indian dengan diabetes tipe 2. Kelompok Gen Diabetes Pima. Diabetes 47, 821–830,
doi:10.2337/diabetes.47.5.821 (1998). [PubMed: 9588456]
65. Iyengar SK dkk. Pemindaian seluruh genom untuk nefropati diabetik dan albuminuria pada multietnis
populasi. Diabetes 56, 1577–1585 (2007). [PubMed: 17363742]
66. Schelling JR et al. Pemindaian Genome-Wide untuk Perkiraan Tingkat Filtrasi Glomerulus di Multi-Etnis
Populasi Diabetes. Diabetes 57, 235–243, doi:10.2337/db07-0313 (2008). [PubMed: 18003762]
67. Vardarli I dkk. Gen untuk kerentanan terhadap nefropati diabetik pada peta diabetes tipe 2
18q22.3–23. Ginjal Int 62, 2176–2183, doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00663.x (2002). [PubMed: 12427143]
68. Janssen B dkk. Karnosin sebagai faktor pelindung pada nefropati diabetik: hubungan dengan pengulangan leusin
dari gen carnosinase CNDP1. Diabetes 54, 2320–2327 (2005). [PubMed: 16046297]

69. Mooyaart AL dkk. Asosiasi genetik pada nefropati diabetik: meta-analisis. Diabtologia 54,
544–553, doi:10.1007/s00125-010-1996-1 (2011).
70. Tong Z dkk. Polimorfisme promotor gen erythropoietin pada mata dan ginjal diabetes parah
komplikasi. PNAS 105, 6998–7003 (2008). [PubMed: 18458324]
71. Reutens AT Epidemiologi penyakit ginjal diabetik. Klinik Medis 97, 1–18 (2013). [PubMed:
23290726]
72. Pezzolesi MG dkk. Pemindaian Genome-Wide Association untuk Gen Kerentanan Nefropati Diabetik
pada Diabetes Tipe 1. Diabetes 58, 1403 (2009). [PubMed: 19252134]
73. Martini S dkk. Dari Polimorfisme Nukleotida Tunggal ke Mekanisme Transkripsi: Model untuk FRMD3
pada Nefropati Diabetik. Diabetes 62, 2605–2612, doi:10.2337/db12-1416 (2013).
[PubMed: 23434934]
74. Sandholm N dkk. Lokus kerentanan baru yang terkait dengan penyakit ginjal pada diabetes tipe 1. PLoS
Genet 8, e1002921 (2012). [PubMed: 23028342]
75. Sandholm N dkk. Kromosom 2q31. 1 terkait dengan ESRD pada wanita dengan diabetes tipe 1. J.
Saya. Soc. Nephrol 24, 1537–1543 (2013). [PubMed: 24029427]
76. Salem RM dkk. Studi Asosiasi Genome-Wide Penyakit Ginjal Diabetik Menyoroti Biologi yang Terlibat dalam
Kolagen Membran Basement Glomerulus. Selai. Soc. Nephrol., ASN2019030218, doi:10.1681/
asn.2019030218 (2019).
77. Longo I dkk. Mutasi COL4A3/COL4A4: Dari hematuria familial menjadi dominan autosomal
atau sindrom Alport resesif. Ginjal Int 61, 1947–1956, doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00379.x (2002).
[PubMed: 12028435]
78. Taira M dkk. Varian dalam FTO menganugerahkan kerentanan terhadap nefropati diabetik pada pasien
Jepang dengan diabetes tipe 2. PLoS One 13, e0208654, doi:10.1371/journal.pone.0208654 (2018).
[PubMed: 30566433]
79. Sandholm N & Groop PH Dasar genetik penyakit ginjal diabetik dan diabetes lainnya
komplikasi. Kur. Opin. Genet. Dev 50, 17–24, doi:10.1016/j.gde.2018.01.002 (2018).
[PubMed: 29453109]
80. Ahlqvist E, Van Zuydam NR, Groop LC & McCarthy MI Genetika komplikasi diabetes.
Nat. Pendeta Nephrol 11, 277 (2015). [PubMed: 25825086]
81. Sandholm N dkk. Konfirmasi GLRA3 sebagai lokus kerentanan untuk albuminuria pada pasien Finlandia
dengan diabetes tipe 1. Sains. Rep 8, 12408, doi:10.1038/s41598-018-29211-1 (2018).
[PubMed: 30120300]
82. Iyengar SK dkk. Genome-Wide Association dan Trans-ethnic Meta-Analysis for Advanced
Penyakit Ginjal Diabetik: Investigasi Keluarga Nefropati dan Diabetes (FIND). PLoS Genet 11, e1005352,
doi:10.1371/journal.pgen.1005352 (2015). [PubMed: 26305897]
83. Guan M dkk. Studi asosiasi genome mengidentifikasi lokus baru untuk diabetes tipe 2
disebabkan penyakit ginjal stadium akhir di Afrika Amerika. Bersenandung. Genomics 13, 21, doi:10.1186/
s40246-019-0205-7 (2019). [PubMed: 31092297]
84. Köttgen A dkk. Beberapa lokus terkait dengan indeks fungsi ginjal dan penyakit ginjal kronis.
Nat. Genet 41, 712, doi:10.1038/ ng.377 https://www.nature.com/articles/ng.377#informasi tambahan
(2009). [PubMed: 19430482]
85. Boger CA dkk. CUBN adalah lokus gen untuk albuminuria. Selai. Soc. Nefrol 22, 555–570,
doi:10.1681/asn.2010060598 (2011). [PubMed: 21355061]
86. Pattaro C dkk. Asosiasi Genome-Wide dan Tindak Lanjut Fungsional Mengungkap Lokus Baru untuk
Fungsi ginjal. PLoS Genet 8, e1002584, doi:10.1371/journal.pgen.1002584 (2012). [PubMed: 22479191]
87. Gorski M dkk. Studi asosiasi genome tentang penurunan fungsi ginjal pada individu
keturunan Eropa. Ginjal Int 87, 1017–1029, doi:10.1038/ki.2014.361 (2015). [PubMed: 25493955]
88. Teumer A dkk. Studi Asosiasi Genom Mengidentifikasi Lokus Genetik yang Berhubungan Dengan
Albuminuria pada Diabetes. Diabetes 65, 803–817, doi:10.2337/db15-1313 (2016). [PubMed:
26631737]

89. Pattaro C dkk. Asosiasi genetik di 53 lokus menyoroti jenis sel dan jalur biologis yang relevan untuk fungsi
ginjal. Nat. Komun 7, 10023, doi:10.1038/ ncomms10023 http://www.nature.com/artikel/ncomms10023#informasi-
pelengkap (2016). [PubMed: 26831199]
90. Li M dkk. Lokus SOS2 dan ACP1 Diidentifikasi melalui Analisis Chip Exome Skala Besar
Mengatur Perkembangan dan Fungsi Ginjal. Selai. Soc. Nephrol 28, 981–994, doi:10.1681/
asn.2016020131 (2017). [PubMed: 27920155]
91. Gorski M dkk. Meta-analisis berbasis Genom 1000 mengidentifikasi 10 lokus baru untuk
fungsi ginjal. Sains. Rep 7, 45040, doi:10.1038/srep45040 https://www.nature.com/articles/
srep45040#supplementary-information (2017). [PubMed: 28452372]
92. Haas ME et al. Asosiasi Genetik Albuminuria dengan Penyakit Kardiometabolik dan Darah
Tekanan. Saya. J.Hum. Genet 103, 461–473, doi:10.1016/j.ajhg.2018.08.004 (2018). [PubMed: 30220432]
93. Ahluwalia TS dkk. Varian CUBN langka baru dan tiga gen tambahan yang diidentifikasi pada orang Eropa
dengan dan tanpa diabetes: hasil dari studi asosiasi albuminuria exome-wide.
Diabetologia 62, 292–305, doi:10.1007/s00125-018-4783-z (2019). [PubMed: 30547231]
94. Teumer A dkk. Meta-analisis asosiasi genome dan pemetaan halus menjelaskan jalur yang memengaruhi
albuminuria Nat. Komun 10, 4130, doi:10.1038/s41467-019-11576-0 (2019).
[PubMed: 31511532]
95. Yau JWY dkk. Prevalensi Global dan Faktor Risiko Utama Retinopati Diabetik. Perawatan Diabetes
35, 556–564, doi:10.2337/dc11-1909 (2012). [PubMed: 22301125]
96. Sivaprasad S, Gupta B, Crosby-Nwaobi R & Evans J Prevalensi Retinopati Diabetik di
Berbagai Kelompok Etnis: Perspektif Seluruh Dunia. Bertahan Ophthalmol 57, 347–370, doi:10.1016/
j.survophthal.2012.01.004 (2012). [PubMed: 22542913]
97. Pusat Pencegahan Pengendalian Penyakit. Lembar fakta diabetes nasional: perkiraan nasional dan informasi
umum tentang diabetes dan pradiabetes di Amerika Serikat, 2011. Atlanta, GA: departemen kesehatan dan
layanan manusia AS, pusat pengendalian dan pencegahan penyakit 201, 2568–2569 (2011).
98. Bunce C & Wormald R Penyebab sertifikasi buta di Inggris dan Wales: April 1999–Maret
2000. Mata 22, 905 (2008). [PubMed: 17332762]
99. Klein R, Klein BE & Moss SE Gangguan penglihatan pada diabetes. Oftalmologi 91, 1–9 (1984).
100. Leslie R & Pyke D Retinopati diabetik pada kembar identik. Diabetes 31, 19–21 (1982). [PubMed:
6759208]
101. Kelompok Riset Uji Coba Kontrol dan Komplikasi Diabetes. Pengelompokan Komplikasi Jangka
Panjang pada Keluarga Dengan Diabetes dalam Uji Coba Pengendalian dan Komplikasi Diabetes.
Diabetes 46, 1829–1839, doi:10.2337/diab.46.11.1829 (1997). [PubMed: 9356033]
102. Looker HC dkk. Analisis keterkaitan seluruh genom untuk mengidentifikasi lokus untuk retinopati diabetik
Diabetes 56, 1160–1166 (2007). [PubMed: 17395753]
103. Arar NH dkk. Warisan tingkat keparahan retinopati diabetik: Studi FIND-Eye. Menginvestasikan.
Oftalmol. Vis. Sci 49, 3839–3845, doi:10.1167/iovs.07-1633 (2008). [PubMed: 18765632]
104. Hietala K, Forsblom C, Summanen P & Groop PH Warisan Diabetes Proliferatif
Retinopati. Diabetes 57, 2176–2180, doi:10.2337/db07-1495 (2008). [PubMed: 18443200]
105. Hallman DM dkk. Agregasi keluarga dari keparahan retinopati diabetik pada orang Amerika Meksiko dari
Starr County, Texas. Perawatan Diabetes 28, 1163–1168 (2005). [PubMed: 15855583]
106. Hampton BM, Schwartz SG, Brantley MA Jr. & Flynn HW Jr. Pembaruan tentang genetika dan retinopati
diabetik. Klinik. Ophthalmol 9, 2175–2193, doi:10.2147/OPTH.S94508 (2015). [PubMed: 26648684]
107. Cho H & Sobrin L Genetika retinopati diabetik. Kur. Diab. Rep 14, 515, doi:10.1007/
s11892-014-0515-z (2014). [PubMed: 24952107]
108. Burdon KP dkk. Studi asosiasi genome untuk retinopati diabetik yang mengancam penglihatan
mengungkapkan hubungan dengan variasi genetik di dekat gen GRB2. Diabetologia 58, 2288–2297,
doi:10.1007/s00125-015-3697-2 (2015). [PubMed: 26188370]
109. Meng W dkk. Sebuah studi asosiasi genom menunjukkan bukti baru untuk asosiasi gen NADPH Oxidase
4 (NOX4) dengan retinopati diabetik berat pada diabetes tipe 2. Acta Ophthalmol 96, e811–e819,
doi:10.1111/aos.13769 (2018). [PubMed: 30178632]

110. Li J, Wang JJ & Zhang SX NADPH Oxidase4-derived H2O2 Mempromosikan Aberrant Retinal
Neovaskularisasi melalui Aktivasi Jalur VEGF Receptor 2 pada Retinopati yang diinduksi Oksigen.
Menginvestasikan. Oftalmol. Vis. Sci 55, 2955–2955 (2014).
111. Wang H, Yang Z, Jiang Y & Hartnett ME Endothelial NADPH oksidase 4 memediasi vaskular
neovaskularisasi intravitreal yang diinduksi reseptor faktor pertumbuhan endotel 2 dalam model tikus
retinopati prematuritas. Mol. Lihat 20, 231–241 (2014). [PubMed: 24623966]
112. Pollack S dkk. Studi Asosiasi Genome-Wide Multietnis Penggunaan Retinopati Diabetik
Pemodelan Ambang Kewajiban Durasi Diabetes dan Kontrol Glikemik. Diabetes 68, 441–456, doi:10.2337/
db18-0567 (2019). [PubMed: 30487263]
113. Shtir C dkk. Studi asosiasi kasus-kontrol berbasis Exome menggunakan desain fenotipe ekstrim
mengungkapkan kandidat baru dengan efek perlindungan pada retinopati diabetik. Bersenandung. Genet 135,
193–200, doi:10.1007/s00439-015-1624-8 (2016).
114. Ung C dkk. Identifikasi sekuensing exome seluruh gen kandidat baru pada pasien dengan retinopati diabetik
proliferatif Visi Res 139, 168–176, doi:10.1016/j.visres.2017.03.007 (2017). [PubMed: 28431867]
115. Johannsen L dkk. Evaluasi Pasien Dengan Gejala Sugestif Polineuropati Kronis.
J.Clin. Neuromuscul. Dis 3, 47–52 (2001). [PubMed: 19078654]
116. Pop-Busui R et al. Neuropati Diabetik: Pernyataan Posisi oleh American Diabetes
Asosiasi. Diabetes Care 40, 136–154, doi:10.2337/dc16-2042 (2017). [PubMed: 27999003]
117. Singh N, Armstrong DG & Lipsky BA Mencegah Ulkus Kaki pada Penderita Diabetes. JAMA
293, 217–228, doi:10.1001/jama.293.2.217 (2005). [PubMed: 15644549]
118. Kebanyakan RS & Sinnock P Epidemiologi Amputasi Ekstremitas Bawah pada Diabetes
Individu. Diabetes Care 6, 87–91, doi:10.2337/diacare.6.1.87 (1983). [PubMed: 6839926]
119. Young MJ, Boulton AJM, Macleod AF, Williams DRR & Sonksen PH Sebuah studi multisenter tentang prevalensi
neuropati perifer diabetik pada populasi klinik rumah sakit Inggris.
Diabetologia 36, 150–154, doi:10.1007/BF00400697 (1993). [PubMed: 8458529]
120. Maser RE dkk. Korelasi Epidemiologi Neuropati Diabetik: Laporan Dari Studi Epidemiologi Komplikasi
Diabetes Pittsburgh. Diabetes 38, 1456–1461, doi:10.2337/ diab.38.11.1456 (1989). [PubMed: 2620781]
121. Tesfaye S dkk. Prevalensi neuropati perifer diabetik dan hubungannya dengan kontrol glikemik dan faktor risiko
potensial: Studi Komplikasi IDDM EURODIAB. Diabetologia 39, 1377–1384 (1996). [PubMed: 8933008]
122. Tesfaye S dkk. Faktor Risiko Vaskular dan Neuropati Diabetik. N.Engl. J.Med 352, 341–350, doi:10.1056/
NEJMoa032782 (2005). [PubMed: 15673800]
123. Monti MC dkk. Faktor Risiko Keluarga untuk Komplikasi Mikrovaskular dan Pria Diferensial
Risiko Wanita dalam Kelompok Besar Keluarga Amerika dengan Diabetes Tipe 1. J.Clin. Endokrinol.
Metab 92, 4650–4655, doi:10.1210/jc.2007-1185 (2007). [PubMed: 17878250]
124. Meng W dkk. Studi Asosiasi Genom Memberikan Bukti Spesifik Jenis Kelamin
Keterlibatan Chr1p35.1 (ZSCAN20-TLR12P) dan Chr8p23.1 (HMGB1P46) Dengan Nyeri Neuropatik Diabetik.
EBioMedicine 2, 1386–1393, doi:10.1016/j.ebiom.2015.08.001 (2015).
[PubMed: 26629533]
125. Meng W dkk. Sebuah studi asosiasi genom menunjukkan hubungan Chr8p21.3 (GFRA2) dengan nyeri neuropatik
diabetes. eur. J. Pain 19, 392–399, doi:10.1002/ejp.560 (2015). [PubMed: 24974787]
126. Meng W dkk. Sebuah studi asosiasi genome menunjukkan bahwa MAPK14 dikaitkan dengan
ulkus kaki diabetik. Sdr. J. Dermatol 177, 1664–1670, doi:10.1111/bjd.15787 (2017). [PubMed: 28672053]
127. Politi C dkk. Kemajuan terbaru dalam mengeksplorasi kerentanan genetik terhadap neuropati diabetik.
Diabetes Res. Klinik. Pract 120, 198–208, doi:10.1016/j.diabres.2016.08.006 (2016). [PubMed: 27596057]
128. Witzel II dkk. Mengidentifikasi Faktor Risiko Genetik Umum Neuropati Diabetik. Depan.
Endocrinol 6, doi:10.3389/fendo.2015.00088 (2015).

129. Tang Y dkk. Lokus Genetik pada Kromosom 2q24 Memprediksi Risiko Neuropati Perifer pada Diabetes Tipe 2:
Hasil Dari Studi 2D ACCORD dan BARI. Diabetes 68, 1649–1662, doi:10.2337/db19-0109 (2019). [PubMed:
31127053]
130. Blesneac I dkk. Varian NaV1.7 langka terkait dengan neuropati perifer diabetik yang menyakitkan.
Nyeri 159, 469–480, doi:10.1097/j.pain.00000000000001116 (2018). [PubMed: 29176367]
131. Diabetes Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD & Wentworth D, Faktor Risiko Lain, dan Kematian Kardiovaskular
12 Tahun untuk Pria yang Diskrining dalam Percobaan Intervensi Faktor Risiko Berganda.
Diabetes Care 16, 434–444, doi:10.2337/diacare.16.2.434 (1993). [PubMed: 8432214]
132. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K & Laakso M Kematian akibat Penyakit Jantung Koroner pada
Subyek dengan Diabetes Tipe 2 dan pada Subjek Nondiabetes dengan dan tanpa Infark Miokard
Sebelumnya. N.Engl. J.Med 339, 229–234, doi:10.1056/nejm199807233390404 (1998). [PubMed: 9673301]
133. Soedamah-Muthu SS dkk. Risiko Tinggi Penyakit Kardiovaskular pada Pasien Tipe 1
Diabetes di Inggris. Diabetes Care 29, 798–804, doi:10.2337/diacare.29.04.06.dc05-1433 (2006).
[PubMed: 16567818]
134. Turnbull FM dkk. Kontrol glukosa intensif dan hasil makrovaskular pada diabetes tipe 2.
Diabetologia 52, 2288–2298, doi:10.1007/s00125-009-1470-0 (2009). [PubMed: 19655124]
135. Parry HM dkk. Baik HbA1c tinggi maupun rendah memprediksi kejadian gagal jantung pada diabetes tipe 2
melitus. Sir. Gagal Jantung 8, 236–242, doi:10.1161/circheartfailure.113.000920 (2015). [PubMed: 25561089]
136. Fall T et al. Peran adipositas dalam sifat kardiometabolik: analisis pengacakan Mendel.
PLoS Med 10, e1001474, doi:10.1371/journal.pmed.1001474 (2013). [PubMed: 23824655]
137. De Ferranti SD dkk. Diabetes mellitus tipe 1 dan penyakit kardiovaskular: pernyataan ilmiah dari American Heart
Association dan American Diabetes Association. Sirkulasi 130, 1110–1130 (2014). [PubMed: 25114208]
138. Klein BEK dkk. Penyakit Kardiovaskular, Mortalitas, dan Karakteristik Mikrovaskular Retina
pada Diabetes Tipe 1: Studi Epidemiologi Wisconsin tentang Retinopati Diabetik. Lengkungan. Magang. Med 164,
1917–1924, doi:10.1001/archinte.164.17.1917 (2004). [PubMed: 15451768]
139. Zdravkovic S dkk. Warisan kematian akibat penyakit jantung koroner: tindak lanjut 36 tahun dari 20.966 kembar
Swedia. J.Magang. Med 252, 247–254 (2002). [PubMed: 12270005]
140. Gusev A dkk. Mempartisi Heritabilitas Varian Regulatori dan Tipe Sel Spesifik
11 Penyakit Umum. Saya. J.Hum. Genet 95, 535–552, doi:10.1016/j.ajhg.2014.10.004 (2014).
[PubMed: 25439723]
141. Simonson MA, Wills AG, Keller MC & McQueen MB Metode terbaru untuk analisis poligenik dari data luas genom
melibatkan efek penting dari varian umum pada risiko penyakit kardiovaskular. BMC Med. Genet 12, 146,
doi:10.1186/1471-2350-12-146 (2011). [PubMed: 22029572]
142. Wagenknecht Lynne E dkk. Agregasi Familial Kalsium Arteri Koroner pada Keluarga dengan Diabetes Tipe 2.
Sirkulasi 103, 1353–1353, doi:10.1161/circ.103.suppl_1.9998-11 (2001).
143. Lange LA dkk. Heritabilitas dan Ekspresi Protein C-Reaktif pada Diabetes Tipe 2 di
Studi Jantung Diabetes. Ann. Bersenandung. Genet 70, 717–725, doi:10.1111/j.1469-1809.2006.00280.x
(2006). [PubMed: 17044846]
144. Lange LA dkk. Heritabilitas Ketebalan Intima-Medial Arteri Karotis Tipe 2
Diabetes. Stroke 33, 1876–1881, doi:10.1161/01.STR.0000019909.71547.AA (2002). [PubMed: 12105369]
145. Erdmann J, Kessler T, Munoz Venegas L & Schunkert HA dekade studi asosiasi genom untuk penyakit arteri
koroner: tantangan ke depan. Kardiovaskular. Res 114, 1241–1257, doi:10.1093/cvr/cvy084 (2018). [PubMed:
29617720]
146. Qi L dkk. Kerentanan genetik terhadap penyakit jantung koroner pada diabetes tipe 2. Selai. Kol. Cardiol 58, 2675–
2682, doi:10.1016/j.jacc.2011.08.054 (2011). [PubMed: 22152955]
147. Parry HM dkk. Varian genetik memprediksi hipertrofi ventrikel kiri pada penderita diabetes
populasi: studi Go-DARTS termasuk meta-analisis. Kardiovaskular. Diabetol 12, 109,
doi:10.1186/1475-2840-12-109 (2013). [PubMed: 23879873]

148. Cox AJ dkk. Asosiasi skor risiko genetik dengan penyakit kardiovaskular dan kematian di
Studi Jantung Diabetes. Diabetes Care 37, 1157–1164, doi:10.2337/dc13-1514 (2014). [PubMed: 24574349]
149. Doria A dkk. Interaksi Antara Kontrol Glikemik Buruk dan Lokus 9p21 pada Risiko Penyakit Arteri Koroner pada
Diabetes Tipe 2. JAMA 300, 2389–2397, doi:10.1001/jama.2008.649 (2008).
[PubMed: 19033589]
150. Zhang LW dkk. Interaksi Diabetes Mellitus Tipe 2 dengan Kromosom 9p21 rs10757274
polimorfisme pada risiko infark miokard: studi kasus-kontrol pada populasi Cina.
Kardiovaskular BMC. Disord 14, 170, doi:10.1186/1471-2261-14-170 (2014). [PubMed: 25430018]
151. Qi L dkk. Asosiasi Antara Varian Genetik Terkait Metabolisme Asam Glutamat dan
Penyakit Jantung Koroner pada Individu Dengan Diabetes Tipe 2. JAMA 310, 821–828, doi:10.1001/
jama.2013.276305 (2013). [PubMed: 23982368]
152. Prudente S dkk. Varian Genetik di Lokus GLUL Memprediksi Semua Penyebab Kematian pada Pasien
Diabetes Tipe 2. Diabetes 64, 2658–2663, doi:10.2337/db14-1653 (2015). [PubMed: 25677913]
153. Kelompok Riset Pandangan ke Depan. Calon Asosiasi GLUL rs10911021 Dengan
Morbiditas dan Mortalitas Kardiovaskular Di Antara Individu Dengan Diabetes Tipe 2: The Look AHEAD
Study. Diabetes 65, 297–302, doi:10.2337/db15-0890 (2016). [PubMed: 26395743]
154. Shah HS dkk. Prediktor Genetik Mortalitas Kardiovaskular Selama Kontrol Glikemik Intensif pada Diabetes Tipe
2: Temuan Dari Uji Klinis ACCORD. Diabetes Care 39, 1915–1924, doi:10.2337/dc16-0285 (2016). [PubMed:
27527847]
155. Shah HS dkk. Modulasi Tingkat GLP-1 oleh Varian Genetik Yang Mengatur
Efek Kardiovaskular dari Kontrol Glikemik Intensif di ACCORD. Diabetes Care 41, 348–355, doi:10.2337/
dc17-1638 (2018). [PubMed: 29183908]
156. Marso SP dkk. Hasil Semaglutide dan Kardiovaskular pada Pasien dengan Diabetes Tipe 2. N.
Inggris J.Med 375, 1834–1844, doi:10.1056/NEJMoa1607141 (2016). [PubMed: 27633186]
157. Marso SP dkk. Hasil Liraglutide dan Kardiovaskular pada Diabetes Tipe 2. N.Engl. J.Med 375, 311–322,
doi:10.1056/NEJMoa1603827 (2016). [PubMed: 27295427]
158. Grup Kolaborasi ADVANCE. Kontrol Glukosa Darah Intensif dan Pembuluh Darah
Hasil pada Pasien dengan Diabetes Tipe 2. N.Engl. J. Med 358, 2560–2572, doi:10.1056/ NEJMoa0802987
(2008). [PubMed: 18539916]
159. Gerstein HC dkk. Efek penurunan glukosa intensif pada diabetes tipe 2. N.Engl. J.Med 358,
2545–2559, doi:10.1056/NEJMoa0802743 (2008). [PubMed: 18539917]
160. Penyidik OT Insulin basal dan kardiovaskular serta hasil lainnya pada disglikemia. N.Engl. J.
Med 367, 319–328 (2012). [PubMed: 22686416]
161. Gerstein HC dkk. Insulin basal dan kardiovaskular serta hasil lainnya pada disglikemia. N.Engl.
J.Med 367, 319–328, doi:10.1056/NEJMoa1203858 (2012). [PubMed: 22686416]
162. Ray KK dkk. Pengaruh kontrol intensif glukosa pada hasil kardiovaskular dan kematian
pada pasien dengan diabetes mellitus: meta-analisis uji coba terkontrol secara acak. Lancet 373, 1765–1772,
doi:10.1016/s0140-6736(09)60697-8 (2009). [PubMed: 19465231]
163. Tkac I Pengaruh kontrol glikemik intensif pada hasil kardiovaskular dan semua penyebab kematian pada diabetes
tipe 2: Tinjauan dan metaanalisis dari lima percobaan. Diabetes Res. Klinik. Pract 86 Suppl 1, S57–62,
doi:10.1016/s0168-8227(09)70011-7 (2009). [PubMed: 20115934]
164. Boussageon R dkk. Pengaruh pengobatan penurunan glukosa intensif pada semua penyebab kematian,
kematian kardiovaskular, dan kejadian mikrovaskular pada diabetes tipe 2: meta-analisis uji coba terkontrol
secara acak. BMJ 343, d4169, doi:10.1136/bmj.d4169 (2011). [PubMed: 21791495]
165. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR & Neil HAW Tindak Lanjut 10 Tahun
Kontrol Glukosa Intensif pada Diabetes Tipe 2. N.Engl. J. Med 359, 1577–1589, doi:10.1056/ NEJMoa0806470
(2008). [PubMed: 18784090]
166. Gerstein HC dkk. Efek kontrol glikemik intensif pada penyakit jantung iskemik: analisis
data dari percobaan ACCORD acak dan terkontrol. Lancet 384, 1936–1941, doi:10.1016/
s0140-6736(14)60611-5 (2014). [PubMed: 25088437]

167. Hayward RA, Reaven PD & Emanuele NV Tindak Lanjut Kontrol Glikemik dan Hasil Kardiovaskular pada
Diabetes Tipe 2. N.Engl. J.Med 373, 978, doi:10.1056/NEJMc1508386 (2015).
[PubMed: 26332555]
168. Zinman B, Lachin JM & Inzucchi SE Empagliflozin, Hasil Kardiovaskular, dan Kematian pada Diabetes Tipe
2. N.Engl. J.Med 374, 1094, doi:10.1056/NEJMc1600827 (2016).
169. Merino J dkk. Hiperglikemia yang Didorong Secara Genetik Meningkatkan Risiko Penyakit Arteri Koroner
Terpisah Dari Diabetes Tipe 2. Diabetes Care 40, 687–693, doi:10.2337/dc16-2625 (2017).
[PubMed: 28298470]
170. Rani PK dkk. Albuminuria dan retinopati diabetik pada diabetes melitus tipe 2 Sankara
Epidemiologi Retinopati Diabetik Netralaya dan Studi Genetik Molekuler (SN-DREAMS, laporan 12).
Diabetol. Metab. Syndr 3, 9 (2011). [PubMed: 21612596]
171. Groop PH et al. Kehadiran dan Keparahan Penyakit Ginjal Kronis Memprediksi Semua Penyebab
Kematian pada Diabetes Tipe 1. Diabetes 58, 1651–1658, doi:10.2337/db08-1543 (2009). [PubMed:
19401416]
172. Chavers BM, Mauer SM, Ramsay RC & Steffes MW Hubungan antara lesi retina dan glomerulus pada pasien
IDDM. Diabetes 43, 441–446, doi:10.2337/diab.43.3.441 (1994). [PubMed: 8314018]
173. Klein R dkk. Hubungan Retinopati Diabetik dengan Lesi Glomerulopati Diabetik Praklinis pada Pasien
Diabetes Tipe 1. Diabetes 54, 527–533, doi:10.2337/diabetes.54.2.527 (2005). [PubMed: 15677511]
174. Dyck PJ dkk. Prevalensi berdasarkan keparahan bertahap dari berbagai jenis neuropati diabetik,
retinopati, dan nefropati dalam kelompok berbasis populasi. Neurologi 43, 817-817, doi:10.1212/ wnl.43.4.817
(1993). [PubMed: 8469345]
175. Bukit MN dkk. Risiko komplikasi kaki pada pasien diabetes jangka panjang dengan dan tanpa ESRD: a
studi pendahuluan. ANNA J 23, 381–389 (1996). [PubMed: 8900683]
176. Eggers PW, Gohdes D & Pugh J Amputasi ekstremitas bawah nontraumatik pada
Populasi penyakit ginjal stadium akhir Medicare. Ginjal Int 56, 1524–1533, doi:10.1046/
j.1523-1755.1999.00668.x (1999). [PubMed: 10504504]
177. Drury PL dkk. Perkiraan laju filtrasi glomerulus dan albuminuria adalah prediktor independen kejadian
kardiovaskular dan kematian pada diabetes mellitus tipe 2: Studi Intervensi Fenofibrate dan Penurunan
Peristiwa pada Diabetes (FIELD). Diabetologia 54, 32–43, doi:10.1007/ s00125-010-1854-1 (2011).
[PubMed: 20668832]
178. Nichols GA, Déruaz-Luyet A, Hauske SJ & Brodovicz KG Hubungan antara perkiraan laju filtrasi
glomerulus, albuminuria, dan risiko rawat inap kardiovaskular dan semua penyebab kematian di antara
pasien dengan diabetes tipe 2. J. Komplikasi Diabetes 32, 291–297, doi:10.1016/j.jdiacomp.2017.12.003
(2018). [PubMed: 29352693]
179. Fuller JH, Stevens LK, Wang SL & dan Kelompok Studi Multinasional WHO. Faktor risiko mortalitas dan
morbiditas kardiovaskular: Studi multinasional WHO tentang penyakit vaskular pada diabetes. Diabetologia
44, S54, doi:10.1007/PL00002940 (2001). [PubMed: 11587051]
180. Cheung N dkk. Apakah retinopati diabetik merupakan faktor risiko independen untuk stroke iskemik? Pukulan
38, 398–401 (2007). [PubMed: 17194880]
181. Cheung N dkk. Retinopati diabetik dan risiko penyakit jantung koroner: Studi Risiko Aterosklerosis dalam
Komunitas. Perawatan Diabetes 30, 1742–1746 (2007). [PubMed: 17389333]
182. Mukhopadhyay N, Noble JA, Govil M, Marazita ML & Greenberg DA Mengidentifikasi genetik
lokus risiko komplikasi diabetes dan menunjukkan bukti heterogenitas diabetes tipe 1 berdasarkan risiko
komplikasi. PLoS One 13, e0192696, doi:10.1371/journal.pone.0192696 (2018).
[PubMed: 29444168]
183. Scott RA dkk. Studi Asosiasi Genome-Wide yang Diperluas dari Diabetes Tipe 2 di Eropa.
Diabetes 66, 2888–2902, doi:10.2337/db16-1253 (2017). [PubMed: 28566273]
184. McCarthy S dkk. Panel referensi dari 64.976 haplotipe untuk imputasi genotipe. Nat. gen 48,
1279 (2016). [PubMed: 27548312]

Poin Kunci
1. Ada komponen genetik sedang dan tumpang tindih genetik yang signifikan dengan
diabetes dan komplikasi mikro dan makrovaskular diabetes.
2. Biobank besar dan agregasi kohort diabetes memiliki lebih dari dua kali lipat jumlah
asosiasi GWAS dengan diabetes dan komplikasi diabetes.
3. Studi pengurutan tetap dibatasi oleh ukuran sampel, meskipun penelitian terbaru di T2D
menyoroti penggunaannya dalam karakterisasi varian gen
4. Penemuan genetik diabetes dan komplikasi di masa depan akan bergantung pada
ukuran sampel yang lebih besar, interogasi dataset pengurutan, populasi yang
beragam, dan fenotipe dan sub-fenotipe yang lebih baik.

Kotak 1.
Genetika komplikasi diabetes perlu penelitian
1. Ukuran sampel yang lebih besar untuk mendeteksi varian genetik umum di GWAS
2. Pengembangan lebih banyak kumpulan data pengurutan untuk menginterogasi variasi langka
3. Studi genetik dalam populasi yang beragam untuk pemetaan halus dan asosiasi
spesifik populasi
4. Peningkatan fenotipe untuk mempelajari komplikasi diabetes yang heterogen
5. Upaya penelitian baru ditujukan pada komponen genetik bersama dari komplikasi
diabetes

Gambar 1. Kompleksitas fenotipe penyakit ginjal diabetik.

Skema yang menggambarkan kompleksitas untuk mendiagnosis penyakit ginjal diabetik
berdasarkan dua penanda utama, albuminuria dan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR),
dengan durasi diabetes yang meningkat. Komplikasi untuk diagnosis termasuk peningkatan
awal eGFR (hiperfiltrasi), regresi mikroalbuminuria ke tingkat normal, dan independensi
penanda sehingga tidak semua individu dengan DKD memiliki albuminuria tingkat tinggi dan
eGFR rendah.

Gambar 2. Perluasan fenotipe DKD untuk penemuan genetik GWAS.

Representasi gaya dari definisi fenotipe kontrol kasus DKD yang digunakan dalam GENIE (semua
10 perbandingan) dan konsorsium SUMMIT (perbandingan tersebut ditandai dengan tanda bintang).
Nama fenotip diambil langsung dari GWAS DNCRI 2019 (Salem Al. et
JASN 2019). Semua definisi fenotipe dengan temuan luas genom yang signifikan dicetak tebal untuk
menyoroti manfaat menggunakan banyak definisi.

Gambar 3. Plot DNCRI DKD GWAS Manhattan dari Salem et al.

Plot Manhattan dari Salem et al JASN Publikasi 2019, menyoroti nilai dalam menggunakan
beberapa definisi fenotipe DKD untuk penemuan genetik. Setiap lokus yang mencapai signifikansi
luas genom diwarnai oleh fenotipe teratasnya. Selain itu, dua ambang signifikansi berbeda yang
digunakan dalam penelitian ini disorot.

Gambar 4. Representasi visual dari gen COL4A3 dan pengkodean missense SNP rs55703767
yang terkait dengan DKD.
COL4A3 varian pengkodean missense rs55703767 (G ÿ T; Asam aspartat menjadi Tirosin) dalam ekson
17 dalam domain kolagen dari COL4A3 (antara domain 7S triple-heliks dan
domain NC1 non-kolagen).

Gambar 5. Asosiasi di COL4A3 SNP dikelompokkan berdasarkan status hiperglikemia dalam Studi
FinnDiane yang diterbitkan di Salem et al.
Asosiasi rs55703767 COL4A3 SNP dengan berbagai definisi penyakit DKD dari
DNCRI DKD GWAS dikelompokkan berdasarkan kadar HbA1c dalam kohort FinnDiane Study. Meskipun interval
kepercayaan tumpang tindih karena ukuran sampel yang kecil, efek SNP ini pada DKD tampaknya jauh lebih
kuat dalam konteks diabetes.

Komplikasi
Diabetes
Lokus
GWAS
mencapai
signifikansi
luas
genom.
rs4807299
GNG7 rs142671759
ENPP7 rs142563193
ENPP7 rs58627064
SLITRK3 rs72858591
RND3/
RBM43 rs9942471
GABRR1 rs56094641FTO
_ rs13329952
UMOD rs1564939
GLRA3 rs4972593 rs12437854 rs7583877
AFF3 SNP
SCAF8,
CNKSR3
rs12523822
6q25
intergenik
–
2q31
intergenik
SP3,
– Dilaporkan
Gen
CDCA7 RGMA,
MCTP2 15q26
intergenik
–
3,2
×
10ÿ8 5,5
×
10ÿ9 6,8
×
10ÿ10 4,5
×
10ÿ8 4,5
×
10ÿ8 7,7
×
10ÿ10 2,5
×
10ÿ8 4,3
×
10ÿ10 3,9
×
10ÿ8 2,0
×
10ÿ9 Nilai-
P
1,2
×
10ÿ8 1,3
×
10ÿ8 1,2
×
10ÿ8
DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD Komplikasi
Dilaporkan
Fenotip
(Total
N
ESKD
(3.432/6.977) ESKD
(3.432/6.977) ESKD
(3.432/6.977) ESKD
(3.432/6.977) ESKD
(3.432/6.977) Mikroalbuminuria
(1.989/2.238) DN
(4.022/6.890) eGFR
(16.477) DKD
(5.226/8.510) Tingkat
ekskresi
albumin
urin
24
(3.612)
jam ESKD
(688/2.009) ESKD
(1.399/5.253) ESKD
(1.399/5.253) atau
Ncases/
Ncontrols )
Tabel
1.
Kasus
T2D
vs
kontrol
nondiabetes Kasus
T2D
vs
kontrol
nondiabetes Kasus
T2D
vs
kontrol
nondiabetes Kasus
T2D
vs
kontrol
nondiabetes Kasus
T2D
vs
kontrol
nondiabetes T2D T2D T1D
+
T2D T1D
+
T2D
(tidak
semua
kontrol
menderita
diabetes) T1D T1D T1D T1D Populasi Diabetes
Tetap
signifikan
setelah
menghilangkan
lokus
dengan
P<0,05
dengan
T2D Tetap
signifikan
setelah
menghilangkan
lokus
dengan
P<0,05
dengan
T2D Tetap
signifikan
setelah
menghilangkan
lokus
dengan
P<0,05
dengan
T2D Tetap
signifikan
setelah
menghilangkan
lokus
dengan
P<0,05
dengan
T2D Tetap
signifikan
setelah
menghilangkan
lokus
dengan
P<0,05
dengan
T2D GWAS
dalam
bahasa
Jepang,
tidak
direplikasi
dalam
kelompok
Eropa Juga
signifikan
dalam
analisis
primer
pada
populasi
umum meta-
analisis
trans-
etnis
Iyengar,
et
al.
PLoS
Genet. Direplikasi
dalam
kohort
Finlandia
dan
bukan
kohort
keturunan
Eropa
lainnya Khusus
wanita Catatan
Guan,
dkk.
Bersenandung.
Genomik
2019 Guan,
dkk.
Bersenandung.
Genomik
2019 Guan,
dkk.
Bersenandung.
Genomik
2019 Guan,
dkk.
Bersenandung.
Genomik
2019 Guan,
dkk.
Bersenandung.
Genomik
2019 Van
Zuydam,
dkk.
Diabetes
2018 Taira,
dkk.
PLoS
Satu.
2018 Pattaro,
dkk.
Nat.
Komunal.
2016 2015 Rep.
2018 Sandholm,
dkk.
Diabetologi
2014;
Sandholm,
dkk.
Sains. Nefrol.
2013 Sandholm,
dkk.
Selai.
Soc. Sandholm,
dkk.
PLoS
Genet.
2012 Sandholm,
dkk.
PLoS
Genet.
2012 Referensi
Halaman 32 Cole dan Florez
rs113554206
PAPLN rs61983410 rs183937294
PLEKHA7 rs149641852
SNCAIP rs191449639
MUC7 rs116216059
STAC rs115061173
LINC01266 rs144434404
BMP7 rs551191707
PRNCR1 rs77273076
MBLAC1 rs118124843
DDR1 rs145681168
HAND2-
AS1 rs142823282
TAMM41 rs12615970
COLEC11 rs55703767
COL4A3 rs9622363
APOL1 SNP
LINC00470,
METTL4
rs185299109
chr18p11intergenik
–
Dilaporkan
Gen
intergenik
14q12
–
STXBP6,
NOVA1
8,5
×
10ÿ9 3,1
×
10ÿ8- 4,1
×
10ÿ8 4,7
×
10ÿ9 4,4
×
10ÿ8 3,4
×
10ÿ8 5,4
×
10ÿ9 9,4
×
10ÿ9 5,3
×
10ÿ12 Nilai-
P
1,3
×
10ÿ8 1,7
×
10ÿ8 1,4
×
10ÿ8 1,3
×
10ÿ8 1,4
×
10ÿ8 1,0
×
10ÿ8 1,1
×
10ÿ11 1,4
×
10ÿ10
DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD Komplikasi
Dilaporkan
Fenotip
(Total
N
CKD
(4.266/14.838) Makroalbuminuria
(2.447/12.113) PGK
ekstrim
(2.235/14.993) DN
(4.948/12.076) ESKD
vs
non-
ESKD
(2.187/17.219) ESKD
vs
ctrl
(2.447/12.113) ESKD
vs.
makroalbuminuria
(2.447/12.113) CKD
(4.266/14.838) DN
(4.948/12.076),
Semua
vs.
ctrl
(7.247/12.053),
CKD+DN
(2.897/11.766),
makroalbuminuria
(2.751/12.124) ESKD
(3.432/6.977) atau
Ncases/
Ncontrols )
T1D T1D T1D T1D T1D T1D T1D T1D T1D T1D T1D T1D T1D T1D T1D T1D Kasus
T2D
vs
kontrol
nondiabetes Populasi Diabetes
Tetap
signifikan
setelah
menghilangkan
lokus
dengan
P<0,05
dengan
T2D Catatan
Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Nefrol.
2019 Salem,
dkk.
Selai.
Soc. Guan,
dkk.
Bersenandung.
Genomik
2019 Referensi
Halaman 33 Cole dan Florez
rs80028505
MAPK14 rs9896052
GRB2 Rs4258701
CDH2 Rs17137004
FOXP2 10ÿ8
Rs6706313
MIR4432HG-
BCL11A
Pdiabetes
=2,8
× Rp59825600
KAZN rs790093
GCKR rs74375025
CUBN rs6688849 rs149131600
HPN SNP
Dilaporkan
Gen
1p33
intergenik
–
FOXD2,
TRABD2B
2,5
×
10ÿ8 4,2
×
10ÿ8 Pdiabetes
=
1,1
×
10ÿ8 Pdiabetes
=
2,7
×
10ÿ8 Pdiabetes
=3,6
×
10ÿ8 Pdiabetes
=
1,5
×
10ÿ13 Pdiabetes
=1,1
×
10ÿ24 Pdiabetes
=4,1
×
10ÿ9 Pdiabetes
=
3,5
×
10ÿ8 Nilai-
P
sakit
saraf DR DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD DKD Komplikasi
Dilaporkan
Fenotip
(Total
N
ulkus
kaki
pada
kasus
neuropati
diabetik
vs.
tidak
ada
riwayat DR
yang
mengancam
penglihatan
(1175/1319) rasio
albumin-
ke-
kreatinin
urin
(564.246
populasi
umum,
51.328
orang
dengan
diabetes) rasio
albumin-
ke-
kreatinin
urin
(563.167
populasi
umum,
51.294
orang
dengan
diabetes) rasio
albumin-
ke-
kreatinin
urin
(564.068
populasi
umum,
51.162
orang
dengan
diabetes) rasio
albumin-
ke-
kreatinin
urin
(549.562
populasi
umum,
40.668
orang
dengan
diabetes) rasio
albumin-
ke-
kreatinin
urin
(563.291
populasi
umum,
51.515
orang
dengan
diabetes) rasio
albumin-
ke-
kreatinin
urin
(558.518
populasi
umum,
50.641
orang
dengan
diabetes) rasio
albumin-
ke-
kreatinin
urin
(564.135
populasi
umum,
51.215
orang
dengan
diabetes) rasio
albumin-
ke-
kreatinin
urin
(554.659
populasi
umum,
46.939
orang
dengan
diabetes) atau
Ncases/
Ncontrols )
T1D
+
T2D T1D
+
T2D tidak
ditentukan tidak
ditentukan tidak
ditentukan Tidak
ditentukan Tidak
ditentukan Tidak
ditentukan Tidak
ditentukan tidak
ditentukan Populasi Diabetes
belajar
tanpa
ulangan Diidentifikasi
dalam
satu Analisis
meta
lintas
etnis Analisis
meta
lintas
etnis;
Tidak
signifikan
dalam
analisis
meta
primer
pada
populasi
umum Analisis
meta
lintas
etnis;
Tidak
signifikan
dalam
analisis
meta
primer
pada
populasi
umum Analisis
meta
lintas
etnis;
Tidak
signifikan
dalam
analisis
meta
primer
pada
populasi
umum Analisis
meta
lintas
etnis;
Tidak
signifikan
dalam
analisis
meta
primer
pada
populasi
umum Analisis
meta
lintas
etnis;
signifikan
dalam
meta-
analisis
primer
pada
populasi
umum studi Analisis
meta
lintas
etnis;
signifikan
dalam
meta-
analisis
primer
pada
populasi
umum,
meskipun
dengan
efek
yang
lebih
besar
pada
subset
diabetes
dan
direplikasi
di
negara
lain Analisis
meta
lintas
etnis;
signifikan
dalam
meta-
analisis
primer
pada
populasi
umum Analisis
meta
lintas
etnis;
signifikan
dalam
meta-
analisis
primer
pada
populasi
umum,
meskipun
dengan
efek
yang
lebih
besar
pada
subset
diabetes Catatan
Meng,
dkk.
Sdr.
J.
Dermatol.
2018. Burdon,
dkk.
Diabetologi
2015 Teumer,
dkk.
Nat.
Komunal.
2019 Teumer,
dkk.
Nat.
Komunal.
2019 Teumer,
dkk.
Nat.
Komunal.
2019 Teumer,
dkk.
Nat.
Komunal.
2019 Teumer,
dkk.
Nat.
Komunal.
2019 Teumer,
dkk.
Nat.
Komunal.
2019 Teumer,
dkk.
Nat.
Komunal.
2019 Teumer,
dkk.
Nat.
Komunal.
2019 Referensi
halaman 34 Cole dan Florez
rs57922 rs9299870
MGMT rs10911021
GLUL rs13417783
SCN2A SNP
LINC01335 ARHGEF28,
– 5q13
intergenik Dilaporkan
Gen
2,0
×
10ÿ8 9,8
×
10ÿ9 2,0
×
10ÿ8 7,9
×
10ÿ12 Nilai-
P
CVD CVD CVD Sakit
saraf Komplikasi
Dilaporkan
Fenotip
(Total
N
mortalitas
kardiovaskular
(2.667) mortalitas
kardiovaskular
(2.667) PJK
(1.517/2.671) Neuropati
perifer
diabetik
(5.175/942) ulkus
kaki
pada
kontrol
neuropati
diabetik
(699/2695) atau
Ncases/
Ncontrols )
T2D
di
bawah
kontrol
glikemik
intensif T2D
di
bawah
kontrol
glikemik
intensif T2D T2D Populasi Diabetes
Catatan
Syah,
dkk.
Peduli
Diabetes
2016 Syah,
dkk.
Peduli
Diabetes
2016 Qi,
dkk.
JAM
2013 Tang,
dkk.
Diabetes
2019 Referensi
halaman 35 Cole dan Florez

Nihms 1840957

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Nihms 1840957

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Machine Translated by Google

Naskah Penulis Akses Publik

Nat Rev Nephrol . 2020 Juli ; 16(7): 377–390. doi:10.1038/s41581-020-0278-5.

Genetika diabetes dan komplikasi diabetes

4Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, Amerika Serikat

Cole dan Florez Halaman 2

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez Halaman 3

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez Halaman 4

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez Halaman 5

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez Halaman 6

EPO polimorfisme promotor untuk kedua ekspresi gen

The Diabetic Nephropathy Collaborative Research Initiative (DNCRI), sebuah konsorsium

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez Halaman 7

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez Halaman 8

Beberapa GWAS tambahan menggunakan populasi berbeda yang dilakukan selama

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez Halaman 9

Retinopati Diabetik—Hiperglikemia dapat menyebabkan kerusakan progresif pada

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez Halaman 10

Neuropati diabetik—Diabetes adalah penyebab utama kerusakan saraf, terutama untuk

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez Halaman 11

Penyakit Kardiovaskular—Meskipun telah diketahui peningkatan risiko CVD di antara individu

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 12

Arsitektur Genetik Bersama

Komplikasi diabetes, baik mikrovaskular maupun makrovaskular, cenderung terjadi bersamaan.

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez Halaman 13

melawan biologi khusus komplikasi.

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 14

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 15

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 16

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 17

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 18

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 19

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 20

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 21

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 22

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 23

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 24

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.

Cole dan Florez halaman 25

Nat Rev Nephrol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 07 November.